CN103417478B - 一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 - Google Patents
一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103417478B CN103417478B CN201210155464.0A CN201210155464A CN103417478B CN 103417478 B CN103417478 B CN 103417478B CN 201210155464 A CN201210155464 A CN 201210155464A CN 103417478 B CN103417478 B CN 103417478B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- ivermectin
- water
- type
- content
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以水为基质的伊维菌素O/W(水包油)型注射液及其制备方法,该注射液由中碳链三甘酯、豆磷脂、1,2-丙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、伊维菌素、注射用水组成的O/W注射液;发明的关键点是注射液配方组成及各组分的含量确定,该注射液主要是以水为基质,含有少量的有机溶剂,减少了有机溶剂对畜禽和环境的影响,对生产者和使用者的危害小,贮藏、运输更安全;对畜禽毒副作用小;解决了由于传统剂型在生产和使用过程中对畜禽的伤害及对环境的污染等问题。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域,涉及畜禽体内线虫及体外节肢昆虫的防治药物,具体是指一种以水为基质的伊维菌素O/W型注射液及其制备方法。
背景技术
伊维菌素(Ivermectin,以下简称为IVM)是半合成大环内酯类抗生素,为阿维菌素的二氢还原产物,是阿维菌素家族中最优秀的驱虫药,畜禽体内线虫及体外节肢昆虫有很好的驱杀作用,在畜牧业生产中得以广泛的应用。但是,由于其极低的水溶性、非常差的保存稳定性和较强的毒性限制了其在临床的广泛应用。
发明内容
针对上述伊维菌素水溶性低和保存稳定性差的缺陷和不足,本发明的目的在于提供一种以水为基质的伊维菌素O/W型注射液,用于兽医临床抗动物体内线虫和体外节肢昆虫,以此提高了伊维菌素的治疗效果。
本发明的另一目的在于提供上述注射液的制备方法。解决了伊维菌素极难溶于水、稳定性差的缺点,同时降低了传统油剂毒副作用,本制剂以水为基质,因此与传统油剂相比产品的价格更低,溶液的流动性好,临床注射时更方便,注射时动物的疼痛感降低。通过该发明为兽医临床提供新型的抗寄生虫药物新制剂,起到对动物寄生虫的治疗和预防作用。
实现本发明目的的技术方案是:
一种以水为基质的的伊维菌素O/W型注射液,由下列重量百分比的原料组成:
中碳链三甘酯: 0.12~6.0%;
豆磷脂: 0.048~2.4%;
1,2-丙二醇: 0.08~4.0%;
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯: 0.152~7.6%;
伊维菌素: 0.1~5.0%;
注射用水: 75~ 99.5%;
制备上述注射液的步骤是:
a. 取中碳链三甘酯、豆磷脂、1,2-丙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、伊维菌素,置于棕色三角瓶中,恒温磁力搅拌器上,以300~500rpm搅拌0.2h,直至伊维菌素完全溶解,体系均一、透明、澄清为止;
b. 在搅拌条件下向上述溶液中慢慢滴加注射用水,随注射用水加入量的增加,溶液体系先变的比较粘稠,当注射用水达到50-55克时,体系忽然变稀,流动性增大,完全透明,当注射用水用量达75克时,既得伊维菌素含量为5%的O/W型伊维菌素注射液;继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达475克时,既得伊维菌素含量为1%的O/W型伊维菌素注射液;继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达4975克时,既得伊维菌素含量为0.1%的O/W型伊维菌素注射液。
本发明采用的方法是转相法,此法在配制时有一个转相的过程,这样所形成油珠会更小,可达到50-70nm,整个体系更加稳定。由伊维菌素用油(中碳链三甘酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)、表面活性剂(1,2-丙二醇)、助表面活性剂(豆磷脂)组成混合溶液完全溶解之后,充分混合形成均匀透明的油相,在油相搅拌的过程中,将注射用水慢慢加入油相,当开始时由于水较少,形成的是W/O型溶液,随着水量的不断增加,体系逐渐由W/O溶液转变成O/W溶液;形成O/W溶液后在含药量0.1%~5%的范围内随意加水稀释,以满足不同使用对象的临床需求。
以水为基质的的伊维菌素O/W型注射液为淡黄色、澄清、透明溶液,该溶液可被注射用水无限稀释,依据临床需求可控制伊维菌素含量在0.1%~5%之间,密度0.99~1.0g/ml。
本发明的优点和产生的有益效果是:
1、本发明制备的O/W型伊维菌素注射液由碳链三甘酯、豆磷脂、1,2-丙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、伊维菌素、注射用水组成,除微量的1,2-丙二醇为化学试剂和伊维菌素药物本身在中华人民共和国药典和兽药典中用量有限制外,其余各组分均绿色、环保,对生产者和使用者的危害都降低,解决了传统剂型在生产和使用过程中对人畜体的伤害和对环境污染的问题。
2、本发明O/W型伊维菌素注射液依据临床需求可用注射用水将有效药物成分伊维菌素在0.1%~5%的范围内随意稀释,其1‰制剂包括伊维菌素在内的所有辅料含量仅为0.5%,注射用水含量高达99.5%,对小体形的犬、猫等宠物使用非常适宜;而常用的伊维菌素1%制剂,其它辅料的含量为4%,而目前所有报道成功的伊维菌素制剂辅料含量均高达10%-20%,辅料含量越低药品的毒副作用越小这是众所周知的事实;而且本发明O/W型伊维菌素注射液流动性、药物的刺激性、给动物注射时的疼痛反应等比现在用化学溶剂制成的注射剂要好许多,由于药物流动性好,抽吸和注射时操作容易,并且以水为基质代替传统的油剂,大大降低用药成本,投放市场更容易被兽医和畜主接受。
3、本发明热力学稳定性好,用100℃流通蒸汽灭菌后充分振荡完全可以恢复稳定的状态,贮存稳定性好,久置不分层,甚至在离心加速实验中,12000rpm离心30min也不会分层;本发明防腐性能较好,室温放置24个月不霉变,不变色,含量稳定。
4、本发明急性毒性试验结果表明,以寇氏法其0.1%制剂对小鼠的腹腔注射其半数致死量即LD50值大于10g/kgBW(按原药计算LD50值大于10mg/kgBW),按毒性分级标准属无毒范畴,加上伊维菌素特殊的驱虫机理,药物很难通过哺乳动物的血脑屏障引发毒副反应;其临床推荐用量为0.2~0.3 mg/kgBW,因此本制剂临床使用非常安全。
5、本发明制备O/W型注射液最高含伊维菌素浓度为5%,临床可依据适用不同的对象或畜种(猪、马、牛、羊、犬、猫),伊维菌素可在0.1%~5%的范围内滴加注射用水随意稀释,保证伊维菌素充分足量使用而又不致于造成浪费,以此提高了伊维菌素对不同畜种的治疗效果。
具体实施方式
以下通过试验实例来进一步阐明本发明所述药物的有益效果,及其制备方法,这些试验实例包括了本发明药物的毒理学和药理学试验。
实施例1:含量为0.1%~5%的O/W型伊维菌素注射液的制备。
1)称取各药物组分:中碳链三甘酯6.0克、豆磷脂2.4克、1,2-丙二醇4.0克、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯7.6克、伊维菌素5.0克、置于100ML棕色三角瓶中,恒温磁力搅拌器上,以300~500rpm搅拌0.2h,直至伊维菌素完全溶解,体系均一、透明、澄清为止。
2)在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,随注射用水加入量的增加,溶液体系首先变的比较粘稠,当注射用水达到55克时,体系忽然变稀,流动性增大,完全透明,当注射用水用量达75克时,既得伊维菌素含量为5%的O/W型伊维菌素注射液,每毫升溶液中伊维菌素含量为50毫克,此时其它各种辅料的含量也高达20%,此时因辅料的含量高,毒副作用大,不适于临床使用。
3)继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达475克时,既得伊维菌素含量为1%的O/W型伊维菌素注射液,每毫升溶液中伊维菌素含量为10毫克,此时其它各种辅料的含量也同比降至4%,此药物含量为临床常用制剂,适用于猪、马、牛、羊等大、中体形的动物。
4)继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达4975克时,既得伊维菌素含量为0.1%的O/W型伊维菌素注射液,每毫升溶液中伊维菌素含量为1毫克,此时其它各种辅料的含量也同比降至0.4%,此药物含量亦为临床常用制剂,适用犬、猫等小体形的动物。
实施例2:1%O/W型伊维菌素注射液含量测定
将制备好的1% O/W型伊维菌素注射液用HPLC法进行含量测定,采用美国Waters高效液相色谱仪; C18色谱柱(5μm,250mm×4.6mm);检测器:486紫外可变波长检测器;色谱条件:甲醇∶水=85∶15,流速:1.0ml/min,检测波长:245nm;柱温:40℃,进样量:20μl。
对照品溶液制备:精密称取伊维菌素对照品:0.0100g,以流动相溶解配置成浓度100.0μg/ml作为储备液。精密量取上述储备液0.2、0.6、1.0、3.0、6.0、10.0μl,分别置l0ml的容量瓶中,加流动相定容、摇匀,作为对照品溶液。
供试品溶液制备:精密称取样品适量,置于100ml容量瓶中,加入流动相适量,超声30min,放冷至室温,加入流动相稀释至刻度,摇匀,用微孔滤膜(0.45μm)滤过,即得。
标准曲线与线性范围 分别取上述对照溶液20μl进样测定。以对照品溶液浓度与峰面积的平均值进行曲线回归计算,得方程:Y=0.032X+0.2803, R2=0.9999。结果表明,伊维菌素浓度为2.00~100.0μg/ml时有良好的线性关系。
含量测定 :精密量取1% O/W型伊维菌素注射液0.1ml, 置100ml容量瓶中,以甲醇-水(63∶35)稀释至刻度,超声混合均匀,静置10min,过滤,取续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过,进样20μl, 记录色谱图,计算峰面积,由标准曲线计算药物含量,结果,其含量为标示量的99~101%,RSD小于1.5%。
实施例3:急性毒性试验结果
昆明种小鼠、Wistar大鼠(清洁级)各30只,雌雄各半,购自兰州大学实验动物中心,许可证号:SCXK(甘)2009-0004;按10g/kg(换算成伊维菌素原药含量为10mg/kg)体重剂量腹腔注射0.1% O/W型伊维菌素注射液后,连续观察7天,未见任何毒副反应,大、小鼠均被毛光滑,活动自如,饮食欲正常,试验期间无1例死亡 ,试验结果说明0.1% O/W型伊维菌素注射液对大、小鼠腹腔注射用药其最大耐受量LD0即一只都不死亡的的剂量大于10g/kg体重,那么其半数致死量LD50值必大于该剂量,即大于10g/kg体重,因此按毒性分级标准0.1% O/W型伊维菌素注射液是实际无毒的,该给药剂量剂量大于临床推荐剂量0.2~0.3mg/kg体重的33~50倍,没有任何不良反应,这些都提示0.1% O/W型伊维菌素注射液临床应用非常安全。
实施例4:长期稳定实验结果
将含量1% O/W型伊维菌素注射液分为批号为20090202,20090203,20090204三批,装入100ML无色透明玻璃瓶,封口后100℃流通蒸汽消毒,于25+2℃、RH60+5%的条件下放置,分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样分析,并与0天的结果进行比较,结果见表4-1。
室温留样考察结果表明,2年内样品有效成分检出、产品外观均无明显变化。由稳定性考察的结果可知,1% O/W型伊维菌素注射液稳定性较好,该产品至少在2年内是稳定的。
表4-1 长期试验结果
Claims (2)
1..一种以水为基质的伊维菌素O/W型注射液,由下列质量百分比的原料组成:
中碳链甘三酯: 0.12~6.0%;
豆磷脂: 0.048~2.4%;
1,2-丙二醇: 0.08~4.0%;
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯: 0.152~7.6%;
伊维菌素: 0.1~5.0%;
注射用水: 75~ 99.5%。
2.制备权利要求1所述注射液的方法,包括以下步骤:
a. 取中碳链甘三酯、豆磷脂、1,2-丙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、伊维菌素,置于棕色三角瓶中,恒温磁力搅拌器上,以300~500rpm搅拌0.2h,直至伊维菌素完全溶解,体系均一、透明、澄清为止;
b. 在搅拌条件下向上述溶液中慢慢滴加注射用水,随注射用水加入量的增加,溶液体系先变的比较粘稠,当注射用水达到50-55克时,体系忽然变稀,流动性增大,完全透明,当注射用水用量达75克时,既得伊维菌素含量为5%的O/W型伊维菌素注射液;继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达475克时,既得伊维菌素含量为1%的O/W型伊维菌素注射液;继续在搅拌条件下向上溶液中慢慢滴加注射用水,当注射用水用量达4975克时,即得伊维菌素含量为0.1%的O/W型伊维菌素注射液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210155464.0A CN103417478B (zh) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | 一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210155464.0A CN103417478B (zh) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | 一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103417478A CN103417478A (zh) | 2013-12-04 |
CN103417478B true CN103417478B (zh) | 2014-09-10 |
Family
ID=49643224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210155464.0A Active CN103417478B (zh) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | 一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103417478B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104706590A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
CN104706584A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种伊维菌素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
CN104706592A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种口服伊维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途 |
CA2980738C (en) | 2015-03-25 | 2020-02-25 | Cl Products International, Llc | Candle products comprising vegetable oil that is low in polyunsaturation and gelling agent |
CN107802599A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-03-16 | 宁夏大学 | 一种驼用饮水型驱虫溶液的研制和使用方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5788978A (en) * | 1996-12-17 | 1998-08-04 | Passeron; Eduardo Julio | Injectable pulsatile ivermectin composition |
CN1230890A (zh) * | 1996-09-18 | 1999-10-06 | 拜尔公司 | 阿凡曼菌素和米尔倍霉素的注射剂 |
KR20020067781A (ko) * | 2001-02-19 | 2002-08-24 | 주식회사 엘지씨아이 | 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 |
CN101623256A (zh) * | 2008-07-08 | 2010-01-13 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备方法 |
CN101773470A (zh) * | 2010-02-26 | 2010-07-14 | 商丘爱己爱牧动物药业有限公司 | 注射用伊维菌素亚微乳液 |
-
2012
- 2012-05-18 CN CN201210155464.0A patent/CN103417478B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1230890A (zh) * | 1996-09-18 | 1999-10-06 | 拜尔公司 | 阿凡曼菌素和米尔倍霉素的注射剂 |
US5788978A (en) * | 1996-12-17 | 1998-08-04 | Passeron; Eduardo Julio | Injectable pulsatile ivermectin composition |
KR20020067781A (ko) * | 2001-02-19 | 2002-08-24 | 주식회사 엘지씨아이 | 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 |
CN101623256A (zh) * | 2008-07-08 | 2010-01-13 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备方法 |
CN101773470A (zh) * | 2010-02-26 | 2010-07-14 | 商丘爱己爱牧动物药业有限公司 | 注射用伊维菌素亚微乳液 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
几种注射用表面活性剂的质量标准及安全性概述;易红,等;《中国实验方剂学杂志》;20100131;第16卷(第1期);第115-119页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103417478A (zh) | 2013-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103417478B (zh) | 一种以水为基质的伊维菌素o/w型注射液及其制备方法 | |
CN101623256B (zh) | 一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
CN101744763B (zh) | 一种恩诺沙星纳米乳液及其制备方法 | |
CN105726522B (zh) | 厚朴酚在杀灭鱼类寄生原虫中的应用及其制剂 | |
CN101548679B (zh) | 苦参碱型生物碱微乳及其制备方法 | |
CN101926813B (zh) | 兽用复方抗寄生虫注射液及其制备方法 | |
CN112972379A (zh) | 一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪回肠炎方面的应用 | |
CN101623255B (zh) | 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
CN107041869B (zh) | 一种伊维菌素长效透皮吸收剂及其制备方法 | |
CN103417477B (zh) | 一种以水为基质的多拉菌素o/w型注射液及其制备方法 | |
CN103006681B (zh) | 治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法 | |
CN101766569B (zh) | 一种长效抗菌药物油乳剂及其制备方法 | |
CN100394983C (zh) | 含有大豆油的多拉菌素注射液 | |
CN106727337A (zh) | 一种恩诺沙星可溶性粉及其制备方法 | |
CN103271921B (zh) | 一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法及其应用 | |
CN110721152B (zh) | 一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物 | |
CN104771360A (zh) | 一种蒿甲醚纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
CN101214223B (zh) | 一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂及其制备方法 | |
CN101317568A (zh) | 季酮螨酯水分散粒剂及其制备方法 | |
CN108743950A (zh) | 杀虫剂及其制备方法 | |
CN103705530A (zh) | 一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂组方及其制备方法 | |
CN103432067A (zh) | 酮洛芬溶液及其制备方法 | |
US12017999B1 (en) | 1-[4,5-bis(4-chlorophenyl)-1-hexyl-1H-imidazol-2-yl]-2-naphthol as an antimicrobial compound | |
CN103285013B (zh) | 一种防治牛猪肺炎疾病的药物组合物及其制备方法 | |
KR100645268B1 (ko) | 동물약품용 약제학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |