CN101321528B - 治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪 - Google Patents

治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪 Download PDF

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Abstract

本发明提供为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗增殖性疾病或炎性疾病的药物中的用途。

Description

治疗增殖性疾病或炎症的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪 
本发明涉及二氢丁苯那嗪在预防或治疗炎性疾病和癌症的药物中的用途。 
发明背景
癌症是对异常和不受控制的细胞生长为特征的一类疾病所给出的集合术语。正常地，只有当身体需要时，细胞才生长并***，形成新的细胞。当细胞老化而死亡时，新细胞就会取代它们的位置。细胞内的基因突变有时可破坏这种过程，这样在身体并不需要的时候，新细胞形成，而应死亡的旧细胞却没有死亡。这多余的细胞形成一团组织，称为生长、赘生物或肿瘤。肿瘤可以是或者良性(非癌性)的，或者恶性(癌性)的。良性肿瘤并不扩散到身体的其它部分，因而它们极少危及生命，而恶性肿瘤可以扩散(转移)，因而可以是威胁生命的。癌症起源于单个细胞内，因而可以根据它们最初发生所在的细胞类型和根据细胞的部位进行分类。因此，腺瘤起源于腺组织，癌症起源于上皮细胞，白血病开始于骨髓干细胞，淋巴瘤起源于淋巴组织，黑素瘤发生于黑素细胞，肉瘤开始于骨或肌肉的***，而畸胎瘤开始于胚细胞。 
已有各种方法用于治疗癌症，最常见的方法为手术、化疗或放疗。一般来说，疗法的选择将取决于肿瘤的部位和分期以及疾病的阶段。如果肿瘤是局限性的，手术往往是优选的疗法。常见外科手术的例子包括对***癌的***切除术和对乳腺癌的***切除术。手术的目的可以是或者仅切除肿瘤或者切除整个器官。由于单个癌细胞可生长成相当大的肿瘤，仅切除肿瘤会导致更大机会的复发。化疗包括用可破坏或预防癌细胞生长的药物治疗癌症。癌症化疗采用的另一个机制包括抗-血管生成药物(其起着破坏供应肿瘤的血管的作用)和免疫治疗剂(其起着增强宿主抑制肿瘤组织的免疫应答的作用)。正常细胞以控制的方式生长和死亡。当癌症发生时，体内的细胞不能正常地保持***而不受控制地形成更多的细胞。有一类抗癌药物通过杀死***细胞或通过停止它们的生长或增殖发挥作用。健康的细胞也将受到损害，尤其是那些快速***的细胞，这样可导致副作用。放疗包括使用电离辐射以杀死癌细胞和缩小肿瘤。放疗通过破坏它们的遗传物质，使这些细胞不能继续生长和***，损害或破坏待治疗区域(“靶组织”)的细胞。虽然放射损害癌细胞和正常细胞，但大多数正常细胞可从放射的作用中恢复并发挥正常功能。放疗的目的是尽可能破坏更多的癌细胞，同时限制对附近健康组织的损害。放疗可用于治疗几乎每一种类型的实体瘤，包括脑、乳腺、子宫颈、喉、肺、胰、***、皮肤、脊骨、胃、子宫的癌症，或软组织肉瘤。放射也可用于治疗白血病和淋巴瘤(分别为血-形成细胞和淋巴***的癌症)。
已报道sigma(σ)受体的配体具有抑制肿瘤细胞生长的能力(Berthois等，British Journal of Cancer(英国癌症杂志)，(2003)，88，438-446)。Bourrie等(Current Opinion in Investigational Drugs，(2004)5(11)：1158-63)也已报道两个σ受体亚型及其两个相关的蛋白也在肿瘤细胞上表达。 
σ受体为细胞表面受体，其一度被认为是阿片受体的亚型，但在对该受体进行鉴定并发现对该受体的特异性配体后，目前已经证实它们不同于阿片受体(见Bourrie等(2004))。 
σ受体可以被分类为sigma-1(σ-1)和sigma-2(σ-2)亚型。σ-1受体被认为含有223个氨基酸，目前已被克隆出来(Hanner等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1996)93：8072-8077)，并且已发现它对任何其它受体类不表现出初级序列同源性。然而，它与真菌固醇C8-C7异构酶的序列具有30.3％的同一性，并且发现与另一种未知的功能蛋白，SRBP2 (SR-31747结合-蛋白2)相关，其与这种酶共享高度的同源性。σ-2受体尚未被克隆。 
Wang等，Breast Cancer Research & Treatment(乳腺癌的研究和治疗)，(2004)，87(3)：205-14，检查了σ-1受体在人乳腺癌中的表达，发现与正常组织相比，σ-1受体mRNA在64％的乳腺癌中过度表达，由此他们得出结论，即一些正常的和大多数肿瘤的乳腺上皮细胞和细胞系通常表达σ-1受体。他们也发现高浓度的氟哌啶醇(一种非特异性σ-1配体)抑制这些细胞的生长并在体外增强化疗的效果。 
Berthois等，(2003)描述了其中测定σ受体配体SR31747A对人上皮乳腺和***癌细胞系增殖的作用的研究。他们报告纳摩尔浓度的SR31747A在体外极大地抑制激素-响应和激素-未响应癌细胞系的细胞增殖。他们还发现在用SR31747A治疗的小鼠中明显降低肿瘤的发生。 
Spruce等，Cancer Research(癌症研究)，(2004)：4875-4886，报告小分子σ-1受体拮抗剂在没有副作用的情况下，抑制免疫受损小鼠中进化的和确立的激素-敏感性和激素-非敏感性哺乳动物癌异体移植物(xenographs)、常位***肿瘤和p53-无(null)肺癌异体移植物的生长。他们发现σ-1拮抗剂在肿瘤细胞(但不在大多数正常细胞类型)中诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)。Spruce等得出结论，使用σ-1拮抗剂可令人信服地提供既杀死肿瘤而又尽量不伤害正常组织的方法。 
使用σ-1受体配体抑制癌细胞的增殖的其它报道可在Spruce等(2004)引用的参考文献中发现，例如见Brent等，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，278：151-60和Crawford等，Cancer Research(癌症研究)，(2002)，62：313-22。 
因此，已充分证实σ受体配体可抑制癌细胞系的增殖并可诱导癌细胞的凋亡，因而在这一证据的基础上，预计σ受体配体如σ-1拮抗剂将证明可用于治疗癌症。 
也报道σ受体配体具有抗炎活性。例如，Bourrie等，Eur.J.Pharmacol.，(2002)，456(1-3)：123-31报告Sanofi-Synthelabo Recherche化合物SSR125329A(化学名[(Z)-3-(4-金刚烷-2-基-3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-环己基-乙胺)为具有有效抗炎特性的高亲和力σ受体配体。Bourrie等得出结论为：他们的研究结果提供重要的证据，即σ受体配体可代表治疗类风湿性关节炎的新的有效途径。 
另一种Sanofiσ受体拮抗剂(SR31747)目前已处于治疗类风湿性关节炎的临床试验中。 
丁苯那嗪(化学名：1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲丙基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮)自二十世纪五十年代后期已作为药物使用。丁苯那嗪最初作为抗精神病药来开发，现在用于运动过度的运动失调例如亨廷顿氏病、偏侧颤搐(hemiballismus)、老年性舞蹈病、抽搐、迟发性运动障碍和图雷特氏综合征的症状治疗，参见例如Jankovic等，Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8)：1279-81和Jankovic等，Neurology(1997)Feb；48(2)：358-62。 
丁苯那嗪的化学结构在下图1中显示。 
Figure S2006800366007D00041
                   图1-丁苯那嗪的结构 
化合物在3和11b碳原子上具有手性中心，因此理论上可存在合计4种异构形式，如图2显示。 
Figure S2006800366007D00051
              图2-可能的丁苯那嗪异构体 
在图2中，用Cahn，Ingold和Prelog建立的“R和S”命名法定义每种异构体的立体化学，该命名法参见Jerry March的Advanced OrganicChemistry(高级有机化学)，第4版，John Wiley&Sons，New York，1992，109-114页。在图2和本专利申请的其它各处中，按照碳原子位置编号的顺序给出“R”或“S”的指示。因此，例如，RS是3R，11bS的速记符号。类似地，当出现3个手性中心时，如在下文描述的二氢丁苯那嗪中，按照碳原子2，3和11b的顺序列出“R”或“S”的指示。因此2S，3R，11bR异构体用速记形式表示为SRR等。 
市场上可购买的丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，将显示RR和SS异构体(下文个别或全称为反式丁苯那嗪，因为3和11b位氢原子具有反式的相对取向)是热力学最稳定的异构体。 
丁苯那嗪的生物利用度多少有些低并且多变。丁苯那嗪被首过代谢广泛地代谢，通常在尿中很少或检测不到无变化的丁苯那嗪。主要代谢产物是二氢丁苯那嗪(化学名：2-羟基-3-(2-甲丙基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)，其通过还原丁苯那嗪中的2-酮基形成，相信主要负责药物的活性(参见Mehvar等，Drug Metab.Disp，15，250-255(1987)和J.Pharm.Sci.，76，No.6，461-465(1987))。 
目前已鉴定4种二氢丁苯那嗪异构体并对其特征进行了表征，它们全部衍生自更稳定的母体丁苯那嗪的RR和SS异构体，在3和11b 位氢原子之间具有反式相对取向)(参见Kilbourn等，Chirality，9：59-62(1997)和Brossi等，Helv.Chim.Acta.，vol.XLI，No.193，pp 1793-1806(1958)。4种异构体是(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪、(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。考虑4种已知的二氢丁苯那嗪异构体的结构如图3显示。 
Figure S2006800366007D00061
          图3-已知的二氢丁苯那嗪异构体的结构 
Kilbourn等(参见Eur.J.Pharmacol.，278：249-252(1995)和Med.Chem.Res.，5：113-126(1994))研究了清醒大鼠脑内个体放射性标记的二氢丁苯那嗪异构体的特异性结合。他们发现(+)-α-[11C]二氢丁苯那嗪(2R，3R，11bR)异构体蓄积在与高浓度神经元膜多巴胺转运蛋白(DAT)和液泡单胺转运蛋白(VMAT2)有关的脑区。然而，基本上无活性的(-)-α-[11C]二氢丁苯那嗪异构体几乎均匀分布在脑内，提示不存在对DAT和VMAT2的特异性结合。该体内研究与证明(+)-α-[11C]二氢丁苯那嗪异构体对[3H]甲氧基丁苯那嗪的Ki比对(-)-α-[11C]二氢丁苯那嗪异构体的Ki高＞2000倍的体外研究相关。 
我们早先的国际专利申请号PCT/GB2005/00464公开了衍生自不稳定的丁苯那嗪RS和SR异构体(下文个别或全称为顺式丁苯那嗪，因为3和11b位氢原子具有顺式相对取向)的药用二氢丁苯那嗪异构体的制备和用途。PCT/GB2005/00464包含显示顺式二氢丁苯那嗪异构 体结合于σ-1和σ-2受体的实验数据，但未公开使用σ受体结合活性的任何治疗用途。 
发明概述
本发明涉及我们早先的国际专利申请号PCT/GB2005/000464中描述的顺式二氢丁苯那嗪在治疗炎性疾病和癌症中的用途。 
因此，第一方面，本发明提供用于预防或治疗增殖性疾病或炎性疾病的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。 
在一个实施方案中，所述增殖性疾病为癌症。 
因此，本发明提供用于预防或治疗增殖性疾病如癌症的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。 
本发明还提供： 
·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于治疗增殖性疾病如癌症的药物中的用途。 
·顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防或治疗因细胞异常生长引起的疾病或病症(如癌症)的药物中的用途。 
·治疗哺乳动物中包含细胞异常生长或由细胞异常生长引起的疾病或病症(如癌症)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的顺式-二氢丁苯那嗪。 
·治疗哺乳动物中包含细胞异常生长或由细胞异常生长引起的疾病或病症(如癌症)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效抑制细胞异常生长的量的顺式-二氢丁苯那嗪。 
·降低或减少哺乳动物中包含细胞异常生长或由细胞异常生长引起的疾病或病症(如癌症)的发病率的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效抑制细胞异常生长的量的顺式-二氢丁苯那嗪。 
本发明化合物还被设计用于治疗或预防选自以下的任何一种或多种癌症： 
腺瘤； 
癌瘤； 
白血病； 
淋巴瘤； 
黑素瘤； 
肉瘤；和 
畸胎瘤。 
可被抑制或治疗的癌症的具体实例包括，但不限于癌瘤例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、上皮癌、肝癌、肺癌如肺腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌或皮肤癌例如鳞状细胞癌；淋巴系的造血性肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；淋巴系的造血性肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征或前髓细胞白血病；甲状腺滤泡癌；间叶细胞源性瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤(habdomyosarcoma)；中枢或周围神经***的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；***瘤；畸胎癌、骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。 
更特别的是，可用顺式-二氢丁苯那嗪治疗或抑制的癌症为对σ受体配体，例如σ-1拮抗剂敏感的那些癌症。 
可用顺式-二氢丁苯那嗪治疗或抑制的癌症的其它实例为其中σ受体过度表达的那些癌症。 
在一个特殊的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。 
在另一个特殊的实施方案中，所述癌症是***癌，例如同位性***癌。 
在还一个特殊的实施方案中，所述癌症是肺癌。 
在另一个总的实施方案中，本发明提供用于治疗炎性疾病的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。 
本发明还提供 
·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。 
·预防或治疗患者(例如哺乳动物如人)的炎性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。 
炎性疾病和病症的实例包括，但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和其它关节炎疾病；急性或慢性炎性疾病状态如由内毒素或炎性肠道疾病诱导的炎性反应；Reiter’s综合征、痛风、类风湿性脊椎炎、慢性肺炎性疾病，克罗恩病和溃疡性结肠炎。 
特别的炎性疾病和病症为对σ受体配体，例如σ受体拮抗剂敏感的那些疾病。 
一种特别的炎性疾病为类风湿性关节炎。 
用于本发明的顺式-二氢丁苯那嗪是3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。 
用于本发明的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪可以是基本上纯形式的，例如异构纯度大于90％，通常大于95％，且更优选大于98％。 
术语“异构纯度”在本文是指3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪相对于所有异构形式的二氢丁苯那嗪的总量或浓度所占的量。例如，如果组合物中90％的总的二氢丁苯那嗪是3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪，那么异构纯度是90％。 
用于本发明的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪可以是基本上不含3，11b-反式-二氢丁苯那嗪的组合物显示，优选其含少于5％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，更优选少于3％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，且最优选少于1％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪。 
在此所用的术语“3，11b-顺式-”是指二氢丁苯那嗪结构中3-和11b-位氢原子处于顺式相对取向。因此本发明的异构体是式(I)化合物及其对映体(镜像)。 
具有3，11b-顺式构型的二氢丁苯那嗪有4种可能的异构体，它们是2S，3S，11bR异构体、2R，3R，11bS异构体、2R，3S，11bR异构体和2S，3R，11bS异构体。本发明已分离和鉴定4种异构体，且另一方面提供3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的个体异构体。特别是，本发明提供： 
(a)具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR异构体： 
Figure S2006800366007D00102
(b)具有式(Ib)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3R，11bS异构体： 
Figure S2006800366007D00103
(c)具有式(Ic)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR异构体： 
Figure S2006800366007D00104
和 
(d)具有式(Id)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bS异构体： 
Figure S2006800366007D00111
本发明的各异构体的特征在于它们的光谱、光学和色谱性能，也在于它们的经X-射线结晶学测定的绝对立体化学构型。 
不意味着任何具体的绝对构型或立体化学，4种新异构体的特征可以如下： 
异构体A
ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；左旋(-)IR光谱(KBr固体)， 1H-NMR光谱(CDCl3)和13C-NMR光谱(CDCl3)基本上如表1中描述。 
异构体B
ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；右旋(+)IR光谱(KBr固体)， 1H-NMR光谱(CDCl3)和13C-NMR光谱(CDCl3)基本上如表1中描述，X-射线结晶学特征如实施例4中所述。 
异构体C
ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；右旋(+)IR光谱(KBr固体)， 1H-NMR光谱(CDCl3)和13C-NMR光谱(CDCl3)基本上如表2中描述。 
异构体D
ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；左旋(-)IR光谱(KBr固体)， 1H-NMR光谱(CDCl3)和13C-NMR光谱(CDCl3)基本上如表2描述。 
每种异构体的ORD值在以下实施例中给出，但注意这样的值是通过实施例给出，并可根据异构体的纯度及受其它变量例如温度波动和残留溶剂分子作用的影响而改变。 
对映体A、B、C和D可各自以基本上对映体的纯的形式或作为本发明其它对映体的混合物存在。 
术语“对映体纯度”和“对映体纯”在本文是指给定的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪对映体相对于全部对映体和异构体形式的二氢丁苯那嗪总量或浓度占的量。例如，如果组合物中90％的总二氢丁苯那嗪以单一对映体形式存在，那么对映体纯度是90％。 
通过实施例，在本发明各方面和每个实施方案中，每种选自异构体A、B、C和D的单一对映体可以以至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或100％)的对映体纯度存在。 
本发明的异构体也可以以一种或多种异构体A、B、C和D的混合物形式存在。这样的混合物可以是外消旋混合物或非外消旋混合物。外消旋混合物的实例包括异构体A和异构体B的外消旋混合物以及异构体C和异构体D的外消旋混合物。 
药学上可接受的盐
除非上下文需要，否则在本申请中涉及二氢丁苯那嗪及其异构体时，包括在其范围内的不仅包括二氢丁苯那嗪的游离碱，还包括其盐，特别是酸加成盐。 
形成酸加成盐的具体酸包括pKa值小于3.5且更通常小于3的酸。例如，可由pKa范围从+3.5至-3.5的酸形成酸加成盐。 
优选的酸加成盐包括那些用磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和萘磺酸形成的那些酸加成盐。 
可形成酸加成盐的一种特殊酸是甲磺酸。 
可通过本文描述的方法或常规化学方法(例如描述于Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐：特性、选择和用途)，P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中的方法)制备酸加成 盐。通常，可通过使化合物的游离碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备这样的盐；通常，用非水介质例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。 
盐通常是药学上可接受的盐。然而，药学上不可接受的盐也可制备成中间体形式，其可随后转化为药学上可接受的盐。这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。 
制备二氢丁苯那嗪异构体的方法
本发明的二氢丁苯那嗪可通过以下方法制备，该方法包括使式(II)化合物： 
Figure S2006800366007D00131
与一种或多种适合使式(II)化合物中2，3-双键水合的试剂反应，随后在需要时分离和分离需要的二氢丁苯那嗪异构体形式。 
可用硼烷试剂例如二硼烷或硼烷-醚(例如硼烷-四氢呋喃(THF))，通过硼氢化作用使2，3-双键水合，得到中间体烷基硼烷加合物，接着使烷基硼烷加合物氧化并在碱存在下水解。硼氢化作用通常在干燥极性非质子溶剂例如醚(例如THF)中、通常在不提高的温度例如室温下进行。通常用氧化剂例如过氧化氢在碱存在下，使硼烷-烯烃加合物氧化，提供氢氧化物离子例如氢氧化铵或碱金属氢氧化物例如氢氧化钾或氢氧化钠。通常方法A的硼氢化-氧化-水解反应顺序提供二氢丁苯那嗪异构体，其中2-和3-位氢原子具有反式相对取向。 
可通过还原丁苯那嗪得到二氢丁苯那嗪，然后使二氢丁苯那嗪脱水制备式(II)化合物。可用氢化铝试剂例如氢化铝锂，或氢硼化物试剂例如氢硼化钠、氢硼化钾，或氢硼化物衍生物例如烷基氢硼化物(例如三-仲-丁基氢硼化锂)还原丁苯那嗪。或者，可采用催化氢化作用例如 经过兰氏镍或氧化铂催化剂进行还原步骤。进行还原步骤的合适条件在下文有更详细的描述，或可在美国2,843,591(Hoffmann-La Roche)和Brossi等，Helv.Chim.Acta.，XLI卷，193期，ppl 793-1806(1958)中发现。 
因为用作还原反应的起始材料的丁苯那嗪通常是RR和SS异构体(即反式-丁苯那嗪)的混合物，所以由还原步骤形成的二氢丁苯那嗪将在3-和11b位具有相同反式构型，并将采取一种或多种已知的在上文图3中所示的二氢丁苯那嗪异构体形式。因此方法A可包括采用已知的二氢丁苯那嗪异构体、使它们脱水形成烯烃(II)，然后用产生需要的本发明新的顺式二氢丁苯那嗪异构体的条件使烯烃(II)“再脱水”。 
可用将醇脱水形成烯烃的多种标准条件将二氢丁苯那嗪脱水为烯烃(II)，参见例如J.March(同前)389-390页及其中的参考文献。这样的条件的实例包括用以磷为基础的脱水剂例如卤化磷或卤氧化磷(phosphorus oxyhalides)，例如POCl3和PCl5。作为直接脱水的替代，可将二氢丁苯那嗪的羟基转化为离去基团L例如卤素(例如氯或溴)，然后经历除去H-L的条件(例如在碱存在下)。可用化学技术人员熟知的方法将羟基转化为卤化物，例如通过与四氯化碳或四溴化碳在三烷基或三芳基膦例如三苯基膦或三丁基膦存在下反应。 
用作还原反应的起始材料得到二氢丁苯那嗪的丁苯那嗪可从市场上购买或通过描述于美国2,830,993(Hoffmann-La Roche)的方法合成。 
用于制备本发明的二氢丁苯那嗪的另一种方法(方法B)包括使式(III)化合物： 
Figure S2006800366007D00141
经历将式(III)化合物中的2，3-环氧化物基团的环打开的条件，随后在需要时分离和分离需要的二氢丁苯那嗪异构体形式。 
可根据用于打开过氧化物环的已知方法完成开环。然而，目前打开过氧化物环的优选方法是还原性开环，其可用还原剂例如硼烷-THF完成。通常在环境温度下，在极性非质子溶剂例如***(例如四氢呋喃)中进行与硼烷-THF的反应，接着将由此形成的硼烷复合物在水和碱存在下，在溶剂的回流温度中加热水解。通常方法B产生二氢丁苯那嗪异构体，其中在2-和3-位的氢原子具有顺式相对取向。 
可通过上文式(II)烯烃的环氧化作用制备式(III)的环氧化物化合物。可用化学技术人员熟知的条件和试剂进行环氧化反应，参见例如J.March(同前)，826-829页及其中的参考文献。通常，可用过酸例如间氯过苯甲酸(MCPBA)或过酸与其它氧化剂例如过氯酸的混合物产生环氧化作用。 
当上文方法A和B的起始材料是对映体混合物时，该方法的产物将通常是成对对映体，例如外消旋混合物，可能夹杂非对映异构体杂质。可通过技术例如层析(例如HPLC)除去不需要的非对映异构体并且可通过化学技术人员已知的多种方法分离各对映体。例如，它们可通过以下途径分离： 
(i)手性层析(在手性载体上的层析)；或 
(ii)与光学纯的手性酸形成盐，通过分级结晶分离两种非对映异构体的盐，然后从盐中释放二氢丁苯那嗪；或 
(iii)与光学纯的手性衍化剂(derivatising)(例如酯化剂)形成衍生物(例如酯)，分离生成的差向异构体(例如通过层析)，然后将衍生物转化为二氢丁苯那嗪。 
一种分离从方法A和B各自获得的成对对映体的方法(已发现其特别有效)是用旋光活性形式的Mosher’s酸(例如以下显示的R(+)异构体)或其活性形式使二氢丁苯那嗪的羟基酯化： 
Figure S2006800366007D00161
然后可通过层析(例如HPLC)分离生成的二氢丁苯那嗪的两种对映体的酯，然后在极性溶剂例如甲醇中用碱例如碱金属氢氧化物(例如NaOH)水解分离的酯，得到各二氢丁苯那嗪(dihydrobenazine)异构体。 
作为将对映体混合物用作方法A和B中的起始材料，然后分离对映体的替代方法，可用单一对映体起始材料分别进行方法A和B，得到其中以单一对映体为主的产物。可如下制备烯烃(II)的单一对映体：用三-仲-丁基氢硼化锂使RR/SS丁苯那嗪经历立体选择还原反应，得到二氢丁苯那嗪的SRR和RSS对映体混合物，分离对映体(例如通过分级结晶)，然后使分离的二氢丁苯那嗪的单一对映体脱水，得到绝大部分的或唯一的式(II)化合物的单一对映体。 
方法A和B在方案1和2中各自有更详细的说明。 
                     方案1 
Figure S2006800366007D00171
方案1说明具有2S，3S，11bR和2R，3R，11bS构型的各二氢丁苯那嗪异构体的制备，其中连接2-和3-位的氢原子以反式相对取向排列。该反应方案包括上文定义的方法A。 
方案1中反应顺序的起点是购自市场的丁苯那嗪(IV)，其是丁苯那嗪的RR和SS旋光异构体的外消旋混合物。在每种RR和SS异构体中，3-和11b-位的氢原子都是以反式相对取向排列。作为使用可市售获得的化合物的代替，可根据描述于美国专利号2,830,993(具体参见实施例11)的步骤合成丁苯那嗪。 
用氢硼化物还原剂三-仲-丁基氢硼化锂(“L-Selectride”)还原RR和SS丁苯那嗪的外消旋混合物得到已知的二氢丁苯那嗪2S，3R，11bR和2R，3S，11bS异构体(V)，其中为简化只显示了2S，3R，11bR异构体。通 过用更多立体要求的L-Selectride作为氢硼化物还原剂代替氢硼化钠，使二氢丁苯那嗪的RRR和SSS异构体的形成降至最低或受抑制。 
使二氢丁苯那嗪异构体(V)与脱水剂例如五氯化磷在非质子溶剂例如氯化烃(例如氯仿或二氯甲烷，优选二氯甲烷)中反应，形成不饱和化合物(II)，为成对对映体，在方案中只显示R-对映体。脱水反应通常在低于室温的温度例如在约0-5℃进行。 
然后将不饱和化合物(II)经历立体选择性再水合，得到二氢丁苯那嗪(VI)及其镜像或对映体(未显示)，其中3-和11b-位氢原子以顺式相对取向排列，且2-和3-位氢原子以反式相对取向排列。立体选择性再水合作用通过用硼烷-THF在四氢呋喃(THF)中的氢硼化步骤完成，形成中间体硼烷复合物(未显示)，然后在碱例如氢氧化钠存在下用过氧化氢氧化。 
然后可进行最初的纯化步骤(例如通过HPLC)，得到再水合反应顺序的产物(V)，为2S，3S，11bR和2R，3R，11bS异构体混合物，其中方案只显示2S，3S，11bR异构体。为分离异构体，在二氯甲烷中，在草酰氯和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用R(+)Mosher’s酸处理混合物，得到一对非对映异构酯(VII)(其中只显示一种非对映异构体)，其接着可用HPLC分离。然后用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠水解各种酯，得到单一异构体(VI)。 
在方案1显示的步骤顺序的变化中，RR/SS丁苯那嗪还原后，可分离生成的二氢丁苯那嗪的对映体混合物(V)，得到各对映体。可通过用手性酸例如(+)或(-)樟脑磺酸形成盐进行分离，通过分级结晶分离生成的非对映体，得到单一对映体的盐，然后从盐中释放游离碱。 
可将分离的二氢丁苯那嗪对映体脱水得到烯烃(II)的单一对映体。然后将烯烃(II)再水合得到绝大部分的或唯一的顺式-二氢丁苯那嗪(VI)的单一对映体。这种变化的优点是不涉及Mosher’s酸酯的形成，从而避免通常用于分离Mosher’s酸酯的层析分离。 
方案2说明具有2R，3S，11bR和2S，3R，11bS构型的各个二氢丁苯那嗪异构体的制备，其中连接于2-和3-位的氢原子以顺式相对取向排列。该反应方案包括上文定义的方法B。 
                       方案2 
Figure S2006800366007D00191
在方案2中，通过还原丁苯那嗪得到二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bR和2R，3S，11bS异构体(V)并按上文方案1描述的方法用PCl5脱水产生不饱和化合物(II)。然而，代替化合物(II)经历氢硼化作用的是，通过与间氯过苯甲酸(MCPBA)和过氯酸反应将2，3-双键转化为环氧化物。通常在约室温下，在醇溶剂例如甲醇中很方便进行环氧化反应。 
然后用硼烷-THF作为亲电子还原剂使环氧化物(VII)经历还原性开环，得到中间体硼烷复合物(未显示)，然后在碱例如氢氧化钠存在下将其用过氧化氢氧化和裂解，得到二氢丁苯那嗪(VIII)的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体混合物，为简化其中只显示2R，3S，11bR。在二氯甲烷中，在草酰氯和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，用R(+)Mosher’s酸处理异构体(VIII)混合物，得到一对差向异构体酯(IX)(其中只显示一种差向异构体)，然后可通过层析分离并按上文描述与方案1有关的方法将其在甲醇中用氢氧化钠水解。 
生物学活性
本发明的顺式二氢丁苯那嗪化合物结合于σ-1和σ-2受体，如在以下实施例中所述。顺式二氢丁苯那嗪的四种异构体作为对σ-2受体的配体是大致等效的，但异构体B和D比异构体A和C更强烈地结合于σ-1受体。 
基于它们的σ受体结合活性，预计本发明的顺式二氢丁苯那嗪化合物可用于抑制或预防肿瘤细胞的增殖。 
所述化合物抑制或预防肿瘤细胞增殖的能力可通过例如在以下实施例6中所述方法或采用Spruce等，Cancer Research(癌症研究)，(2004)，64：4875-4886中所述方法测试所述化合物对各种肿瘤细胞系的抑制来测定。 
除了对细胞系的体外研究，本发明化合物也可例如如在Spruce等，(2004)，487页中所述，在无免疫应答的小鼠中的人肿瘤异体移植(xenographs)进行体内测试。 
还预计本发明化合物作为抗炎药是有活性的。所述化合物的抗炎活性可用技术人员熟知的各种方法测定。 
本发明化合物治疗关节炎的能力可通过以下试验测定和模型的任何一种或多种证实： 
(i)如Kakimoto等.，Cell Immunol.142：326-327，1992描述的鼠胶原质 诱导的关节炎模型。 
(ii)如Knoerzer等.，Toxicol Pathol.25：13-19，1997描述的大鼠胶原质诱导的关节炎模型。 
(iii)如Halloran等.，Arthritis Rheum.39：810-819，1996描述的佐剂大鼠关节炎模型。 
(iv)如Schimmer等.，J.Immunol.160：1466-1477，1998描述的大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型。 
(v)如Oppenheimer Marks等.，J.Clin.Invest.101：1261-1272，1998描述的SCID-小鼠人类风湿性关节炎模型。 
本发明化合物治疗炎性肺损伤的能力可通过以下测定和试验模型证实： 
(vi)如Wegner等.，Lung 170：267-279，1992描述的氧诱导的鼠肺损伤模型。 
(vii)如Mulligan等.，J.Immunol.154：1350-1363，1995描述的鼠免疫复合物诱导的肺损伤模型。 
(viii)如Nagase等.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.154：504-510，1996描述的酸诱导的鼠肺损伤模型。 
本发明化合物治疗炎性肠道疾病的能力可在Bennet等.，J.Pharmacol.Exp.280：988-1000，1997描述的化学诱导的兔结肠炎模型中证实。 
本发明化合物治疗炎性肝损伤的能力可在Tanaka等.，J.Immunol.151：5088-5095，1993描述的鼠肝损伤模型证实。 
本发明化合物治疗炎性肾小球损伤的能力可在Kawasaki等.，J.Immunol.150：1074-1083，1993描述的大鼠肾毒性血清肾炎模型中证实。 
本发明化合物的抗炎活性也为其减少促炎细胞因子的生成和抑制T-细胞增殖的能力证实，如在以下实施例中所述。 
药用制剂
二氢丁苯那嗪化合物通常以药用组合物的形式提供。 
药用组合物可采用任何适合口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、眼、耳、直肠、***内或经皮给药的形式。当预期将组合物胃肠外给药时，可将它们配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或通过注射、灌注或其它释放途径直接释放至靶器官或组织。 
适合口服给药的药用剂型包括片剂、胶囊、扁囊、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、喷雾剂、粉剂、粒剂、酏剂和混悬剂、舌下含片、喷雾剂、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。 
可根据已知的技术配制含本发明的二氢丁苯那嗪化合物的药用组合物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，USA。 
因此，片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂例如碳酸钠、磷酸钙、滑石、碳酸钙，或纤维素或其衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和淀粉例如玉米淀粉。片剂也可包含这样的标准成分作为粘合和制粒剂例如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物例如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液)和发泡剂例如枸橼酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂已众所周知，在此不需要详细讨论。 
胶囊制剂可以是硬胶囊或软胶囊种类，并可包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可用动物明胶或其合成的或植物衍生的同等物形成。 
虽然固体剂型(例如片剂、胶囊等)可被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保护性薄膜包衣(例如蜡或清漆)或释放控制包衣。可将包衣(例如EudragitTM型聚合物)设计在胃肠道内需要的位置释放活性 成分。因此，可选择包衣以便在胃肠道内某个pH条件下降解，从而在胃或回肠或十二指肠内选择性释放化合物。 
代替包衣或除包衣之外，可使药物存在于固体基质中，该基质含释放控制剂，例如可适合在胃肠道内变化的酸碱度条件下选择性释放化合物的释放延缓剂。或者，基质材料或释放延缓包衣可采用易蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，该形式在剂型通过胃肠道时基本上是被连续腐蚀的。 
局部使用的组合物包括软膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和***物(例如眼内***物)。可根据已知的方法配制这样的组合物。 
胃肠外给药的组合物通常是无菌水或油溶液或精制的悬浮液，或可提供为精细分散的无菌粉末形式，与无菌水临时配制用于注射。 
直肠或***内给药制剂的实例包括***栓剂或栓剂，其可用例如含活性化合物的外观可塑的或蜡质材料形成。 
吸入给药的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并可用粉末吸入装置或气溶胶分散装置以标准形式给药。这样的装置时众所周知的。对于吸入给药，粉末状制剂通常包含活性化合物和惰性固体粉末状稀释剂例如乳糖。 
通常本发明化合物将以单位剂型存在，这样将通常包含足够的化合物以提供需要水平的生物活性。例如，预期口服给药的制剂可包含从2毫克至200毫克活性成分，更通常从10毫克至100毫克，例如12.5毫克、25毫克和50毫克。 
活性化合物将以足够获得需要的治疗效应的量被给药于有需要的患者(例如人或动物患者)。 
需要这样的给药的患者通常为患有如上定义的增殖性疾病如癌症或炎性疾病或有患所述疾病风险的患者。 
本发明化合物通常以治疗或预防有效的且一般无毒的量给予。然而，在某些情况下，特别是在癌症治疗的情况下，给予本发明的二氢 丁苯那嗪化合物的益处可超过任何毒性作用或副作用的不利之处，在这种情况下，可能需要考虑给予与毒性程度有关的量的化合物。 
所述化合物的典型日剂量可高达每日1000mg，例如在每千克体重0.01mg至10mg的范围内，更通常在每千克体重0.025mg至5mg的范围内，例如高达每千克体重3mg，且更通常为在每千克体重0.15mg至5mg，虽然在需要时可给予更高或更低的剂量。 
为治疗癌症，式(I)化合物可作为单独的治疗剂给予或可在联合疗法中与一种或多种用于治疗特定疾病状态(例如如上定义的癌症)的其它化合物一起给予。可与式(I)化合物一起(无论是同时或在不同的时间间隔)使用或给予的其它治疗剂和方法的实例包括，但不限于： 
·拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱化合物如托泊替堪(Hycamtin)、依立替康和CPT11(Camptosar))， 
·抗代谢药(例如抗肿瘤核苷类如5-氟尿嘧啶、吉西他滨(Gemzar)、雷替曲塞(Tomudex)、卡培他滨(Xeloda)、培美曲塞(Alimta)、阿糖胞苷或胞嘧啶***糖苷或***糖苷胞嘧啶[AraC](Cytosar
Figure 2006800366007_0
)、甲氨蝶呤(Matrex)、氟达拉滨(Fludara)和替加氟。 
·微管蛋白靶向剂(例如，长春花生物碱、长春碱和紫杉烷化合物如长春新碱(Oncovin)、长春瑞滨(Navelbine)、长春碱(Velbe)、紫杉醇(Taxol)和多西他赛(Taxotere))。 
·DNA结合剂和拓扑异构酶(topo)II抑制剂(例如鬼臼毒素衍生物和蒽环霉素衍生物如依托泊苷(Eposin，Etophos，Vepesid，VP-16)、替尼泊苷(Vumon)、柔红霉素(Cerubidine，DaunoXome)、表柔比星(Pharmorubicin)、多柔比星(Adriamycin；Doxil；Rubex)、伊达比星(Zavedos)、聚乙二醇化脂质体多柔比星盐酸盐(Caeylx)、脂质体包囊的多柔比星柠檬酸盐(Myocet)、米托蒽醌(Novatrone，Onkotrone))。 
·烷化剂(例如氮芥或亚硝基脲烷化剂和吖丙啶如环磷酰胺(Endoxana)、美法仑(Alkeran)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、白消安 (Myleran)、亚硝脲氮芥(BiCNU)、洛莫司汀(CCNU)、异环磷酰胺(Mitoxana)、丝裂霉素(Mitomycin C Kyoma))。 
·烷化剂(例如铂化合物如顺铂、卡铂(顺二氨环丁烷铂)和奥沙利铂(Eloxatin))。 
·单克隆抗体(例如EGF家族及其受体和VEGF家族及其受体，更特别是曲妥单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、利妥昔单抗(Mabthera)、托西莫单抗(Bexxar)、吉姆单抗、奥佐米星(Mylotarg)和贝伐单抗(Avastin))。 
·抗激素药(例如抗雄激素剂包括抗***剂(如芳香酶抑制剂)如他莫昔芬(Nolvadex D，Soltamox，Tamofen)、氟维司群(Faslodex)、雷洛昔芬(Evista)、托瑞米芬(Fareston)、屈洛昔芬、来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)、依西美坦(Aromasin)、伏氯唑(Rivizor)、比卡鲁胺(Casodex，Cosudex)、luprolide(Zoladex)、乙酸美格列奈(Megace)、氨鲁米特(Cytadren)和贝沙罗汀(Targretin))。 
·信号转导抑制剂(例如吉非替尼(Iressa)、伊马替尼(Gleevec)、埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva)和塞来考昔(Celebrex))。 
·蛋白酶体抑制剂如bortezimib(Velcade)。 
·DNA甲基转移酶如替莫唑胺(Temodar)。 
·细胞因子和视黄醛衍生物如干扰素α(IntronA，Roferon-A)、白介素2(Aldesleukin，Proleukin)和全反式-视黄酸[ATRA]或维A酸(Vesanoid) 
·放疗。 
当本发明化合物与其它治疗剂或治疗方法一起用于联合疗法中时，两种或更多种治疗剂可以以不同的剂量方案和通过不同的途径分别给予。 
当本发明化合物与一种或多种其它治疗剂联合给予时，所述化合物可以同时或顺序给予。当顺序给予时，它们可以在密切的空间间隔(例如5-10分钟的时间段)或经历较长的间隔(例如1、2、3、4或更多 个小时的间隔，甚或在需要时更长的间隔时段)后给予，精确的剂量方案是与治疗剂的特性相称的。 
本发明化合物也可以与非化学治疗剂如放疗、光力学疗法、基因疗法、手术和控制饮食联合给予。 
为了与另一种化学治疗剂一起用于联合疗法，本发明化合物和一、二、三、四或更多种其它治疗剂可以例如配制在一起，成为包含二、三、四或更多种治疗剂的剂型。或者，各治疗剂可以分别配制并以药剂盒的形式(任选包括其使用说明)存在在一起。 
附图简述 
图1说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对单核细胞产生TNFα的影响。 
图2说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对单核细胞产生IL-4的影响。 
图3说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对人单核细胞产生IL-2的影响。 
图4说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对人单核细胞产生IL-5的影响。 
图5说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对人单核细胞产生IL-10的影响。 
图6说明本发明化合物，异构体B(RU350)和异构体D(RU346)对人单核细胞产生IL-12的影响。 
实施例
以下非限制性实施例说明本发明的二氢丁苯那嗪化合物的合成和特性。 
实施例1
制备二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR和2R，3R，11bS异构体
1A.还原RR/SS丁苯那嗪
Figure S2006800366007D00271
在0℃用超过30分钟将四氢呋喃(135ml，135mmol，2.87当量)中的1M L-Selectride
Figure 2006800366007_1
缓慢加入丁苯那嗪RR/SS外消旋化合物(15g，47mmol)在乙醇(75ml)和四氢呋喃(75ml)中的搅拌溶液内。完成添加后在0℃将混合物搅拌30分钟，然后任其升温至室温。 
将混合物倾至碎冰(300g)上并加入水(100ml)。用***(2×200ml)提取溶液并用水(100ml)冲洗合并的含醚提取液，用无水碳酸钾部分干燥。用无水硫酸镁完成干燥，过滤后，减压除去溶剂(避光，浴温＜20℃)得到淡黄色固体。 
用石油醚(30-40℃)使固体淤浆化并过滤得到白色粉状固体(12g，80％)。 
1B.将还原的丁苯那嗪脱水
Figure S2006800366007D00272
在0℃用超过30分钟将五氯化磷(32.8g，157.5mmol，2.5当量)分批加入来自实施例1A的还原的丁苯那嗪产物(20g，62.7mmol)在二氯 甲烷(200ml)中的搅拌溶液内。完成添加后，在0℃将反应混合物再搅拌30分钟，将溶液缓慢倾至含碎冰(0℃)的2M碳酸钠水溶液中。一旦起初的酸性气体放出停止即用固体碳酸钠碱化(约pH 12)混合物。 
用乙酸乙酯(800ml)提取碱性溶液并用无水硫酸镁干燥合并的有机提取液。过滤后减压除去溶剂得到褐色油，将其通过柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化得到半纯化的烯烃(10.87g，58％)，为黄色固体。 
1C.将实施例1B的粗品烯烃水合
Figure S2006800366007D00281
在室温下，通过将1M硼烷-THF(155.6ml，155.6mmol，4.30当量)滴加入来自实施例1B的粗品烯烃(10.87g，36.11mmol)在干燥THF(52ml)中的溶液内来进行处理。搅拌反应物2小时，加入水(20ml)并用30％氢氧化钠水溶液将溶液碱化至pH 12。 
将30％过氧化氢水溶液(30ml)加入搅拌的碱性反应混合物中，将溶液加热至回流1小时，然后任其冷却。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(3×250ml)提取混合物。将有机提取液合并，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂得到黄色油状物(9g)。 
以350mg每注射液用制备型HPLC(柱：Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm，流动相：己烷∶乙醇∶二氯甲烷(85∶15∶5)；UV 254nm，流量：10ml min-1)纯化该油状物，接着真空浓缩需要的流分。然后使产物油溶于***中并再次真空浓缩，得到上文显示的二氢丁苯那嗪外消旋物(5.76g，50％)，为黄色泡沫。 
1D.制备Mosher’s酯衍生物
Figure S2006800366007D00291
将R-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(5g，21.35mmol)、草酰氯(2.02ml)和DMF(0.16ml)加入无水二氯甲烷(50ml)并在室温将溶液搅拌45分钟。减压浓缩溶液并用无水二氯甲烷(50ml)再吸收残留物1次。用冰水浴冷却生成的溶液，加入二甲氨基吡啶(3.83g，31.34mmol)，接着是实施例1C固体产物(5g，15.6mmol)在无水二氯甲烷中的预干燥溶液(过4
Figure 2006800366007_2
筛网)。在室温搅拌45分钟后，加入水(234ml)并用***(2×200ml)提取混合物。将***提取液用无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫，用***洗脱产物。 
减压浓缩收集的***洗脱液得到油状物，用柱层析(二氧化硅，己烷∶***(10∶1))将其纯化。蒸发需要收集的柱流分并减压除去溶剂得到固体，用柱层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯(1∶1))将其进一步纯化得到3种主要成分，其部分溶于Mosher’s酯峰1和2。 
以300mg装填3种成分的制备型HPLC(柱：2×Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm，流动相：己烷∶异丙醇(97∶3)，UV 254nm；流量：10ml min-1)，然后真空浓缩需要的流分，得到纯化的Mosher’s酯衍生物 
峰1(3.89g，46.5％) 
峰2(2.78g，33％) 
将对应于两个峰的流分水解以释放经鉴定且具有异构体A和B特征的各二氢丁苯那嗪异构体。相信异构体A和B各自具有一种以下结构： 
Figure S2006800366007D00301
更特别地，根据下面实施例4中描述的X-线结晶学实验，相信异构体B具有2S、3S、11bR绝对构型。 
1E.水解峰1得到异构体A
将20％氢氧化钠水溶液(87.5ml)加入Mosher’s酯峰1(3.89g，7.27mmol)的甲醇(260ml)溶液中并将混合物搅拌和加热至回流150分钟。冷却至室温后加入水(200ml)并用***(600ml)提取溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。 
将残留物用乙酸乙酯(200ml)溶解，用水(2×50ml)冲洗溶液，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得到黄色泡沫。用柱层析(二氧化硅，梯度洗脱为乙酸乙酯∶己烷(1∶1)至乙酸乙酯)纯化该物质。合并需要的流分并减压除去溶剂。在***中吸收残留物并再次减压除去溶剂得到异构体A(1.1g，47％)，为灰白色泡沫。 
用1H-NMR、13C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体A的特征，相信其或者具有2R，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体A的IR、NMR和MS数据在表1中显示，而手性HPLC和ORD数据在表3中显示。 
1F.水解峰2得到异构体B
将20％氢氧化钠水溶液(62.5ml)加入Mosher’s酯峰2(2.78g，5.19mmol)的甲醇(185ml)溶液中并将混合物搅拌和加热至回流150分钟。冷却至室温后加入水(142ml)并用***(440ml)提取溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。 
将残留物用乙酸乙酯(200ml)溶解，用水(2×50ml)冲洗溶液，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。将石油醚(30-40℃)加入残留物中，将溶液再次真空浓缩得到异构体B(1.34g，81％)，为白色泡沫。 
用1H-NMR、13C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC、ORD和X-线结晶学鉴定异构体B的特征，相信其或者具有2S，3S，11bR构型。异构体B的IR、NMR和MS数据在表1中显示而手性HPLC和ORD数据在表3中显示。X-线结晶学数据在实施例4中显示。 
实施例2
制备二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体
2A.制备2，3-二氢丁苯那嗪
按实施例1A的方法，用L-Selectride
Figure 2006800366007_3
使含RR和SS丁苯那嗪对映体外消旋混合物(15g，47mmol)的四氢呋喃溶液还原，得到二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bR和2R，3S，11bS对映体混合物(12g，80％)，为白色粉状固体。然后按实施例1B的方法，用PCl5使部分纯化的二氢丁苯那嗪脱水，得到2，3-二氢丁苯那嗪的11bR和11bS异构体(下文未显示其11bR对映体)的半纯化混合物(12.92g，68％)，为黄色固体。 
Figure S2006800366007D00311
2B.将得自实施例2A的粗品烯烃环氧化
Figure S2006800366007D00312
将70％过氯酸(3.70ml，43mmol)的甲醇(215ml)溶液加入来自实施例2A的粗品烯烃(12.92g，42.9mmol)在甲醇(215ml)中的搅拌溶液内。将77％3-氯过氧苯甲酸(15.50g，65mmol)加入反应物中，在室温将生成的混合物避光搅拌18小时。 
将反应混合物倾入饱和亚硫酸钠水溶液(200ml)中并加入水(200ml)。将氯仿(300ml)加入生成的乳液中并用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)碱化混合物。 
收集有机层并用另外的氯仿(2×150ml)冲洗水层。将合并的氯仿层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，得到褐色油状物(14.35g，产率＞100％-产物中可能残余溶剂)。该物质无需进一步纯化即可使用。 
2C.将2B的环氧化物还原性开环
Figure S2006800366007D00321
用15分钟用1M硼烷/THF(184.6ml，184.6mmol)缓慢处理来自实施例2B的粗品环氧化物(14.35g，42.9mmol，假定100％产率)在干燥THF(80ml)中的搅拌溶液。将反应物搅拌2小时，加入水(65ml)并搅拌，使溶液加热至回流30分钟。 
冷却后，将30％氢氧化钠溶液(97ml)加入反应混合物，然后加入30％过氧化氢溶液(48.6ml)，将反应物搅拌并再加热至回流1小时。 
用乙酸乙酯(500ml)提取冷却的反应混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂得到油状物。将己烷(230ml)加入油状物中并再减压浓缩溶液。 
用柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化油状残留物。将需要的流分合并并减压除去溶剂。用柱层析(二氧化硅，梯度，己烷至***)再次纯化残留物。将需要的流分合并并减压蒸发溶剂，得到淡黄色固体(5.18g，38％)。 
2D.制备二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体的Mosher’s酯衍生物
Figure S2006800366007D00331
将R-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(4.68g，19.98mmol)、草酰氯(1.90ml)和DMF(0.13ml)加入无水二氯甲烷(46ml)中并在室温将溶液搅拌45分钟。减压浓缩溶液并在无水二氯甲烷(40ml)中再次吸收残留物。用冰水浴冷却生成的溶液，加入二甲氨基吡啶(3.65g，29.87mmol)，然后加入实施例2C的固体产物(4.68g，14.6mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的预干燥溶液(过4
Figure 2006800366007_4
筛网)。在室温搅拌45分钟后，加入水(234ml)并用***(2×200ml)提取混合物。将***提取液经无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫并用***洗脱产物。 
减压浓缩收集的***洗脱液得到油状物，用柱层析(二氧化硅，己烷∶***(1∶1))将其纯化。将需要收集的柱流分蒸发并减压除去溶剂得到粉红色固体(6.53g)。 
以100mg装填固体的制备型HPLC(柱：2×Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm；流动相己烷∶异丙醇(97∶3)；UV 254nm；流量：10ml min-1)，然后真空浓缩需要的流分得到固体，用石油醚(30-40℃)使其淤浆化并过滤收集得到纯化的Mosher’s酯衍生物 
峰1(2.37g，30％) 
峰2(2.42g，30％) 
将对应于两个峰的流分水解以释放经鉴定且具有异构体C和D特征的各二氢丁苯那嗪异构体。相信异构体C和D各自具有一种以下结构： 
Figure S2006800366007D00341
2F.水解峰1得到异构体C
将20％氢氧化钠水溶液(53ml)加入Mosher’s酯峰1(2.37g，4.43mmol)在甲醇(158ml)中的搅拌溶液内并将混合物搅拌回流150分钟。冷却后将水(88ml)加入反应混合物并用***(576ml)提取生成的溶液。将有机提取液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。将乙酸乙酯(200ml)加入残留物，并用水(2×50ml)冲洗溶液。将有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。 
用石油醚(30-40℃)处理残留物并过滤收集生成的悬浮固体。减压浓缩滤液并过滤收集第二批悬浮的固体。将两次收集的固体合并，减压干燥得到异构体C(1.0g，70％)。 
用1H-NMR、13C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体C的特征，相信其或者具有2R，3S，11bR，或者具有2S，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体C的IR、NMR和MS数据在表2中显示，而手性HPLC和ORD数据在表4中显示。 
2G.水解峰2得到异构体D
将20％氢氧化钠水溶液(53ml)加入Mosher’s酯峰2(2.42g，4.52mmol)在甲醇(158ml)中的搅拌溶液内并将混合物搅拌回流150分钟。冷却后将水(88ml)加入反应混合物并用***(576ml)提取生成的溶液。将有机提取液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。将乙酸乙酯(200ml)加入残留物中，并用水(2×50ml)冲洗溶液。将有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。 
用石油醚(30-40℃)处理残留物并过滤收集生成的悬浮橙色固体。使该固体溶于乙酸乙酯∶己烷(15∶85)并用柱层析(二氧化硅，梯度乙酸乙酯∶己烷(15∶85)至乙酸乙酯)纯化。合并需要的流分并减压除去溶剂。用石油醚(30-40℃)使残留物淤浆化并过滤收集生成的悬浮液。减压干燥收集的固体得到异构体D(0.93g，64％)，为白色固体。 
用1H-NMR、13C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体D的特征，相信其或者具有2R，3S，11bR，或者具有2S，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体D的IR、NMR和MS数据在表2中显示，而手性HPLC和ORD数据在表4中显示。 
在表1和2中，用KBr压片(disc)确定红外光谱。用Varian GeminiNMR波谱仪(200MHz.)在氘化氯仿溶液中进行1H NMR光谱。用Varian Gemini NMR波谱仪(50MHz)在氘化氯仿溶液中进行13C NMR光谱。用Micromass Platform II(ES+条件)波谱仪获得质谱。在表3和4中，在24℃下，在甲醇溶液中用Optical Activity PolAAr 2001仪器获得旋光色散数据。用带UV检测器的HP1050HPLC层析仪测量HPLC保留时间。 
表1和2-光谱数据
Figure S2006800366007D00361
Figure S2006800366007D00371
表3和4-层析和ORD数据
Figure S2006800366007D00372
Figure S2006800366007D00381
实施例3
制备异构体B和制备甲磺酸盐的替代方法
3A.还原RR/SS丁苯那嗪
Figure S2006800366007D00382
用30分钟将四氢呋喃(52ml，52mmol，1.1当量)中的1MSelectride缓慢加入丁苯那嗪外消旋物(15g，47mmol)在四氢呋喃(56ml)中的冷却(冰浴)、搅拌的溶液内。完成添加后，任由混合物升温至室温并再搅拌6小时。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示只残留极少量起始材料。 
将混合物倾至碎冰(112g)、水(56ml)和冰醋酸(12.2g)的搅拌的混合物中。用***(2×50ml)冲洗生成的黄色溶液并缓慢加入固体碳酸钠(约13g)使其碱化。边搅拌边将Pet-醚(30-40℃)(56ml)加入混合物中，过滤收集粗产物β-DHTBZ，为白色固体。 
使粗制固体溶于二氯甲烷(约150ml)并用水(40ml)冲洗生成的溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至约40ml。形成白色固体的稠密悬浮液。加入Pet-醚(30-40℃)(56ml)并在实验室温度将悬浮液搅拌15分钟。过滤收集产物并用pet-醚(30-40℃)(40至60ml)在滤器上冲洗直至雪白，在室温风干后得到β-DHTBZ(10.1g，67％)，为白色固体。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示只有一种成分。 
3B.制备和分级结晶外消旋β-DHTBZ的樟脑磺酸盐
加热使实施例3A的产物和1当量(S)-(+)-樟脑-10-磺酸溶于最小量甲醇。任由生成的溶液冷却，然后用***缓慢稀释直至生成的固体沉淀物的形成结束。过滤收集生成的白色结晶固体并用***冲洗，然后干燥。 
使樟脑磺酸盐(10g)溶于热的无水乙醇(170ml)和甲醇(30ml)的混合物中。搅拌生成的溶液并任其冷却。2小时后过滤收集形成的沉淀物(2.9g)，为白色结晶固体。使结晶材料样品与过量饱和的碳酸钠水溶液和二氯甲烷在分液漏斗中振荡。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用pet-醚(30-40℃)研磨残留物并再次浓缩有机溶液。用Chirex(S)-VAL和(R)-NEA 250×4.6mm柱对该盐进行手性HPLC分析，用己烷∶乙醇(98∶2)洗脱液以1ml/分钟的流速洗脱，显示分离的β-DHTBZ浓缩在一种对映体中(对映体过量约80％)。 
使浓缩的樟脑磺酸盐(14g)溶于热的无水乙醇(140ml)并加入丙-2-醇(420ml)。搅拌生成的溶液，在1分钟内开始形成沉淀物。任由混合物冷却至室温并搅拌1小时。将形成的沉淀物过滤收集，用***冲洗并干燥得到白色结晶固体(12g)。 
使结晶物质与过量的饱和碳酸钠水溶液和二氯甲烷在分液漏斗中振荡。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用pet-醚(30-40℃)研磨残留物并再次浓缩有机溶液，得到(真空干燥后)(+)-β-DHTBZ(6.6g，ORD+107.8°)。分离的对映体的对映体过量＞97％。 
3C.制备异构体B
用超过10分钟将五氯化磷(4.5g，21.6mmol，1.05当量)的二氯甲烷(55ml)溶液稳定地加入实施例3B的产物(6.6g，20.6mmol)在二氯甲烷(90ml)中的搅拌、冷却(冰水浴)溶液内。完成添加后，将生成的黄色溶液再搅拌10分钟，然后倾至碳酸钠(15g)在水(90ml)和碎冰(90g)中的快速搅拌的混合物内。将混合物再搅拌10分钟并移至分液漏斗中。 
一旦分离出各相，即将褐色二氯甲烷层除去，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品烯烃(约6.7g)中间体，为褐色油状物。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示粗产物内无(+)-β-DHTBZ残留。 
在无水四氢呋喃(40ml)中吸收粗品烯烃(干燥的氮气气氛)并用超过15分钟边搅拌边加入硼烷的THF(1M溶液，2.5当量，52ml)溶液。然后在室温将反应混合物搅拌2小时。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示反应混合物中无烯烃中间体残留。 
将氢氧化钠(3.7g)的水(10ml)溶液、过氧化氢水溶液(50％，约7ml)先后加入正在搅拌的反应混合物中，将形成的两相混合物搅拌回流1小时。此时有机相的TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示出现如异构体B预期的Rf的产物。还显示特征性非极性成分。 
任由反应混合物冷却至室温并将其倾入分液漏斗。将上面的有机层除去并减压浓缩以除去大部分THF。使残留物在***(稳定的(BHT)，75ml)中吸收，用水(40ml)冲洗，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到淡黄色油状物(8.1g)。 
用柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(80∶20)，增加至100％乙酸乙酯)纯化黄色油状物，收集需要的柱流分、合并并减压浓缩得到苍白色油，将其用***(稳定的，18ml)处理并减压浓缩得到异构体B(2.2g)，为淡黄色固体泡沫。 
用实施例3B列出的条件进行的手性HPLC证实已经产生的异构体B的对映体过量(e.e)大于97％。 
用Bellingham Stanley ADP220旋光计测量旋光度得到[αD]为+123.5°。 
3D.制备异构体B的甲磺酸盐
通过使1当量来自实施例3C的异构体B与1当量甲磺酸的混合物溶于最小量乙醇、然后加入***制备异构体B的甲磺酸盐。过滤收集形成的生成白色沉淀物并真空干燥得到甲磺酸盐，产率约为85％而纯度(通过HPLC)约为96％。 
实施例4
异构体B的X-线结晶学研究
制备异构体B的(S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐，按照以下条件使单一结晶经历X-线结晶学研究： 
衍射计：NoniusKappaCCD区域检测仪(t/i扫描和OJ扫描以完成不对称单位)。 
细胞测定：DirAx(Duisenberg，A.J.M.(1992)，J.Appl.Cryst.25，92-96)。 
数据收集：Collect(收集：数据收集软件，R.Hooft，Nonius B.V，1998)。 
数据约简(reduction)和晶胞精制(refinement)：Demo(Z.Otwinowski & W.Minor，酶学方法(Methods in Enzymology)(1997)Vol. 276：大分子晶体学(Macromolecular Crystallography)，部分A，307-326页；C.W.Carter，Jr&R.M.Sweet，Eds.，Academic Press)。 
吸收校正：Sheldrick，G.M.SADABS-Bruker Nonius区域检测仪扫描和吸收校正-V2.\0。 
结构拆分(Structure solution)：SHELXS97(G.M.Sheldrick，ActaCryst.(1990)A46 467-473)。结构精制：SHELXL97(G.M.Sheldrick(1997)，University of G
Figure 2006800366007_6
ttingen，德国)。 
制图：Cameron-分子制图软件包(A Molecular Graphics Package)(D.M.Watkin，L Pearce和C.K.Prout，牛津大学化学结晶学实验室，1993)。 
详细说明：所有的氢原子均处于理想位置并采用riding模型精制，除了位于不同图谱的NH和OH并用抑制结晶精制外。手性：NI＝R，CI2＝S，CI3＝S，CI5＝S，C21＝S，C24＝R 
下表A、B、C、D和E显示研究的结果。 
在表中，标号RUS0350指异构体B。 
Figure S2006800366007D00431
表B.原子坐标[×104]，等价物等方性的置换参数[A2×103]和位点占据因子。Ueq被定义为痕量正交化Uij张量的三分之一。 
Figure S2006800366007D00432
Figure S2006800366007D00441
表C.键长[A]和角度[°]。 
Figure S2006800366007D00451
表D.各向异性的置换参数[A2×103]。各向异性的置换因子指数采取形式：-2π2[h2a*2U11+…+2hka*b*U12]。 
Figure S2006800366007D00471
表E.氢坐标[×104]和等方性的置换参数[A2×103]。 
Figure S2006800366007D00481
表6.氢键[
Figure 2006800366007_7
和°] 
Figure S2006800366007D00491
根据上文列出的数据，相信异构体B具有2S、3S、11bR构型，其对应于式(Ia)： 
Figure S2006800366007D00501
实施例5
σ受体结合研究
对4种二氢丁苯那嗪异构体A、B、C和D进行特异性结合试验以测定它们结合至σ-1和σ-2受体的能力。结果在表5列出。 
(a)Sigmaσ1受体： 
参考文献：Ganapathy等，Pharmacol.Exp.Ther.，289：251-260，(1999) 
来源：人jurkat细胞 
配体：8nM[3H]氟哌啶醇 
载体：1％DMSO 
培养时间/温度：4小时@25℃ 
培养缓冲液：5mM K2HPO4/KH2PO4缓冲液，pH 7.5 
非特异性配体：10μM氟哌啶醇 
Kd：5.8nM 
Bmax：0.71pmole/mg蛋白 
特异性结合：80％ 
定量方法：放射性配体结合 
显著性标准：≥50％最大刺激或抑制 
(b)Sigmaσ2受体： 
参考文献：Hashimoto等，Eur.J.Pharmacol.，236：159-163，(1993) 
来源：Wistar大鼠脑 
配体：3nM[3H]艾芬地尔 
载体：1％DMSO 
培养时间/温度：60分钟@37℃ 
培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4 
非特异性配体：10μM艾芬地尔 
Kd：4.8nM 
Bmax 1.3pmole/mg蛋白 
特异性结合：85％ 
定量方法：放射性配体结合 
显著性标准：≥50％最大刺激或抑制 
表5
Figure DEST_PATH_GSB00000184811900051
数据显示所有四种异构体都结合于σ-1和σ-2受体。这四种异构体在σ-2受体结合研究中大致等效，但异构体B和D更强烈地结合于σ-1受体。 
实施例6
抗增殖活性
本发明化合物的抗增殖活性可通过测定所述化合物抑制一些细胞系的细胞生长的能力来确定。细胞生长的抑制用Alamar蓝(AlamarBlue)测定法测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.Journal of Immunological Methods 1998，213，157-167)。该方法基于活细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。对于每种增殖测定，将细胞置于96孔板中，让其恢复16小时，然后加入抑制剂化合物再经72小时。在培养期结束时，加入10％(v/v)Alamar蓝，在于535nM ex/590nM em测定荧光产物之前再培养6小时。在非增殖细胞测定的情况下，在加入抑制剂化合物再经72小时之前，维持细胞汇合96小时。如前通过Alamar蓝测定法测定存活细胞的数量。全部细胞系得自ECACC(欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of cellCultures)。这样的细胞系的实例为人SK-N-SH成神经细胞瘤和大鼠C6神经胶质瘤细胞系。 
实施例7
本发明化合物对LPS/IFN刺激的人单核细胞的细胞因子产生的影响的测试
测试本发明化合物以确定它们能调节人单核细胞的细胞因子产生的程度。单核细胞是巨噬细胞的前体，为在广泛范围内的疾病状态中炎性细胞因子的重要来源。因而，本发明化合物抑制单核细胞产生的活性提供具有抗炎活性的化合物的可能性的良好指标。 
建立以下处理组： 
  组   处理
  A   未刺激的对照单核细胞
  F   未刺激的单核细胞+***隆100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM
  G   未刺激的单核细胞+异构体D(100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM)
  H   未刺激的单核细胞+异构体B(100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM)
  I   仅为用LPS/IFNγ刺激的单核细胞
  N   刺激的单核细胞+***隆100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM)
  O   刺激的单核细胞+异构体D(100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM)
  P   刺激的单核细胞+异构体B(100μM/10μM/1μM/100nM/10nM/1nM/100pM/10pM)
程序
人单核细胞的细胞因子产生的调节
材料
MACS缓冲液：1×PBS pH 7.2，2mM EDTA(Sigma)，5％人AB血清培养基：500ml RPMI 1640(Invitrogen)，5ml Penstrep(Sigma)，5ml L-谷氨酰胺(Invitrogen)，10ml HEPES(Sigma)，5％自体血浆。 
化合物：在无水乙醇中的10mM储备液、 
LPS：1mg/ml的流产沙门氏菌(Sigma，Cat#L1887)。 
IFNγ：10μg/ml的人重组体(BD Pharmacia，Cat#554617)。 
MACS CD 14阳性选择珠和LS柱(Miltenyi Biotech)。 
CD 14：FITC抗体(Miltenyi Biotech) 
得自Bristol国家血液服务机构(Bristol National Blood Services)的暗黄覆盖层。 
1ml血应给予7×106个总细胞。 
自体血浆的制备
以3500rpm将暗黄覆盖层离心10分钟。 
除去上层血浆层并于56℃热灭活30分钟。 
以3500rpm离心10分钟以除去热灭活的补体蛋白等。 
外周血单核细胞(PBMC)分离
1.将剩余的暗黄覆盖层重新悬浮于等体积RPMI 1640培养基中并倒置混合。 
2.将histopaque(Sigma)预温热至室温(RT)并将10ml加入到通用试剂(universal)中。 
3.用15ml血/培养基混合物温和地覆盖。 
4.于室温下以1600rpm离心25分钟(中途不要停止)。 
5.将PBMC分离到培养基和histopaque之间的界面层中，移出细胞至50ml Falcon中，加入10ml培养基。 
6.于室温下以1800rpm离心10分钟。 
7.用40ml RPMI培养基洗涤3次并悬浮于培养基中。 
通过用CD14 + MicroBeads阳性选择分离CD14 + 细胞
在冰上操作，用预先冷却的溶液。 
1.测定细胞数(313×10×5×104＝1.565×108总细胞)。 
2.移出100ul细胞样品用于荧光-激活的细胞-分选(Fluorescence-Activated Cell-Sorting，FACS)分析(预选择样品)。 
3.于4℃以1800rpm离心10分钟。除去上清液。 
4.将沉淀物再次悬浮于每1×107总细胞80μl缓冲液(2400μl/总细胞)。 
5.加入20μl CD14MicroBeads/1×107总细胞(400μl/总细胞)。 
6.混合各孔并于4-8℃培养15分钟。 
7.用1-2ml缓冲液洗涤细胞，于4℃以300×g离心10分钟。除去上清液。 
8.将至多1×108个细胞再次悬浮于500μl缓冲液(1ml/总细胞)。 
用LS柱进行磁分离
1.将柱置于 
Figure DEST_PATH_GSB00000184811900081
分离器(Separator)的磁场中。用3ml MACS缓冲液洗柱。 
2.将细胞悬浮液施加于柱上。 
3.收集通过的未标记的细胞。用3×3ml缓冲液洗柱，在每次洗涤之间使该柱的贮库放空。收集全部流出物(未标记的细胞部分)。 
4.从分离器中移出柱并置于收集管中。 
5.将5ml缓冲液施加于柱上，通过施加柱塞立即洗脱含磁标记的细胞的部分。 
6.将细胞在MACS缓冲液中离心并使细胞沉淀物再悬浮于培养基中。 
7.对阳性选择的细胞进行细胞计数。 
71×20×5×104＝7.1×107个细胞/ml。具有1.75ml∴1.24×108个总细胞。 
8.取出样品，通过FACS检查纯度-加10μl CD14-FITC抗体并于4-8℃培养5分钟。 
化合物制备
制备在无水乙醇中的10mM化合物。在培养基中培养之前先稀释至所需浓度。 
细胞培养
将分离的CD14+单核细胞在24孔板中以1×106个细胞/ml/孔的浓度培养。单核细胞在如下表中所示的各种稀释度的试验化合物和对照品的存在下培养。培养过夜后，加入LPS(10μg/ml)和IFNγ(100ng/ml)以刺激单核细胞的活化并提高CB2的表达。48小时后，移出上清液以用于CBA细胞因子分析。 
CBA细胞因子分析(BenderMedSystems人Th1/Th2Kit[Cat#BMS716FF])
使所有缓冲液升温至室温并在使用前涡流混合 
1.通过加入到450ml蒸馏水中并温和地混合，制备测试缓冲液。于4℃贮存。 
2.通过将600μl的各种生物素-缀合物加入到通用试剂中制备生物素-缀合物混合物。 
3.通过加入300μl各种珠试剂(bead set)制备珠混合物。 
4.如在小瓶标签上所推荐的，用蒸馏水重构成每种标准品。将100μl测试缓冲液加入到标记标准品1的试管中。加入10μl各种重构成的标准品并混合。系列稀释标准品混合物(加入100μl测试缓冲液至试管2-7，加入50μl标准品1至试管2中，混合并将50μl移至试管3等)。 
5.标记FACS试管并将25μl标准品1-7加入到指定试管中。将25μl测试缓冲液加入到空白管中。 
6.将25μl样品加入到指定样品试管中。 
7.将25μl珠混合物加入到所有试管中。 
8.将50μl生物素-缀合物加入到所有试管中。 
9.通过涡流混合，然后用铝箔覆盖，于室温下培养2小时。 
10.通过将176μl混合于5324μl测试缓冲液中制备链霉抗生物素-PE溶液。将1ml测试缓冲液加入到所有试管中，于200×g离心5分钟。倒掉上清液。重复洗涤步骤并倒掉上清液。 
11.将50μl链霉抗生物素-PE加入到所有试管中。通过涡流混合，然后用铝箔覆盖，于室温下培养1小时。 
12.重复洗涤步骤2次。 
13.将500μl测试缓冲液加入到所有试管中。 
流式细胞仪设定
将阳性珠和阴性珠(试剂盒供应的)定于最适设置并测定补偿(compensation)等。在抽样前建立标准曲线，对门控群体(gatedpopulation)计数3000个事件(300事件/被分析物)。 
结果
结果示于图1-6。在所述图中，标记RU348指定为异构体D。 
如在图1-6中所可显示的，两个顺式-二氢丁苯那嗪异构体B和D两者均减少被LPS/IFN刺激的单核细胞中许多不同细胞因子的产生。 
因此，异构体B在所有测试浓度下均减少细胞因子IL-2和IL-12的产生并在大多数测试浓度下均减少细胞因子IL-4、IL-5和IL-10的产生。 
异构体D在所有测试浓度下均减少细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IL-12的产生并在大多数测试浓度下均减少细胞因子TNFa、IL-4、IL-5和IL-10的产生。 
实施例8
本发明化合物对T细胞增殖的作用的测定
测试本发明化合物以确定它们能抑制T细胞增殖的程度。T细胞负责协调适应性免疫应答并引起广泛范围的疾病状态的炎症。 
因此，本发明化合物抑制T细胞增殖的活性提供具有抗炎活性的化合物的可能性的良好指标。 
材料
HBSS+2％HEPES缓冲液(500ml+10ml)，αMEM(500ml)+2％HEPES(10ml)+1％Pen/strep(5ml)+2％L-谷氨酰胺(10ml)+50μM2-ME(500μl)和正常小鼠血清(NMS)。 
方法
1.用100μl 1μg/ml抗-小鼠CD3的PBS溶液包被3×96孔板，每板有1-8列和A-H行，共192孔，因此通过加入1.44mg/ml的17μl储备液组成24ml的PBS溶液。于37℃培养2小时。 
2.心脏穿刺后汇集2只balb/c小鼠的血，用于制备NMS，将脾取出置于HBSS+Hepes中。 
3.将血液于37℃放置30分钟以凝固，在chilspin中以3000rpm离心10分钟、除去血清，过滤灭菌，于冰箱中保持待用。 
4.将脾移至含10ml HBSS的陪替氏培养皿中，用干净的无菌丝网置于脾上，用玻璃棒释放细胞。用巴斯德吸液管洗出丝网上的细胞并转移至15ml管中。于室温下(RT)以1000rpm离心10分钟. 
5.再悬浮细胞，加入0.5ml灭菌DW以裂解RBC，混合并立即在HBSS中稀释，通过细胞滤网(70μM)(以除去碎片)转移至50ml管中，如上所述离心，在HBSS中再洗涤细胞1次，最后悬浮于含补充物(如上所述)的2ml αMEM中。 
6.细胞计数-252个细胞×2×5×104＝2.52×107细胞/ml，总共4ml＝108个细胞。将2ml稀释至25ml，得到细胞浓度2×106个细胞/ml。 
7.将250μl NMS加入细胞中，得到1％的浓度。 
8.用PBS洗涤抗-CD3包被的板3次(3×PBS)。 
9.将100μl的细胞等分试样转移至包被的3×96孔板的各孔(A-H排，1-8列)中。如下所述加入在96孔板中稀释的等体积的化合物。 
化合物
将10mM的3.5μl化合物转移至346.5μl培养基(1/100)中，将35μl的1/100稀释液转移至315μl培养基(1/10)中，如此稀释板，得到化合物的系列1/10稀释液。将100μl不同化合物稀释液的等分试样转移至含T细胞的一式三份的孔中。 
  Nab＊   异构体D   异构体B   培养基
  1/100   100μM   100μM   100μM
  1/10   10μM   10μM   10μM
  1/10   1μM   1μM   1μM
  1/10   100nM   100nM   100mM
  1/10   10nM   10nM   10nM
  1/10   1nM   1mM   1nM
  1/10   100pM   100pM   100pM
  1/10   10pM   10pM   10pM
*Nan＝***隆 
培养48小时，然后加入1滴(16μl)3H-胸苷至各孔中，于37℃、5％CO2中培养过夜。收获。测定3H-胸苷的掺入。 
结果
如3H-胸苷掺入的水平所证实的T细胞增殖的程度，由下表所示数据证实。 
经数据证实的结合示于下表中。 
T细胞增殖 
板1       Nab            RU346          RU350         培养基 
A         42       1     37.3           28            36361.9 
B         40910.7        94808.1        74.7          42663.8 
C         52155.5        55277.3        46179.1       48044.3 
D         41607.8        52138          54194.4       53253.8 
E         36442          49102.4        53277.2       46372.2 
F         37988.7        51285          58924.4       62391.8 
G         37202.7        53139.1        46056.3       52016.7 
H         38818.1        50602.8        52646.7       64420.5 
板2       Nab            RU346          RU350         培养基 
A         18.7           14             42            68823.2 
B         72188.2  1     108341.6       38745.1       51978.8 
C         48534.9        66042.8        62557.5       58244.3 
D         65222          49013.1        63867.2       62197.1 
E         44970.2        55537.9        66290         42555.2 
F         36994.3        59320.9        49054.3       58165.6 
G         44920.7        47373.7        60937.4       40598.4 
H         34530          52070.6        41897.1       42487 
板3       Nab            RU346          RU350         培养基 
A         46.7           18.7           51.4          63111.1 
B         78370.5        84079.6        110594.7      51408.2 
C         44235.7        123241.3       58812.6       41777.6 
D         55348.5        61529          67792.8       79248.8 
E         46765.1        57697.5        70736.7       56283.9 
F         35152.2        72051.9        74224         68615.4 
G         36359.1        74186.6        59965.8       62897.8 
H        39295.7         72808.4        57220.4       42878.1 
在表中，“Nab”指***隆，“RU346”指异构体D和“RU350”指异构体B。 
结果证实各化合物在所测试的最高浓度下抑制T细胞增殖。 
实施例9
药用组合物
(i)片剂制剂-I
通过将50mg二氢丁苯那嗪与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)以及作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，并用已知的方法压紧形成片剂制备含本发明的二氢丁苯那嗪的片剂组合物。 
(ii)片剂制剂-II
通过将化合物(25mg)与氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、白色玉米淀粉和滑石混合，并用已知的方法压紧成片剂制备含本发明的二氢丁苯那嗪的片剂组合物。 
(iii)胶囊制剂
通过将100mg本发明的二氢丁苯那嗪与100mg乳糖混合并将生成的混合物填充入标准不透光的硬明胶胶囊内制备胶囊制剂。 
等价物
很容易明白在不脱离本发明的原理下即可对上文描述的本发明的具体实施方案进行许多修饰和改变。所有这样的修饰和改变都打算包括在本申请书内。 

Claims (6)

1.一种化合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途，所述化合物为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，其中3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪具有式(Ia)：
Figure FSB00000400173400011
2.权利要求1的用途，其中所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和其它关节炎疾病；Reiter’s综合征、痛风、类风湿性脊椎炎、慢性肺炎性疾病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
3.权利要求2的用途，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎。
4.权利要求1的用途，其中所述炎性疾病为急性或慢性炎性疾病状态。
5.权利要求1至4中任一项定义的用途，其中3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪为酸加成盐形式。
6.权利要求5中定义的用途，其中所述盐是甲磺酸盐。
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