WO2010083720A1 - 光学纯喹唑啉类化合物 - Google Patents

光学纯喹唑啉类化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2010083720A1
WO2010083720A1 PCT/CN2010/000027 CN2010000027W WO2010083720A1 WO 2010083720 A1 WO2010083720 A1 WO 2010083720A1 CN 2010000027 W CN2010000027 W CN 2010000027W WO 2010083720 A1 WO2010083720 A1 WO 2010083720A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amine
furan
ethyl
quinazolin
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2010/000027
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
岑均达
唐家邓
吴雪松
Original Assignee
Cen Junda
Tang Jiadeng
Wu Xuesong
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cen Junda, Tang Jiadeng, Wu Xuesong filed Critical Cen Junda
Priority to JP2011546571A priority Critical patent/JP2012515728A/ja
Priority to EP10733193A priority patent/EP2390251A4/en
Priority to CN2010800042324A priority patent/CN102272126B/zh
Priority to US13/145,956 priority patent/US20110281896A1/en
Publication of WO2010083720A1 publication Critical patent/WO2010083720A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a series of novel optically pure quinazoline compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same, and uses thereof; and to intermediates useful in the synthesis of novel optically pure quinazoline compounds.
  • Protein tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of specific tyrosyl residues in various proteins involved in the regulation of cell growth and differentiation.
  • Protein tyrosine kinases can be broadly classified into receptors (eg, EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) or non-receptor (eg, c-src, lck, za P 70) kinases. . It has been shown that many of these kinases are inappropriate or uncontrolled to activate, and Sfl, such as abnormal protein tyrosine kinase activity caused by overexpression or mutation, can cause uncontrolled cell production.
  • receptors eg, EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr
  • non-receptor eg, c-src, lck, za P 70
  • protein tyrosine kinases such as c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr, and PDGFr are associated with human malignancies.
  • elevated EGFr activity is associated with non-small cell lung cancer, bladder cancer, and head and neck cancer
  • elevated c-erbB-2 activity is associated with cancers of the breast, ovary, stomach, and pancreas. Therefore, inhibition of protein tyrosine kinases should provide treatment for the above tumors.
  • Abnormal protein tyrosine kinase activity is also associated with a variety of other diseases: psoriasis, fibrosis, atherosclerosis, restenosis, autoimmune diseases, allergies, asthma, etc., have been shown to pass some receptor tyrosine kinases. The role is to control these diseases.
  • Chinese Patent No. 99803887.3 discloses a series of compounds which have protein tyrosine kinase inhibitory activity; Chinese Patent 20081000815 also discloses a series of new quinazoline compounds, but all developed in the form of racemates, The optically pure isomers were studied. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide optically pure quinazolines of the formula (I), processes for their preparation and their use.
  • It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising an effective amount of an optically pure quinazoline compound of the formula (I), and their use in the treatment of diseases such as cancer, malignancy and psoriasis;
  • the invention discloses a compound of the formula (I): among them
  • Ar is selected from a furan or a thiazole substituted or unsubstituted with a substituent selected from a halogen atom, a C W thiol group or a CM alkoxy group, and the number of substituents is 1 or 2; 2 , R 3 are independently selected from each other
  • Y is selected from phenyl or 1H-carbazolyl optionally substituted by R 4 , R 5 ; wherein R 4 is selected from benzyl, halo-, dihalo- or trihalobenzyl, benzyloxy, Halo-, dihalo- or trihalobenzyloxy;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, a hydroxyl group, a halogen atom, a CM fluorenyl group, a CM alkoxy group, an amino group, a cyano group or a trifluoromethyl group; a carbon atom of a * is a chiral carbon atom, and a single pair of (R) or (S) The form is enriched or enriched in one enantiomeric form.
  • Ar is selected from unsubstituted furans or thiazoles, more preferably unsubstituted furans.
  • R 2 and R 3 are independently selected from each other
  • R 4 is selected from the group consisting of benzyl, halo-benzyl, 3 ⁇ 4-benzyloxy, preferably halo-benzyl, halo-benzyloxy;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen atom , C M decyl or 3 ⁇ 4 4 alkoxy.
  • the *carbon atom is present as a single enantiomer such as (R) or (S), or in a rich (R) or (S) form, if enriched in (R) or When the (S) form is present, it is preferred that the (R) or (S) configuration content is ⁇ 90%.
  • preferred compounds include:
  • Enriched in one enantiomer means that one of the enantiomers has a content of (R) or (S) of ⁇ 60%;
  • Mercapto refers to a branched or straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group; preferably a branched or straight-chain saturated aliphatic alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, tert-butyl, isobutyl, etc.;
  • Alkenyl means a branched, straight-chain or cyclic non-aromatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, such as ethylene.
  • Base acryl, allyl, butenyl, cyclohexene, etc.;
  • Alkynyl means a branched, straight-chain or cyclic carbooxy group containing at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, 3-methylbutynyl, alkynyl, Propargyl and the like.
  • Cycloalkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group containing a single ring, preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, methyl-cyclopropyl, 2,2-dimethyl- Cyclobutyl, ethyl-cyclopentyl, cyclohexyl, etc.;
  • Alkoxy a radical or a branched thiol group attached to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy , tert-butoxy, etc.;
  • Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • a further object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) which comprises the steps of: 1) reacting a compound of formula (II) with a t-butylsulfinamide to provide a compound of formula (III);
  • T is a sulfur atom or a sulfinyl group
  • 3-tert-butylsulfinamide is optically pure, in the form of a single enantiomer of (R) or (S) or in the form of one enantiomer;
  • ⁇ M is an alkali metal ion or a halogenated-alkaline earth metal ion selected from Li+, Na+, K+, [MgCi] + or [MgBr] + ;
  • 5 L is a leaving group selected from a halogen atom or a sulfonyloxy group.
  • the reaction is carried out in the presence of a metal reagent.
  • the metal reagent includes titanium tetraethoxide, titanium tetraisopropoxide or the like, preferably titanium tetraisopropoxide; and the reaction temperature is controlled at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction is carried out under acidic conditions, and the acid used is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid or a mixed acid of the above acids, preferably hydrochloric acid.
  • a further object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of the formula (I) which comprises the following steps - 1) reacting a compound of the formula (?) with a tert-butylsulfinamide to give a compound of the formula (?);
  • L represents a leaving group well known to those skilled in the art, such as a halogen atom (such as fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom), preferably a bromine or iodine atom; a sulfonyloxy group (such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group);
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom
  • a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group
  • the reaction is carried out under acidic conditions, and the acid used is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid or a mixed acid of the above acids, preferably hydrochloric acid.
  • Step 4) of the reaction is carried out under alkaline conditions, and the base used is selected from inorganic bases (such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or organic bases (such as ethylamine, triethylamine). Amine, diisopropylethylamine, etc.).
  • inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • organic bases such as ethylamine, triethylamine. Amine, diisopropylethylamine, etc.
  • a further object of the present invention is to provide intermediates for the synthesis of the compounds of the general formula (I) which are represented by the general formula (VII) and are key intermediates for the preparation of the compounds of the general formula (I).
  • Y, Ar, R 2 , R 3 , * carbon atoms are as defined in claim 1, and T represents a sulfur atom or a sulfinyl group.
  • preferred compounds of formula (VII) include:
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof Accepted salts and pharmaceutically acceptable carriers.
  • a further object of the present invention is to provide a use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with the regulation of c-erbB-2 and/or EGF-R protein tyrosine kinase activity.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a disease associated with the regulation of c-erbB-2 and/or EGF-R protein tyrosine kinase activity Use of the drug.
  • a further object of the present invention is to provide a use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of cancer and malignancy.
  • a further object of the present invention is to provide a use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of psoriasis.
  • a further object of the present invention is to provide a use of a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of cancer and malignancy.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment of psoriasis.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention may be present in unit dosage form containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg-lg, depending on the disease to be treated, the route of administration, and the age, weight, condition, and the like of the patient.
  • the pharmaceutical preparations can be administered by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, topical or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal).
  • suitable route such as oral, rectal, nasal, topical or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal).
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal.
  • the above various preparations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by mixing the active ingredient with a carrier or excipient.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone or in combination with other therapeutic agents for treating the above diseases.
  • other therapeutic agents for treating the above diseases.
  • it should be considered in combination with other chemotherapeutic agents, hormones or anti-drugs.
  • the enantiomeric excesses (ee) in the following examples refer to the relative amounts of each enantiomer. This value is defined as the difference between the relative percentages of the two enantiomers. Thus, for example, when the content of the (R) enantiomer is 90%, the content of the (S) enantiomer is 10%, and the (R) enantiomeric excess is 80%, that is, the ee value is 80%.
  • composition of each compound enantiomer was determined by chiral HPLC with the following conditions:
  • Pillar DA column of DAICEL
  • the spare intermediate was dissolved in isopropanol (2000 ml), 3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-aniline hydrochloride (70 g) was added, and anhydrous K 2 C0 was added with mechanical stirring. 3 (150 g), heated to reflux overnight. The next day the reaction was cooled to room temperature, vacuum filtration, wash the filter cake was slurried with water to neutral K 2 C0 3, vacuum filtration, and dried in vacuo to give the title product: 95 g, white solid.
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that the reaction raw material was changed from S-tert-butylsulfinamide to R-tert-butylsulfinamide. m/z (M+l ) + : 577 embodiment three
  • Example 6 The preparation method was the same as in Example 1, except that the reaction raw material was changed from the compound of Preparation Example 3 to the compound of Preparation Example 4. m/z (M+1 ) + : 567 Example 6
  • the preparation method was the same as that of the second embodiment except that the reaction raw material was changed from the compound of Preparation Example 3 to the compound of Preparation Example 4. m/z (M+1 ) + : 567 Example 7
  • the preparation method was the same as that in Example 1, except that the reaction raw material was changed from the compound of Preparation Example 3 to the compound of Preparation Example 6. m/z (M+1 ) + : 584 embodiment eight
  • the preparation method was the same as that in Example 1, except that the reaction raw material was changed from the compound of Preparation Example 3 to the compound of Preparation Example 6.
  • the methylthiomethylmagnesium chloride/THF solution (0.3 mol) was placed in a reaction flask, and the reaction solution was cooled to below -80 C, and incubated for 5 min, and the compound of Example 1 (57.6 g, 0.1 mol) and anhydrous THF were quickly added. 200 ml) solution, keep the internal temperature below -80 °C. Insulation stirring 10niin, treatment.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of brine (3 ml), and ethyl acetate (2000 ml) was added, and the organic layer was washed with saturated brine (2000 ml). Filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure afforded 50 g.
  • Method A The compound obtained in Example 9 (2.0 g), methylene chloride (0.5 g) and triethylamine (0.7 g) was dissolved in THF (150 ml) and heated to reflux for 2 h. The heating was stopped, and saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was evaporated. Filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Method B The compound of Example 9 (5.4 g) was dissolved in DMSO (50 ml), EtOAc (EtOAc) (3 ml). The reaction solution was flushed into ice water (500 mD, filtered, dried, filtered, dried with EtOAc EtOAc EtOAc. +1) + : 549 According to the preparation method of Example 10, the compound obtained in Example IX is used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • the preparation method was the same as that of Example 9, except that the reaction raw material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 3, and the compound was designated as Compound 14. m/z (M+1) + : 552
  • the compound of Example 11 was used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compound -
  • the preparation method was the same as that in Example 9, except that the reaction starting material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 5, and the compound was designated as Compound 27.
  • the compound of Example 12 was used as a starting material, and reacted with a reagent to prepare the following compounds:
  • the preparation method was the same as that in Example 9, except that the reaction raw material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 2, and the compound was designated as Compound 40.
  • m/z (M+1 ) + : 535 According to the preparation method of the tenth embodiment, the compound obtained in the thirteenth embodiment is used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • the preparation method was the same as that in Example 9, except that the reaction raw material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 4, and the compound was designated as Compound 53.
  • the compound of the fourteenth embodiment is used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • reaction solution was poured into 3,000 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and ethyl acetate (200 mL) was evaporated. Filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown solid.
  • the preparation method was the same as that in the tenth embodiment except that the reaction raw material was changed from the compound of the seventh embodiment to the compound of the fifteenth embodiment, and the compound was designated as the compound 67.
  • m/z (M+1) + : 566 According to the preparation method of Example 10, the compound obtained in Example 15 was used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • Example 10 [(S): 97.6%, (R): 2.4%] According to the preparation method of Example 10, the compound obtained in Example 18 was used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • Method A Same as Example 18, Method A, except that the starting material is changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 2, and the number is compound 105;
  • Method B Same as Example 18, Method B, except that the starting material was changed from Example IX, Example VIII compound to Example 13 or Example 17 compound. According to the preparation method of Example 10, the compound obtained in Example 19 was used as a starting material to react with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • the preparation method was the same as that in Example 18, Method A except that the reaction starting material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 3, and the compound was designated as Compound 118.
  • the preparation method was the same as that in Example 18, Method A except that the reaction starting material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 4, and the compound was designated as 131.
  • Method A The preparation method was the same as that in Example 18, Method A except that the reaction starting material was changed from the compound of Example 1 to the compound of Example 5, which was designated as Compound 144.
  • Method B The preparation method was the same as Example Method B except that the reaction starting material was changed from the compound of Example IX and Example 15 to the compound of Example 12. According to the method of the tenth embodiment, the twenty-two compound is used as a starting material, and reacted with a reagent to complete the preparation of the following compounds -
  • inhibition rate (%) (control group OD value - medication group OD value) / control group OD value l 00%
  • mice were subcutaneously inoculated with lung cancer Calu-3 cells, and after the tumors were grown to 150-300 mm 3 , the animals were randomly divided into groups (d0). The dosage and administration schedule are shown in Table 1. The tumor volume was measured 2-3 times a week, the rats were weighed, and the data were recorded. The tumor volume (V) is calculated as:
  • V l/2xaxb 2 where a and b represent the length and the width, respectively.
  • DO first administration time
  • D16 17th day after administration
  • T is the average tumor volume of the administration group
  • C is the average tumor volume of the control group.

Abstract

本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，特别是通式（I）的化合物，其中R1、Y如说明书所定义；其制备方法，含有它们的药物组合物以及其用途；还涉及通式（VII）化合物，它们是制备通式（I）化合物的中间体，其中Ar、R2、R3、m、n、T、带*碳原子如说明书所定义。

Description

光学纯喹唑啉类化合物 技术领域
本发明涉及一系列新的光学纯喹唑啉化合物， 它们的制备方法、 含有它们的 药物组合物及其用途； 本发明还涉及合成新的光学纯喹唑啉化合物所用的中间体。 技术背景
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪 氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体（如 EGFr、 c-erbB-2、 c-met, tie-2, PDGFr、 FGFr)或非受体（如 c-src、 lck、 zaP70)激酶。 已表明许多此类激 酶的不合适或不受控制到激活， Sfl， 例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪 氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶， 如 c-erbB-2、 c-src、 c-met、 EGFr、 PDGFr的异常活性与人 的恶性肿瘤有关。例如， 升高的 EGFr活性与非小细胞肺癌、 膀胱癌、 以及头和颈 部癌有关， 升高的 c-erbB-2活性与乳腺、 卵巢、 胃和胰腺的癌症有关。 因此， 抑 制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关： 牛皮癣、 纤维样变性、 动 脉粥样硬化、 再狭窄、 自身免疫性疾病、 过敏、 哮喘等， 已表明通过一些受体酪 氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
中国专利 99803887.3公幵报道了一系列化合物， 它们具有蛋白酪氨酸激酶抑 制活性； 中国专利 20081000815也公开报道了一系列新的喹唑啉化合物， 但是都 是以外消旋体形式开发的， 并没有对其光学纯异构体迸行研究。 发明内容
本发明的目的在于提供通式 （I)所示的光学纯喹唑啉类化合物， 它们的制备 方法及其用途。
本发明的目的还在于提供一种含有有效剂量、 通式 （I) 所示的光学纯的喹唑 啉类化合物的药物组合物， 以及它们在治疗癌症、 恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的 应用；
本发明的目的还在于提供合成通式（I)化合物所用的中间体，它们由通式 (VII) 所表示。
本发明公开了通式 （I)化合物：
Figure imgf000003_0001
其中
il1
Figure imgf000003_0002
， 其中 Ar选自被取代基取代或未被取代 的呋喃或噻唑， 所述的取代基选自卤素原子、 CW垸基或 CM烷氧基， 取代基的个 数为 1或 2个； R2、 R3彼此独立地选自
(1) 氢、
(2) 垸基、
(3) 烯基、
(4) 炔基、
(5) 垸氧基、
(6) 烷氧基烷基、
(7) 环烷基、 或
. (8) 环垸基烷基，
Y选自任选被 R4、 R5取代的苯基或 1H-吲唑基； 其中， R4选自苄基、 卤代-、 二卤代-或三卤代苄基、 苄氧基、 卤代-、 二卤代 -或三卤代苄氧基；
R5选自氢、羟基、 卤素原子、 CM垸基、 CM烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基; 带 *碳原子为手性碳原子， 以 (R)或 (S)单一对映体形式或富含一种对映体形式 存在。 在本发明的优选方案中， Ar选自未被取代的呋喃或噻唑， 更优选未被取代的 呋喃。
在本发明优选的方案中， R2、 R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2) CM烧基、
(3) C2-5烯基、
(4) CW烷氧基、
(5) Cw烷氧基 CM烷基、
(6) C3.s环烷基、 或 (7) C3-8环烷基 -CM烷基。
在本发明的优选方案中， R4选自苄基、 卤代-苄基、 ¾代-苄氧基， 优选卤代- 苄基、 卤代-苄氧基； R5选自氢、 卤素原子、 CM垸基或 ¾4烷氧基。
在本发明的优选方案中， 带 *碳原子以单一对映体形式如 (R)或 (S)存在， 或以 富含 (R)或 (S)形式存在， 若以富含 (R)或 (S)形式存在时， 优选 (R)或 (S)构型含量 ≥90%。
在本发明的方案中， 优选的化合物包括：
(R)_N_(4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯基 )_6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 _4-胺； （化合物 105)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (氨基 )-2.. (甲磺酰基)乙基)呋喃- 2-基) 喹唑啉 -4-胺； （化合物 92)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基) μ奎唑啉 -4-胺； （化合物 106)
(R)_N-(4_(3-氟苄氧基) _3-氯苯基 )-6-(5-(1- (乙基氨基 )-2.- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 107)
(R)_N_(4_(3_氟苄氧基 )_3_氯苯基 )_6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （：化合物 108)
(R)_N_(4_(3_氟苄氧基) _3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 109)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 110)
(R)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 111)
(R)_N_(4-(3_氟苄氧基 )—3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 112)
(R)_N_(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 113)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 114)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 115)
(S)_N-(4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯基 )_6-(5-(ί- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 93)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 94)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 95)
(S)_N_(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 96) . . .
(S)_N_(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν，Ν-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 97)
(S)_N_(4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯基 )_6-(5-(1- (Ν,Ν-二乙基氨基) ..2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 98)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 99)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 100)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 101)
(S)_N_(4„(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 102)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺； （；化合物 144)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (甲基氨基 .2 (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 145)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (乙基氨基) - 2- (甲磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 146)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 147)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 149)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2·. (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 148)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 153)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (炔丙基氨基 ) 2- (甲磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺。 （化合物 154)
在本发明中，
"富含一种对映体"指其中一种对映体如 (R)或 (S)构型的含量≥60%；
"浣基"指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为 1-4个的支链或直链饱 和脂肪族烷基， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 异丁基等；
"烯基，，指至少含一个碳碳双键的支链、直链或环状非芳香族碳氢基团，如乙烯 基、 丙烯基、 烯丙基、 丁烯基、 环己烯等；
"炔基 "指至少含一个碳碳三键的支链、直链或环状碳氧基团，如乙炔基、丙炔基、 丁炔基、 3-甲基丁炔基、 炔丁基、 炔丙基等。
"环烷基"指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为 3-8个的环烷基，如环 丙基、 甲基-环丙基、 2,2-二甲基-环丁基、 乙基-环戊基、 环己基等；
"垸氧基，，指直链或支链垸基与氧原子相连的基团， 如甲氧基、 乙氧基、正丙氧 基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基等；
"卤素原子"指氟、 氯、 溴、 碘原子；
本发明的又一目的是提供制备式 （I)化合物的方法， 该方法包括以下步骤- 1 ) 通式 （II) 化合物与叔丁基亚磺酰胺反应， 得到通式 （III)化合物；
Figure imgf000006_0001
(") (III)
2)通式 （III)化合物与通式 （IV)化合物反应， 得通式 （V)化合物；
Figure imgf000006_0002
3 )通式 （V)化合物在酸性条件下反应， 得通式 （VI)化合物;
Figure imgf000006_0003
4) 通式 （VI)化合物与试剂 R2-L或 R3-L反应， 得通式 （VII) 化合物;
Figure imgf000007_0001
VI VII
5 )通式 （VII)化合物与氧化剂反应， 得通式 （I)化合物;
Figure imgf000007_0002
其中，
®R Y、 Ar、 R2、 R3、 带 *号碳原子如通式 （I)所定义；
② T为硫原子或亚磺酰基；
③叔丁基亚磺酰胺为光学纯， 以 (R)或 (S)单一对映体形式或富含一种对映体形 式存在；
©M 为碱金属离子或卤代-碱土金属离子， 选自 Li+、 Na+、 K+、 [MgCi]+或 [MgBr]+ ; '且
⑤ L为离去基团， 选自卤素原子或磺酰氧基。
在通式 （III) 化合物的制备中， 反应在金属试剂存在下进行。 金属试剂包括 四乙氧基钛、 四异丙氧基钛等， 优选四异丙氧基钛； 反应温度控制在 0-100°C , 优 选 0-50 °C。
在通式（VI)化合物的制备中， 反应在酸性条件下进行， 所用的酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 三氟乙酸或上述酸的混合酸， 优选盐酸。
在通式 （I) 化合物的制备中， 将硫原子或亚磺酰基氧化为磺酰基的反应是本 领域技术人员所熟知的， 所用的氧化剂选自： 间氯过氧苯甲酸、 过氧乙酸、 双氧 水、 过硫酸氢钾等， 但优选的是过硫酸氢钾。 本发明的又一目的是提供制备式 （I) 化合物的方法， 该方法包括下列步骤- 1 )通式 （Π)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应， 得到通式（ΠΙ)化合物；
Figure imgf000008_0001
(III) (A)
3 )通式 （B)化合物在酸性条件下反应， 得通式 （c )化合物;
Figure imgf000008_0002
4)通式 （C)化合物与试剂 R2-L或 R3-L反应， 得通式 （I)化合物；
Figure imgf000008_0003
其中，
① R Y、 Ar、 带 *号碳原子如通式 （I) 所定义；
②叔丁基亚磺酰胺、 M、 L如上述所定义。
在通式 （I) 化合物的制备中， L代表本领域技术人员所熟知的离去基团， 如 卤素原子（如氟、 氯、 溴、 碘原子）， 优选溴、碘原子； 磺酰氧基（如甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基)等；
在通式化合物 （C) 的制备中， 反应在酸性条件下进行， 所用的酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 三氟乙酸或上述酸的混合酸， 优选盐酸。
本反应第 4)步在碱性条件下进行，所用碱选自无机碱（如碳酸氢钠、碳酸钠、 碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等）或有机碱（如乙胺、三乙胺、 二异丙基乙胺等）。
本发明的又一目的是提供合成通式（I)化合物所用的中间体，它们由通式 (VII) 所表示， 是制备通式 （I) 化合物的关键中间体。
Figure imgf000009_0001
VII
其中 Y、 Ar、 R2、 R3、 带 *碳原子如权利要求 1所定义， T代表硫原子或亚磺 酰基。
在本发明中， 优选的式 （VII)化合物包括：
(R)_N_(4— (3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺； （化合物 40)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5-(1- (甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 _4-胺； （化合物 41)
(R)_N-(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 _4_胺； （化合物 42)
(R)_N_(4_(3_氟苄氧基 )_3-氯苯基 )-6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺； （化合物 43)
(R)_N— (4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 44)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 45)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 46)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 47)
(R)_N_(4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯基 )_6-(5-(1-(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 48)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 _4_胺； （化合物 49)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 (块丙基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 50)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' -(甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 80)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 81)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (丙基氨基) -2-(甲亚横酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 82)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 - (环丙基甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 83)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 -(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 84)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 1-( ,Ν-二乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 85)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 -(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 86)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基 )-2-(甲亚磺酰基) 乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 87)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 - (烯丙基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙基) 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 88)
' (R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' - (炔丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 89)
(S)~N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5- 1 - (氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺； （化合物 1)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)- 3-氯苯基 )-6-(5-( ■(甲基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺； （化合物 2)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-( <乙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺； （化合物 3)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-( . (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺； （化合物 4)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6. <环丙基甲基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 5)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 •(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 6)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)- 3-氯苯基 )-6-(5-( <Ν，Ν-二乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基) 喃- 2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 7)
(S)_N-(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 8)
(S)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 -(N-甲基 ,Ν-乙基氨基 )-2-(甲硫基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 9)
(S)_N_(4_(3-氟苄氧基) _3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 10)
(S)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 11)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 28)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 29)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 30)
(S)-N-(l -(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1 -(N，N-二甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 32)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 31)
(S)-N-(l -(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1 -(N-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2-(甲硫基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 35)
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 36)
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 37)
(； S)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 67)
(S)_N_(4_(3_氟苄氧基) _3-氯苯基 )-6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 68)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 - (丙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 69)
(S)-N_(4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯基 )_6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 70)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 71)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基：)喹唑啉 -4-胺； （化合物 72)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν，Ν-二丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 73)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 74)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 75)
(S)-.N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； （化合物 76) 本发明的又一目的是提供一种药物组合物， 其含有有效剂量的通式 （I)化合 物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的又一目的是提供式 （I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调 节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备治疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物 中的用途。
本发明的又一目的是提供通式 （I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在， 每单位剂量含有预定量 的活性成分。 这样的单位可含有， 例如 0.5mg-lg， 具体用量的多少取决于接受治 疗的疾病、 给药途径和病人的年龄、 体重、 病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予， 如口服、直肠、鼻腔、局部或胃肠外（包 括皮下、 肌肉、 静脉或透皮） 等途径给予。 上述各种制剂可以通过制药领域已知 的任何方法， 例如， 通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其他 治疗剂联合使用。 尤其是， 在抗肿瘤的治疗中， 应考虑与其他化疗剂、 激素或抗 体药物联合用药。 具体实施方式
Π 为了更详细地说明本发明， 给出下列实例。 但本发明的范围并非限定于此。 以下实施例中对映体的过量值（Enantionmeric excesses, e.e)指每种对映体的 相对数量。 该值定义为两种对映体相对百分数之间的差值。 因此， 例如当 (R)对映 体的含量百分数为 90%， （S)对映体的含量百分数为 10%， （R)对映体过量为 80%， 即 e.e值为： 80%。
每个化合物对映体的组成用手性 HPLC测定， 条件如下：
柱子： DAICEL公司的 AD柱；
流动相： 正己烷-乙醇-二乙胺 (50: 50： 0.1) 制备例 1
Ν·-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-碘喹唑啉 -4-胺的制备
在 2000 mL烧瓶中加入 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮（100 g)，溶于二氯亚砜（ 1000 ml) 和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （20 ml) 的混合溶剂中， 加热回流至反应液澄清透明。 蒸 出二氯亚砜， 用甲苯带干两次， 备用。
将备用中间体溶于异丙醇（2000 ml)中， 加入 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸 盐 (70 g)， 机械搅拌下加入无水 K2C03 ( 150 g), 加热回流过夜。 次日将反应液冷 却至室温， 减压抽滤， 将滤饼用水打浆洗去 K2C03至中性， 减压抽滤， 真空干燥， 得到标题产物： 95 g， 类白色固体。
m/z (M+1 ) +： 506 制备例 2
N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-碘喹唑啉 -4胺的制备
方法同制备例 1， 不同之处在于将 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸盐改为 1-(3- 氟苄基) -1H-吲唑 -5胺盐酸盐。
ra/z (M+1 ) +： 496。 制备例 3
5-(4- (4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-醛的制备
将制备例 1化合物 (50 g)， 5-硼酸 -2-糠醛 (21 g )， Pd(PPh3)2Cl2(6.2 g),三乙胺 (62 ml), 甲醇 (1000 ml)投入到反应瓶中， 回流反应 2小时。 冷却到室温， 过滤， 滤饼 先用少量甲醇洗涤， 然后于 50Ό烘干， 得标题化合物： 40g， 黄色固体。
m/z (M+1 ) +： 473。 制备例 4
5-(4-(1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 5-基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-醛的制备
方法同制备例 3，不同之处在于将原料由制备例 1化合物改为制备例 2化合物。 m/z (M+1 ) +： 464 制备例 5
2-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-醛的制备
将制备例 1化合物（50 g)， 2-硼酸 -5-噻唑醛 (21 g )， Pd(PPh3)2Cl2(6.2 g), 三乙 胺 (62 ml), 甲醇 (1000 ml)投入到反应瓶中， 回流反应 2小时。 冷却到室温， 过滤， 滤饼先用少量甲醇洗涤， 然后于 50 °C烘干， 得标题化合物： 30g。
mJz (M+l ) +： 490 制备例 6
2-(4-(1 -(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-醛的制备
, 方法.同制备例 5，不同之处在于将原料由制备例 1化合物改为制备例 2化合物。 m/z (M+l ) +： 480 实施例一
(S)-N- ( (5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基)亚甲基 )-2甲基 丙垸 -2-亚磺酰胺的制备
将制备例 3化合物（47.3 g， 0.1 mol), S-叔丁基亚磺酰胺 (14.5 g, 0.12 rnol), 四异 丙氧基钛 (85 g， 0.3 11101)和无水1[117(1000 1111)投入到反应瓶中， 室温反应过夜。 次 日， 处理： 加水 ·（50 ml)， 乙酸乙酯 （500 ml)， 搅拌 lOmin, 过滤， 滤饼用 THF 洗 3 次。 滤液加无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得标题化合物： 50g。 m/z (M+l ) +： 577 实施例二
(R)-N- ( (5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基)亚甲基 )-2-甲基 丙烷 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一， 不同之处在于将反应原料由 S-叔丁基亚磺酰胺改为 R-叔 丁基亚磺酰胺。 m/z (M+l ) +： 577 实施例三
(S)-N-((2-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-基)亚甲基 )-2-甲基 丙垸 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例 3化合物改为制备例 5 化合物。 m/z (M+l ) +： 594 实施例四
(R)-N-((2-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-基)亚甲基 )-2-甲基 丙垸 -2-亚磺酰胺的制备 制备方法同实施例三， 不同之处在于将反应原料由 S-叔丁基亚磺酰胺改为 R-叔 丁基亚磺酰胺。 m/z (M+1 ) +： 594 实施例五
(S)-N- ((5-(4-(1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基)亚甲基 )-2-甲 基丙烷 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例 3化合物改为制备例 4 化合物。 m/z (M+1 ) +： 567 实施例六
(R)-N- ((5-(4-(1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基)亚甲基 )-2- 甲基丙烷 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例二，不同之处在于将反应原料由制备例 3化合物改为制备例 4 化合物。 m/z (M+1 ) +： 567 实施例七
(S)-N-((2-(4-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑- 5-基)亚甲基 )-2-甲 基丙烷 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例 3化合物改为制备例 6 化合物。 m/z (M+1 ) +： 584 实施例八
(R)-N-((2-(4-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-基)亚甲基 )-2-甲 基丙烷 -2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例 3化合物改为制备例 6 化合物。 ra/z (M+1 ) +： 584
实施例九
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)咲喃 -2-基)喹唑啉
-4-胺的制备
将甲硫基甲基氯化镁 /THF溶液（0.3 mol)投入到反应瓶中， 冷却反应液到 -80 C 以下， 保温 5min， 快速加入实施例一化合物 (57.6 g， 0.1 mol)和无水 THF(200 ml) 的溶液， 保持内温 -80°C以下。 保温搅拌 10niin， 处理。 将反应液倾入饱和食盐水 (3000 ml) 中， 加乙酸乙酯（2000 ml)， 分液;有机层用饱和食盐水（2000 ml)洗 涤， 无水硫酸镜干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得黄色固体 50g。
将上步所得黄色固体溶于 THF ( 1000 ml) 中， 用 HC1-乙醇调 pH=l， 室温搅 拌 2小时， 处理。 加浓氨水调 pH=9， 加饱和食盐水（2000 ml)和乙酸乙酯（1500 ml), 分液， 有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物硅胶柱层析 (洗脱剂： 乙酸乙酯 乙酸乙酯 /THF=10/1 )， 收集合格组分，浓缩，得标题化合物: 30g， 编号为化合物 1。 m/z (M+1 ) +： 535 实施例十
(S)-N-(4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺的制备
方法 A:将实施例九所得化合物（2.0 g)， 碘甲烷（0.5 g)和三乙胺（0.7 g)溶 于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流反应 2h。 停止加热， 向反应液中加入饱和食盐 水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物柱层析纯化（氯仿 /甲醇 = 100:1 )得标题化合物 1.5 g， 编号 为化合物 2。
方法 B:将实施例九化合物 (5.4 g)溶于 DMSO(50 ml)中， 加入甲醛（6 ml)、 甲 酸（3 ml)， 室温搅拌反应过夜。 将反应液冲入到冰水（500 mD 中， 过滤， 抽干， 滤饼用 THF溶解后， 硅胶制砂， 柱层析纯化得标题化合物： 4.2 g， 编号为化合物 2。 m/z (M+1 ) +： 549 按实施例十的制备方法， 以实施例九所得化合物为起始原料， 与反应试剂反 应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000016_0001
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
实施例十一
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氮基 )-2- (甲硫基)乙基)噻唑
-2-基)喹唑啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例九， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施 例三化合物， 编号为化合物 14。 m/z (M+1 ) +： 552 按实施例十的方法， 以实施例十一化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完 成以下化合物的制备-
Figure imgf000017_0002
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000017_0003
实施例十二
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲^基)乙基）
呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例九， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施 例五化合物， 编号为化合物 27。 m/z (M+1 ) +： 525 按实施例十的方法， 以实施例十二化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完 成以下化合物的制备：
Figure imgf000018_0001
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000018_0002
实施例十三
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉
-4-胺的制备
制备方法同实施例九， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施 例二化合物， 编号为化合物 40。 m/z (M+1 ) +： 535 按实施例十的制备方法， 以实施例十三所得化合物为起始原料， 与反应试剂 反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000019_0001
备注： 带 *碳原子为 (R)型
Figure imgf000019_0002
实施例十四
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)噻唑
-2-基)喹唑啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例九， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施 例四化合物， 编号为化合物 53。 m/z (M+l ) +： 552
按实施例十的方法， 以实施例十四化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完 成以下化合物的制备-
Figure imgf000020_0001
备注： 带 *碳原子为 (R)型
Figure imgf000020_0002
实施例十五
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃- 2-基)喹
. 唑啉 -4-胺的制备
将二甲亚砜 (0.4 mol)溶于无水 THF(2000 ml), 氮气保护下冷却到 -20 °C， 滴加 n-BuLi(0.3 mol)0 滴毕， 保温搅拌 30min。 冷却反应液到 - 80°C以下， 保温 5min， 快速加入实施例一化合物 (57.6 g， 0.1 mol)和无水 THF(200 ml)的溶液， 保持内温 -80°C以下。 保温搅拌 lOmin, 处理。 将反应液倾入饱和食盐水 3000 ml中， 加乙 酸乙酯 2000 nil, 分液;有机层用饱和食盐水 2000 ml洗， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得黄色固体 42 go
将上步所得黄色固体溶于 THF ( 1000 ml) 中， 用 HC1-乙醇调 pH= ， 室温搅 拌 2小时， 处理。加浓氨水调 pH=9， 加饱和食盐水（2000 ml)和乙酸乙酯（1500 ml), 分液， 有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物硅胶柱层析 (洗脱剂： 乙酸乙酯-乙酸乙酯 /THF=5/1 )， 收集合格组分， 浓缩， 得标题化合物： 20 g, 编号为化合物 66。 m/z (M+1 ) +： 551 实施例十六
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例十， 不同之处在于反应原料由实施例七化合物改为实施例 十五化合物， 编号为化合物 67。 m/z (M+1 ) +： 566 按实施例十的制备方法， 以实施例十五所得化合物为起始原料， 与反应试剂 反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000021_0001
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000021_0002
实施例十七
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺的制备 制备方法同实施例十五， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实 施例二化合物， 编号化合物 79。 m/z (M+1 ) +： 551 按实施例十的制备方法， 以实施例十七所得化合物为起始原料， 与反应试剂 反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000022_0001
备注： 带 *碳原子为 (R)型
Figure imgf000022_0002
实施例十八
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑 啉 -4-胺的制备
方法 A: 将二甲砜 (37.6 g， 0.4 mol)溶于.无水 THF(2000 mI)， 氮气保护下冷却 到 -20°C， 滴加 n-BuLi(0.3 mol)。滴毕， 保温搅拌 30min。冷却反应液到 -80°C以下， 保温 5min， 快速加入实施例一化合物 (57.6 g， 0.1 mol)和无水 THF(200 ml)的溶液， 保持内温 -80°C以下。 保温搅拌 10min， 处理。 将反应液倾入饱和食盐水 3000 ml 中，加乙酸乙酯 2000 ml，分液;有机层用饱和食盐水 2000 ml洗，无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得黄色固体 42 g。
将上步所得黄色固体溶于 THF ( 1000 ml) 中， 用 HC1-乙醇调 pH=l， 室温搅 拌 2小时， 处理。加浓氨水调 ρΗ=9， 加饱和食盐水 (2000 ml)和乙酸乙酯 ( 1500 ml), 分液， 有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物硅胶柱层析 (洗脱剂： 乙酸乙酯 乙酸乙酯 /THF-5/1 ), 收集合格组分， 浓缩， 得标题化合物： 20 g, 编号为化合物 92。
方法 B: 将实施例九或实施例十五所得化合物各 （50 g)和甲醇 /水的混合溶 剂（7: 3， 1000ml)投入到反应瓶中， 溶解后， 分次加入过硫酸氢钾制剂（100 g)， 加完后继续于室温搅拌反应 2小时。 过滤， 滤饼用甲醇 /水的混合溶液洗涤， 滤液 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH=8， 减压浓缩， 加入乙酸乙酯 （500 mlx2)提取， 合并 有机层， 再用无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩干， 柱层析纯化 （洗脱剂： 氯仿 /甲醇 =100: 1 )得标题化合物： 40 g， 黄色固体。 m/z (M+1 ) +： 567； e.e值： 95.2%
[(S):97.6%, (R): 2.4%] 按实施例十的制备方法， 以实施例十八所得化合物为起始原料， 与反应试剂 反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000023_0001
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
实施例十九
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑 啉 -4-胺的制备
方法 A: 同实施例十八方法 A， 不同之处在于将起始原料由实施例一化合物 改为实施例二化合物， 编号为化合物 105;
m/z (M+l ) +： 567； e.e值： 95.8%[(R):97.9%, (S): 2.1%]
方法 B: 同实施例十八方法 B， 不同之处在于起始原料由实施例九、实施例十 五化合物改为实施例十三或实施例十七化合物。 按实施例十的制备方法， 以实施例十九所得化合物为起始原料 与反应试剂 反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000024_0002
备注： 带 *碳原子为 (R)型
Figure imgf000024_0003
化合物
CH3CH2CH2I -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 651 95.8
112
化合物
CH3CH2I/CH3I -CH3 -CH2CH3 609 95.7 113
H2
化合物 H2C=C—— C——
烯丙基溴 H 607 95.8 114
化合物 H2
炔丙基溴 H HC^≡C—— C― 605 95.9 115
化合物
CH3OBr H -OCH3 597 95.8 116
化合物
CH3OBr/CH3I -CH3 -OCH3 611 95.8 117 实施例二十
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)噻唑 -2-基)喹唑 啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法 A， 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物 改为实施例三化合物， 编号为化合物 118。
m/z (M+1 ) +： 584; e.e值： 91.4%[(S):95.7%, (R): 4.3%] 按实施例十的方法， 以实施例二十化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完 成以下化合物的制备-
Figure imgf000025_0001
备注： 带 *碳原子为 (S)型
Figure imgf000025_0002
化合物 H2 Z
环丙甲基溴 H 638 91.5
122
化合物
CH3I -CH3 -CH3 612 91.4 123
化合物
CH3CH2I -CH2CH3 -CH2CH3 640 91.8 124
化合物
CH3CH2CH2I -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 668 91.5 125
化合物
CH3CH2I/CH3I -CH3 -CH2CH3 626 91.5 126
化合物 H2
烯丙基溴 H H2C=C—— C—— 624 91.6 127 H
化合物
炔丙基溴 H H2
HC =C—— C—— 622 91.7 128
化合物
CH3OBr H -OC¾ 614 91.4 129
化合物
CH3OBr/CH3I -CH3 -0CH3 628 91.2 130 实施例二十一
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)噻唑 -2-基)喹唑 啉 -4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法 A, 不同之处在于将反应原料由实施例一化合物 改为实施例四化合物， 编号为化合物 131。
m/z (M+1 ) +： 584； e.e值： 92.2%[(R):96.1 , (S): 3.9%] 按实施例十的方法， 以实施例二十一化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
Figure imgf000026_0001
备注： 带 *碳原子为 (R)型
Figure imgf000026_0002
132
化合物
CH3CH2-I H -CH2CH3 612 92.0 133
化合物
CH3CH2CH2-I H -CH2CH2CH3 626 92.2 134
化合物 H2 <
环丙甲基溴 H 638 92.1 135
化合物
CH3I -CH3 -CH3 612 92.2 136
化合物
CH3CH2I -CH2CH3 -CH2CH3 640 92.3 137
化合物
C¾C¾CH2I -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 668 92.0 138
化合物
CH3CH2I/CH3I -CH3 -CH2CH3 626 92.4 139
化合物 H2
烯丙基溴 H H2C=C—— C—— 624 92.2 140 2 H
化合物
块丙基溴 H H2
HC^C—— C —— 622 92.2 141
化合物
CH3OBr H -OCH3 614 92.1 142
化合物
CH3OBr/CH3I -CH3 -OCH3 628 92.3 143 实施例二十二
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(l - (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺的制备
方法 A: 制备方法同实施例十八方法 A， 不同之处在于将反应原料由实施例 一化合物改为实施例五化合物， 编号为化合物 144。
mJz (M+1 ) +： 557; e.e值： 93.0%[(S):96.5%, ( ): 3.5%]
方法 B : 制备方法同实施例方法 B， 不同之处在于将反应原料由实施例九、实 施例十五化合物改为实施例十二化合物。 按实施例十的方法， 以实施例二十二化合物为起始原料， 与反应试剂反应， 完成以下化合物的制备-
Figure imgf000028_0001
备注： 带 *碳原子为 (s)型
Figure imgf000028_0002
试验例一
体外抗肿瘤活性评价 试验方法： SRB
细 胞株： A431 ; MCF-7
试验设计： 细胞与不同浓度化合物温育 72小时， 采用 SRB法评价化合 物对细胞增殖的抑制程度， 计算抑制率， 根据抑制率采用 Logit方法计算 IC5Q, 比 较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法:抑制率 （％)= (对照组 OD值-用药组 OD值）/对照组 OD值 l 00%
试验结果
Figure imgf000029_0001
化合物 114 488.9 7900 化合物 115 535.7 7580 化合物 116 440.7 4800 化合物 117 635.5 7626 化合物 118 524.6 6687 化合物 119 587.8 6121 化合物 120 658.1 7562 - '―
' ' 化合物 121 465.0 6387
' 化合物 122 399.8 5968 化合物 123 498.8 6328 化合物 124 684.7 7980 化合物 125 523.0 9800 化合物 126 487.9 7764 化合物 127 521.4 5889 化合物 128 672.2 6336 化合物 129 666.8 9711 化合物 130 536.3 8588 化合物 131 582.1 8525 化合物 132 388.7 9907 化合物 133 554.4 7887 化合物 134 579.5 6510 化合物 135 488.6 6190 化合物 136 448.7 5430 化合物 137 589.2 5470 化合物 138 426.3 4599 化合物 139 452.4 4130 化合物 140 647.7 4020 化合物 141 485.9 7624 化合物 142 499.5 7865 化合物 143 788.2 5090 化合物 144 710.6 4970 化合物 145 581.3 8240 化合物 146 489.1 5460 化合物 147 405.7 8010 化合物 148 442.3 7001 化合物 149 348.9 7230 化合物 150 624.1 6674 化合物 151 637.2 6080 化合物 152 600.8 6540 化合物 153 857.2 5870 化合物 154 624.3 4897 化合物 155 479.6 8588 化合物 156 427.6 5520 试验例二
化合物 97 (±)、 化合物 97、 化合物 110、 拉帕替尼对肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的 疗效
说明： "±"表示外消旋
1 摘要
评价并比较化合物 97 (±)、化合物 97、化合物 110、拉帕替尼对肺癌 Calu-3 裸小鼠移植瘤的疗效。 化合物 97、 化合物 97、 化合物 110、 拉帕替尼均明显抑制 人肺癌 Calu-3的生长； 疗效排序依次为化合物 110、 化合物 97 (±)、 化合物 97、 拉帕替尼。 化合物 110引起大部分小鼠肿瘤缩小。 小鼠对上述药物均能很好地耐 受。
2 实验目的 .
评价并比较化合物 97 (士）、 化合物 97、 化合物 110、 拉帕替尼对肺癌 Calu-3 裸小鼠移植瘤的疗效。
3 实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠， 6-7周， $， 购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪） 2007—0005。 饲养环境： SPF级。
4 实验步骤
裸小鼠皮下接种肺癌 Calu-3细胞，待肿瘤生长至 150-300mm3后，将动物随机 分组 (d0)。给药剂量和给药方案见表 1。每周测 2— 3次瘤体积，称鼠重，记录数据。 肿瘤体积（V) 计算公式为：
V= l/2xaxb2 其中 a、 b分别表示长、.宽。
5 结果
化合物 97(±)、 化合物 97、 化合物 110、 拉帕替尼均明显抑制人肺癌 Calu-3 的生长； 疗效排序依次为化合物 110、 化合物 97(±)、 化合物 97、 拉帕替尼； 其中 后二者疗效基本相当。化合物 110引起 5/6肿瘤縮小，其中 1只肿瘤缩小超过 50%。 小鼠对上述药物均能很好地耐受。 表 1、 化合物 97 (土）、 化合物 97、 化合物 110、 拉帕替尼对肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效
Figure imgf000032_0001
DO:第一次给药时间； D16: 给药后第 17天； 对照组 n=10， 治疗组 n=6; T为给药组平均肿瘤体积； C为对照组平均肿瘤体积。

Claims

权利要求书:
1、 通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000033_0001
其中
R1表示
Figure imgf000033_0002
， 其中 Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃 或噻唑， 所述的取代基选自卤素原子、 C14垸基或 Cw垸氧基， 取代基的个数为 1 或 2个： R: R3彼此独立地选自
( 1 ) 氢、
(2) 垸基、
(3 ) 烯基、
(4) 炔基、
(5) 焼氧基、
(6)
(7) 环烷基、 或
(8) 环烷基烷基，
Y选自任选被 R4、 R5取代的苯基或 1H-吲唑基； 其中， R4选自苄基、 卤代-、 二卤代-或三卤代苄基、 苄氧基、 卤代-、 二卤代 -或三卤代苄氧基；
R5选自氢、羟基、 卤素原子、 CM垸基、 C14烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基; 带 *碳原子为手性碳原子， 以 (R)或 (S)单一对映体形式或富含一种对映体形式 存在。
2、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 Ar选 自未被取代的呋喃或噻唑。
3、根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 R2、 R3彼此独立地选自
( 1 )氢、 (2) C14烷基、
(3 ) C2-5烯基、
(4) 烷氧基、
(5) CM垸氧基 CM垸基、
(6) C3_8环垸基、 或
(7) C3-8环垸基 -CM垸基。
4、 根据权利要求 1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于 R4选自苄基、 代-苄基、 卤代-苄氧基， 优选卤代-苄基或 代-苄氧基； R5选 自氢、 卤素原子、 cM垸基或。^烷氧基。
5、 根据权利要求 1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于带 *号碳 ^子以 (R)构型存在或以 (S)构型存在。 6、 根据权利要求 1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于带 *号碳原子以富含 (R)或 (S)形式存在， 优选 (R)或 (S)构型含量≥90%。
7、 根据权利要求 1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于所述的化合物包括：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (氨基 )-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(S)-N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (氨棊 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(R)— N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(R)..N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃- 2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4_(3-氟苄氧基 )_3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； (R)-N- (4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l-(N-甲基 ,N-乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5-(1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 胺；
' (S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃- 2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 -(Ν,Ν-二丙基氨基) -2-(甲磺酰基)乙基） 呋喃 -2- )喹唑啉 -4-胺； ： (S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲磺酰基) Ζί 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-.(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基)- 1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N- (1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1-(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-(甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； (S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(l- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基；)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； 和
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲磺酰基)乙基 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺。
8、 制备如权利要求 1中式 （I)化合物的方法， 该方法包括下列步骤： 1 )通式 （Π) 化合物与叔丁基亚磺酰胺反应， 得到通式 （III)化合物;
Figure imgf000036_0001
2)通式 （ΠΙ) 化合物与通式 （IV)化合物反应， 得通式 （V)化合物;
Figure imgf000036_0002
3 )通式 （V)化合物在酸性条件下反应， 得通式 （VI)化合物;
Figure imgf000036_0003
4)通式 （VI)化合物与试剂 R2-L或 R3-L反应， 得通式 （VII)化合物;
Figure imgf000037_0001
VI VII
5 )通式 （VII)化合物与氧化剂反应， 得通式 （I) 化合物;
Figure imgf000037_0002
VII 其中，
R1 , Y、 Ar、 R2、 R3、 带 *号碳原子如权利要求 1所定义；
τ为硫原子或亚磺酰基；
叔丁基亚磺酰胺为光学纯， 以 (R)或 (S)单一对映体形式或富含一种对映体形式 存在；
M为碱金属离子或卤代-碱土金属离子，选自 Li+、Na+、K+、 [MgCl]+或〖MgBr]+; 且
L为离去基团， 选自卤素原子或磺酰氧基。
9、 根据权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于
在步骤 3 ) 中所用的酸选自盐酸、硫酸、 硝酸、 磷酸、 三氟乙酸或上述酸的混 合酸， 优选盐酸； 且
在步骤 5 )中所述的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水或过硫酸 氢钾， 优选过硫酸氢钾。
10、 制备如权利要求 1中式 （I)化合物的方法， 该方法包括下列步骤- 1 )通式 （Π) 化合物与叔丁基亚磺酰胺反应， 得到通式 （III) 化合物；
Figure imgf000038_0001
2)通式 （III) 化合物与通式 （A)化合物反应， 得通式 （B)化合物;
Figure imgf000038_0002
(III) (A) (B)
3 )通式 （B) 化合物在酸性条件下反应， 得通式 （C)化合物;
Figure imgf000038_0003
(B) (C)
4)通式 （C) 化合物与试剂 R2-L或 R3-L反应， 得通式 （I)化合物；
Figure imgf000038_0004
c 其中，
R Y、 Ar、 带 *号碳原子如权利要求 1所定义；
叔丁基亚磺酰胺、 M、 L如权利要求 11所定义；
在步骤 3 ) 中所用的酸选自盐酸、硫酸、 硝酸、 磷酸、三氟乙酸或上述酸的混 合酸， 优选盐酸。
11、 通式 （VII) 化合物， 所述化合物为合成如权利要求 1所述的通式 (I)化合 物的中间体：
Figure imgf000039_0001
其中. Y、 Ar、 R2、 R3、 带 *碳原子如权利要求 1所定义， T为硫原子或亚磺酰
12、 根据权利要求 11所述的化合物， 其特征在于所述的化合物包括：
(R)-N-(4-(3氟苄氧基) -3-氯苯基 )- 6 1- (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃- 2-基)喹 唑啉 -4-胺；
(R)-l、I-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- 1- (甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(R>-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 1- (乙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺;' ―
(R)-N (4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' 1 - (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 4:-基) 喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- 1 - (环丙基甲基氨基 )-2- (；甲硫基)乙基；)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- 1 -(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2- (；甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- 5- 1 -(Ν,Ν-二乙基氨基) -2-(甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- 5- 1 -(Ν,Ν-二丙基氨基) -2-(甲硫基)乙基)呋 ' '喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' 1 -(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6 5- 1- (块丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； (R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)_N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' - (丙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (环丙基甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν,Ν-二甲基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 _·2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν,Ν-二乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν,Ν-二丙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(R)- -(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基) 乙基)呋喃 -.2-基)喹唑啉 .4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (烯丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 · 喃 -2基)喹唑啉 -4-胺；
.(R)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (块丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
■ (S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6· - (氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹 唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' ■(甲基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 ·4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' • (乙基氨基) -2-(甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' - (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基) 喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- - (环丙基甲基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋 卩南 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- -(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-(甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- .(Ν,Ν-二乙基氨基) -2-(甲硫基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-' 5- ■( ,Ν-二丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基) 喃- 2-基)喹唑啉 -4-胺； (S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l -(N-甲基， N-乙基氨基) -2-(甲硫基)乙基) 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 _4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺； ·
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (乙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2- 基)喹唑啉 -4-胺; -
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1-(Ν，Ν-二甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)- N- (1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲硫基)乙基） 呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6-(5-(1-(Ν-甲基 ,Ν-乙基氨基) -2- (甲硫基)乙. 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(l-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-.基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(.l -(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-基) -6-(5-(1- (炔丙基氨基 )-2- (甲硫基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 - (乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基) Z^)呋喃
-2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 -(Ν,Ν-二甲基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1-(Ν,Ν-二丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基)乙 基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺; (S)-N-(4-(3 -氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(l -(N-甲基 ,N-乙基氨基) -2-(甲亚磺酰基) 乙基)呋喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
(S)-N-(4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1- (烯丙基氨基 )-2- (甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺； 和
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6-(5-(1 - (炔丙基氨基 )-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋 喃 -2-基)喹唑啉 -4-胺；
13、一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1-7中任何 - 项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
1 , 根据权利要求 1-7中任一项所述式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在 制备消疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用 途。
15、根据权利要求 13所述的药物组合物在制备治疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R 蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
16、 根据权利要求 14或 15所述的用途， 其中所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮 癣。
PCT/CN2010/000027 2009-01-23 2010-01-07 光学纯喹唑啉类化合物 WO2010083720A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011546571A JP2012515728A (ja) 2009-01-23 2010-01-07 光学的に純粋なキナゾリン化合物
EP10733193A EP2390251A4 (en) 2009-01-23 2010-01-07 OPTICALLY PURE CHINAZOLIN COMPOUNDS
CN2010800042324A CN102272126B (zh) 2009-01-23 2010-01-07 光学纯喹唑啉类化合物
US13/145,956 US20110281896A1 (en) 2009-01-23 2010-01-07 Optically pure quinazoline compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910008526.3 2009-01-23
CN200910008526A CN101787017A (zh) 2009-01-23 2009-01-23 光学纯喹唑啉类化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010083720A1 true WO2010083720A1 (zh) 2010-07-29

Family

ID=42355525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/000027 WO2010083720A1 (zh) 2009-01-23 2010-01-07 光学纯喹唑啉类化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110281896A1 (zh)
EP (1) EP2390251A4 (zh)
JP (1) JP2012515728A (zh)
CN (2) CN101787017A (zh)
WO (1) WO2010083720A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1134438C (zh) * 1998-01-12 2004-01-14 葛兰素集团有限公司 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途
EP1396489A1 (en) * 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1134438C (zh) * 1998-01-12 2004-01-14 葛兰素集团有限公司 二环杂芳族化合物、其制备方法以及用途
EP1396489A1 (en) * 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2390251A4

Also Published As

Publication number Publication date
CN102272126A (zh) 2011-12-07
CN101787017A (zh) 2010-07-28
CN102272126B (zh) 2012-11-21
JP2012515728A (ja) 2012-07-12
EP2390251A1 (en) 2011-11-30
US20110281896A1 (en) 2011-11-17
EP2390251A4 (en) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3299369B1 (en) Pyrido-azaheterecydic compound and preparation method and use thereof
AU2019218186B2 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
CZ20024223A3 (cs) Deriváty 4-chinazolinaminů, způsob výroby a farmaceutický prostředek
OA12735A (en) Salts forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-YL)-allyl)-acetamide, its preparation ant its use against cancer.
JP2009242240A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
WO2013152135A1 (en) Substituted quinolines as bruton&#39;s tyrosine kinases inhibitors
WO2013173254A1 (en) Bicyclic compounds as kinases inhibitors
EP3181554B1 (en) Quinazoline derivative
WO2011068187A1 (ja) キナゾリン誘導体
WO2010083720A1 (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
WO2018157411A1 (zh) 取代的含氮芳环化合物及其应用
WO2010054528A1 (zh) 喹唑啉类化合物
EP3750894B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
WO2012010088A1 (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
WO2012010091A1 (zh) 光学纯喹唑啉类化合物
WO2009094831A1 (fr) Composés hétéroaromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation
TWI532736B (zh) 光學純喹唑啉類化合物
US11008293B2 (en) 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments
TW201202224A (en) Optical pure quinazoline compounds
TW201302200A (zh) 光學純喹唑啉類化合物
CN117417297A (zh) 一种新型杂环化合物
TW201139384A (en) Quinazoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080004232.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10733193

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011546571

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13145956

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010733193

Country of ref document: EP