CN101420949A - 联芳基甲酰胺类在治疗Hedgehog通路相关病症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了调节(例如拮抗)Hedgehog信号通路活性的方法。具体而言，本发明提供了抑制源于例如Ptc功能丧失、Hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得的表型的异常生长状态的方法，该方法包括将细胞与足够量的本发明化合物(例如式I的化合物)接触。

Description

联芳基甲酰胺类在治疗Hedgehog通路相关病症中的用途
发明背景
Hedgehog(Hh)信号作为胚胎模式形成或胚胎细胞形成分化组织的有序空间排布过程的重要调控机制，是在果蝇中首先鉴定的(Nusslein-Volhard等人，(1980)Nature 287，795-801)。在哺乳动物细胞中已经鉴定了三种Hedgehog基因，即Sonic Hedgehog(Shh)、India Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)。Hedgehog基因编码分泌性蛋白，其经历了包括自身催化断裂和N-端的脂质修饰(棕榈酰化作用)和C-端的胆固醇修饰在内的翻译后修饰。
N-端脂质修饰的Hedgehog蛋白触发了该蛋白通路的信号活动，并且通过从发信号的细胞中发送可溶性Hedgehog蛋白并由应答细胞接收而产生了细胞间通讯。在应答细胞中，12-跨膜受体Patched(Ptch)充当Hh信号的负调节蛋白，而7-跨膜蛋白Smoothened(Smo)充当Hh信号的正调节蛋白。在休眠期，游离的Ptch(即未与Hh结合)低于化学计量地抑制由Smo诱导的通路活性(Taipale等人，(2002)Nature 418：892)；然而，一旦结合配体Hh蛋白，就解除了对Smo的抑制，并且所导致的信号级联反应引起Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)的活化和核转位。
Hh信号转录的下游靶基因包括Wnts、TGFβ以及Ptc和Gli1，它们是正或负反馈调节回路中的元件。一些细胞周期和增殖调控基因如c-myc、细胞周期蛋白D和E也包括在Hh信号的靶基因中。
已知Hh信号通路以组织特异性的和剂量依赖的方式调节多种范围的生物过程，例如细胞增殖、分化以及器官形成。在神经管的发育中，Shh在底板表达并指导包括运动神经元和多巴胺能神经元在内的神经元特定亚型的分化。还已知Hh调节神经元祖细胞，例如小脑颗粒细胞和神经干细胞的增殖。在肠道发育过程中，胰腺发育需要低水平的Hh信号，而高水平的Hh信号将阻断胰腺器官发生。还已知Hh在干细胞增殖以及皮肤、***、睾丸和骨髓的器官发生中发挥重要作用。
正常情况下，Hh信号在细胞增殖、分化和胚胎结构形成过程中被严格地控制。然而，例如，组成性的活化通路的突变所导致的Hedgehog信号通路的异常活性可以具有病理学后果。例如，在戈林综合征(一种具有高皮肤癌和脑癌风险的遗传性综合征，也称为基底细胞痣综合征(BCNS))中发现了Patched的功能丧失性突变；并且Smo和Gli的功能获得性突变与基底细胞癌和胶质母细胞瘤相关联。基底细胞癌(BCC)是皮肤癌的最常见形式，每年影响超过90,000个美国人。已经发现Hh的组成性活化在BCC、髓母细胞瘤(最常见的儿童期脑瘤)、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、***癌和乳腺癌中促进肿瘤生成。除了在肿瘤生成中的作用之外，Hh信号还涉及***癌的转移。Hh信号可能与很多其它类型的肿瘤类型相关，并且预期将继续发现此类关联；这是全世界许多癌症中心的积极研究的领域。
这些癌细胞的增殖需要Hh活化，而且阻断Hh信号通路常常抑制癌细胞增殖。实际上，Hh拮抗剂环杷明和Gli1 siRNA可以有效地阻断这些癌细胞的增殖，并且可以降低在异种移植物模型中的肿瘤大小，说明新的Hh拮抗剂可以提供治疗这些癌症的新的化疗药物。Hh拮抗剂环杷明已经在动物模型中显示出对***癌转移的抑制作用。
除了与癌症有关，Hh信号还在正常组织的动态平衡和再生中发挥重要作用。在小鼠模型中，视网膜、胆管、肺、骨骼和***损伤后Hh通路被活化。Hh通路还在毛囊、骨髓以及中枢神经***(CNS)的某些区域中持续活化，并且良性***增生和湿性黄斑变性中的血管形成需要Hedgehog通路活性。细胞再生过程可以被抗Shh的抗体和环杷明阻断。因此，Hh信号通路的小分子拮抗剂可以用于治疗神经元增殖性疾病、良性***增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性疾病和白血病、骨硬化症和脱发。
Smo的组成性活化导致癌症(例如BCC)以及解除Ptch对其的抑制可以使Smo致癌的证据说明了Smo拮抗剂作为治疗剂在治疗所述病症中的用途(Stone等人，(1996)Nature 384：129)。因此，调节Hedgehog信号通路活性(例如调节Smo活性)的分子在治疗上是有用的。
发明简述
一般而言，本发明涉及与Hedgehog通路相关的疾病，包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成以及非恶性增殖性病症的诊断和治疗，并且更加特别涉及使用抑制Hedgehog和Smo信号通路的药物例如本发明的化合物(例如式I(例如式(Ia)、(Ib)或(Ic))的化合物)来抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活的方法。本发明的方法和化合物涉及，例如通过抑制表型如Ptc功能丧失、Hedgehog功能获得、Smoothened功能获得或Gli功能获得所导致的异常生长状态来抑制Hedgehog信号通路的活化，并且包括将所述细胞与足够量的本发明化合物(例如式I化合物)接触来激发正常Ptc的活性、拮抗正常Hedgehog的活性、或者拮抗Smoothened的活性(例如逆转或控制所述的异常生长状态)。
如下文中的进一步描述，本发明化合物包括Smo合成、表达、产生、稳定、磷酸化、细胞内再定位和/或活性的小分子抑制剂或拮抗剂。本发明的化合物包括但不限于式I化合物。
本发明一方面提供了使用化合物来抑制Smo依赖性通路活化的可用方法。本发明的另一方面提供了使用化合物来抑制Hedgehog(配体)依赖性通路活化的可用方法。在某些实施方案中，本方法可以用来对抗Hedgehog通路不期望的活化的表型效应，例如由于Hedgehog功能获得性突变、Ptc功能丧失性突变或Smoothened功能获得性突变所致的效应。例如，该方法可以包括将细胞(体外或体内)与足够量的Smo拮抗剂，例如本发明的化合物(例如式I化合物)或其它小分子接触来拮抗依赖Smoothened和/或不依赖Hedgehog的活化通路。
本发明的方法可以用来调节体外和/或体内的细胞增殖和/或分化，例如调节从干细胞形成组织，或者阻止过度增殖细胞的生长。在另一项特别的实施方案中，将本发明的化合物(例如式I化合物)与所述细胞接触或者将其引入所述细胞，造成抑制细胞增殖、抑制肿瘤细胞生长和/或存活、和/或抑制肿瘤发生。因此，另一项特别的实施方案提供了通过在肿瘤细胞中使用本发明的化合物(例如式I化合物)来抑制和/或拮抗Hh通路的方法。
本发明的方法可以使用配制成包含可药用的赋形剂或载体的药物制剂的本发明化合物(例如式I化合物)，并且可以向患者施用所述制剂来治疗与不期望的细胞增殖有关的病症，例如癌症和/或肿瘤(例如髓母细胞瘤、基底细胞癌等)以及非恶性增殖性病症。
本发明的一项实施方案提供了抑制体外或体内的细胞中Smo蛋白的合成、表达、产生、稳定、磷酸化、细胞内再定位和/或活性的方法，该方法包括将本发明的化合物(例如式I化合物)与所述细胞接触或者将其引入所述细胞。
本发明的另一方面提供了在哺乳动物中诊断、预防和/或治疗细胞乏力、紊乱和/或功能障碍；增生、过度增殖和/或癌性疾病状态；和/或肿瘤细胞转移的方法，所述哺乳动物的特征在于存在和/或表达Smo基因或基因产物(例如Smo蛋白)，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物)。
而本发明的另一方面提供了治疗抗凋亡的肿瘤细胞的方法，该方法包括向体外或体内的所述肿瘤细胞施用本发明的化合物(例如式I化合物)。在一项实施方案中，该方法包括本发明化合物(例如式I化合物)作为诱导细胞发生衰老、凋亡或坏死的手段的用途。在另一项实施方案中，所述的施用结果导致肿瘤细胞死亡和阻止瘤转移。
本发明的另一方面提供了克服肿瘤细胞对化疗药物抵抗的方法，包括向所述细胞施用本发明化合物(例如式I化合物)，其中所述的施用结果导致肿瘤细胞对化疗药物敏感性增强，并导致随后的肿瘤细胞死亡和阻止瘤转移。
附图简述
图1a显示了制备式I化合物的一般合成流程。如图1b所示，最优选的式(Ic)化合物可以通过中间体5a与醛R6(CH2)nCHO在还原剂如三乙酸基硼氢化钠存在下的还原氨化反应来制备。
发明详述
本发明涉及本发明的化合物，包括式(I)的联芳基甲酰胺化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437D00201
其中
R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N代替；
n是1、2或3；
R1是碳环芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氟、氯、溴、氨基、取代的氨基、三氟甲基、酰氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；
R6是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基或杂芳基-低级烷基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437D00202
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
本发明的一项优选的实施方案涉及式(Ia)化合物及其可药用盐以及其对映异构体
Figure A200780013437D00211
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N所代替；
其中
R1’是氢、氟、氯、溴、低级烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基；
R2-R7具有如式I所定义的含义。
本发明的另一项优选的实施方案涉及式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体
Figure A200780013437D00212
其中
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437D00221
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或者被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
本发明的另一项优选的实施方案涉及式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体
其中
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基。
本发明的另一项特别优选的实施方案涉及式(Ic)化合物及其可药用盐
Figure A200780013437D00231
其中
R1’是三氟甲基或氯；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
Rf是碳环芳基或杂芳基。
根据本文所述取代基的性质，本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，并因此以其外消旋物以及其R和S对映异构体形式存在。优选活性更强的对映异构体，通常被指定为S构型(在具有NR6R7取代基的碳上)。
如下文的进一步描述，本发明化合物可以按照PCT专利公开文本WO01/05767和WO00/05201以及Ksander等人(2001)Journal of MedicinalChemistry，44：4677中所述的方法进行制备，所述文献的全部内容引入本文作为参考。
在本说明书中，术语“治疗”包括预防性治疗以及治愈性的或疾病抑制性的治疗，包括治疗具有罹患本发明病症(例如Hedgehog相关病症(例如癌症)风险的患者及已患病的患者。该术语还包括用于延迟疾病进展的治疗。
申请人所用的“抑制和/或逆转”例如Hedgehog相关病症(例如癌症)，是指消除所述Hedgehog相关病症(例如糖尿病)，或者使所述病症与之前或没有治疗时相比严重性下降。
本文所用的“治愈”是指通过治疗解除患者的Hedgehog相关病症(例如癌症)或从其发作中解脱出来。
术语“预防”的含义是阻止代谢性疾病如糖尿病的发作或复发。
“治疗”是指治疗、阻止和预防，并且特别是指对患者施用药物或进行医疗程序，用于在患者受到疾病影响的情况下预防或治愈或降低疾病发生的可能性或程度。
“诊断”是指诊断、预测、监控、表征、选择患者，包括临床试验的参与者，并且确认具有患病风险的或者患有特定病症或者临床疾病的患者，或最有可能对特定治疗方法有响应的患者，或者用于评估或监控患者对特定治疗方法的响应。
“个体”或“患者”是指需要治疗病症或疾病的哺乳动物，优选人类。
本文所用的“本发明的化合物”包括但不限于式I化合物(例如式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物)。本发明的化合物包括在本文中特别描述的化合物，包括本申请的实施例中所列出的那些化合物。
本文所用的“延迟进展”是指向处于Hedgehog相关病症(例如癌症)的前期或早期的患者施用本发明化合物(例如式I的化合物)，阻止疾病进一步发展，或者与不施用活性化合物时的疾病进展相比减缓了疾病的进展。
“Hedgehog功能获得”是指Ptc基因、Hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变，或此类基因表达水平的改变(例如降低)，其导致了与使细胞接触Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。所述的“功能获得”可以包括Ptc基因产物调节Gli基因如Gli1、Gli2和Gli3表达水平的能力丧失，或者调控Gli蛋白如Gli1、Gli2和Gli3的加工、稳定、定位或活性的能力丧失。术语“Hedgehog功能获得”在本文中还指任何相似的细胞表型(例如呈现出过度增殖)，这类表型的出现是由于Hedgehog信号转导通路中任何位置的改变，包括但不限于Hedgehog自身的修饰或突变。例如，由于Hedgehog信号通路的活化而具有异常的高增殖速率的肿瘤细胞具有“Hedgehog功能获得”的表型，即使Hedgehog在该细胞中并未发生突变。
“Patched功能丧失”是指Ptc基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平的降低，其导致了与使细胞接触Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。所述的“功能丧失”可以包括Ptc基因产物调控Gli基因和蛋白质如Gli1、Gli2和Gli3的表达水平、加工、稳定、定位、调控或活性的能力丧失。
“Gli功能获得”是指Gli基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平的升高，其导致了与使细胞接触Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。
“Smoothened功能获得”是指Smo基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平的升高，其导致了与使细胞接触Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。
本文所用的“有机小分子”是分子量小于3千道尔顿、优选小于1.5千道尔顿的有机化合物(或与无机化合物(例如金属)络合的有机化合物)。
本文所用的“报告基因”可以与术语“标记基因”互换使用，是指容易检测的和/或编码容易检测的基因产物如荧光素酶的核酸。
转录和翻译控制序列是DNA调控序列，例如启动子、增强子、终止子等，其用于宿主细胞的编码序列的表达。在真核细胞中，多聚腺苷酸化信号是控制序列。
“启动子序列”是能够结合细胞中的RNA聚合酶并启动下游(3′方向)编码序列转录的DNA调控区。为了定义本发明，启动子序列被限定为其3′末端为转录起始位点，并向上游(5′方向)延伸，包括在上述背景下达到可检测水平的起始转录所必需的最小数目的碱基或元件。在启动子序列中应当有转录起始位点(例如通过核酸酶S1图谱方便地定义)，以及负责结合RNA聚合酶的蛋白结合区域(共有序列)。
当RNA聚合酶将编码序列转录为mRNA时，编码序列“受控于”细胞中转录和翻译的控制序列，接着mRNA进行反式RNA剪接并翻译成由编码序列编码的蛋白质。
短语“可药用的”是指向人类施用时，在生理学上可接受并且通常不会产生过敏或类似的不良反应如胃部不适、头晕等的分子实体和组合物。本文所用的术语“可药用的”优选地是指，由联邦政府或州政府的管理部门批准或在美国药典或其它广泛认可的药典中所列出的用于动物、更特别是人类的分子实体和组合物。
术语“载体”是指与化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。所述药物载体可以是无菌的液体，例如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液优选用作载体，特别是用于可注射的溶液。合适的药物载体在E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中有描述。
本文中所用的短语“治疗有效量”的含义是足以降低至少约15％、优选至少50％、更加优选至少90％以及最优选预防了宿主活性、功能和反应的临床显著缺陷的量。或者，治疗有效量足以导致宿主病症/症状的临床显著改善。
“物质”是指可以用于制备药物和诊断组合物的所有材料，或者其可以是化合物、核酸、多肽、片段、亚型、变体，或者指可以独立地用于本发明的全部此类目的的其它材料。
本文所用的“类似物”是指有机小分子化合物、核苷酸、蛋白质或多肽，其与所述化合物、核苷酸、蛋白质或多肽或具有本发明所需活性和疗效的化合物有相似或相同的活性或功能(例如抑制肿瘤生长)，但不是必须包含与优选实施方案的序列或结构相似或相同的序列和结构。
“细胞凋亡”是指程序性细胞死亡，其特征在于某些细胞特征，例如细胞膜起泡、染色质凝聚和断裂、凋亡小体形成和“TUNEL”染色图谱呈阳性。在细胞凋亡过程中，基因组DNA的降解导致特征性的核小体大小的DNA片段的形成；该降解通过凝胶电泳分析时产生诊断性的(约)180bp的梯形图。细胞凋亡过程的下一步是细胞膜的降解，使得凋亡细胞对多种染色剂(例如台盼蓝和碘化丙啶)发生渗漏。
“衍生物”是指化合物、蛋白质或包含母体蛋白质的氨基酸序列的多肽，或者通过引入氨基酸残基的替换、缺失或增加而发生改变的多肽，或者通过引入核苷酸的替换或缺失、增加或突变而发生改变的核酸或核苷酸。所述核酸、核苷酸、蛋白质或多肽衍生物具有与母体多肽相似或相同的功能。
“抑制剂”或“拮抗剂”是指使用Hh通路功能的体外和体内实验所鉴定的抑制性分子，例如Smo拮抗剂。具体而言，抑制剂和拮抗剂是指减少通过Hh通路的信号传递的化合物或药物。抑制剂可以是减少、阻断或阻止通过该通路的信号的化合物。
本文所用的“Hedgehog相关病症”包括与Hedgehog通路的阻断或异常有关的病症，以及与Hedgehog通路激活有关的正常但不期望的生长状态相关的病症。“Hedgehog相关病症”包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成、恶性增殖性病症和非恶性增殖性病症。“Hedgehog相关病症”还包括良性***增生、银屑病、湿性黄斑变性、骨硬化症和不需要的毛发生长。
本文所用的术语“癌症”包括实体哺乳动物肿瘤以及骨髓恶性肿瘤。“实体哺乳动物肿瘤”包括头颈癌、肺癌、间皮瘤、纵隔癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆***癌、小肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、***癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、***癌、尿道癌、***癌、睾丸癌、妇科器官癌症、卵巢癌、乳腺癌、内分泌***癌症、皮肤癌、中枢神经***癌症包括脑癌；软组织及骨骼的肉瘤；以及皮肤和眼内起源的黑素瘤。术语“骨髓恶性肿瘤”包括儿童期白血病和淋巴瘤、霍奇金病、淋巴性及皮肤起源的淋巴瘤、急性和慢性白血病、浆细胞肿瘤和与AIDS相关的癌症。此外，处于任何进展阶段的癌症都可以治疗，例如原发的、转移的和复发的癌症。关于众多类型的癌症的信息可以从例如美国癌症学会，或者例如Wilson等人(1991)Harrison’s Principles of Internal Medicine，第12版，McGraw-Hill公司获得。预期将包括人类和兽医学的用途。
特别适合通过本发明的方法来治疗的癌症包括但不限于神经胶质瘤、髓母细胞瘤、原始神经外胚瘤(PNETS)、基底细胞癌(BCC)、小细胞肺癌、大细胞肺癌、胃肠道肿瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、***和***肿瘤。
本文所用的术语“恶性增殖性病症”包括但不限于癌症、神经元增殖性病症、骨髓增殖性疾病和白血病。
本文所用的术语“非恶性增殖性病症”包括但不限于非恶性的和非新生物的增殖性病症，例如血管的平滑肌增生、皮肤瘢痕形成和肺纤维化。
术语“烷基”是指含有1-20个碳原子的直链或支链烃基，优选1-7个碳原子的低级烷基。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。优选C1-C4-烷基。
本文中的术语“低级”分别与有机基团或化合物连用，如果没有不同定义，通常定义为那些基团或化合物含有最多且包括7个碳原子、优选最多且包括4个碳原子并且有利地是含有一个或两个碳原子。其可以是直链或支链的。
术语“任选地被取代的烷基”是指含有1-20个碳原子的未取代或被取代的直链或支链烃基，优选1-7个碳原子的低级烷基。示例性的未取代烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。
术语“取代的烷基”是指被一个或多个以下基团所取代的烷基基团：卤素(例如F、Cl、Br和I)、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、环烷基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、取代的氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等。
术语“低级烷基”是指那些如上所述的含有1-7个、优选1-4个碳原子的烷基基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。
术语“芳基”是指在环部分中含有6-12个碳原子的单环或双环的碳环芳香烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基和联苯基基团，其各自可以任选地被1-4个(例如一个或两个)以下的取代基所取代，例如烷基、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、取代的氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基等。
术语“芳烷基”是指与烷基基团连接的芳基基团，例如苄基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素单或多取代的烷基，例如三氟甲氧基。
术语“亚烷基”是指通过单键连接的1-6个碳原子直链桥(例如-(CH2)X-，其中x是1-6)，其可被1-3个低级烷基基团取代。
术语“被O、S、N-(H、烷基或芳烷基)所间断的亚烷基”是指被O、S、N-(H，烷基或芳烷基)所间断的2-6个碳原子的直链，例如亚(甲)乙氧基亚(甲)乙基、亚(甲)乙硫基亚(甲)乙基、或亚(甲)乙基亚氨基亚(甲)乙基。
术语“环烷基”是指3-8个碳原子的环烃基，例如环戊基、环己基或环庚基。
术语“链酰氧基”是指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指(烷基)NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”是指烷基-S-。
术语“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。
术语“氨甲酰基”是指-C(O)-氨基或-C(O)-取代的氨基。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
术语“酰基”是指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基-烷酰基、杂芳基烷酰基等。
术语“杂芳基”是指芳香杂环，例如单环或二环的杂环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任选地被一至四个、例如一个或两个取代基(如低级烷基、低级烷氧基或卤素)所取代，所述杂环的连接点在杂环的碳原子上。优选的杂芳基基团是1-甲基-2-吡咯基、2-、3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-、3-、4-吡啶基或2-喹啉基。
术语“烷酰基”是指例如C2-C7-烷酰基，特别是C2-C5-烷酰基，例如乙酰基、丙酰基或新戊酰基。
术语“芳烷氧基”是指与烷氧基基团连接的芳基基团。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-。
术语“芳酰基”是指芳基-CO-。
术语“杂环基”是指任选地被取代的、全饱和或不饱和的、芳香的或非芳香的环状基团，例如4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环***，其在至少一个包含碳原子的环上含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环上可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化，并且氮杂原子还可以任选地被季铵化。所述杂环基团可以通过任何杂原子或碳原子连接。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
示例性的二环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色原酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)等。
示例的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“杂环基”还包括被取代的杂环基团。被取代的杂环基团是指被1、2或3个以下基团所取代的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)氨基或取代的氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)氨甲酰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基；
(l)巯基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)磺酰氨基、磺酰氨基烷基或磺酰氨基二烷基；
(p)芳基；
(q)烷基羰基氧基；
(r)芳基羰基氧基；
(s)芳硫基；
(t)芳氧基；
(u)烷硫基；
(v)甲酰基；
(w)芳基烷基；或
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素所取代的芳基。
术语“杂环氧基”代表通过氧桥连接的杂环基团。
术语“杂芳基”是指芳香杂环，例如单环或二环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任选地被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素所取代。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-SO2-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-。
术语“酰基氨基”是指酰基-NH-。
术语“取代的氨基”是指独立地被烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基单或二取代或者被低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳烷基)所间断的低级亚烷基等二取代的氨基。
任何本发明的酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐例如碱金属或碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁盐，以及铵盐，如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三-(羟基甲基)-甲基铵盐。
类似地，碱性基团如氨基或吡啶基，可以和例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸、马来酸形成酸加成盐，构成该结构的一部分。
本发明化合物的可药用盐特别是酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸、马来酸等和碱性基团如吡啶基形成的酸加成盐，构成该结构的一部分。
根据所述取代基的性质，本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，并因此以其外消旋物以及(R)和(S)对映异构体形式存在。所有这些均涵盖于本发明的范围之内。优选活性更强的对映异构体，其通常被指定为S构型(在有NR6R7取代基的碳上)。
本发明涉及发现本发明化合物(例如式I化合物(例如式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物))可以调节Hh和/或Smo所调控的信号转导通路。
在一项实施方案中，本发明的方法使用本发明化合物(例如式I化合物)来抑制Smo依赖性通路的活化。本发明的另一方面提供了使用化合物来抑制Hedgehog(配体)依赖性通路活化的可用方法。在某些实施方案中，本方法可以用来对抗Hedgehog通路不期望的活化的表型效应，例如由于Hedgehog功能获得性突变、Ptc功能丧失性突变或Smoothened功能获得性突变所致的效应。例如，该方法可以包括将细胞(体外或体内)与足够量的Smo拮抗剂，例如本发明的化合物(例如式I化合物)或其它小分子接触来拮抗依赖Smoothened和/或不依赖Hedgehog的活化通路。
在一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过将Smo蛋白的三维结构锁定于非活性构象或者阻止Smo采取活性构象来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过阻止Smo的内源性激活配体与Smo结合或使其激活(即通过与内源性激动剂的负协同性发挥作用)来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过加强Smo的内源性失活配体与Smo结合或使其失活(即通过与内源性拮抗剂的正协同性发挥作用)来抑制Hh信号。
在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过阻止Smo在细胞膜上定位来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)在Hh配体存在或不存在的情况下，通过阻止Ptch向Smo的信号传递来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过阻止Smo的稳定来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过阻止Smo的活化位点的磷酸化来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过加强Smo的抑制位点的磷酸化来抑制Hh信号。
而在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过阻止Smo激活下游靶点，例如转录因子Gli来抑制Hh信号。在另一项实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过使Smo失活、隔离和/或降解来抑制Hh信号。
在另一项实施方案中，本发明的方法可以用来调节体外和/或体内的细胞增殖和/或分化，例如调节从干细胞形成组织，或者阻止过度增殖细胞的生长。在另一项特别的实施方案中，将本发明的化合物(例如式I化合物)与所述细胞接触或者将其引入所述细胞，造成抑制细胞增殖、抑制癌/肿瘤细胞生长和/或存活、和/或抑制肿瘤发生。因此，另一项特别的实施方案提供了通过在肿瘤细胞中使用本发明的化合物(例如式I化合物)来抑制和/或拮抗Hh通路的方法。
在另一项实施方案中，本发明的方法使用了配制成包含可药用的赋形剂或载体的药物制剂的本发明化合物(例如式I化合物)，并且所述制剂可以向患者施用来治疗与不期望的细胞增殖有关的病症，例如癌症和/或肿瘤(例如髓母细胞瘤、基底细胞癌等)以及非恶性增殖性病症。
本发明的一项实施方案提供了抑制体外或体内的细胞中Smo蛋白的合成、表达、产生和/或活性的方法，该方法包括将本发明的化合物(例如式I化合物)与所述细胞接触或者将其引入所述细胞。
本发明的另一项实施方案提供了在哺乳动物中诊断、预防和/或治疗细胞乏力、紊乱和/或功能障碍；增生、过度增殖和/或癌性疾病状态；和/或肿瘤细胞转移的方法，所述哺乳动物的特征在于存在和/或表达Smo基因或基因产物(例如Smo蛋白)，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的抑制或拮抗Smo的合成、表达和/或活性的本发明化合物(例如式I化合物)。
而本发明的另一项实施方案提供了治疗抗凋亡的肿瘤细胞的方法，该方法包括向体外或体内的所述肿瘤细胞施用本发明的化合物(例如式I化合物)。在一项实施方案中，该方法包括本发明化合物(例如式I化合物)作为诱导细胞发生衰老、凋亡或坏死的手段的用途。在另一项实施方案中，所述的施用结果导致肿瘤细胞死亡和阻止瘤转移。
本发明的另一项实施方案提供了克服肿瘤细胞对化疗药物抵抗的方法，该方法包括向所述细胞施用本发明化合物(例如式I化合物)，其中所述的施用结果导致肿瘤细胞对化疗药物敏感性增强，并导致随后的肿瘤细胞死亡和阻止瘤转移。
因此，特别是预期干扰Hh、Ptc或smoothened信号转导活性的式I化合物同样能够抑制正常细胞和/或具有patched功能丧失性表型、Hedgehog功能获得性表型、smoothened功能获得性表型或Gli功能获得性表型的细胞的增殖(或其它生物学后果)。因此，预计在某些实施方案中，这些化合物可以用于抑制正常细胞(例如不具有激活Hedgehog通路的基因突变的细胞)中的Hedgehog活性。在优选的实施方案中，所述化合物能够抑制Hedgehog蛋白至少某些生物学活性，优选特别是在靶细胞中抑制该蛋白的活性。
因此，本发明的方法包括例如通过抑制smoothened或信号通路的下游组分来激活Ptc抑制Hedgehog信号的式I化合物在调控较大范围的细胞、组织和器官的修复和/或功能表现中的用途，所述的细胞、组织和器官包括正常的细胞、组织和器官以及那些具有Ptc功能丧失表型、Hedgehog功能获得表型、smoothened功能获得表型或Gli功能获得表型的细胞、组织和器官。例如，该方法具有治疗用途和美容用途，包括调节神经组织、骨骼和软骨的形成与修复，调节***发生，调节良性***增生，调节湿性黄斑变性中的血管形成、银屑病，调节平滑肌，调节肺、肝和其它源自原始消化管的器官，调节造血功能，调节皮肤和毛发生长等。此外，该方法可以在由(体外)培养提供的细胞上或在整体动物(体内)的细胞上进行。
在某些实施方案中，式I化合物可以通过与smoothened或其下游蛋白质结合来抑制Hedgehog通路的活化。
在另一项实施方案中，本发明提供了药物制剂的用途，该制剂包含作为活性成分的Hedgehog信号调节物，例如式I化合物，例如本文所述的smoothened拮抗剂，其按照足以在体内抑制增殖或其它由于Ptc功能丧失、Hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得所致的生物学后果的量进行配制。
通过施用本发明化合物(例如式I化合物)来治疗个体可以有效地用于人类和动物个体。适用本发明的动物个体包括作为宠物或为了商业目的而饲养的宠物动物和家畜。其实例有狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊和美洲驼羊。
本发明还提供了抑制Hedgehog信号通路活化的可用方法和化合物，例如抑制由于Hedeghog信号通路的生理学活化所致的正常但不期望的生长状态，例如良性***增生或湿性黄斑变性中的血管形成，所述方法包括将所述细胞与足够量的式I化合物接触来拮抗smoothened活性或拮抗Gli活性，例如逆转或控制正常生长状态。
本发明提供了抑制Hedgehog信号通路活化的方法和化合物，例如抑制源自例如Ptc功能丧失、Hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得表型的异常生长状态，包括将所述细胞与足够量的式I化合物接触来拮抗smoothened活性或拮抗Gli活性，例如逆转或控制异常生长状态。
信号分子Hedgehog家族的成员在脊椎动物发育过程中介导许多重要的短期和长期的模式过程。模式形成是一种活动，胚胎细胞通过它来形成分化组织的有序空间排列。在胚胎发生过程中，通过细胞自身的谱系和细胞外信号的相互作用产生了高等有机体的身体复杂性。诱导性的相互作用对于脊椎动物发育中的胚胎模式形成是必需的，包括从早期身体框架的构建到器官***模式形成、以及在组织分化期间产生不同的细胞类型。发育细胞相互作用的效果是不同的：应答细胞被诱导细胞从一种细胞分化途径转换到另一种途径，所述的诱导细胞不同于未诱导和诱导阶段的应答细胞细胞(诱导作用)。有些情况下，细胞诱导其邻近的细胞象其自身一样分化(同源诱导)；在其它情况中细胞抑制其邻近的细胞象其自身一样分化。在早期发育中的细胞相互作用可以是相继的，以便两种细胞类型间的初期诱导作用引起差异的递增放大。此外，诱导性的相互作用不仅发生在胚胎，也发生在成熟细胞中，可以用于建立和维持形态生长模式和诱导分化。
脊椎动物家族的Hedgehog基因包括存在于哺乳动物中的三种成员，称为Desert(Dhh)、Sonic(Shh)和Indian(Ihh)Hedgehog，其全部编码分泌性蛋白质。这些不同的Hedgehog蛋白包含信号肽、高度保守的N末端区域和差异较大的C末端区域。生物化学研究已经显示Hh前体蛋白的自身蛋白酶解通过硫酯中间体来进行，所述的硫酯随后在亲核取代反应中脱去。很有可能的是，亲核体是小的亲脂性分子，其共价结合在N-肽的C末端，将其束缚于细胞表面。该生物学含意是很深奥的。由于这种束缚，在产生Hedgehog的细胞表面上产生了局部高浓度的N-末端Hedgehog肽。这种N-末端肽对于短期或长期的Hedgehog信号活性而言是必要的和充分的。
Smoothened(Smo)编码了用作Hedgehog(Hh)信号传感器的1024个氨基酸的跨膜蛋白。Smo蛋白含有7个疏水跨膜域、一个细胞外氨基末端区域和一个细胞内羧基末端区域。Smo具有与G蛋白偶联受体的某些相似性，与蛇形蛋白的Frizzled(Fz)家族具有最高的同源性(Alcedo等人，(1996)Cell 86：221)。
Hedgehog信号通路失活是指其中跨膜蛋白受体Patched(Ptc)抑制了Smoothened(Smo)的稳定、磷酸化和活性的情况。转录因子Gli是一种Hh信号的下游组分，其通过与细胞质蛋白(包括Fused(Fu)和fused的抑制物(Sufu))的相互作用被阻止进入细胞核。因此抑制了Hedgehog靶基因的转录活化。该通路通过三种哺乳动物配体(Dhh、Shh或Ihh)中的任何一种结合Ptc来启动活化。
与Hh结合的配体改变了Smo和Ptc的相互作用，逆转了Smo的抑制，因此Smo从细胞内部结构中转移至细胞膜。Smo在细胞膜上的定位以Hh依赖的方式触发Hh通路靶基因的活化(Zhu等人，(2003)Genes Dev.17(10)：1240)。由Smo激活的级联反应导致活性形式的转录因子Gli向细胞核的移位。通过已移位至细胞核的Gli而活化的Smo激活了Hh通路靶基因的表达，包括Wnts、TGFβ和Ptc以及Gli自身的表达。
Hedgehog信号水平升高足以启动癌症形成，并且是肿瘤存活所必需。所述癌症包括但不限于***癌(Karhadkar等人(2004)Nature 431：707；Sanchez等人(2004)PNAS 101(34)：12561)、乳腺癌(Kubo等人(2004)CancerRes.64(17)：6071)、髓母细胞瘤(Berman等人(2002)Science 297(5586)：1559)、基底细胞癌(BCC)(Williams等人(2003)PNAS 100(8)：4616)；Xie等人(1998)Nature 391(6662)：90)、胰腺癌(Thayer等人(2003)Nature425(6960)：851；Berman等人(2003)Nature 425(6960)：846)、小细胞肺癌(Watkins等人(2003)Nature 422(6929)：313)、神经胶质瘤(Kinzler等人(1988)Nature 332：371)、消化道癌症(Berman等人(2003)Nature 425(6960)：846)和食道癌(Ma等人(2006)Int J Cancer 118(1)：139。
按照前文所述，本发明还提供了在需要此种治疗的个体中预防或治疗任何上述的疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物)或其可药用盐。对于任何以上用途，所需剂量将根据给药方式、所治疗的具体病症和所需的效果而变化。
由于Ptch的种系功能丧失性突变，患有戈兰综合征(一种具有高风险的皮肤癌和脑癌的遗传性综合征，也称为基底细胞痣综合征(BCNS))的患者有很高的频率发展出基底细胞癌(BCC)和其它频率较低的实体瘤。这些患者，以及其它身体有Ptch功能丧失性突变的患有BCC的非-戈兰综合征患者，不期望对与Hedgehog配体相关的治疗产生响应。然而，它们对来自Hh配体的Hh信号下游的抑制剂，例如用作Smo抑制剂的本发明化合物(例如式I化合物)有响应。类似的，源于patched或Smo突变的其它实体瘤也对Hh配体相关的抑制没有响应，但是对Smo阻断(例如通过施用本发明的化合物)有响应。
给药和药物组合物：
本发明涉及包含式(I)化合物(包括式(Ia)、(Ib)或(Ic))的药物组合物在治疗(以及在本发明的更广泛方面预防)Hedgehog相关病症中的用途。
一般而言，本发明化合物是通过任何本领域常用的和可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂组合以治疗有效量进行给药。治疗有效量可以根据疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能以及其它因素而在很大程度上不同。一般情况下，日剂量约0.03-2.5mg/kg体重的全身给药表明可获得令人满意的结果。在大型哺乳动物例如人类中推荐的日剂量是约0.5mg-约100mg，例如以最多每日四次的分份剂量或以缓释形式方便地给药。用于口服给药的合适的单位剂量形式包含约1-50mg活性成分。
本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径、特别是胃肠内(例如口服)途径，例如以片剂或胶囊剂形式给药；或者通过胃肠外途径，例如以可注射的溶液剂或混悬剂形式给药；局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式给药；或者以经鼻或栓剂形式给药。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以按常规方式通过混合、制粒或包衣的方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯酮；如果需要的话，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸及其钠盐，或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是等渗的水溶液或混悬液，栓剂可以从脂肪乳剂或混悬剂来制备。
该组合物可以灭菌和/或包含佐剂，例如防腐、稳定、润湿或乳化的试剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，它们还可以包含其它治疗有价值的物质。用于经皮施用的合适制剂包含有效量的本发明化合物和载体。该载体可以包含可吸收的可药用溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，经皮装置是绷带形式，其包含背衬部分、含有化合物与任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(其以可控的和预设的速率在延长的时期内向宿主皮肤递送所述化合物)、以及将该装置固定于皮肤的工具。还可以使用基质型经皮制剂。用于局部使用(例如皮肤和眼睛)的合适制剂优选本领域内众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。它们可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合给药(药物组合)。例如，其与免疫调节或抗免疫的物质或其它抗肿瘤治疗剂可以产生协同作用。当本发明化合物与其它疗法联合施用时，联合给药的化合物的剂量当然会根据所用联合药物的类型、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的如本文所公开的本发明化合物的第一药物，以及b)至少一种联合药物。该药盒可以包含用于其给药的说明书。
本文所用的术语“联合给药”或“组合给药”等的含义包括向单个患者施用所选择的治疗剂，还包括其中所述药物不是必须在相同时间通过相同给药途径施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”的含义是将一种以上的活性成分混合或组合所获得的产品，包含活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式I化合物和联合药物以单个实体或剂型的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分例如式I化合物和联合药物作为分离的实体，同时地或在没有特别时间限制下先后向患者施用，其中这种给药方式在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如用于3种或更多种活性成分的给药。
制备本发明化合物的方法
合成本发明化合物例如式(I)化合物(包括式(Ia)、(Ib)或(Ic))的代表性实例可以在本申请的实施例部分找到。
可以通过将游离碱形式的所述化合物与可药用的无机或有机酸反应，将本发明化合物制备为可药用的酸加成盐。或者，可以通过将游离酸形式的所述化合物与可药用的无机或有机碱反应，制备本发明化合物的可药用的碱加成盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐来制备本发明化合物的盐形式。
可以分别从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如可以通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，使酸加成盐形式的本发明化合物转化为对应的游离碱。可以通过用合适的酸(例如盐酸等)处理，使碱加成盐形式的本发明化合物转化为对应的游离酸。
可以通过那些本领域普通技术人员公知的方法来制备本发明化合物的前药衍生物(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985页)。
可以通过那些本领域普通技术人员已知的方法来制备本发明化合物的被保护的衍生物。保护基团的产生及其去除的应用技术的详细描述可以在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，JohnWiley and Sons公司，1999中找到。
本发明化合物可以在本发明的方法过程中方便地制成或形成溶剂合物(例如水合物)。可以通过使用有机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本发明化合物的水合物。
可以通过将所述化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应来形成一对非对映异构体，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备作为其单个立体异构体的本发明化合物。虽然可以使用本发明化合物的共价非对映异构的衍生物来进行对映异构体的拆分，但优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构的盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可以利用这些不同点容易地进行分离。可以通过色谱法或优选地通过基于不同溶解度的分离/拆分技术来分离非对映异构体。接着通过不会导致外消旋化的任何实用方法回收光学纯的对映异构体与拆分试剂。用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更加详细描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions，”John Wiley And Sons公司，1981中找到。
实施例
通过下述的代表性实施例来进一步例证本发明，但不限于此，其用来解释本发明而不意味着对本发明的限制。本文所述的终产物的结构可以通过标准分析方法，例如波谱和光谱(例如MS、NMR)进行鉴定。所用的缩写是那些本领域内常规的缩写。化合物通过标准方法例如结晶、快速色谱法或反相HPLC进行纯化。
实施例1：化合物筛选
使用无偏见的基于细胞通路的筛选来鉴定拮抗由Shh蛋白或Smo激动剂诱导的Gli-识别元件-荧光素酶报告基因的化合物。在初筛后，使用一些过滤方法来鉴定具有所期望的选择性的化合物。鉴定了可以用作开发治疗剂的“先导”化合物和用作鉴定Hh信号通路可能的新组分的工具的化合物，并将化合物分成(i)作用于Smo的拮抗剂(例如其可以在戈林综合征患者的试验中被快速追踪到)；(ii)具有对Hh通路其他点的活性的化合物。以平行的方式使用基因组学和蛋白质组学的方法，以找到与活性化合物匹配的新确认的调节蛋白。
使用了一些报告基因细胞系来进行初筛和复筛，其包括：
转染了新的专有的报告基因结构(pTA-8xGli-Luc)的TM3细胞(小鼠)。该pTA-8xGli-Luc报告基因产生大约4倍于常规的8xGli-LUC的荧光素酶活性。通过384孔板方法选择了具有>10倍的信噪比和<10％CV的高敏感的稳定克隆(TMHh12)。
TM3-Patched-Luc：转染了Patched-Luc报告基因的TM3细胞。在384孔板方法中，该细胞系具有约6倍的相对较高的Luc信号诱导和较低的％CV。
实施例2：SMOOTHENED相互作用实验
使用放射标记的smoothened激动剂建立了用于化合物竞争的Smo结合试验。使用Cy3-环杷明建立了用于化合物竞争的基于成像或基于流式细胞仪的体系(Chen等人(2002)Genes Dev 16：2743)。进行这些试验来验证从报告基因试验(RGAs)中发现的有价值的化合物，以鉴定直接靶向于Smo的化合物。
下文的表1列出了在滤膜结合试验中确定的Smoothened的小分子激动剂的IC50。环杷明(Chen等人(2002)Genes Dev 16：2743)、KAAD-环杷明(Chen等人(2002)Genes Dev 16：2743)、SANT1(Chen等人(2002)PNAS99：14071)和Hh-Antag691(Romer等人(2004)Cancer Cell 6：229)是已知的结合于Smoothened的参照化合物。
实施例3：确定细胞功能的后续试验
下述的后续试验用于令人感兴趣的化合物类：
在TMHh12细胞中的“IC50改变”试验。在不断增加浓度的小分子拮抗剂存在下检测拮抗gli-荧光素酶活性的IC50，所述的小分子拮抗剂以1nM的亲和性结合Smo并激活Hh通路。筛选到的拮抗剂化合物显示出由于小分子拮抗剂剂量增加而对gli-luc的IC50增加，说明其可以直接与Smo相互作用(通过竞争Smo上的相同结合位点或者通过在由激动剂诱导的Smo活化构象状态和由待测拮抗剂诱导的失活状态之间的竞争)。在验证试验中，许多小分子的Smo拮抗剂证明了其“IC50改变”的特点。
表1列出了在不同浓度的小分子Smoothened拮抗剂(1nM和25nM)存在下拮抗剂的IC50值。
表1
 
实施例 Gli_luc(1nM Smo拮抗剂)IC50[nM] Gli_luc(25nM Smo拮抗剂)IC50[nM] 结合试验IC50[nM]   实施例 Gli_luc(1nM Smo拮抗剂)IC50[nM] Gli_luc(25nM Smo拮抗剂)IC50[nM] 结合试验IC50[nM]  
5 <5 139 3 56 165 4176 271
6 19 279 15 57 3063 17439 28
7 <5 141 14 58 651 10092 4300
8 <5 476 59 112 3493 21
9 39 876 60 13208 23621 3645
10 290 1340 137 61 2097 11913 299
 
11 <5 371 14 62 141 1628 103
12 <5 141 4 63 686 13960 493
13 <5 136 64 48 1309 135
14 <5 37 1 65 85 4808 96
15 <5 479 18 66 246 10000 593
16 592 3702 67 142 4189 486
17 1370 15500 68 138 4859 367
18 39 876 69 2487 12609 619
19 70 50 504 24
20 94 964 151 71 5 235 11
21 254 646 1 72 38 667
22 456 3265 444 73 99 2241 936
23 349 3040 93 74 19 557 47
24 75
25 409 2496 90 76 772 1250
26 35 458 8 77 1412 12395
27 12 605 78 1889
28 12 481 2 79 1327
 
29 1669 4920 490 80 3271
30 136 1440 39 81 1332
31 281 3037 28 82 1513 9028
32 261 2861 130 83 715 9734
33 4530 16416 84 700 4483 881
34 85 12
35 208 86 265
36 87 2067 2580
37 2981 10973 88 1393
38 1718 13257 6251 89 202
39 686 3721 90 5443
40 145 1913 445 91 59 16308
41 82 616 3 92 1014 1297 60
42 2584 93 3391
43 94 6630
44 95 1418
45 85 1143 141 96 1482
46 831 3854 97 1364
 
47 1568 5963 98 324 24411
48 99 1052
49 226 2683 118 100 906
50 901 11874 621 101 904 14110
51 7002 11223 13679 102 1899 217
52 40 598 103 4775 10152 3201
53 261 1795 7907 104 3560 3521
54 8675 6803 16698 105 833 20418 338
55 91 995 106 5956 330
实施例4：化合物合成
可以如PCT专利出版物WO01/05767和WO00/05201，以及在Ksander等人(2001)Journal of Medicinal Chemistry，44：4677中所述的方法来制备本发明化合物，所述文献的内容引入本文作为参考。制备式Id化合物所需的对映异构纯的5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸甲酯中间体可以按Prashad等人(2001)Adv.Synth.Catal.343，461中所述的方法进行制备，其全部内容引入本文作为参考。
图1a显示了制备式I化合物的一般合成流程。如图1b所示，最优选的式Ic化合物可以从中间体5a与醛Rf(CH2)nCHO在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下通过还原氨化来制备。
实施例5-106：6-甲基-4’-三氟甲基联苯-2-甲酸((S)-2-氨基-茚满-5-基)酰胺 (实施例7-34)的还原氨化的通用方法
向82mg(0.2mmol)的6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸((S)-2-氨基-茚满-5-基)-酰胺和67mg(0.3mmol，1.5当量)的三乙酰氧基硼氢化钠中加入2ml二氯甲烷。加入乙醛(0.22mmol，1.1当量)并将该混合物在室温下搅拌16小时。
加入2ml碳酸钠溶液并将该混合物通过硅藻土柱。用另外的二氯甲烷洗脱后，收集有机相并蒸发。将残余物溶于乙腈和甲醇中，通过RP-HPLC或快速色谱纯化。
实施例5：6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸{(S)-2-[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)- 氨基]-茚满-5-基}-酰胺
按照所述的通用方法，分离出白色粉末状的37.7mg上述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.54(s，3H)2.76(s，3H)3.03-3.11(m，2H)3.27(s，1H)3.43(dd，J＝15.41，6.82Hz，2H)3.95-4.03(m，1H)4.41(s，2H)7.44-7.49(m，1H)7.52-7.56(m，2H)7.70(s，1H)7.84-7.94(m，5H)8.18(d，J＝8.08Hz，2H)10.43(s，1H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测量值522.1837  计算值522.1827
实施例6：6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸{(S)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]- 茚满-5-基}-酰胺
Figure A200780013437D00472
按照通用方法，分离出28mg白色粉末状的上述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.55(s，3H)3.08(m，2H)3.42(dd，J＝15.41，6.82Hz，2H)3.91-4.00(m，1H)4.28(s，2H)7.44-7.49(m，1H)7.51-7.57(m，1H)7.65-7.74(m，2H)7.85-7.96(m，6H)8.18(t，J＝6.32Hz，3H)8.94(d，J＝5.05Hz，1H)。
HR-MS(m/z，MH+)：测量值502.2096  计算值502.2106
实施例7-34：
下表(表2)列出了通过上述还原氨化作用制备的化合物的实施例：
表2
Figure A200780013437D00511
Figure A200780013437D00521
Figure A200780013437D00531
Figure A200780013437D00541
从中间体5经还原氨化作用获得的其它实施例(表3)：
表3
Figure A200780013437D00542
Figure A200780013437D00551
Figure A200780013437D00561
Figure A200780013437D00571
Figure A200780013437D00581
Figure A200780013437D00591
Figure A200780013437D00601
Figure A200780013437D00611
Figure A200780013437D00621
实施例74：6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸((S)-2-苯基氨基-茚满-5-基)-酰 胺
Figure A200780013437D00632
将溴苯(57μL，0.55mmol，1.5当量)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)＝Xanthphos(42mg，0.073mmol，0.2当量)和Cs2CO3(167mg，0.51mmol，1.4当量)在小瓶中混合，随后加入Pd2dba3(33.5mg，0.037mmol，0.1当量)。向小瓶中通入氮气并加入6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸((S)-2-氨基-茚满-5-基)-酰胺(150mg，0.365mmol，1当量)在已脱气的甲苯中的溶液(1.8ml)。将该反应混合物在微波合成仪中在130℃下加热1小时，并在140℃下再加热3小时。
将该混合物经硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于含有一些DMSO的甲醇中并经制备型HPLC纯化，除去溶剂后获得10mg(6％)产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.08(S，3H)2.65-2.72(m，2H)3.18(ddd，J＝15.79，6.95，3.03Hz，2H)4.15(d，J＝6.57Hz，1H)5.76(d，J＝6.57Hz，1H)6.51(t，J＝7.07Hz，1H)6.57(d，J＝7.58Hz，2H)7.03-7.13(m，4H)7.29(s，1H)7.38-7.49(m，5H)7.72(d，J＝8.08Hz，2H)10.00(s，1H)
HR-MS(m/z，MH+)测量值：487.2007计算值487.1997
实施例75：6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸[(S)-2-(吡啶-2-基氨基)-茚满 -5-基]-酰胺
Figure A200780013437D00641
将2-溴吡啶(12μL，0.122mmol，1当量)、rac-BINAP(3mg)、叔丁醇钠(23mg，0.244mmol，2当量)在小瓶中混合，随后加入Pd2dba3(4.5mg，0.005mmol，0.04当量)。向小瓶中通入氮气并加入6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-2-甲酸((S)-2-氨基-茚满-5-基)-酰胺(50mg，0.122mmol，1当量)在已脱气的甲苯中的溶液(1.1ml)。将该反应混合物在60℃加热。
该粗的反应混合物经制备型HPLC(10％-100％的乙腈水溶液，含3％异丙醇)纯化，除去溶剂后获得13mg(22％)产物。
MS：m/z＝488(MH+)
表4包括了中间体5经酰氯的酰化作用获得的实施例：
表4
Figure A200780013437D00651
Figure A200780013437D00661
表5包括中间体5经氯甲酸酯的酰化作用获得的实施例：
表5
Figure A200780013437D00662
Figure A200780013437D00671
表6包括中间体5通过磺酰氯类的磺酰化作用获得的实施例：
表6
Figure A200780013437D00672
Figure A200780013437D00681
Figure A200780013437D00691
Figure A200780013437D00701
Figure A200780013437D00711
Figure A200780013437D00721
Figure A200780013437D00731
对本发明化合物进行测试以评价其抑制Hedgehog信号通路的能力。
Hh通路抑制的Gli-Luc报告基因试验
在Shh蛋白的存在下测定TMHh12细胞的Gli-荧光素酶活性。式I化合物优选具有低于500nM、更加优选低于200nM的EC50。实施例6的化合物具有阻断Shh介导的通路活化的9.4nM的EC50。
应当理解，本文所描述的实施例和实施方案目的仅用于解释本发明，并且本领域技术人员可对其进行多种修饰或改变，这些修饰或改变将涵盖于本说明书的主旨和范围以及所附权利要求书的范围之内。本文所引用的全部出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考，用于所有目的。

Claims (28)

1.治疗Hedgehog相关病症的方法，该方法包括向需要此种治疗的温血动物、特别是人类施用式(I)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00021
其中：
R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N代替；
n是1、2或3；
R1是碳环芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氟、氯、溴、氨基、取代的氨基、三氟甲基、酰氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；
R6是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基或杂芳基-低级烷基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00022
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用式(Ia)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N所代替；并且
其中
R1’是氢、氟、氯、溴、低级烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基；
R2-R7具有如式I所定义的含义。
3.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00032
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00041
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或者被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
4.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其进一步包括施用式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure A200780013437C00051
其中：
R1’是三氟甲基或氯；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
Rf是碳环芳基或杂芳基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所治疗的疾病是癌症。
7.如权利要求1所述的方法，其中所治疗的疾病是良性***增生、银屑病、湿性黄斑变性或骨质疏松症。
8.抑制Smo依赖性通路活化的方法，其包括向温血动物、特别是人类施用式(I)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中：
R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N代替；
n是1、2或3；
R1是碳环芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氟、氯、溴、氨基、取代的氨基、三氟甲基、酰氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；
R6是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基或杂芳基-低级烷基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00061
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
9.如权利要求8所述的方法，其进一步包括施用式(Ia)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00062
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N所代替；并且
其中
R1’是氢、氟、氯、溴、低级烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基；
R2-R7具有如式I所定义的含义。
10.如权利要求8所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00071
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00072
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或者被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
11.如权利要求8所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基。
12.如权利要求8所述的方法，其进一步包括施用式(Ic)化合物及其可药用盐：
其中：
R1’是三氟甲基或氯；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
Rf是碳环芳基或杂芳基。
13.如权利要求8所述的方法，其中所述温血动物患有癌症。
14.如权利要求8所述的方法，其中所述温血动物患有良性***增生、银屑病、湿性黄斑变性或骨质疏松症。
15.调控细胞增殖或分化的方法，其包括向温血动物、特别是人类施用式(I)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00082
其中：
R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N代替；
n是1、2或3；
R1是碳环芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氟、氯、溴、氨基、取代的氨基、三氟甲基、酰氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；
R6是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基或杂芳基-低级烷基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00091
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
16.如权利要求15所述的方法，其进一步包括施用式(Ia)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N所代替；并且
其中
R1’是氢、氟、氯、溴、低级烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基；
R2-R7具有如式I所定义的含义。
17.如权利要求15所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00101
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00102
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者
Rc和Rd一起表示低级亚烷基或者被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
18.如权利要求15所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基。
19.如权利要求15所述的方法，其进一步包括施用式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure A200780013437C00111
其中：
R1’是三氟甲基或氯；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
Rf是碳环芳基或杂芳基。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述温血动物患有癌症。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述温血动物患有良性***增生、银屑病、湿性黄斑变性或骨质疏松症。
22.治疗Hedgehog相关病症的方法，其包括向需要此种治疗的温血动物、特别是人类施用包含式(I)化合物及其可药用盐以及其对映异构体的药物组合物：
Figure A200780013437C00121
其中：
R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N代替；
n是1、2或3；
R1是碳环芳基或杂芳基；
R2、R3、R4和R5独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氟、氯、溴、氨基、取代的氨基、三氟甲基、酰氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；
R6是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基或杂芳基-低级烷基；
R7是氢、任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
Figure A200780013437C00122
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
23.如权利要求22所述的方法，其进一步包括施用式(Ia)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00131
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可以被N所代替；并且
其中
R1’是氢、氟、氯、溴、低级烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基；
R2-R7具有如式I所定义的含义。
24.如权利要求22所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
Figure A200780013437C00132
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基，或
其中
Ra是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rb是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；
Rc和Rd独立地是氢、取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，或者Rc和Rd一起表示低级亚烷基或者被O、S、N-(H、烷基、芳基烷基)所间断的低级亚烷基；
Re是任选地被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基、氨基或取代的氨基。
25.如权利要求22所述的方法，其进一步包括施用式(Ib)化合物及其可药用盐以及其对映异构体：
其中：
R1’是三氟甲基、氯、氟；
R2和R3独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、氯或氟；
R4和R5是氢；
R6是氢；
R7是任选地被取代的烷基、碳环芳基、杂芳基、碳环芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基。
26.如权利要求22所述的方法，其进一步包括施用式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure A200780013437C00151
其中：
R1’是三氟甲基或氯；
R2是氢或甲基；
m是0或1；
Rf是碳环芳基或杂芳基。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述温血动物患有癌症。
28.如权利要求22所述的方法，其中所述温血动物患有良性***增生、银屑病、湿性黄斑变性或骨质疏松症。
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