CN104080456A - 抗生素制剂 - Google Patents

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Abstract

一种用于施用于动物的悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包含：至少一种头孢菌素抗生素或其药学上类似的盐；油；和乙酸甘油酯溶剂。

Description

抗生素制剂
技术领域
本发明涉及抗生素制剂。具体来说，本发明涉及头孢菌素抗生素悬浮液制剂、其制备和使用方法。
发明背景
头孢菌素抗生素是抗生素β-内酰胺家族的一个子集并且用于治疗细菌感染，典型地是用于兽医行业。
头孢菌素抗生素的核心结构显示如下：
头孢菌素抗生素如Martindale:The Complete Drug Reference,第35版中所概述分成几“代”，所述文献的内容以引用的方式并入。普遍认为头孢菌素是通过阻断细菌细胞壁的肽聚糖层的产生来起作用。尽管第一代头孢菌素主要是具有针对***(Gram-positivebacteria)的活性，但连续几代已加强了针对革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)的活性(即使针对革兰氏阳性生物体的活性往往有了降低也是如此)。
已鉴别出新型头孢菌素抗生素，其已被指定为特定的一代。
头孢菌素抗生素的特征是由于其低溶解度和弱稳定性而难以以制剂形式提供。
虽然例如头孢噻呋(Ceftiofur)(第三代抗生素)的头孢菌素抗生素可经口或局部施用，但已发现其在经口施用时吸收差，并且在肌肉内施用后吸收更快。然而，头孢噻呋在水性溶液中快速降解并且必须以无菌粉末形式贮存以在需要时进行复水，例如商品ExcenelTM。在将头孢噻呋溶解于无菌水中后，贮存稳定性在室温下限于12小时，或在冰箱中至多7天。
因此，即用型(RTU)头孢噻呋和其它头孢菌素抗生素优先以油性(典型地是植物油)悬浮液形式施用以用于肠胃外注射。
然而，含有头孢菌素抗生素的油性悬浮液由于制剂在物理上和/或在化学上不稳定而可能存在问题。这归因于悬浮液以一种以上的状态存在，例如液体和固体，以及活性物质本身的难溶性质。
可能出现四个与所述悬浮液有关的主要问题：
a)粒子分散于媒剂中；
b)分散的粒子沉降；
c)沉积物中的所述粒子结块以至于在需要时阻碍分散(典型地在即将施用之前)；和
d)头孢菌素抗生素降解。
已对如何在悬浮液中避免这些问题进行了很多研究，目标是实现受控制的聚集(称为絮凝)。使用许多不同类型的媒剂来帮助絮凝，包括保存的氯化钠溶液或肠胃外可接受的植物油。
这种絮凝作用应使得粒子沉降，但随后在需要时分离。如下文所阐述，已鉴别出若干种专门帮助头孢菌素抗生素悬浮液絮凝的添加剂。
一种特别有效的抗生素是头孢噻呋。
在牛中，盐酸头孢噻呋是一种广谱头孢菌素抗生素，其具有针对坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和产黑色素拟杆菌(Bacteroides melaninogenicus)的活性，这是两种与牛腐蹄病相关的主要病原体。盐酸头孢噻呋还具有极佳的针对溶血性巴氏杆菌(Pasteurella hemolytica)和多杀性巴氏杆菌(P.multocida.)的体外和体内活性，这是两种与牛呼吸道疾病(bovine respiratory disease，BRD)相关的主要病原细菌。其还具有极佳的针对睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)的体外和体内活性和针对化脓棒状杆菌(Corynebacterium pyogenes)的体外活性，这是与牛呼吸道疾病相关的两种其它细菌性病原体。另外，头孢噻呋具有极佳的针对其它革兰氏阴性病原体的体外活性，所述其它革兰氏阴性病原体例如有大肠杆菌(E.coli)、猪霍乱沙门菌(Salmonella choleraesuis)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)和胸膜肺炎嗜血杆菌(Haemophiluspleuropneumonia)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、***链球菌(Streptococcus uberis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)和猪链球菌(Streptococcus suis)。
在猪中，头孢噻呋具有极佳的针对例如胸膜肺炎放线杆菌(胸膜肺炎嗜血杆菌)(Actinobacillus(Haemophilus)pleuropneumoniae)、猪霍乱沙门菌、多杀性巴氏杆菌的革兰氏阴性病原体和革兰氏阳性病原体猪链球菌的体外和体内活性，所有这些病原体可能单独地或组合地与猪细菌性呼吸道疾病(猪细菌性肺炎)相关。头孢噻呋还具有极佳的针对例如大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌的其它革兰氏阴性病原体和针对例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、无乳链球菌、停乳链球菌、***链球菌和牛链球菌的革兰氏阳性病原体的体外活性。当在涉及大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、多杀性巴氏杆菌或鼠伤寒沙门菌的多种小鼠疾病模型中测试时，头孢噻呋是有效的。然而，这些发现在猪中的临床意义还是不清楚。
US 5,736,151公开了一种油性悬浮液，其包含头孢噻呋和水，该水作为絮凝剂用以提供该悬浮液的较好可再悬浮性。
US 4,902,683公开了许多赋形剂，其被建议适于帮助制备用于全身施用的头孢噻呋悬浮液。
WO 2004/014390公开了可再悬浮性增强剂在头孢噻呋油性悬浮液中的用途，其中该可再悬浮性增强剂是选自聚烃氧氢化植物油、聚烃氧植物油、甘油、丙二醇或聚乙二醇。
WO 2010-059747公开了苯甲醇当用于头孢噻呋和酮洛芬(ketoprofen)时作为可再悬浮性增强剂的用途。
尽管这些文献中有论述，但仍需要鉴别出适合实现含有头孢菌素抗生素的油性悬浮液(尤其是那些被设计用于肠胃外注射的悬浮液)的改进的物理稳定性的添加剂。
同样，用于改进含有头孢菌素抗生素的油性悬浮液的物理稳定性的添加剂会经常导致抗生素自身的化学不稳定，显然导致了制剂不合乎需要的短保质期和/或施用后的有效性降低。
举例来说，US5,736,151仅使用水作为絮凝剂。本发明者已发现所述制剂会具有有限的保质期和一般不合乎需要的药物动力学性质。对于例如二醇类等的载剂发现了类似的结果，如WO 2004/014390中所公开。
同样，使用例如二醇类等的添加剂会增加与生产所述制剂相关的成本，引起传递时的部位反应、过敏等。
市售的即用型头孢噻呋制剂是由Pfizer出售的Excenel RTUTM。Excenel RTU是基于油的悬浮液，其使用少量水作为絮凝剂。根据Excenel RTU产品所附带的说明书，活性物质的再悬浮需要摇晃20-30秒。
许多悬浮液制剂被保存在玻璃小瓶中。已发现这有助于对抗如上文关于悬浮液所概述的主要问题。然而，关于玻璃贮存存在后续问题，包括更大的破损可能性和更高的生产/贮存成本。最好是将具有改进的絮凝和/或稳定性的悬浮液贮存在聚对苯二甲酸乙二酯(PET，polyethylene teraphthate)或将会克服关于贮存在玻璃中的这些问题的其它塑料小瓶中。然而，已知PET小瓶会引起结块，这意味着目前可用的制剂贮存在PET小瓶中并不是特别好。如本领域技术人员所知，水和氧气会扩散穿过PET包装并且吸收到内容物中。这会加速活性物质降解，并且干扰物理稳定性，例如由增强沉积和结块所致。
举例来说，本发明者发现当将制剂贮存在PET小瓶中时，市售的头孢噻呋制剂CefaguardTM(由Stockguard出售)的活性物不到标签要求的10％。测试揭露了CefaguardTM制剂具有类似于ExcenelTMRTU(即用型)的水含量。如先前所论述，含水悬浮液(例如如US5,736,151中所述的)可具有弱的贮存稳定性。
因此，本发明的一个目标提供一种含有头孢菌素抗生素的制剂，该制剂在更广泛条件下和/或在更长持续时间内贮存稳定性更好而悬浮液中活性剂浓度的降低极小或不会降低，且/或可有效地贮存在PET小瓶中而无关于目前可得到的制剂所见的结块或其它问题。
可了解到，如果组合物能够在较长持续时间内保持活性物质浓度高于标签要求，则存在明显的商业优势。这避免了消费者或零售商不得不频繁地补充供应，使其成为对供应或购买来说更具吸引力的产品。
本发明的另一目标是解决关于含头孢菌素抗生素悬浮液的上述问题或至少向公众提供有用的选择。
本说明书中所引用的所有参考资料(包括任何专利或专利申请)都是以引用的方式并入本文中。并不承认任何参考资料构成了现有技术。有关参考资料的论述陈述了其作者所主张的内容，且申请者保留对所引用文献的准确性和针对性提出质疑的权利。将清楚地了解，在新西兰或在任何其它国家，尽管本文参考了大量现有技术公布，但这种参考并不相当于承认任何这些文献形成本领域中的常见普通知识的一部分。
贯穿本说明书，词语“包含(comprise)”或其例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”等的变化形式应理解为暗指包括所述要素、整数或步骤，或一组要素、整数或步骤，但并不排除任何其它要素、整数或步骤，或一组要素、整数或步骤。
根据仅以举例方式给出的后续描述，本发明的其它方面和优势将变得显而易见。
发明概要
根据本发明的一个方面，提供一种用于施用于动物的悬浮液制剂，
该悬浮液制剂包含
a)至少一种头孢菌素抗生素或其药学上类似的盐；
b)油；和
c)乙酸甘油酯溶剂。
在本发明中使用乙酸甘油酯溶剂提供了改进的头孢菌素抗生素活性剂悬浮液。本发明者惊讶地发现，乙酸甘油酯溶剂提供改进的油和头孢菌素抗生素的混合和再悬浮以及良好的抗结块性质。这不仅在制备阶段期间极其重要(缩短所需时间和减少所需资源)，而且对于在通过施用者传递制剂之前的再悬浮也是极其重要的。
此外，发现与市售的头孢噻呋悬浮液相比，在悬浮液制剂中使用乙酸甘油酯溶剂改进了悬浮液的保质期。这进一步在本文件的最佳方式部分中论述。
令人惊讶的是，本发明者发现，根据本发明配制的悬浮液特别稳定，并且具有良好的抗结块特征，当贮存在塑料PET小瓶中时尤为如此。如先前所论述，这些结果可有助于克服与头孢菌素抗生素悬浮液由于在其它类型的容器中的不良贮存特征而贮存在玻璃小瓶中的当前行业惯例相关的许多问题。
贯穿本说明书，术语“PET小瓶”应理解为意指任何容器或器皿，包括聚对苯二甲酸乙二酯(也称为聚(对苯二甲酸乙二酯))。PET由对苯二甲酸乙二酯的聚合单元组成，其具有重复的C10H8O4单元。
另外，初步动物研究表明使用乙酸甘油酯溶剂产生作用时间长于其它已知的含头孢菌素抗生素的悬浮液的含头孢菌素抗生素的悬浮液。
还发现使用乙酸甘油酯溶剂产生比预期低的传递时的部位反应。当与基于水溶液的组合物相比，将预期本发明组合物(基于非水溶液)在注射时会引起显著较大的部位反应。
下文将论述本发明的其它方面和优势。
贯穿本说明书，术语“头孢菌素抗生素”应理解为意指一类来源于枝顶孢属(Acremonium)的β-内酰胺抗生素。
头孢菌素抗生素包括许多不同成员，其通常分成几“代”。目前存在如下文所概述的五大代：
·第1代成员包括头孢乙腈(Cefacetrile)(头孢乙氰(cephacetrile))、头孢羟氨苄(Cefadroxil/cefadroxyl；Duricef)、头孢氨苄(Cephalexin/cephalexin；Keflex)、头孢来星(Cefaloglycin/cephaloglycin)、头孢洛宁(Cefalonium/cephalonium)、头孢噻啶(cefaloridine/cephaloradine)、头孢噻吩(Cefalotin/cephalothin；Keflin)、头孢匹林(Cefapirin/cephapirin；Cefadryl)、头孢曲嗪(Cefatrizine)、头孢氮氟(Cefazaflur)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢唑林(Cefazolin/cephazolin；Ancef、Kefzol)、头孢拉定(Cefradine/cephradine；Velosef)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢替唑(ceftezole)。
·第2代成员包括头孢克洛(Cefaclor；Ceclor、Distaclor、Keflor、Raniclor)、头孢尼西(Cefonicid；Monocid)、头孢丙烯(Cefprozil/cefproxil；Cefzil)、头孢呋辛(Cefuroxime；Zefu、Zinnat、Zinacef、Ceftin、Biofuroksym、Xorimax)、头孢唑南(Cefuzonam)。具有抗厌氧菌活性的第二代头孢菌素：头孢美唑(Cefmetazole)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢西丁(Cefoxitin)。以下头孢烯有时也被归类于第二代头孢菌素：碳头孢烯(Carbacephem)：氯碳头孢(loracarbef；Lorabid)；头霉素(Cephamycin)：头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢美唑(cefmetazole；Zefazone)、头孢米诺(cefminox)、头孢替坦(cefotetan；Cefotan)、头孢西丁(cefoxitin；Mefoxin)。
·第3代成员包括头孢卡品(Cefcapene)、头孢达肟(Cefdaloxime)、头孢地尼(Cefdinir；Zinir、Omnicef、Kefnir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢他美(Cefetamet)、头孢克肟(Cefixime；Zifi、Suprax)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢地秦(Cefodizime)、头孢噻肟(Cefotaxime；Claforan)、头孢维星(Cefovecin；Convenia)、头孢咪唑(Cefpimizole)、头孢泊肟(Cefpodoxime；Vantin、PECEF)、头孢特仑(Cefteram)、头孢布烯(Ceftibuten；Cedax)、头孢噻呋(Ceftiofur)、头孢噻林(Ceftiolene)、头孢唑肟(Ceftizoxime；Cefizox)、头孢曲松(Ceftriaxone；Rocephin)。具有抗假单胞菌活性的第三代头孢菌素：头孢哌酮(Cefoperazone；Cefobid)、头孢他啶(Ceftazidime；Fortum、Fortaz)。以下头孢烯有时也被归类于第三代头孢菌素：氧头孢烯(Oxacephem)：拉氧头孢(latamoxef/moxalactam)。
·第4代成员包括头孢力定(Cefclidine)、头孢吡肟(Cefepime；Maxipime)、头孢瑞南(Cefluprenam)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome；Cefrom)、头孢喹肟(Cefquinome)。以下头孢烯有时也被归类于***头孢菌素：氧头孢烯：氟氧头孢(flomoxef)。
·第5代成员包括头孢托罗(Ceftobiprole)、头孢洛林(Ceftaroline)。
已鉴别出其它头孢菌素抗生素，但尚未被指定为特定的一代。这些头孢菌素抗生素包括头孢洛仑(Cefaloram)、头孢帕罗(Cefaparole)、头孢卡奈(Cefcanel)、头孢屈洛(Cefedrolor)、头孢吡酮(Cefempidone)、头孢***(Cefetrizole)、头孢维曲(Cefivitril)、头孢替兰(Cefmatilen)、头孢吡定(Cefmepidium)、头孢恶唑(Cefoxazole)、头孢罗替(Cefrotil)、头孢舒米(Cefsumide)、头孢洛林(Ceftaroline)、头孢噻氧(Ceftioxide)、头孢呋汀(Cefuracetime)。
头孢菌素抗生素共有本质性结构特点、类似的稳定性和溶解度特征以及类似的作用模式。因此，本领域技术人员将合理地预期，在根据本发明的悬浮液制剂中使用如目前已知或如将来研发/鉴别的非头孢噻呋的头孢菌素抗生素中的任一种或组合与乙酸甘油酯溶剂和油的组合将提供与本文所述相同的有利结果。
优选地，头孢菌素抗生素是选自如上文所列的第三代头孢菌素抗生素。
最优选地，头孢菌素抗生素是头孢噻呋。
优选地，悬浮液制剂包含大约介于1-30％w/v之间的头孢菌素抗生素。
更优选地，悬浮液制剂包含5-6％w/v头孢菌素抗生素。本发明者确定了需要浓度为5.35％w/v的盐酸头孢噻呋来提供5％头孢噻呋基剂。头孢菌素的浓度上限通常取决于所产生的制剂粘度，因为最终制剂将会变得太粘而无法有效地注射。
贯穿本说明书，术语“油”应理解为在环境温度下是液体、具有疏水性并且可溶于有机溶剂中的任何物质。
优选地，油来源于植物、动物或合成来源。
更优选地，油是选自菜籽油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、大豆油、红花油、椰子油、向日葵油、棕榈油、单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯中链琥珀酸三酸甘油酯。
最优选地，油是棉籽油。
悬浮液制剂可包含大约介于70-99％w/v之间的油。然而，应了解油可以足以使悬浮液增加到所需体积(适量)(例如1000ml)的量使用。
贯穿本说明书，术语“乙酸甘油酯溶剂”(也称为甘油乙酸酯)应理解为意指用乙酸酯化甘油所产生的酯。
多种产物可由这种反应产生，包括单乙酰甘油、二乙酰甘油和三乙酰甘油(更通常称为三醋精)。
优选地，乙酸甘油酯溶剂是选自醋精、二醋精和三醋精。
最优选地，乙酸甘油酯溶剂是三醋精。
预期三醋精与醋精或二醋精相比将发挥特别好的作用，然而，可优选地使用来自这组的这些溶剂中的任一种。
三醋精也称为三酸甘油酯1,2,3-三乙酰氧基丙烷和三乙酸甘油酯。三醋精是甘油和乙酸的三酯。
三醋精化合物(和相关醋精和二醋精化合物)已描述为具有经皮和溶剂性质并且具有通用结构：
多个专利公开描述了三醋精作为溶剂在含有不同活性剂的兽医制剂中的用途和不同的传递模式(参见例如NZ 234802、NZ 520707和NZ 306249)。
尽管已知使用三醋精作为溶剂，但本领域中充分了解不同活性剂对于溶剂所产生的反应可能截然不同，常常影响制剂的物理稳定性和活性物质本身的化学稳定性。为此，不可能从在驱虫制剂中使用一种溶剂类型准确地预测出相同溶剂类型也将是适合于头孢菌素抗生素的溶剂。
同样，特定类型的制剂(例如浸渍剂、浇泼剂、肠胃外可注射溶液、悬浮液、大丸剂等)对所用溶剂的类型和适用性具有重大影响。
此外，本发明因头孢菌素抗生素活性物质的不可溶性质而变得复杂，从而需要提供呈油性悬浮液形式的制剂。配制头孢菌素抗生素(例如头孢噻呋)的困难清楚地例示于上文所论述的US 5,736,151、US4,902,683和WO 2004/014390中。
尽管在这一领域中已进行了很多研究，但至今仍未确定乙酸甘油酯溶剂(例如三醋精)可改进含有头孢菌素抗生素活性物质的油性悬浮液的贮存特征、保质期和持久性。
此外，本发明者已确定本文所述的制剂在注射时的部位反应类似于或好于目前可得到的参考物。在不限于可能的作用模式的情况下，本发明者认为这一有益的但意想不到的作用可能是归因于使用乙酸甘油酯溶剂。已进行了进一步的研究来确认这些结果。
优选地，悬浮液制剂包含大约介于0.05到5％w/v之间的乙酸甘油酯溶剂。
更优选地，悬浮液制剂包含大约0.5％w/v乙酸甘油酯溶剂。
其它头孢噻呋制剂(例如WO 2004/014390中所述)公开了使用0.5％w/v二醇。本发明者已发现使用相同量的乙酸甘油酯溶剂(例如三醋精)作为二醇的替代物(如WO 2004/014390中所公开)惊人地使悬浮液的混合和可再悬浮性特征、保质期和作用持续时间基本上得到改进。
优选地，悬浮液制剂包含表面活性剂。几乎任何表面活性剂都可用于本发明并且应了解本领域技术人员将能够鉴别适合用于该制剂的表面活性剂。
最优选地，表面活性剂是单油酸脱水山梨糖醇酯(例如Span80)。
优选地，制剂包含分散剂。几乎任何分散剂都可用于本发明并且应了解本领域技术人员将能够鉴别适合用于该制剂的分散剂。
最优选地，分散剂是氢化磷脂酰胆碱(例如Phospolipon H90)。
治疗方法
根据本发明的另一方面，提供一种向动物施用基本上如本文所述的悬浮液制剂以用于治疗或预防细菌感染或所致病状的方法。
优选地，待治疗或预防的细菌感染或病状是牛细菌性呼吸道疾病或猪细菌性呼吸道疾病。
可选地，待治疗或预防的细菌感染或病状是牛腐蹄病。
在另一替代性实施方案中，待治疗或预防的细菌感染或病状是牛子宫炎。
然而，应了解本发明可用于治疗已知现在或将来头孢菌素抗生素适用的任何感染或病状。
优选地，治疗方法包括以每天每千克待治疗的动物体重介于大约0.5-5mg之间的头孢菌素抗生素的比率向有需要的动物施用基本上如本文所述的制剂。
优选地，治疗方法是通过注射进行。然而，本发明者还认识到制剂可经过配置以经口或局部施用。举例来说，本发明者预见本发明可在经口施用中具有特别优势，其中头孢菌素抗生素已典型地显示出不良吸收。使用甘油可接受的溶剂可在活性物质的吸收特征方面具有特别作用。
所用的特定剂量可取决于待治疗的动物和病状/感染。
举例来说，本发明者已发现以下剂量尤其适于下表中所概述的动物和疾病/病状：
本发明的一个重要优势是在PET小瓶中改进的贮存稳定性和可再悬浮性特征。
基于以下优选剂量，很明显单个125ml PET小瓶可足以用于治疗全剂量方案的一只动物，或可能甚至数只动物，这取决于要求。对于本发明制剂有效使用PET小瓶的能力提供了优于典型地必须贮存于更易碎且昂贵的玻璃小瓶中的先前制剂的重要优势。
制备方法
根据本发明的另一方面，提供了一种制备基本上如上文所述的制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将一定量的油加入第一容器中，
(b)将一定量的油加入第二容器中并且加热到介于室温和100℃之间的温度；
(c)将一定量的分散剂加入所述第二容器中；
(d)将一定量的表面活性剂加入第三容器中；
(e)将乙酸甘油酯溶剂加入所述第三容器中；
(f)将第一、第二和第三容器的内容物混合在一起；
(g)将头孢菌素抗生素加入所述混合的内容物中；和
(h)任选地，用油将所述混合物补足到所需体积。
一种制备头孢噻呋制剂的方法公开于WO 2004/014390中。然而，所述工艺相当耗时并且需要高温，例如高达160℃，持续2小时。
本发明制备方法更具生产友好性，因为既不需要广泛的加热，也不需要例如WO 2004/014390中所述的长温育时间。本发明者相信使用三醋精惊人地使得与油的混合更佳，从而使得总制备工艺更容易并且耗时更少。
优选地，(b)中的加热步骤包括将油加热到介于15-90℃之间。
优选地，将由步骤(b)产生的混合物温育介于5分钟和60分钟之间的时间。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制备包含基本上如上文所述的悬浮液制剂的药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防有需要的动物的细菌感染或病状。
优选地，所述用途是用于治疗或预防牛和/或猪细菌性呼吸道疾病、牛腐蹄病或牛子宫炎。
附图简述
本发明的其它方面将根据随后的描述而变得显而易见，所述描述仅以举例方式并且参考随附实施例来给出。
实施本发明的最佳方式
实施例1：制剂1
**5.35％盐酸头孢噻呋提供5％(50mg/mL)头孢噻呋基剂
实施例2：优选的制备程序
步骤1
·在干净并且干燥的制备器皿中装入65％无菌棉籽油
步骤2
·在另一个干净并且干燥的制备器皿中装入25％无菌棉籽油并加热到60-65℃
·加入Phospolipon H90(氢化磷脂酰胆碱)并且在搅拌的同时分散
步骤3
·在另一个干净并且干燥的制备器皿中装入所需量的无菌单油酸脱水山梨糖醇酯(Span80)
·加入无菌三醋精并混合
步骤4
·将步骤2和步骤3加入步骤1中并且充分混合
·加入无菌盐酸头孢噻呋并使其悬浮并且充分混合
·用无菌棉籽油补足到最终体积，混合并且充分搅匀
实施例3：评估组合物和保质期/稳定性特征
所报导的研究涉及三个中试规模批次(3.5L-批号T1707、T1708、T1709)，其是使用上文所述的制备工艺产生。然后将所产生的批次包装在125mL干净PET小瓶中且如ACVM所推荐，每隔一定时间记录物理和化学特征。
详细提供在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH下贮存9-12个月后的结果。提供与在相同条件(40℃/75％RH)下在PET小瓶中测试的参考头孢噻呋组合物的比较。稳定性方案持续进行且当可得到更多数据时，将向法规机构提供更新和适当的建议以供进一步研究斟酌。
初步结果显示实施例1的制剂在PET小瓶中具有有益的贮存和可再悬浮性特征并且在各种条件下贮存稳定。
三个月(在40℃/75％RH下)后，实施例1的组合物显示减少0.9％w/v头孢噻呋(呈盐酸盐形式)。根据在这些条件下在批次T1707、T1708和T1709中所见的活性物质的平均损失％来计算所述值0.9％w/v。
将这与显示在相同时间段内减少2.3％w/v头孢噻呋的参考组合物进行比较。
在较长测试时间段内，将预期实施例1的组合物和参考组合物之间的这种稳定性差异甚至会更大。
这强调了本发明的商业重要性，因为实施例1的组合物可贮存更长时间段，同时保持在标签要求以上。
在实施例1的制剂长期贮存后，通过摇晃小瓶使活性物质再悬浮所要的时间少于5秒。这表明即使长时间贮存在PET小瓶中也不存在有害的结块现象。
根据以下测试条件评估所述批次：
测试组合物分析
批号：T1707                    贮存条件：25℃/60％RH
批次大小：3.5L             包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1707                   贮存条件：30℃/65％RH
批次大小：3.5L                包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1707               贮存条件：40℃/75％RH
批次大小：3.5L            包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1708                贮存条件：25℃/60％RH
批次大小：3.5L             包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1708                  贮存条件：25℃/60％RH
批次大小：3.5L             包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1708                 贮存条件：40℃/75％RH
批次大小：3.5L            包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1709                    贮存条件：25℃/60％RH
批次大小：3.5L                 包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1709                        贮存条件：30℃/65％RH
批次大小：3.5L                   包装：125mL干净PET小瓶
批号：T1709                     贮存条件：40℃/75％RH
批次大小：3.5L                  包装：125mL干净PET小瓶
参考组合物
组合物 初时(4℃) 在40℃下3个月
描述 灰白色均质油性悬浮液。 灰白色均质油性悬浮液。
头孢噻呋(呈HCl形式) 5.13 5.01
实施例4：生物可用性研究
进行动物研究以测定制剂1当用于猪和牛时的生物可用性。结果证明制剂1与参考产品ExcenelTM具有生物等效性。
实施例5：注射时的部位反应
使用制剂1与商业参考产品ExcenelTM作比较的动物研究的结果显示在测试制剂或参考物中在猪或牛中无部位反应肿胀现象。
实施例6：残余量研究
动物研究已显示制剂在牛和猪的所有组织中具有非常低的残余量。当用于牛时对奶来说预期的保留期(withhold period，WHP)是零。
已经仅以举例方式描述了本发明的各个方面且应了解可对其作出修改和添加而不脱离其如随附权利要求书中所定义的范围。

Claims (25)

1.一种用于施用于动物的悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包含：
a)至少一种头孢菌素抗生素或其药学上类似的盐；
b)油；和
c)乙酸甘油酯溶剂。
2.如权利要求1所述的悬浮液制剂，其中所述头孢菌素抗生素是选自第三代头孢菌素抗生素。
3.如权利要求2所述的悬浮液制剂，其中所述头孢菌素抗生素是头孢噻呋。
4.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述头孢菌素抗生素的浓度介于1-30％w/v之间。
5.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述头孢菌素抗生素的浓度介于5-6％w/v之间。
6.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述油是选自以下：菜籽油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、大豆油、红花油、椰子油、向日葵油、棕榈油、单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯中链琥珀酸三酸甘油酯。
7.如权利要求6所述的悬浮液制剂，其中所述油是棉籽油。
8.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述乙酸甘油酯溶剂是选自醋精、二醋精和三醋精。
9.如权利要求8所述的悬浮液制剂，其中所述乙酸甘油酯溶剂是三醋精。
10.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述乙酸甘油酯溶剂以0.05-5％w/v范围内的量包含在所述制剂内。
11.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述乙酸甘油酯溶剂以0.5％w/v范围内的量包含在所述制剂内。
12.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述制剂包含表面活性剂。
13.如权利要求12所述的悬浮液制剂，其中所述表面活性剂是单油酸脱水山梨糖醇酯。
14.如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂，其中所述制剂包含分散剂。
15.如权利要求14所述的悬浮液制剂，其中所述分散剂是氢化磷脂酰胆碱。
16.一种包含一定量的如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂的容器，其特征在于所述容器基本上由PET(聚对苯二甲酸乙二酯)制成。
17.一种向动物施用如前述权利要求中任一项所述的悬浮液制剂的方法，其用于治疗或预防细菌感染或所致病状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述悬浮液制剂是以介于每天每千克动物0.5到5mg之间的比率施用。
19.用于制备包含如权利要求1到15中任一项所述的悬浮液制剂的药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防动物的细菌感染或病状。
20.如权利要求19所述的用途，其中待治疗或预防的所述细菌感染或病状是牛细菌性呼吸道疾病、猪细菌性呼吸道疾病、腐蹄病或子宫炎。
21.一种制备如权利要求1到15中任一项所述的悬浮液制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a.将一定量的油加入第一容器中；
b.将一定量的油加入第二容器中，并且加热到介于室温和100℃之间的温度；
c.将一定量的分散剂加入所述第二容器中；
d.将一定量的表面活性剂加入第三容器中；
e.将所述乙酸甘油酯溶剂加入所述第三容器中；
f.将所述第一、第二和第三容器的内容物混合在一起；
g.将所述头孢菌素抗生素加入所述混合的内容物中；和
h.任选地用油将所述混合物补足到所需体积。
22.如权利要求21所述的方法，其中(b)中的所述加热步骤包括将所述油加热到介于15-90℃之间。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中将从步骤b)所得的混合物温育介于5分钟和60分钟之间的时间。
24.一种悬浮液制剂，其如本文所述且参考最佳方式部分中的实施例1。
25.一种方法，其用于制备如本文所述且参考最佳方式部分中的实施例2的悬浮液制剂。
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