CN101401787A - 一种头孢噻呋长效注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢噻呋长效注射液及其制备方法。该头孢噻呋长效注射液是含有盐酸头孢噻呋的混悬注射液，所述药物的溶剂体系的主要成分为注射用植物油、油酯。本发明注射液的制备工艺操作简单，制备的混悬注射液符合要求，经肌内注射后具有明显的长效作用，既提高了药物的治疗效果，克服了呼吸道疾病病程长、治疗需多次给药的缺点，又减少了因频繁给药造成的养殖场人力资源的浪费以及因多次给药引起的动物应激反应，是一种对畜禽呼吸道疾病具有长效作用的新型兽药制剂，具有极高的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明属于动物药品领域，具体涉及的是一种兽医专用的头孢类抗菌素-头孢噻呋的改进制剂及其制备方法。
背景技术
头孢噻呋(Ceftiofur，CEF)是兽医专用的第三代头孢类抗菌素，是第一个动物专用的头孢类抗生素。头孢噻呋的抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及一些厌氧菌均有极强的抗菌活性；且具有稳定的β-内酰胺环，对于各种能产生β-内酰胺酶的细菌亦有良好的杀灭效果，不易产生耐药菌株和交叉耐药性，临床上主要用于多种动物敏感菌引起的各种感染。因此，应用头孢噻呋治疗畜禽疾病意义重大。
随着各国畜牧业集约化、规模化、机械化程度的提高，临床用药也逐渐变成了一项较为繁锁的工作，尤其是一些病程较长的疾病，更为临床治疗带来了不便。因此，研制长效制剂已成为临床治疗工作的迫切需求。近年来，呼吸道疾病的发生率大幅攀升，中大型规模畜牧场正面临严重的呼吸道疾病的困扰。目前畜禽呼吸道疾病的特点是发病率高、病程长、治愈难度大，现有的常规治疗药物一般需要连续给药5-7天才能治愈，且治愈率往往不高，导致呼吸道疾病成为目前严重影响畜禽养殖经济效益的疾病和阻碍畜牧业发展的重要因素。
因此，如能开发一种对畜禽呼吸道疾病具有长效作用的新型兽药制剂，不仅能够降低用药次数，减少频繁给药的弊端，提高动物的顺应性，节省人力和物力，而且还能较长时间维持良好的治疗效果。
对药物长效作用的研究，03146062.X已给出一种解决方案，是由具有速效作用的水溶性好的头孢菌素钠盐或钾盐与具有缓释作用的微水溶性的头孢菌素游离酸或酯类头孢菌素组成，通过不同药物组分的溶解度不同调整药物的释放时间从而实现某一组分的缓释。但是，由于制备工艺方面的不足，03146062.X方案仍存在药物作用时间短(3天)、安全性差和临床操作不便(实例所制备的注射剂不能用于肌内注射)等缺点。因此，通过制剂工艺改进，制备更安全有效且方便给药的长效头孢噻呋注射液，对当前极为流行的畜禽呼吸道疾病的治疗更具实际意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢噻呋长效注射液的制备方法以及一种安全高效且用药方便的头孢噻呋长效注射液。
为实现上述目的，本发明采取以下设计方案：
一种头孢噻呋长效注射液的制备方法，由注射用油酯和助悬剂极细粉制成凝胶高分子化合物溶剂体系，再将含有盐酸头孢噻呋的无菌微粉加入，持续搅拌得到头孢噻呋长效混悬注射液制剂。
具体包括以下步骤：
1)将盐酸头孢噻呋无菌粉和抗氧剂分别经超微粉碎得到盐酸头孢噻呋无菌微粉和抗氧剂无菌微粉；
2)制备助悬剂极细粉；
3)将注射用油酯高温灭菌后，置于室温下备用；
4)向步骤3)所得灭菌注射用油酯中加入步骤2)所得助悬剂极细粉，加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉、抗氧剂无菌微粉和局部止痛剂，待其充分混合后继续搅拌(时间为60-120分钟，优选为90分钟)，得到头孢噻呋长效混悬注射液。
以上制备方法中，所述无菌微粉粒径小于25微米；所述助悬剂极细粉过120目以上的药筛。
其中：所述注射用油酯为注射用大豆油、棉籽油、蓖麻油中的一种和/或单硬脂酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种，优选注射用大豆油或三乙酸甘油酯或两者的混合物；注射用油酯高温灭菌温度为150-160℃，时间为2-3小时。
其中：凝胶高分子化合物溶剂体系占制剂总体积的60～90％，无菌微粉占制剂总体积的10～40％。
所述助悬剂选自硬酯酸铝、聚乙烯吡咯烷酮和氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物；所述凝胶高分子化合物溶剂体系中助悬剂极细粉的重量/体积百分比浓度为1-3％，优选为1-2％。
所述抗氧剂选自没食子酸丙酯、α-生育酚和硫脲中的一种或两种的混合物；所述局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸利多卡因及其盐、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐中的一种。
用以上方法制备得到的头孢噻呋长效注射液也是本发明的发明内容，其为混悬注射液。
混悬注射液中盐酸头孢噻呋的重量/体积百分比浓度为5-30％，优选为5-10％。
混悬注射液中包含抗氧剂和局部止痛剂等辅助成分中的一种或几种。抗氧剂在制剂中重量/体积百分比浓度为0.01-5％，优选为0.5-3％；局部止痛剂在制剂中的重量/体积百分比浓度为0-3％，优选为0.5-1％。
本发明头孢噻呋长效注射液一次给药(肌内注射)5mg/kg剂量可维持有效血药浓度5.5天，临床用量一般为5-7mg/kg体重，一次性肌内注射即可治愈各种细菌性呼吸道疾病，严重病例可在5-7天再注射一次。
本发明得到的头孢噻呋混悬注射液的通针性良好，药物粒径分布均匀，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％(标准为小于10％)，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，可满足混悬注射液的要求。
药物动力学试验结果(具体数据见试验2)显示，静脉注射头孢噻呋标准品后猪体内药物动力学过程表现为一室开放模型，猪肌内注射本发明长效盐酸头孢噻呋混悬注射液和辉瑞公司生产的盐酸头孢噻呋混悬注射液(EXCENEL)后的药物动力学过程均表现为有吸收的二室开放模型，与辉瑞公司的盐酸头孢噻呋混悬注射液EXCENEL
的药物动力学参数相比，本发明长效盐酸头孢噻呋混悬注射液的血药峰浓度值比辉瑞公司的EXCENEL
显著下降，而且消除半衰期明显延长，符合长效制剂的药物动力学规律。因此，本发明的盐酸头孢噻呋长效混悬注射液具有明显的长效作用，用于治疗动物呼吸道疾病具有明显优势，以0.2μg/mL为最低有效浓度计算，一次给药5mg/kg剂量可在5.5天内维持有效血药浓度。该注射液是利用延缓释放和延缓吸收的方法，制备过程中采用注射用大豆油等植物油或油酯与附加剂形成凝胶，以凝胶高分子化合物形式形成凝胶骨架物，制成药物的油溶液，使微细的盐酸头孢噻呋无菌微粉分散于凝胶高分子化合物溶剂体系中，从而延缓药物的扩散和溶出，以延长药物有效作用时间(具有良好的缓释作用)，提高对各种敏感菌所致疾病的治疗效果，是治疗当前呼吸道感染性疾病的良好药物。
本发明得到的混悬注射液符合要求，经肌内注射后具有明显的长效作用，既提高了药物的治疗效果，克服了呼吸道疾病病程长、治疗需多次给药的缺点，又减少了因频繁给药造成的养殖场人力资源的浪费以及因多次给药引起的动物应激反应(降低了用药次数，减少频繁给药的弊端，提高动物的顺应性，节省人力和物力，而且还能较长时间维持良好的治疗效果)，是一种对畜禽呼吸道疾病具有长效作用的新型兽药制剂，具有极高的推广应用价值。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
附图说明
图1为猪注射头孢噻呋后(5mg/kg)血浆药物浓度-时间曲线
具体实施方式
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
所述百分比浓度如无特别说明均为质量/体积(W/V)百分比浓度或体积/体积(V/V)百分比浓度。
本发明目标是获得一种头孢噻呋长效注射液。该注射液的药用成分为盐酸头孢噻呋，药物的溶剂体系主要为植物油或油酯，与附加剂形成凝胶，以凝胶高分子化合物形式形成凝胶骨架物，使微细的盐酸头孢噻呋无菌微粉分散于凝胶高分子化合物溶剂体系中制成具有长效作用的混悬注射液。其中：凝胶高分子化合物溶剂体系占制剂总体积的60～90％，无菌微粉占制剂总体积的10～40％。在制备过程中：
药物盐酸头孢噻呋中可加入抗氧剂，分别经超微粉碎得到粒径小于25微米的无菌微粉；抗氧剂选自没食子酸丙酯、α-生育酚和硫脲中的一种或两种的混合物，抗氧剂在制剂中重量/体积百分比浓度为0.01-5％，优选为0.5-3％。
溶剂体系由注射用油酯和助悬剂极细粉制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系。其中注射用油酯可以为注射用大豆油、棉籽油、蓖麻油中的一种和/或单硬脂酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种，优选注射用大豆油或三乙酸甘油酯或两者的混合物；注射用油酯使用前需高温灭菌，温度为150-160℃，时间为2-3小时；助悬剂选自硬酯酸铝极细粉、聚乙烯吡咯烷酮和氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物；溶剂体系中助悬剂极细粉的重量/体积百分比浓度为1-3％，优选为1-2％。
混悬注射液中可加入局部止痛剂。局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸利多卡因及其盐、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐中的一种，局部止痛剂在制剂中的重量/体积百分比浓度为0-3％，优选为0.5-1％。
本发明中，凝胶高分子化合物溶剂体系、盐酸头孢噻呋无菌微粉、抗氧剂无菌微粉和局部止痛剂还需在胶体磨中充分搅拌混合才能得到头孢噻呋长效混悬注射液。
下面将通过具体的实施例对本发明作详细的介绍，试验中所用试剂和器械全部市购，药物粒径形态观察使用光学显微镜，粒径及分布测定使用显微镜测微尺，注射液的药物含量采用高效液相色谱-紫外检测法，药物含量在5-100μg/mL范围内与色谱峰面积呈良好线性相关，其线性方程为：Y＝179.74X-3331.7，R＝0.9999。
实施例1、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂(α-生育酚)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂(硬脂酸铝)，过120目药筛，得到硬脂酸铝极细粉；
3)将注射用大豆油在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用大豆油900mL中加入步骤2)获得的硬脂酸铝极细粉10g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉50g(已折合成纯药)、α-生育酚无菌微粉30g和局部止痛剂-苯甲醇5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得本例头孢噻呋长效混悬注射液。
参照《中华人民共和国兽药典混悬注射液标准》，对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散性，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，沉降体积比(标准为90％以上，即要求1小时沉降体积小于10％)接近100％，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.63μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％(标准为10％)，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的98.6％。
实施例2、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂(α-生育酚)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂(硬脂酸铝)，过120目药筛，得到硬脂酸铝极细粉；
3)将注射用大豆油在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用大豆油900mL中加入步骤2)获得的硬脂酸铝极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉50g(已折合成纯药)、α-生育酚无菌微粉30g和局部止痛剂-三氯叔丁醇5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，沉降体积比接近100％，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.47μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.3％。
实施例3、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂(α-生育酚)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂(聚乙烯吡咯烷酮)，过120目药筛得到聚乙烯吡咯烷酮极细粉；
3)将注射用三乙酸甘油酯在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用三乙酸甘油酯900mL中加入步骤2)获得的聚乙烯吡咯烷酮极细粉20g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉50g(已折合成纯药)、α-生育酚无菌微粉30g和局部止痛剂-盐酸利多卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.34μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.2％。
实施例4、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂(α-生育酚)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂-硬脂酸铝和聚乙烯吡咯烷酮过120目药筛后按重量1∶1混合，得到助悬剂极细粉；
3)将注射用棉籽油在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用棉籽油900mL中加入步骤2)获得的硬脂酸铝和聚乙烯吡咯烷酮极细粉25g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉50g(已折合成纯药)、α-生育酚无菌微粉20g和局部止痛剂-丁卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.51μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的98.7％。
实施例5、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-α-生育酚和硫脲(按重量1∶1混合)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂(氢化蓖麻油)，过120目药筛，得到氢化蓖麻油极细粉；
3)将注射用大豆油在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用大豆油900mL中加入步骤2)获得的氢化蓖麻油极细粉30g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉50g(已折合成纯药)、α-生育酚和硫脲无菌微粉30g和局部止痛剂-普鲁卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.23μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的98.9％。
实施例6、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-α-生育酚和没食子酸丙酯(按重量1∶1混合)，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚和没食子酸丙酯无菌微粉；
2)取助悬剂-硬脂酸铝，过120目药筛，得到硬脂酸铝极细粉；
3)将注射用三乙酸甘油酯在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用三乙酸甘油酯900mL中加入步骤2)获得的硬脂酸铝极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉100g(已折合成纯药)、α-生育酚和没食子酸丙酯无菌微粉30g和局部止痛剂-苯甲醇5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.41μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.4％。
实施例7、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-硫脲，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂-聚乙烯吡咯烷酮，过120目药筛，得到聚乙烯吡咯烷酮极细粉；
3)将注射用蓖麻油在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用蓖麻油750mL中加入步骤2)获得的聚乙烯吡咯烷酮极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉200g(已折合成纯药)、硫脲无菌微粉30g和局部止痛剂-三氯叔丁醇5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.36μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.1％。
实施例8、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-硫脲，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、α-生育酚无菌微粉；
2)取助悬剂-硬脂酸铝，过120目药筛，得到硬脂酸铝极细粉；
3)将注射用二乙酸甘油酯在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用二乙酸甘油酯650mL中加入步骤2)获得的硬脂酸铝极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉300g(已折合成纯药)、硫脲无菌微粉30g和局部止痛剂-盐酸利多卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.57μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的98.8％。
实施例9、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-没食子酸丙酯，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、没食子酸丙酯无菌微粉；
2)取助悬剂-氢化蓖麻油，过120目药筛，得到氢化蓖麻油极细粉；
3)将注射用三乙酸甘油酯在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用三乙酸甘油酯800mL中加入步骤2)获得的氢化蓖麻油极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉100g(已折合成纯药)、没食子酸丙酯无菌微粉30g和局部止痛剂-丁卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.49μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.2％。
实施例10、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-没食子酸丙酯，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、没食子酸丙酯无菌微粉；
2)取助悬剂-氢化蓖麻油，过120目药筛，得到氢化蓖麻油极细粉；
3)将注射用大豆油和三乙酸甘油酯(1∶1混合)在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用大豆油和三乙酸甘油酯750mL中加入步骤2)获得的氢化蓖麻油极细粉15g，在300-500摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉100g(已折合成纯药)、没食子酸丙酯无菌微粉30g和局部止痛剂-普鲁卡因5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.25μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的98.7％。
实施例11、头孢噻呋长效注射液的制备
用本发明的方法制备头孢噻呋长效注射液，具体方法包括以下步骤：
1)取盐酸头孢噻呋无菌粉、抗氧剂-没食子酸丙酯，在无菌操作间中用超微粉碎机经超微粉碎得到粒径小于25微米的盐酸头孢噻呋无菌微粉、没食子酸丙酯无菌微粉；
2)取助悬剂-聚乙烯吡咯烷酮，过120目药筛，得到聚乙烯吡咯烷酮极细粉；
3)将注射用单硬脂酸甘油酯在150-160摄氏度下高温灭菌2小时(2-3小时均可)后，置于室温下备用；
4)向步骤3)经灭菌的注射用单硬脂酸甘油酯850mL中加入步骤2)获得的聚乙烯吡咯烷酮极细粉15g，在300-600摄氏度下加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉100g(已折合成纯药)、没食子酸丙酯无菌微粉50g和局部止痛剂-苯甲醇5-10g，待其充分混合后继续搅拌90分钟(60-120分钟均可)，再经分装、充氮、密封等常规处理后，即得符合标准的头孢噻呋长效混悬注射液。
对该长效头孢噻呋混悬注射液的外观性状，微粒大小，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等项目进行检测，结果外观性状，沉降体积比，重新分散试验，抽针试验等各项指标均符合要求，制剂的粒度分布均匀，平均粒径为8.38μm，粒径大于15μm的颗粒数小于0.1％，粒径分布在7-15μm范围内的颗粒占总数的75％以上，药物含量为投药量的99.1％。
实验1：头孢噻呋长效注射液局部刺激试验
为确保头孢噻呋长效混悬注射液的安全性，以实施例2所得盐酸头孢噻呋长效混悬注射液为样品，按照“局部刺激试验技术规范”的规定，进行了肌内注射和皮下注射两种给药途径的局部刺激试验，以了解注射本发明所得头孢噻呋长效混悬注射液后是否产生局部刺激性反应，确定适宜临床的安全给药途径。具体试验方法包括如下：
一、试验材料
1、受试药品：5％长效盐酸头孢噻呋混悬注射液(实施例2制)。
2、试验动物：随机挑选健康成年新西兰大白兔36只，体重2.06±0.13kg，雌雄各半。
3、饲料：家兔标准小颗粒饲料，自由采食。给药前饲喂1周，适应环境。
二、试验方法
1、试验设计：将36只健康成年新西兰大白兔随机分为6个处理组，每组6只，雌雄各半。将其中3个处理组的大白兔分别肌内注射推荐剂量1倍剂量(5mg/kg)、2倍剂量(10mg/kg)和5倍剂量(25mg/kg)的长效盐酸头孢噻呋混悬注射液，另外3个处理组的大白兔分别皮下注射推荐剂量1倍剂量、2倍剂量和5倍剂量的长效盐酸头孢噻呋混悬注射液，注射后评价大白兔注射部位是否产生局部刺激性反应。
2、给药：试验前24小时用于肌内注射的健康成年新西兰大白兔于用剪毛剪剪去两侧股四头肌部位的兔毛，用于皮下注射的白兔剪去背部两侧兔毛，再用手术刀片刮去短毛。试验时健康白兔先用碘酊和乙醇消毒，肌内注射刺激试验在右侧股四头肌注入药物，同时在左侧股四头肌注入等体积的灭菌生理盐水作对照；皮下刺激试验在右侧背部皮下注入药物，左侧背部皮下注入等体积的灭菌生理盐水作对照。
3、取样：注射后每间隔6h观察一次皮肤表面的反应及变化情况。48h后大白兔由耳静脉注入空气处死，剖开背部皮肤和股四头肌，观察注射部位的反应情况，按表1的评分标准确定反应级数；并观察注射部位的药液吸收情况，检查注射局部是否产生充血、水肿、硬结、变性或坏死等刺激性反应，必要时取注射部位组织做病理切片，并观察有无炎症。
表1刺激反应评分标准
三、试验结果
高、中、低三组新西兰大白兔皮下注射和肌内注射本发明所得头孢噻呋长效混悬注射液后48h内均健康状况良好，活动正常，皮肤表面亦未见异常反应，刺激反应级数和对照组一样均为0级，且其注射部位的药液吸收良好，注射局部亦无充血、水肿、硬结、变性或坏死等刺激性反应现象。试验结果表明肌内注射和皮下注射高、中、低剂量的本发明所得头孢噻呋长效混悬注射液对新西兰大白兔均无刺激作用。
通过该实验说明，本发明的头孢噻呋长效混悬注射液在推荐剂量下肌内注射和皮下注射均具有较好的安全性，也方便给药。而类似混悬注射液(例如03146062.X介绍)只能皮下注射而不能肌内注射，安全性较差，给药途径受到限制。
实验2：头孢噻呋长效注射液在猪体内的药物动力学试验
为验证本发明头孢噻呋长效混悬注射液的长效作用，以实施例2所得盐酸头孢噻呋长效混悬注射液样品为例进行肌内注射，进行了猪体内的药物动力学研究，并与辉瑞公司生产的盐酸头孢噻呋混悬注射液(EXCENEL
)进行了比较研究，同时进行了盐酸头孢噻呋标准品静脉注射的药物动力学研究，对本发明的头孢噻呋长效混悬注射液的长效作用、生物利用度进行综合评价，具体试验方法包括如下：
一、试验材料
1、主要试剂和药品
盐酸头孢噻呋原粉(山东久隆精细化工有限公司)；头孢噻呋标准品(中国兽医药品监察所)；去呋喃甲酰基头孢噻呋(DFC)标准品(Sigma公司)；二硫赤藓醇(Sigma公司)；高效液相色谱***(日本岛津)；5％长效盐酸头孢噻呋混悬注射液(实施例2制)；5％美国辉瑞公司的盐酸头孢噻呋混悬注射液(EXCENEL
)由市场购入。
2、溶液的配制
标准储备液(500μg/mL)：取去呋喃甲酰基头孢噻呋标准品5mg溶解于适量甲醇中，配制成500μg/mL的10mL的标准储备液。在-20℃，避光条件下，标准贮备液可稳定保存1个月。
标准添加溶液(10μg/mL)：从冰箱中取出标准储备液(500μg/mL)回至室温，取标准储备液0.2mL于容量瓶中，加0.1M乙酸铵溶液稀释并定容至10mL。在-20℃，避光条件下，标准添加液可稳定保存1周。
标准工作液：分别取50、100、200、400、800、1000μL的10μg/mL去呋喃甲酰基头孢噻呋标准贮备液于10mL容量瓶中，用0.1M乙酸铵定容至刻度，依次获得浓度为50、100、200、400、800、1000ng/mL的标准工作液。
血浆药物提取液：称取19g硼酸钠和3.7g氯化钠，加适量水溶解，稀释定容至1000mL，配制成硼酸盐缓冲液(pH 9)，然后再称取适量二硫赤藓醇加入硼酸盐缓冲液(pH 9)中，配成浓度为0.4％(W/V)的血浆药物提取液。
HPLC流动相：称取适量醋酸铵用水稀释定容至0.01M，然后和甲醇按76∶24(V/V)的比例混合配制成流动相，脱气处理后，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤。
3、主要仪器设备
高效液相色谱仪(含LC-10AT vp泵，DGU-12A脱气设备，SPD-M10A vp紫外检测仪，Class-VP5.03工作站，日本Shimadzu)；TDL-40B离心机(上海安亭科学仪器厂)；GM-0.33II隔膜真空泵(天津腾达过滤器件厂)；WH-1涡动混合器(上海沪西分析仪器厂)；CX-100超声波清洗器(北京医疗设备二厂)。
4、试验动物
挑选健康杂交长大白猪15头，70日龄，体重20.2-23.6kg。饲养在清洁动物房中，自由饮水，饲喂不含抗菌药物的全价日粮，每天定时给料一次。给药前饲养1周，以适应环境。
二、试验方法
1、给药
将试验动物随机分成三组，每组5头，第一组耳缘静脉一次性注射盐酸头孢噻呋标准品，第二组肌内注射本发明制盐酸头孢噻呋长效混悬注射液(5％)，第三组肌内注射美国辉瑞公司的EXCENEL(5％)，三组动物的给药剂量均为5mg/kg，其中肌内注射的给药方式为后腿部肌肉一次性注射头孢噻呋注射液。
2、样品采集
静脉注射头孢噻呋标准品后分别在猪给药前(0h)和给药后0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、8、12、24、48、72小时前腔静脉采血10mL，肌内注射本发明制盐酸头孢噻呋长效混悬注射液和美国辉瑞公司的EXCENEL
后分别在猪给药前(0h)和给药后0.13、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216和240h前腔静脉采血10mL，所采血液均在含有抗凝剂肝素钠的试管中室温静置2h后2500rpm离心，取上层血浆，-20℃保存。
3、血液样品处理
吸取血浆0.5mL于50mL具塞离心管中，加入7mL提取液，涡动1min；50℃水浴15min，水浴时每隔3min涡动10s。放置室温后将提取液转移至已活化的30mgHLB小柱上，调节流速至1滴/秒，用2.0mL甲醇∶水(5∶95)洗涤，用2.0mL醋酸∶乙腈(5∶95)洗脱，35℃氮气吹至0.2mL以下，用0.1M醋酸铵溶液定容至0.5mL，用0.2μm有机滤膜过滤后取100μL进HPLC测定。
4、标准曲线的绘制
分别取浓度为50、100、200、400、800、1000ng/mL标准工作溶液各100μl进HPLC分析。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线。
5、回收率和精密度试验
分别取空白血浆样品，添加一定体积的去呋喃甲酰基头孢噻呋标准添加溶液，使样品中药物浓度为0.1μg/mL、0.5μg/mL、2μg/mL，按上述样品前处理方法分别处理后HPLC测定，一日内每个浓度取4个平行样品，分别测定，计算回收率和日内变异系数。
6、色谱条件
紫外检测器；柱温：室温；色谱柱：Symstry
C18(5μm，4.6mm×150mm i.d.)；检测波长：266nm；流动相为0.01mol/L醋酸氨溶液∶甲醇(76∶24)；流速为0.5mL/min；进样量：100μL。
7、数据处理
三组动物给药后的血药浓度-时间数据采用中国药理学会数学专业委员会编制的3P97药代动力学软件对药-时数据进行处理；对自制的和辉瑞公司的头孢噻呋混悬注射液的主要药物动力学参数的差异显著性，用SPSS 12.0统计软件的T检验程序进行检验。
三、试验结果
1、血浆药物含量检测方法的回收率和精密度
血浆药物含量测定方法在药物浓度为0.05-5μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系，其线性方程为：Y＝9.8782X+519.22，R＝0.999。检测限和定量限分别为0.05和0.16μg/mL。药物在0.1-2μg/mL添加水平时，平均回收率为75.2-89.7％，变异系数为4.8-6.9％(详见表2)。
表2猪血浆添加去呋喃甲酰基头孢噻呋回收率(n＝4)
2、药-时数据
静脉注射头孢噻呋标准品后不同时间点采血测得的药物浓度见表3；肌内注射自制长效盐酸头孢噻呋混悬注射液后不同时间点采血测得的药物浓度见表4；肌内注射美国辉瑞公司的盐酸头孢噻呋混悬注射液后不同时间点采血测得的药物浓度见表5。
表3静脉注射头孢噻呋标准品后的血浆药物浓度(μg/mL)
ND未检出(not detectable)
表4肌内注射本发明长效头孢噻呋混悬注射液后的血浆药物浓度(μg/mL)
ND未检出(not detectable)
表5肌内注射辉瑞公司EXCENEL
后的血浆药物浓度(μg/mL)
ND未检出(not detectable)
3.药代动力学参数
根据表3、表4和表5中数据，用中国药理学会数学专业委员会编制的3P97药代动力学软件分别用一、二、三室模型拟合，经F检验，根据拟合优度值、AIC和R2进行模型判断，结果表明猪肌内注射自制长效盐酸头孢噻呋混悬注射液和辉瑞公司的盐酸头孢噻呋混悬注射液后的体内药代动力学过程均表现为有吸收的二室开放模型，静脉注射头孢噻呋标准品后猪体内药代动力学过程表现为一室开放模型，其主要药物动力学参数分别见表6和表7。
表6肌内注射头孢噻呋混悬注射液后的主要药物动力学参数(n＝5)
表7静脉注射头孢噻呋标准品的主要药物动力学参数(n＝5)
4、制剂的长效作用检测
长效制剂的研制目标是通过适宜制剂载体和附加剂的合理配制及理想的制剂工艺使药物进入体内后缓慢吸收和释放，从而使血液中药物峰浓度降低并延长有效血药浓度的持续时间，相应药物动力学参数的具体表现应为血药达峰时间更迟、血药峰值更低、消除半衰期更长。从表6和图1中可以看出，本发明盐酸头孢噻呋长效混悬注射液与辉瑞公司的EXCENEL
的药物动力学参数相比，本发明头孢噻呋长效混悬注射液的血药浓度达峰值时间更迟1.5倍，最高血药浓度低了2.34倍，消除半衰期延长了1.65倍。因此，本发明所制得的头孢噻呋混悬注射液的药物动力学参数符合长效制剂的药物动力学规律，且血药浓度高于3倍最低抑菌浓度(0.06μg/mL)的维持时间(T＞0.2，即血药浓度高于0.2μg/mL的持续时间)延长了1.55倍，表明本发明所制得的头孢噻呋混悬注射液具有明显长效作用，以5mg/kg剂量一次性肌内注射，有效血药浓度可维持135.36小时(约5.5天)。该时间也较03146062.X介绍的长效混悬注射液3天的药效时间要长。
Claims (10)
1、一种头孢噻呋长效注射液的制备方法，由注射用油酯和助悬剂极细粉制成的凝胶高分子化合物溶剂体系，再将含有盐酸头孢噻呋的无菌微粉加入，持续搅拌得到头孢噻呋长效混悬注射液。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
1)将盐酸头孢噻呋无菌粉和抗氧剂分别经超微粉碎得到盐酸头孢噻呋无菌微粉和抗氧剂无菌微粉；
2)制备助悬剂极细粉；
3)将注射用油酯高温灭菌后，置于室温下备用；
4)向步骤3)所得的灭菌注射用油酯中加入步骤2)所得的助悬剂极细粉，加热并搅拌，制成透明的凝胶高分子化合物溶剂体系，然后在无菌室中置于室温下备用；
5)将步骤4)获得的凝胶高分子化合物溶剂体系倒入无菌室胶体磨，边搅拌边加入步骤1)获得的盐酸头孢噻呋无菌微粉、抗氧剂无菌微粉和局部止痛剂，待其充分混合后继续搅拌，得到头孢噻呋长效混悬注射液。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述无菌微粉粒径小于25微米；所述助悬剂极细粉过120目以上的药筛。
4、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述注射用油酯为注射用大豆油、棉籽油、蓖麻油中的一种和/或单硬脂酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种，优选注射用大豆油或三乙酸甘油酯或两者的混合物；注射用油酯高温灭菌温度为150-160℃，时间为2-3小时。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：凝胶高分子化合物溶剂体系占制剂总体积的60～90％，无菌微粉占制剂总体积的10～40％。
6、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述助悬剂选自硬酯酸铝、聚乙烯吡咯烷酮和氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物；所述凝胶高分子化合物溶剂体系中助悬剂极细粉的重量/体积百分比浓度为1-3％。
7、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述抗氧剂选自没食子酸丙酯、α-生育酚和硫脲中的一种或两种的混合物；所述局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸利多卡因及其盐、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐中的一种。
8、头孢噻呋长效注射液，为用以上任一权利要求所述方法制备得到的混悬注射液。
9、根据权利要求8所述的头孢噻呋长效注射液，其特征在于：制剂中所述盐酸 头孢噻呋的重量/体积百分比浓度为5-30％。
10、根据权利要求9所述的头孢噻呋长效注射液，其特征在于：抗氧剂在制剂中重量/体积百分比浓度为0.01-5％；局部止痛剂在制剂中的重量/体积百分比浓度为0-3％。
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