CN101316823B - 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物 - Google Patents

用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中X1，X2，R1，R2，R3，R4，R5和R6如本文中定义。该化合物显示作为抗癌剂的活性。

Description

用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物
p53蛋白是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
Wells等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中报导了咪唑啉类的合成。Hunter等在《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)，1972，Vol.50，669-77中报导了预先用于研究化学发光的苦杏精和异苦杏精化合物(McCapra等《光化学与光生物学》(Photochem.andPhotobiol.)1965，4，1111-1121)。Zupanc等在《化学与技术协会简报》(Bull.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中报导了三芳基咪唑啉类作为原料在制备EDTA衍生物中的应用。
Matsumoto的EP 363 061中报导了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。经证实这些化合物具有低毒性。认为它们可以治疗和/或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、***性狼疮、红斑和风湿热。Choueiry等的WO 00/78725中报导了取代的脒化合物的制备方法且指出咪唑啉类化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖处理能力(impaired glucose disposal)的相关疾病。
US 6,617,346B1(2003年9月9日授权)，US 6,734,302B2(2004年5月11日授权)，US20040259884A1(2004年12月23日公布)，US20040259867A1(2004年12月23日公布)，US20050282803A1(2005年12月22日公布)和US20050288287A1(2005年12月29日公布)公开了相关的顺式-咪唑啉类。
本发明提供了是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂的手性顺式-咪唑啉类。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起保温导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。
因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式I化合物：
Figure S2006800448100D00021
其中
X1和X2是卤素，乙炔基(acetylene)，氰基，三氟甲基或硝基；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-H或-C(＝O)-R7；
并且在R6为氢时，那么
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5为
-H
-卤素，
-CH3，
-CF3，
-OCH3，
-C(CH3)2，
-环丙基，
-氰基，
-C(CH3)3，
-C(CH3)2OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，
-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，
-C(CH3)2CN，
-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，
-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2)，
-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb＝-H或-CH3)，
-SR(其中R是-CH3或-CH2CH3)，或
-SO2R(其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2)；
并且在R6不为氢时，那么
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5是氢，-Cl，-OCH3，叔丁基或-N(CH3)2；
R6是-Cl，环丙基，-SO2R(其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)；
并且R7选自：
i)-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，环丙基，环丁基，-CH2CH2Ph，2-呋喃基，苯基，或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基，
ii)4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，或4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，
iii)-NRc 2(其中Rc是氢，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，或-CH2CH(OH)CH2OH)，
iv)下式的取代哌嗪：
Figure S2006800448100D00041
其中R选自：
a)氢，
b)低级烷基，
c)-CH(CH3)2，
d)-CH(CH2CH3)2，
e)环戊基，
f)-CH2CH(OH)CH3，
g)-CH2CF3，
h)-CH2CH(OH)CF3，
i)-CH2C(CH3)2OH，
j)-CH2-[4-N-甲基哌啶基]，
k)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，2-异噻唑烷基-1，1-二氧化物，或2-四氢呋喃基)，
l)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，1-咪唑基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-吗啉基，或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
m)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙酰基哌嗪基)，1-(3-氧代哌嗪基)，
n)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-piperazyl-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)，1-(3-氧代哌嗪基))，
o)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)，或1-(3-氧代哌嗪基))，
p)4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
q)4-哌啶基-1-乙酰基，
r)4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺，和
s)3-四氢-噻吩基-1，1-二氧化物；
v)下式的取代的氧代哌嗪：
Figure S2006800448100D00061
其中R是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2OH，或-CH2CH2OCH3；和
vi)下式的取代哌啶：
Figure S2006800448100D00062
其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，
-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，-CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，
-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羟基哌啶基))，
-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，或4-吗啉基；
及其药用盐和酯。
更优选的化合物是其中X1和X2是-Cl的那些化合物。
更优选的化合物是其中R3是-C(＝O)-R7的那些化合物。
更优选的化合物是那些化合物，其中R6是氢；R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；并且R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或N(CH3)2)。
还优选的化合物是那些化合物，其中R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；R5是-Cl；并且R6是-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)。
更优选的化合物是那些化合物，其中R7是
Figure S2006800448100D00071
其中R是-CH2CORh。
再更优选的化合物是那些化合物，其中Rh是4-吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2。
更优选的化合物是那些化合物，其中R7是
Figure S2006800448100D00081
其中R是-CH2CH2CH2Re。
再更优选的化合物是那些化合物，其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3。
更优选的化合物是那些化合物，其中R7是
Figure S2006800448100D00082
其中R是-CH2CH2Rd。
再更优选的化合物是那些化合物，其中Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或-CF3。
更优选的化合物是那些化合物，其中R7是
Figure S2006800448100D00083
其中R是4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物。
作为本发明的另外的实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，
-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2)；
R6是氢；
R7是是
Figure S2006800448100D00084
(其中R是-CHCORh)；
Rh是4-吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2；并且其药用盐和酯。
作为本发明的其它实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，
-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2)；
R6是氢；
R7是是
Figure S2006800448100D00091
(其中R是-CH2CH2CH2Re.)；
Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3；和
其药用盐和酯。
作为本发明的其它实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，
-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2)；
R6是氢；
R7是(其中R是-CH2CH2Rd)；
Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或-CF3；和其药用盐和酯。
作为本发明的其它实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，
-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-Cl；
R6是-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)；
R7是是
Figure S2006800448100D00102
(其中R是-CHCORh)；
Rh是4-吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2；并且
其药用盐和酯。
作为本发明的其它实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，
-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-Cl；
R6是-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)；
R7是是
Figure S2006800448100D00111
(其中R是-CH2CH2CH2Re.)；
Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3；和
其药用盐和酯。
作为本发明的再其它实施方案，提供式I化合物，其中
X1和X2是-Cl；
R1和R2选自：-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH和-CH2OCH3，条件是R1和R2不都为氢；
R3是-C(O)-R7；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；
R5是-Cl；
R6是-SO2R(其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)；
R7是
Figure S2006800448100D00112
(其中R是-CH2CH2Rd)；
Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或-CF3；和其药用盐和酯。
特别优选的化合物来自：
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
(4S，5R)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯，
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙酰基]-吗啉，
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌啶，
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪，
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3，3，3-三氟丙基]-哌嗪，
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
(S)-4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯，
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-叔丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
2-[4-((4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-{4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基]-2-甲基-丙腈，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，
2-{4-[(4S，5R)-1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈，
4-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-(4S*，5R*)-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-5-[4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基-苯磺酰胺，
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，
N-{(4S，5R)-(2-{4-[2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}乙基)乙酰胺，
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
(S)-4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-1-甲基哌嗪-2-羧酸甲酯，
外消旋-(4S*，5R*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
5-{(4S，5R)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)4，5-双-(4-氯苯基)4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
[(4S，5R)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苄腈，
4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基苄腈，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
{外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酮，
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-环丙基-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-环丁基-甲酮，
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-3-甲基-丁-1-酮，
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-3-苯基-丙-1-酮，
4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄腈，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-苯基-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-(2-{4-[4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
外消旋-[1，4′]联哌啶-1′-基-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮，
外消旋-{1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-1-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺，
3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-3-甲基-丁-2-酮，
3-(4-{4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，
3-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-异丙基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二乙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，
(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
外消旋-1-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，和
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺。
术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子，优选1至12个，更优选1至约7个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在一些实施方案中，是指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。
如本文所用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子组成的单环或多环体系，它的任何一个是饱和的。优选这样的环烷基是3至14-元，更优选3至10-元的单或双环体系。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如[2.2.2]双环辛烷或[3.3.0]双环辛烷，双环壬烷如[4.3.0]双环壬烷和双环癸烷如[4.4.0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。
如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
具有至少一个不对称碳原子的式I化合物及它们的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。
本文公开且由式I所涵盖的化合物可以显示出互变异构现象或结构异构现象。认为本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，这些形式的混合物，并且不限于上面的式I中描述的任一互变异构或结构异构形式。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和***肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、***和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的特殊方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明交和甘油，或蔗糖和***胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
“药用酯”是指常规酯化的带有羧基的通式I化合物，该酯类保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)被裂解成相应的活性羧酸。
有关酯类和酯类在转运药物化合物中的应用的信息可以在BundgaardH等(Elsevier，1985)的《前体药物设计》(Design of Prodrugs)中获得。另外参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运***》(Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems)(第6版1995)108-109页；Krogsgaard-Larsen等《药物设计和研发教科书(Textbook of Drug Design and Development)(第2版1996)152-191页。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运***》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
“取代的”是指这种取代可以在一个或多个位置上发生，且除非另有说明，它是指在每一个取代位置上的取代基独立地选自具体的选择项。
“治疗有效量”指的是显著抑制人肿瘤细胞、包括人肿瘤细胞系的增殖和/或预防其分化的至少一种指定的化合物的用量。
作为举例，本发明的各个化合物有利地表现出约1nM至约1000nM的IC50s。
本发明还提供药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药用盐或酯，以及药用载体或赋形剂。
制备式(I)化合物的一般方法给于方案1，2，3和4，其中，除非另外明确指出，所有取代基(X1，X2，R1，R2，R3，R4，R5和R6)具有上面给出的含义。
简言之，该方法包括通过下面的方法中的任何一种生成咪唑啉(V)：四取代的1，2-二胺(II)与芳族酸(III)缩合，生成单酰胺衍生物(IV)，接着环化脱水(方法1，方案1)；或者在三烷基铝存在下，四取代的1，2-二胺(II)与芳族酯(VI)反应(方法2，方案2)。
咪唑啉(V)与光气反应，生成氨基甲酰氯(VII)，然后其与通式RaRbNH的胺反应，生成形应的式(I)的脲衍生物，由此生成那些衍生物，其中R3是基团-C(O)-R7，并且R7具有根据如上定义的第ii)至vi)段的含义(方案3的路线A)。
咪唑啉(V)还可以在碱如三乙胺存在下与式(VIII)的酰氯反应，生成相应的式(I)的酰胺衍生物，由此生成那些衍生物，其中R3是基团-C(O)-R7，并且R7具有根据如上定义的第i)段的含义(方案3的路线B)。
(I)的活性对映体的绝对立体化学是基于其与人类MDM2的复合物(complex)的晶体结构确定的(参见Vassilev，L.等，Science 2004，303，844-848)。
                咪唑啉类的制备
方法1：二胺与酸
Figure S2006800448100D00271
                方案1
方法2：二胺与酯
Figure S2006800448100D00281
方案2
咪唑啉类的衍生化
Figure S2006800448100D00291
                        方案3
方案3中的基团RaRbNH分别是指根据第ii)至vi)段，R7的定义的伯或仲(同样，环状的)胺。
方案3的式(VIII)中的基团R”是根据如上定义的R7的第i)项的基团。
                        二胺中间体的制备
可以根据下列方法中的任何一种制备二胺中间体：经由Volckaerts[B.Bracke，E.Volckaerts，A.T.H.Lenstra，H.J.Geise，H.J.，Bulletin des SocietesChimiques Belges，1990，99，797-801.]所述的方法，还原性偶合亚胺类(方法3)；或经由Pansare[S.V.Pansare，A.N.Rai，S.N.Kate，Synlett，1998，623-624]所述的方法，使1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物与格利雅试剂反应(方法4)。
方法3：
Figure S2006800448100D00301
方案4
方法4：
Figure S2006800448100D00311
方案5
提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求所述。
一般描述：在实施例中，温度是指摄氏度。对于质谱数据，值是作为MH+/Z离子给出的，它是以在Micromass Platform II质谱仪上测量的正模式、电雾化形式得到。
实施例1
内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺
Figure S2006800448100D00312
在氩气气氛下，将15.0g(97.3mmol)的三氯化钛和480mL的四氢呋喃的混合物冷却至-15℃，然后滴加氢化铝锂在四氢呋喃中的48.64mL 1M溶液。将混合物搅拌10min，然后加热至回流1h。将混合物冷却至室温，并且将50mL的氨在192mL的四氢呋喃中的溶液和15.04g(97.3mmol)的4-氯苯乙酮在240mL的四氢呋喃中的溶液同时加入，历时40min。将混合物室温搅拌过夜，然后冷却至0℃，并且通过加入2M盐酸而酸化。将水相用二氯甲烷萃取，然后通过加入2M氢氧化钠溶液而使其为碱性，并且用二氯甲烷萃取。将后一二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到4.64g的2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺，为内消旋和和dl-异构体的混合物。该物质在没有进一步纯化的情况下用于后面的反应。
实施例2
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
Figure S2006800448100D00321
方法1：
于室温，将内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(70mg，0.226mmol，实施例1)和三乙胺(62uL，0.226mmol)在2mL的二氯甲烷中的混合物与0.225mmol的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酰氯(由0.225mmol的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酸和0.34mmol的草酰氯反应制备)反应30min。将混合物在10％碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。将二氯甲烷萃取物用水，用无水硫酸钠干燥洗涤，过滤，并且在减压下浓缩，得到粗制的酰胺混合物。由用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，提供20mg的N-[2-氨基-1，2-双-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酰胺。在氩气下，将该中间体与0.5mg的一水合甲苯磺酸和7mL的甲苯一起回流3.5h，然后冷却，放入在乙酸乙酯中，并且相继用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，，并且在减压下浓缩。由用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，提供9.5mg的外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。LR-MS：495.0[(M+H)+]
方法2：
于0℃，将内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(2.5g，8.08mmol，实施例1)在100mL的甲苯中的溶液加入到三甲基铝(4mL，2M在甲苯中的溶液，Aldrich)在24mL的甲苯中的溶液中。将混合物于0℃搅拌10min，于室温搅拌20min，然后加入在10mL的甲苯中的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(2.1g，8.9mmol)。将混合物加热回流2.5h，然后冷却至0℃，并且通过滴加饱和酒石酸钾钠溶液而猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将乙酸乙酯层相继用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，提供710mg的外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。LR-MS：495.0[(M+H)+]
实施例3
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00331
于0℃，向外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(710mg，1.43mmol，实施例2)和三乙胺(400uL，2.86mmol)在12mL的二氯甲烷中的溶液中，加入1.13mL的1.9M光气在甲苯中的溶液(Fluka)。在搅拌30min之后，将混合物放入二氯甲烷中，并且用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，提供689mg的外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯，为白色固体。
实施例4
(4S，5R)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00341
由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPakOD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脱)手性分离外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)，得到标题化合物。
实施例5
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙酰基]-吗啉
Figure S2006800448100D00351
于0℃，向外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.09mmol，实施例4)在5mL的二氯甲烷中的溶液中，加入三乙胺(165uL，1.186mmol)和4-(1-哌嗪基乙酰基)-吗啉(20mg(0.097mmol，Oakwood Products)。将混合物反应20h，然后放入二氯甲烷中，并且相继用10％碳酸氢钠和水洗涤。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，提供55.4mg的外消旋-(4S*，5R*)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙酰基]-吗啉。手性HPLC分离对映异构体，得到24mg的(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙酰基]-吗啉。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H50N5O4Cl2[(M+H)+]734.3235，实测值734.3237。
实施例6
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌啶
Figure S2006800448100D00361
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.09mmol)与哌啶(Aldrich)反应，手性分离后得到24mg的标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H42N3O2Cl2[(M+H)+]606.2649，实测值606.2650。
实施例7
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.09mmol)与4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(0.09mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，手性分离后得到24mg的标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O4SCl2[(M+H)+]727.2846，实测值727.2846。
实施例8
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3，3，3-三氟丙基]-哌嗪
Figure S2006800448100D00371
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.09mmol)与4-[3-(甲基磺酰基)-丙基]-哌嗪(0.09mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，手性分离后得到38mg的标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H44N4O2F3Cl2[(M+H)+]727.2846，实测值727.2846。
实施例9
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H44N5O3Cl2[(M+H)+]664.2816，实测值664.2810。
实施例10
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure S2006800448100D00381
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H50N5O3Cl2[(M+H)+]718.3285，实测值718.3286。
实施例11
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺
Figure S2006800448100D00391
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H48N5O3Cl2[(M+H)+]692.3129，实测值692.3125。
实施例12
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺
Figure S2006800448100D00392
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)，得到标题化合物反应。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]782.2799，实测值782.2787。
实施例13
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00401
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H45N4O3Cl2[(M+H)+]651.2863，实测值651.2863。
实施例14
(S)-4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯
Figure S2006800448100D00411
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与(S)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H45N4O4Cl2[(M+H)+]679.2813，实测值679.2805。
实施例15
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-2-叔丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00412
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)与4-叔丁基-5-二甲基氨磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(类似于实施例43中所述的方式制备)在三甲基铝存在下反应，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺与光气在三乙胺存在下反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-二甲基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。然后，该氨基甲酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)在三乙胺存在下反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H53N5O6S2Cl2[(M+H)+]834.2887，实测值834.2878。
实施例16
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00421
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与4-(氰基二甲基-甲基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。LR-MS：506.0[(M+H)+]
实施例17
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00431
以与实施例3中所述的方法类似的方式，2-{4-[外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(实施例17)与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例18
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00432
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。
然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：738.0[(M+H)+]
实施例19
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺
Figure S2006800448100D00441
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：739.3[(M+H)+]
实施例20
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺
Figure S2006800448100D00451
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：703.3[(M+H)+]
实施例21
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00452
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：662.2[(M+H)+]
实施例22
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00461
向四氢噻喃-4-酮(5.30g，43.1mmol，Aldrich)在50mL的乙酸乙酯中的搅拌溶液中，以避免回流的速率滴加入32％过乙酸(24g，110mmol)。加入之后，将混合物冷却至室温，并且过滤固体，得到1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-酮，为白色固体(5.69g，89％)。
在一些加热的帮助下，将四氢-4H-噻喃-4-酮(6g，40.5mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(250mL)中。在温度返回到室温时，加入1-Boc-哌嗪(7.62g，41mmol)，三乙酰氧基氢硼化钠(17.01g，56.7mmol)，接着加入冰醋酸(2.4g，41mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将其用水猝灭，并且进行层分离。将水层用1，2-二氯乙烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到白色固体。将白色固体由快速色谱(ISCO机，硅胶，用2-7％甲醇-乙酸乙酯在30min的时间内洗脱)纯化，得到4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(9.3g，69％)。LR-MS：334[(M+H)+]
向4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.02g，25mmol)在45℃的甲醇(150mL)中的搅拌溶液中，加入在1.4-二噁烷中的4N盐酸(，100mmol，25mL，Aldrich)。将混合物于45℃搅拌7h，直到薄层色谱(乙酸乙酯中的5％甲醇)表明反应完全。将溶剂在减压下除去，得到1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物，为白色固体(7.24g，99.5％)。LR-MS：218[(M+H)+]
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：749.63[(M+H)+]
实施例23
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure S2006800448100D00471
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)，得到标题化合物反应，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：675.2[(M+H)+]
实施例24
2-[4-((4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-{4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基]-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00481
向1-Boc-4-(2-氨基乙基)-哌嗪(1.26g，6.8mmol，Aldrich)和三乙胺(1mL)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中，于室温慢慢地加入3-氯-丙基磺酰氯(0.68mL，6.94mmol，Aldrich)。将混合物于室温搅拌30min，并且将反应用水猝灭。将其用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物合并，用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩，得到4-[2-(3-氯-丙烷-1-磺酰基氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将其放入四氢呋喃(20mL)中，并且加入碳酸铯(500mg)、碘化钠(80mg)，将混合物搅拌回流过夜。将混合物冷却至室温，并且倾倒入水中。将其用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，并且将萃取物合并，用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩，得到2.01g的4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为固体。LR-MS：334[(M+H)+]
将4-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.01g)用在二氯甲烷(10mL)中的30％三氟乙酸处理，并且将混合物于室温搅拌30min。将混合物真空中浓缩，得到2.46g的1-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪三氟乙酸酯，为固体。LR-MS：234[(M+H)+]
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-[2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪三氟乙酸酯反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：765.0[(M+H)+]
实施例25
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的20％甲醇洗脱)分离。LR-MS：729.4[(M+H)+]
实施例26
2-{4-[(4S，5R)-1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D00501
将N-叔丁氧羰基-哌嗪(1.86g，10mmol，Lancaster)，N-Fmoc-4-氧代-哌啶(3.21g，10mmol，Aldrich)和异丙醇钛(IV)(3.72mL，Aldrich)合并，并且将混合物于室温搅拌1h。然后加入乙醇(10mL)，接着加入氰基氢硼化钠(0.47g，7.48mmol，Aldrich)，并且将混合物搅拌过夜。加入水(2mL)，并且将混合物过滤。将固体用乙醇洗涤，并且将滤液合并。将溶剂在减压下除去，并且剩余物由快速色谱(ISCO机，硅胶，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱30min的时间)，得到4-(1-Fmoc-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯as a white foam(1.02g)。
将4-(1-Fmoc-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.61mmol)与在二氯甲烷中的20％哌啶一起搅拌40min。将混合物浓缩至干燥，得到4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后，将其溶解于四氢呋喃(5mL)中，并且分别加入三乙胺(308mg，3.05mmol)和乙酸酐(86mg，0.9mmol)。在将反应混合物搅拌2h之后，加入水和乙酸乙酯。进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液浓缩，得到4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将其溶解于二氯甲烷(7mL)中，用冰浴冷却，用冰浴冷却，并且加入三氟乙酸。将反应混合物搅拌30min，并且除去溶剂。将剩余物与二***一起研磨，并且除去溶剂，得到1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酮三氟乙酸酯，为淡黄色泡沫(151mg，76％)。LR-MS：212[(M+H)+]
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酮三氟乙酸酯反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。LR-MS：743.4[(M+H)+]
实施例27
4-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺
Figure S2006800448100D00511
向4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(108mg，0.4mmol，实施例27)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入异氰酸异丙酯。将混合物搅拌1h，并且用水猝灭。在用水和二氯甲烷进行含水后处理后，将有机层用无水硫酸镁干燥。将固体滤出，并且将滤液浓缩，得到4-(1-异丙基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为粘性油状物。
以与实施例27中所述的方法类似的方式，将4-(1-异丙基氨基甲酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯用三氟乙酸处理，得到4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺三氟乙酸酯，为黄色固体。LR-MS：255[(M+H)+]
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺三氟乙酸酯反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。LR-MS：786.0[(M+H)+]
实施例28
2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯
Figure S2006800448100D00521
将2-乙氧基-4-硫醇-苯甲酸(1.6g，8.08mmol，根据Robertson，D.等，J.Med.Chem.1985，28，717-727制备)放入甲醇(80mL)中，并且冷却至0℃。慢慢地加入亚硫酰二氯(1.2mL，16.2mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温和搅拌过夜。蒸发溶剂提供硫醚和二硫醚甲酯的混合物(1.9g，100％)，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下使用。将此粗制的硫醚/二硫醚酯放入乙酸中，并且冷却至0℃。将少量甲苯加入到反应混合物中，以防止反应混合物冻住。将氯气(Cl2)鼓泡入反应混合物中，直到薄层色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)显示原料消耗掉。将氩气(Ar)鼓泡入反应混合物中，以除去过量的氯。将反应混合物真空中浓缩至干燥，得到定量收率的4-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯。将春放入无水二氯甲烷(50mL)中，并且冷却至0℃。加入三乙胺(8.5mL，62mmol)和吡咯烷(2.7mL，32.3mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温，并且于室温搅拌16h。将反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。粗制剩余物由快速柱色谱(40g的硅胶，用在己烷中的15-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯。HR-MS(ES，m/z)：计算值C14H20NO5[(M+H)+]314.1057，实测值314.1056。
实施例29
4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯
以与实施例29中所述的方法类似的方式，4-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯与叔丁基胺反应，得到4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯。
实施例30
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00532
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C29H32N3O3SCl2[(M+H)+]572.1536，实测值572.1534。
实施例31
外消旋-(4S*，5R*)-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C29H34N3O3SCl2[(M+H)+]574.1693，实测值574.1589。
实施例32
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00542
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例31)与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例33
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00551
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4-[(4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺(实施例32)与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例34
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00552
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H47N6O5S2Cl2[(M+H)+]804.2418，实测值804.2413。
实施例35
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure S2006800448100D00561
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H42N6O5SCl2[(M+H)+]741.2387，实测值741.2379。
实施例36
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure S2006800448100D00571
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H48N6O5SCl2[(M+H)+]795.2857，实测值795.2851。
实施例37
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H46N6O6S2Cl2[(M+H)+]805.2370，实测值805.2372。
实施例38
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺
Figure S2006800448100D00581
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H46N6O5SCl2[(M+H)+]769.2700，实测值769.2697。
实施例39
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00591
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H43N5O5SCl2[(M+H)+]728.2435，实测值728.2431。
实施例40
4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00592
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N5O6S2Cl2[(M+H)+]806.2574，实测值806.2579。
实施例41
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D00601
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H44N6O5SCl2[(M+H)+]743.2544，实测值743.2538。
实施例42
5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯
Figure S2006800448100D00611
将4-氯水杨酸(15g，Aldrich，87.5mmol)和乙基碘(35.7g，230mmol)溶解于二甲基甲酰胺(400mL)中，并且在良好的叶片搅拌(paddlestirring)下，将溶液冷却至0℃(丙酮-冰浴)。将氢化钠(10.5g，Aldrich，油中的50％，220mmol)分两份加入。10min之后，移开冷却，并且将反应物慢慢地温热至30℃，此时，将加热提高至50-60℃，历时2h。将反应物冷却，并且倾倒入冰水中，萃取到二氯甲烷(3×500mL)中。将有机层用水(2×500mL)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发至干燥得到4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯。
将4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(～18g)悬浮于乙醇(500mL)中。将此用氢氧化钠(200mL，2M溶液)处理，并且回流1h。将反应物冷却，并且倾倒入冷盐酸水溶液(300mL，3M溶液)中，并且萃取入二氯甲烷(3×500mL)中。将二氯甲烷用水(500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥，得到4-氯-2-乙氧基-苯甲酸，为固体。
将4-氯-2-乙氧基苯甲酸(9.4g，47mmol)分几份加入到在0-10℃搅拌的冷氯磺酸(55mL，Aldrich)，并且将得到的溶液于～60℃加热2h。瘵得到的暗溶液倾倒在冰(800g)中，然后加入500mL的二氯甲烷。在搅拌15min后，进行层分离，并且将水层用200mL的二氯甲烷萃取。反过来将有机层用盐水洗涤，合并，用硫酸镁干燥，过滤，并且于室温浓缩。从***/己烷中结晶，得到3.4g的4-氯-5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸。
将4-氯-6-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸(1.0g，3.34mmol)和叔丁胺(2.0mL)在20mL的四氢呋喃中的溶液回流4h，并且浓缩。将在水中的剩余物酸化，并且用***萃取，将萃取物用水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。从***/己烷中沉淀提供0.8g的粗制5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸。
于室温，将在10mL的四氢呋喃中的5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸(0.8g，24mmol)用重氮甲烷(15mL，***中的～2-3M，由N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺，Aldrich)处理，并且搅拌0.5h。将混合物浓缩，并且将剩余物由快速色谱(硅胶，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到0.45g的5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯，为固体。
实施例43
外消旋-(4S*，5R*)-5-[4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00621
以与实施例2中所述的方法类似的方式，将内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯(实施例43)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C29H33N3O3SCl3[(M+H)+]608.1303，实测值608.1300。
实施例44
外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基--4，5二氢咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00631
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-5-[4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯-磺酰胺(实施例44)与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例45
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基-苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00632
以与实施例5中所述的方法类似的方式，将在二氯甲烷(10mL)中的外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(260mg，0.39mmol，实施例45)和三乙胺(350mg，3.34mmol)用1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(110mg，0.39mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)处理，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N5O6S2Cl3[(M+H)+]840.2185，实测值840.2179
实施例46
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00641
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H48N6O6S2Cl3[(M+H)+]841.2137，实测值841.2129。
实施例47
N-{(4S，5R)-(2-{4-[2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}乙基)乙酰胺
Figure S2006800448100D00651
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H48N6O5SCl3[(M+H)+]805.2460，实测值805.2467。
实施例48
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00652
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H45N5O5SCl3[(M+H)+]764.2202，实测值764.2198。
实施例49
5-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺
Figure S2006800448100D00661
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)，得到标题化合物反应，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的15％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H50N6O5SCl3[(M+H)+]831.2624，实测值831.2625。
实施例50
2-{4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D00671
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(MatrixScientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPakOD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％的1∶1乙腈/乙醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H44N6O5SCl3[(M+H)+]777.2154，实测值777.2146。
实施例51
(S)-4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-1-甲基哌嗪-2-羧酸甲酯
Figure S2006800448100D00672
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例45)与(S)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H45N5O6SCl3[(M+H)+]792.2151，实测值792.2148。
实施例52
外消旋-(4S*，5R*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00681
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)与4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸甲酯(以与实施例43中所述类似的方式制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C29H33N3O3SCl3[(M+H)+]608.1303，实测值608.1300。
实施例53
外消旋-(4S*，5R*)-[-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00691
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例53)与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例54
5-{(4S，5R)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮
Figure S2006800448100D00692
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例54)与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H47N5O6S2Cl3[(M+H)+]838.2028，实测值838.2025。
实施例55
2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸甲酯
Figure S2006800448100D00701
将4-甲氧基水杨酸(10g，59mmol，Aldrich)和乙基碘(23.2g，150mmol，Aldrich)溶解于二甲基甲酰胺(300mL)中，并且在良好的叶片搅拌下，将溶液冷却至0℃(冰浴)。将氢化钠(6.2g，130mmol，矿物油中的50％，Aldrich)分两份加入。10min后，移走冰浴，并且将反应物慢慢地温热至30℃，此时，采用加热，以将温度升高至50-60℃。2h后，将反应物冷却，并且倾倒入冰水中，萃取入二氯甲烷(2×500mL)中。将有机层用水(2×500mL)，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将固体滤出，并且将滤液蒸发至干燥，得到2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯。
将2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(13g，58mmol)悬浮于乙醇(150mL)中。将其用氢氧化钠(40mL，～4M)处理，并且回流1h。将反应物冷却，并且倾倒入冷盐酸(300mL，2M)水溶液中，萃取入二氯甲烷(3×200mL)中。将有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将固体滤出，并且将滤液蒸发至干燥，得到2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(9.5g，白色固体)。
在15min内，在将2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(9.5g，48.5mmol)分份加入至在-3至0℃(冰-丙酮浴)搅拌的冷氯磺酸(60mL，Aldrich)中，并且慢慢地温热至室温，加热至60-65℃，历时40min。将得到的暗溶液在搅拌下小心地倾倒入大量过量的冰中，然后加入500mL的二氯甲烷。在搅拌15min之后，进行层分离，并且将水层用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将有机层和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将固体滤出，和将滤液蒸发至低体积。将其***/己烷一起研磨，并且过滤，得到5-氯磺酰基-2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸，为无色固体(13.4g，94％)。
将5-氯磺酰基-2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(13g，44mmol)在四氢呋喃中的溶液冷却至5℃，并且用在***溶液中的过量重氮甲烷(由N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺制备，Aldrich)处理。通过旋转蒸发除去溶剂和过量的重氮甲烷。将得到的剩余物溶解于二氯甲烷，并且过滤通过硅胶垫，蒸发。将固体与***/己烷一起研磨，得到13g的5-氯磺酰基-2-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，为无色固体。
以与实施例33中所述的方法类似的方式，5-氯磺酰基-2-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯与吡咯烷反应，得到标题化合物。
实施例56
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00711
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸甲酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。LR-MS：602(M+H)+。
实施例57
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00721
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例58
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H50N5O7S2Cl2[(M+H)+]834.2523，实测值834.2524。
实施例59
4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯
Figure S2006800448100D00731
于70-75℃，向碳酸氢钠(5.0g，60mmol)和亚硫酸钠(2.4g，19mmol)在水(25mL)中的溶液中，根据Imamura，S.等，(Bioorg.Med.Chem.2005，13，397-416)所述的程序，分份地用4-氯-5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸(6.2g，21mmol，实施例43)处理。于75℃1h之后，将氯乙酸(3.0g，32mmol)分三份小心地加入，接着加入氢氧化钠水溶液(1.28g，32mmol/4mL水)，并且于100℃搅拌16h。将其冷却并且倾倒入2N盐酸(100mL)中，用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且于室温浓缩至低体积。将其与***一起研磨，并且过滤，得到4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯，为无色固体(5.2g，89％)。
将4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸(2.5g，9.0mmol)在四氢呋喃中的溶液冷却至5℃，并且用在***溶液中的过量重氮甲烷(由N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺制备，Aldrich)处理，且搅拌10min。通过旋转蒸发除去溶剂和过量的重氮甲烷。将得到的剩余物溶解于二氯甲烷，并且过滤通过硅胶垫，蒸发。将固体与***/己烷一起研磨，得到4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(2.1g，无色固体)。
实施例60
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)4，5-双-(4-氯苯基)4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00741
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C26H26N2O3SCl3[(M+H)+]551.0724，实测值551.0721。
实施例61
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00742
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例62
[(4S，5R)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮
Figure S2006800448100D00751
以与实施例5中所述的方法类似的方式，2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)-4，5-双-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H42N4O6S2Cl3[(M+H)+]783.1606，实测值783.1596
实施例63
2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸乙酯
将5-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.52g，2.0mmol，Matrix Scientific)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用吡咯烷(1.5g，21mmol)处理，并且回流2h。将其冷却，并且倾倒入稀盐酸水溶液中，萃取入二氯甲烷(2×50mL)中。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，得到固体。将其与***一起研磨，得到2-羟基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸，为固体。以与实施例33中所述的方法类似的方式，然后将其转化成2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸乙酯。
实施例64
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00761
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯甲酸乙酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。
实施例65
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00762
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例66
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮
Figure S2006800448100D00771
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H48N5O6S2Cl2[(M+H)+]804.2418，实测值804.2413
实施例67
4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯
Figure S2006800448100D00781
将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸(20g，94mmol，Aldrich)悬浮于乙醇(170mL)中，并且与氯化铵饱和水溶液(100mL)合并。在快速将其搅拌时，分份加入铁粉(13.3g，239mmol)。将温度升高至80℃，历时1h。将冷却的悬浮液过滤通过硅藻土，并且将滤饼用二氯甲烷(150mL)洗涤。将滤液用二氯甲烷稀释，并且用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。将褐色固体与二氯甲烷一起研磨，并且过滤，得到15g的4-氨基-2-乙氧基苯甲酸(88％)。
在冰浴搅拌的情况下，将4-氨基-2-乙氧基苯甲酸(20g，110mmol)在2N盐酸(200mL)中的悬浮液良好搅拌。向其中，加入在22mL的水中的亚硫酸钠(7.68g，111mmol)。在搅拌5min之后，加入固体碳酸钠，以调节pH至9-10。分开地，于0-5℃，将在200mL水中的氯化铜(14.2g，143mmol)慢慢地加入到***((18.28g，371mmol)在200mL水中的溶液中，并且搅拌2h。将冷的亚硝酸盐溶液慢慢地加入到氰化物溶液中，并且于0-5℃搅拌15min，接着于25℃搅拌2h。将其过滤，并且用浓盐酸将该水溶液调节至pH 2。将其用乙酸乙酯(4L)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，且用无水硫酸镁干燥。将固体滤出，和将滤液浓缩，得到19g的粗制4-氰基-2-乙氧基苯甲酸。
将粗制4-氰基-2-乙氧基苯甲酸(19g)溶解于苯(446mL)和甲醇(111mL)的混合物中。于0℃，慢慢地加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(76mL，***中的2.0M，Aldrich)，然后于室温。除去溶剂，并且将剩余物由快速色谱(硅胶，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯，为固体(15.5g，74％)。
实施例68
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苄腈
Figure S2006800448100D00791
在无水甲苯(6mL)中，加入三甲基铝(0.7mL，0.14mmol，在甲苯中的2.0M，Aldrich)。于0℃，在10min内，加入在甲苯(7mL)中的内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-丁烷-2，3-二胺(0.28g，0.091mmol)。将其温热至室温1h。加入悬浮在甲苯(6mL)中的4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(0.34g，0.166mmol)，并且将混合物升高回流16h。将反应物冷却，并且加入3mL的罗谢尔盐，搅拌2h。将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且搅拌10min。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由快速色谱(硅胶，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到250mg的标题化合物。
实施例69
4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基苄腈
将外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苄腈(190mg，0.31mmol)在二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并且用光气(2.5mL，0.47mmol，甲苯中的1.9M)和三乙胺(0.66g，0.65mmol)处理。1h后，向反应物中，加入相同量的光气和三乙胺。于0℃另外1h之后，将反应物在冰水和二氯甲烷中后处理。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤且蒸发，得到油状物。将其由硅胶短垫(用0％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
于0℃，将外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(～175mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.35g，3.34mmol)中的溶液用1-(3-甲磺酰基丙基)哌嗪(0.11g，0.39mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)处理0.5h。将反应物用冷水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到固体。与***一起研磨并且过滤，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H40N5O4SCl2[(M+H)+]696.2173，实测值696.2167。
实施例70
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure S2006800448100D00801
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H41N4O2Cl2[(M+H)+]607.2601，实测值607.2603。
实施例71
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure S2006800448100D00811
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LR-MS：649.2[(M+H)+]
实施例72
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D00821
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例4)与N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine-BB)反应，得到标题化合物。
实施例73
4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯
Figure S2006800448100D00822
将钠(1.815g，78.9mmol，Aldrich)切成小片，并且加入到乙醇(100mL)中。在所有片溶解后，将清澈溶液加入到冷却至0℃的4-溴-2-氟-苯甲酸乙酯(13g，52.6mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。然后，移走冰浴，并且将混合物于室温搅拌12h。将反应混合物真空中浓缩，并且将剩余物放入水和20％乙酸乙酯-己烷中。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，且用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩。粗制剩余物由快速色谱(120g的硅胶，用己烷中的10-15％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯，为白色固体(11.020g，77％)。
实施例74
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00831
向冷却至0℃的内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(3g，实施例1)在甲苯中的溶液中，滴加三甲基铝在甲苯中的2M溶液(5.33mL，10.66mmol)。在加入后，将混合物于0℃搅拌15min，然后移走冰浴。在30min后，将混合物温热至80-100℃约30min，之后慢慢地冷却后室温。于室温，加入4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(3.18g，11.64mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，并且将黄色反应混合物加热回流48h。在冷却至室温后，加入1M罗谢尔溶液(～20mL)和乙酸乙酯(～50mL)。将双相混合物于室温强力搅拌3h。进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(1×20mL)，盐水(1×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液浓缩至干燥。粗制剩余物由快速色谱(120g的硅胶，用在己烷中的5-10％，20％，40％，然后80％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(3.25g，65％)。HR-MS(ES，m/z)：计算值C25H24N2OCl2Br[(M+H)+]517.0444，实测值517.0443。
实施例75
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00841
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例76
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00842
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H41N5O4Cl2Br[(M+H)+]756.1714，实测值756.1720。
实施例77
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇
Figure S2006800448100D00851
于-78℃，向正丁基锂(11.6mL，28.95mmol，己烷中的2.5M溶液，Aldrich)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，滴加入外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(1.5g，2.894mmol，实施例74)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将褐色反应混合物于-78℃搅拌15min，然后滴加丙酮(2.12mL，28.94mmol)。在加入结束时颜色变为黄色。将反应混合物于-78℃搅拌30min，然后用水猝灭。移走冰浴，以使反应物温热至室温。将反应物用水和乙酸乙酯后处理。将有机层用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液浓缩，得到黄色剩余物。粗制剩余物由快速色谱(120g的硅胶，用100％乙酸乙酯，在乙酸乙酯中的2-5％甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(702mg，49％)。HR-MS(ES，m/z)：计算值C28H31N2O2Cl2[(M+H)+]497.1757，实测值497.1758.
还得到少量的副产物，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(187mg，15％)。HR-MS(ES，m/z)：计算值C25H25N2OCl2[(M+H)+]439.1339，实测值439.1339。
实施例78
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00861
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例79
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00862
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例80
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00871
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H41N4O4SCl2[(M+H)+]671.2220，实测值671.2218.
实施例81
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D00872
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C32H36N5O3Cl2[(M+H)+]608.2190，实测值608.2190。
实施例82
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00881
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H47N4O5SCl2[(M+H)+]729.2639，实测值729.2634。
实施例83
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的45％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H42N5O4Cl2[(M+H)+]666.2609，实测值666.2606。
实施例84
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00901
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H43N4O4Cl2[(M+H)+]653.2656，实测值653.2657.
实施例85
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure S2006800448100D00902
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H48N5O4Cl2[(M+H)+]720.3078，实测值720.3072。
实施例86
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺
Figure S2006800448100D00911
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H46N5O4Cl2[(M+H)+]694.2922，实测值694.2918。
实施例87
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H45N5O5SCl2[(M+H)+]730.2591，实测值730.2585。
实施例88
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00931
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物(实施例22)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H47N4O5SCl2[(M+H)+]741.2639，实测值741.2637。
实施例89
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00932
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(以与实施例56中所述的方法类似的方式制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C29H34N3O3SCl2[(M+H)+]574.1693，实测值574.1589。
实施例90
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00941
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例91
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H45N4O5SCl2[(M+H)+]715.2482，实测值715.2485。
实施例92
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D00951
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H40N5O4Cl2[(M+H)+]652.2452，实测值652.2451。
实施例93
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure S2006800448100D00961
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H46N5O5Cl2[(M+H)+]722.2871，实测值722.2874。
实施例94
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
Figure S2006800448100D00962
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C32H35N4O4Cl2[(M+H)+]609.2030，实测值609.2025。
实施例95
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D00971
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H43N4O5SCl2[(M+H)+]701.2326，实测值701.2325。
实施例96
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D00972
向冷却至-78℃的1-溴-3-乙氧基-苯(20g，99.473mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中，滴加入在己烷中的2.5M正丁基锂(39.8mL，99.473mmol，Aldrich)。将反应混合物于-78℃搅拌5min，然后加入丙酮(43.8mL，596.838mmol)。于-78℃30min后，移走冰浴，并且将氯化铵饱和溶液加入，以猝灭反应。将产物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩。粗制剩余物由快速色谱(硅胶，用在己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到2-(3-乙氧基-苯基)-丙-2-醇，为清澈油状物(10.930g，61％)。
将氢化钠(3.261g，81.54mmol，矿物油中的60％，Aldrich)用己烷洗洗涤次，并且加入四氢呋喃(60mL)。将此悬浮液中，加入2-(3-乙氧基-苯基)-丙-2-醇(4.9g，27.18mmol)。将混合物于5℃搅拌1.5h，直到鼓泡平息。将其冷却至0℃，并且加入碘代甲烷(5.08mL，81.54mmol，Aldrich)。A于室温搅拌4h后，加入另一份碘代甲烷(5.08mL，81.54mmol)。将混合物于室温搅拌4d，然后于0℃用氯化铵的冷20％溶液猝灭。将产物用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩，得到1-乙氧基-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯(5.15g，97％)。
向1-乙氧基-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯(5.15g，26.51mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(8.349g，37.11mmol)和三氟乙酸(1.02mL，13.26mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。然后，将其真空中浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯中。在用碳酸氢钠饱和溶液，水和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩，得到9.39g的2-乙氧基-1-碘-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯，为淡褐色油状物。
将二异丙基乙胺(10.15mL，58.10mmol)加入到2-乙氧基-1-碘-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯(9.3g，29.05mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中。使氩气鼓泡通过混合物30min，并且加入乙酸钯(II)(653mg，2.91mmol)。将反应混合物(flash)用一氧化碳吹洗数次，然后在一氧化碳压力(40psi)下于60℃搅拌18h。将反应混合物浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯中。将其用水，盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥并且浓缩。粗制剩余物由快速色谱(硅胶，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯在30min内洗脱)纯化，得到2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.81g)。
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酸甲酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。
实施例97
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D00991
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例98
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure S2006800448100D00992
以与实施例5中所述的方法类似的方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H44N5O4Cl2[(M+H)+]680.2765，实测值680.2767。
实施例99
{外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01001
以与实施例5中所述的方法类似的方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O5SCl2[(M+H)+]743.2795，实测值743.2795。
实施例100
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01011
以与实施例5中所述的方法类似的方式，4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物(实施例22)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H49N4O5SCl2[(M+H)+]755.2795，实测值755.2792。
实施例101
外消旋-1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酮
Figure S2006800448100D01012
向外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(70mg，0.13mmol，实施例2)和三乙胺(92uL，0.65mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入乙酰氯(59uL，Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。粗制剩余物由快速色谱(12g的硅胶，用在己烷中的5-30％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(56.1mg，80％)。HR-MS(ES，m/z)：计算值C31H34N2O2Cl2[(M+H)+]537.2070，实测值537.2068。
实施例102
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure S2006800448100D01021
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与异丁酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H37N2O2Cl2[(M+H)+]565.2383，实测值565.2384。
实施例103
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-环丙基-甲酮
Figure S2006800448100D01031
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与环丙烷碳酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H37N2O2Cl2[(M+H)+]563.2227，实测值563.2224。
实施例104
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-环丁基-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与环丁碳酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H39N2O2Cl2[(M+H)+]577.2383，实测值577.2382。
实施例105
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-3-甲基-丁-1-酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与3-甲基-丁酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H41N2O2Cl2[(M+H)+]579.2540，实测值579.2543。
实施例106
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-3-苯基-丙-1-酮
Figure S2006800448100D01042
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与3-苯基-丙酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H41N2O2Cl2[(M+H)+]627.2540，实测值627.2541。
实施例107
4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄腈
Figure S2006800448100D01051
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与4-氰基-苯甲酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H36N3O2Cl2[(M+H)+]624.2179，实测值624.2177。
实施例108
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮
Figure S2006800448100D01052
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与呋喃-2-碳酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H35N2O3Cl2[(M+H)+]589.2019，实测值589.2017。
实施例109
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-苯基-甲酮
Figure S2006800448100D01061
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与苯甲酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H37N2O2Cl2[(M+H)+]599.2227，实测值599.2223。
实施例108
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure S2006800448100D01062
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与4-甲氧基苯甲酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H39N2O3Cl2[(M+H)+]629.2332，实测值629.2337。
实施例111
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮
Figure S2006800448100D01071
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与4-氯苯甲酰氯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H36N2O3Cl3[(M+H)+]633.1837，实测值633.1838。
实施例112
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D01072
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。
实施例113
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例114
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01082
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到外消旋的外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)手性分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H48N4O4SCl3[(M+H)+]761.2457，实测值761.2460。
实施例115
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D01091
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到外消旋的2-外消旋-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)手性分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H43N5O3Cl3[(M+H)+]698.2426，实测值698.2431。
实施例116
外消旋-(2-{4-[4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H49N5O4Cl3[(M+H)+]768.2845，实测值768.2845。
实施例117
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01111
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与二甲基-哌啶-4-基-胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H46N4O2Cl3[(M+H)+]683.2681，实测值683.2681。
实施例118
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01112
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H48N4O2Cl3[(M+H)+]709.2838，实测值709.2836。
实施例119
外消旋-[1，4′]联哌啶-1′-基-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01121
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与[1，4′]联哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H50N4O2Cl3[(M+H)+]723.2994，实测值723.2997。
实施例120
外消旋-{1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800448100D01122
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H50N4O4Cl3[(M+H)+]755.2892，实测值755.2895。
实施例121
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D01131
向2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(5g，24.258mmol，Matrix Scientific)在乙醇(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(8.38g，60.645mmol)和乙基碘(7.68mL，97.032mmol)。将反应混合物加热温和回流4h，然后真空中浓缩。将剩余物放入石油醚和水中，并且进行层分离。将产物用石油醚(1x)萃取。将有机层用盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗制剩余物由快速色谱(40g的硅胶，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯，为无色油状物(4.68g，74％)。
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C26H24N2OF3Cl2[(M+H)+]507.1213，实测值507.1207。
实施例122
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D01141
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例123
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
Figure S2006800448100D01142
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C31H30N4O3F3Cl2[(M+H)+]633.1642，实测值633.1638。
实施例124
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure S2006800448100D01151
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H34N4O3F3Cl2[(M+H)+]661.1955，实测值661.1947。
实施例125
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01152
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到外消旋的外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)手性分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H40N4O4SF3Cl2[(M+H)+]739.2094，实测值739.2094。
实施例126
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure S2006800448100D01161
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H41N5O4F3Cl2[(M+H)+]746.2482，实测值746.2483。
实施例127
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01171
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙磺酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H36N4O4SF3Cl2[(M+H)+]711.1781，实测值711.1786。
实施例128
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(如由Bartkovitz，D.J.等，WO2004069139所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H36N4O4SF3Cl2[(M+H)+]711.1781，实测值711.1778。
实施例129
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H43N5O2F3Cl2[(M+H)+]716.2741，实测值716.2746。
实施例130
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01191
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-哌啶-4-基-吗啉(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H40N4O3F3Cl2[(M+H)+]703.2424，实测值703.2419。
实施例131
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01192
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-羟基-哌啶(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C32H33N3O3F3Cl2[(M+H)+]634.1846，实测值634.1846。
实施例132
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01201
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶-4-基-甲醇(Lancaster)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H35N43O3F3Cl2[(M+H)+]648.2002，实测值648.2006。
实施例133
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01202
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶-4-基-乙醇(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C34H37N3O3F3Cl2[(M+H)+]662.2159，实测值662.2158。
实施例134
外消旋-1-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌啶-4-羧酸酰胺(4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)，Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C33H34N4O3F3Cl2[(M+H)+]661.1955，实测值662.1955。
实施例135
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure S2006800448100D01212
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与双-(2-羟基乙基)-胺(Sigma)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C31H33N3O4F3Cl2[(M+H)+]638.1795，实测值638.1797。
实施例136
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺
Figure S2006800448100D01221
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与3-氨基-丙烷-1，2-二ol(Aldrich)反应，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C30H31N3O4F3Cl2[(M+H)+]624.1638，实测值624.1641。
实施例137
3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-3-甲基-丁-2-酮
Figure S2006800448100D01231
将氢化钠(3.65g，91.347mmol，矿物油中的60％，Aldrich)加入到圆底烧瓶中，并且用己烷洗涤。然后加入四氢呋喃(80mL)。向冷却至0℃的氢化钠在四氢呋喃中的溶液中，加入1-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(6g，36.539mmol，Lancaster)在1mL的四氢呋喃中的溶液。移走冰浴，并且将混合物于室温搅拌30min。于0℃加入甲基碘(6.82mL，109.6mmol，Aldrich)，并且将混合物于室温搅拌48h。将反应物用氯化铵饱和溶液猝灭，然后放入水和乙酸乙酯中。将产物用乙酸乙酯(1x)萃取。将有机层用盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。剩余物由快速柱色谱(40g的硅胶，用在己烷中的3-5％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到3-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，为清澈油状物(6.603g，94％)。
向冷却至-78℃的3-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(6.570g，34.172mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入三溴化硼(102mL，二氯甲烷中的1M溶液，Aldrich)。将混合物于-78℃搅拌1h，温热至0℃1h，然后放入冷冻机(-20℃)中72h。于0℃，加入水，以猝灭过量的三溴化硼(小心：剧烈反应)。将产物用石油醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制剩余物由快速色谱(40g的硅胶，用在己烷中的5-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到3-(3-羟基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，为黄色油状物(5g，82％)。
将3-(3-羟基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(3.4g，19.08mmol)，二异丙胺(16.7mL，95.4mmoL)和乙基碘(6.2mL，76.32mmol)在60mL的乙醇中的混合物加热回流过夜。薄层色谱仍然显示原料。加入碳酸钾(9g)，并且将混合物加热回流12h。将其真空中浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯中。在用水和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液浓缩，得到3.727g的3-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，为淡褐色油状物。将其在没有进一步纯化的情况下使用。
向3-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(3.720g，18.03mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中，在氩气下，在搅拌的情况下，加入N-碘琥珀酰亚胺(5.679g，25.24mmol)和三氟乙酸(0.7mL，9.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌10min，然后于50℃搅拌1h。在冷却至室温后，将其用在己烷中的10％乙酸乙酯稀释，并且过滤通过硅藻土和硅胶的床。将滤液用水(1x)，碳酸氢钠饱和溶液(1x)，硫代硫酸钠的5％溶液(1x)，盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且真空中浓缩。粗制剩余物由快速色谱(330g的硅胶，用在己烷中的30％乙酸乙酯在30min内洗脱)纯化，得到4.83g的3-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，为灰-白色固体。
向无水压力管中，在搅拌的情况下，分别加入无水乙腈(10mL)，3-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(450mg，1.35mmol)，二苯基丙基膦(77mg，0.34mmol)和三乙胺(470uL，3.37mmol)。使氩气鼓泡通过溶液10min，然后加入乙酸钯(76mg，0.34mmol)。在体系在高真空下抽吸，并且重新充满一氧化碳(40psi)。10min后，加入三己基硅烷(960uL，2.7mmol)。将体系重新充入一氧化碳(60psi)，并且于60℃搅拌过夜。将反应混合物真空中浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯中。将其过滤通过短硅胶垫。将滤液用水(2x)，盐水(1x)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液真空中浓缩。将粗制剩余物由快速色谱(80g的硅胶，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯在35min的时间内)纯化，得到150mg的4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯甲醛。
向冷却至0℃的4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯甲醛(145mg，0.62mmol)在无水1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中，加入内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(191mg，0.62mmol)。将混合物于室温搅拌4d。于0℃加入N-溴琥珀酰亚胺(x mg，x mmol)，并且将混合物于室温搅拌1.5h。加入碳酸钠饱和溶液，使其为碱性，并且将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将粗制剩余物由快速色谱(45g的硅胶，用在己烷中的0-30％乙酸乙酯在25min的时间内)纯化，得到217mg的标题产物，为淡黄色固体。
实施例138
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-3-甲基-丁-2-酮与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例139
3-(4-{4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮
Figure S2006800448100D01252
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题产物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H49N4O5SCl2[(M+H)+]775.2795，实测值775.2795。
实施例140
3-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮
Figure S2006800448100D01261
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物(实施例22)反应，得到标题产物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H49N4O5SCl2[(M+H)+]767.2795，实测值767.2790。
实施例141
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure S2006800448100D01271
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题产物，为外消旋混合物。然后，该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H44N5O4Cl2[(M+H)+]692.2765，实测值692.2762。
实施例142
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D01272
以与实施例2中所述的方法类似的方式，内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺与4-叔丁基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯(由3-叔丁基-苯酚和异丙基碘如Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C30H35N2OCl2[(M+H)+]509.2121，实测值509.2121。
实施例143
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例144
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure S2006800448100D01282
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H55N4O3Cl2[(M+H)+]663.2863，实测值663.2857。
实施例145
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-异丙基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O2Cl2[(M+H)+]663.3227，实测值663.3228。
实施例146
外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-哌嗪-1-基-丁腈(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H48N5O2Cl2[(M+H)+]688.3180，实测值688.3186。
实施例147
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01302
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H51N4O3Cl2[(M+H)+]693.3333，实测值693.3334。
实施例148
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吗啉(Aldrich)，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C41H54N5O3Cl2[(M+H)+]734.3598，实测值734.3600。
实施例149
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01312
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H51N4O3Cl2[(M+H)+]705.3333，实测值705.3332。
实施例150
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H47N4O3Cl2[(M+H)+]661.3071，实测值661.3073。
实施例151
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01331
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H49N4O2Cl2[(M+H)+]675.3227，实测值675.3224。
实施例152
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure S2006800448100D01332
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与双-(2-甲氧基乙基)-胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H49N4O5SCl2[(M+H)+]668.3017，实测值668.3010。
实施例153
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01341
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O3Cl2[(M+H)+]679.3176，实测值679.3180。
实施例154
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01342
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％异丙醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H51N4O4SCl2[(M+H)+]741.3003，实测值741.2998。
实施例155
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-异丙基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
与实施例2(方法1)中所述类似的方式，由2-乙氧基-4-异丙基-苯甲酰氯(由2-羟基-4-异丙基-苯甲酸在3个步骤中制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-异丙基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-异丙基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-异丙基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的15％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H47N4O4SCl2[(M+H)+]713.2690，实测值713.2692。
实施例156
[(4S，5R)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01361
由5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由5-叔丁基-2-羟基-苯甲酸制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如在实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的20％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离，标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O4SCl2[(M+H)+]727.2846，实测值727.2847。
实施例157
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01371
由2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰氯(由2-乙氧基-苯甲酸，如在实施例59中所述类似制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如在实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％的1∶1乙醇/乙腈洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H43N4O6S2Cl2[(M+H)+]749.1996，实测值749.1991。
实施例158
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
由2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯甲酰氯(由2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和硫代甲醇钠以4个步骤制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以与实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C35H43N4O6S2Cl2[(M+H)+]749.1996，实测值749.1995。
实施例159
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
由4-环丙基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由4-溴-2-羟基-苯甲酸，通过用碘代乙烷烷基化，用环丙基硼酸偶合，然后皂化并且转化为氯化物而制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-氨基甲酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H44N4O4SCl2[(M+H)+]711.2533，实测值711.2533。
实施例160
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
由5-环丙基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由5-溴-2-羟基-苯甲酸，通过用碘代乙烷烷基化，用环丙基硼酸偶合，然后皂化并且转化为氯化物而制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-环丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％异丙醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H44N4O4SCl2[(M+H)+]711.2533，实测值711.2536。
实施例161
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01411
由4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和乙硫醇钠制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H53N4O4SCl2[(M+H)+]763.2152，实测值763.2150。
实施例162
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二乙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01421
将1-(4-氯苯基)丙-1-酮(8.4g，50mmol)与羟胺基盐酸盐(4.0g，58mmol)，吡啶(4.6g，58mmol)和乙醇(75mL)合并。将混合物回流3h。蒸发溶剂，并且将剩余物用水稀释，并且萃取入二***/己烷(1∶1)中。将有机萃取物用水，盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。从冷己烷中结晶，得到5.0g的1-(4-氯苯基)丙-1-酮肟。
将1-(4-氯苯基)丙-1-酮肟(5.0g，27.3mmol)溶解于乙腈(200mL)中，并且加入锌粉(8.8g.136mmol)。在-15℃机械搅拌下，在0.5hr内加入甲磺酸(13g，136mmol)。将搅拌于室温继续16h。在搅拌的情况下，加入水(100mL)，并且将混合物过滤通过硅藻土。蒸发挥发物，并且将水性部分用3N氢氧化钠(100mL)稀释。将混合物用二***(2x)萃取。将有机萃取物用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩。将粗制剩余物由快快速色谱部分纯化，得到～2g的苏型和赤型异构体的混合物(8∶1比率)。从二***/己烷中结晶，得到纯的苏型异构体(1.4g)，并且母液结晶得到赤型-3，4-双-(4-氯苯基)己烷-3，4-二胺(310mg，90％纯度)。
由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酰氯和内消旋-3，4-双-(4-氯-苯基)-己烷-3，4-二胺，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二乙基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二乙基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，该氨基甲酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％异丙醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C40H53N4O4SCl2[(M+H)+]755.3159，实测值755.3157。
实施例163
[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01431
由2-乙氧基-4-乙硫基-苯甲酰氯(由乙基2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和乙硫醇钠制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H45N4O4S2Cl2[(M+H)+]731.2254，实测值731.2259。
实施例164
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
由4-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酰氯(由4-叔丁基-2-羟基-苯甲酸制备)和内消旋-2，3-双-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(实施例1)，以如实施例2(方法1)中所述的类似方式，制备外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下，得到相应的氨基甲酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇腈洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H47N4O4SCl2[(M+H)+]713.2690，实测值713.2690。
实施例165
[(4S，5R)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01451
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例61)与1-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氢氯化物(实施例22)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的40％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C36H42N4O6S2Cl3[(M+H)+]795.1606，实测值795.1605。
实施例166
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与1-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-哌嗪(Enamine-BB)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的20％异丙醇洗脱)分离，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H46N4O4SCl2[(M+H)+]725.2690，实测值725.2692。
实施例167
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01462
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(实施例4)与1-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(由3-乙硫基-丙-1-醇，以如对于1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物所述的方法类似的方式制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C39H51N4O4SCl2[(M+H)+]741.3003，实测值741.2998。
实施例168
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure S2006800448100D01471
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例17)的对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的18％乙腈洗脱)分离。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(实施例167)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H48N5O4SCl2[(M+H)+]752.2799，实测值752.2799。
实施例169
3，4-双(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物
向4-氯苯甲醛(240g，1.707mol)在144mL的甲醇中的溶液中，在6min内加入在4.8mL水中的2.40g的***。将混合物回流另外50min(混合物变为深红色)，冷却，然后在减压下浓缩。将红色剩余物放入1500mL的己烷-乙酸乙酯(1∶1)中，并且相继用水(1×150mL)，20％亚硫酸氢钠(6×150mL)，盐水(1×150mL)洗涤，且用无水硫酸钠干燥。在过滤并且在减压下浓缩后，将产物在400mL的己烷中沸腾，以除去少量的4-氯苯甲醛。将混合物冷却，并且将白色固体通过抽滤而收集，得到183.94g的4，4′-二氯苯偶姻(76％)。此程序改写自Lutz等，J.Am.Chem.Soc.1949，71，478。
向4，4′-二氯苯偶姻(183.94g，0.645mol)在1400mL的乙酸乙酯中的溶液中，在2min内加入109.785g(0.687摩尔)的溴。将混合物搅拌1.5h，在此期间，暗色的溴变明，并且晶体从溶液中出来(推荐使用机械搅拌器)。将混合物在冰浴中冷却10min，并且将固体通过抽滤收集，用800mL的二***洗涤，得到149.01g的4，4′-二氯偶苯酰，为黄色晶体(81％)。
将4，4′-二氯偶苯酰(55.824g，0.20mol)，磺酰胺(24.028g，0.25mol)，三乙胺(8.36mL，0.06mol)和无水乙醇(1200mL)的混合物在氩气下回流18h，然后蒸馏出～600mL，并且将余量的挥发物在减压下除去。LC-MS指示不完全的反应，因此加入另外量的磺酰胺(4.806g，0.05mol)，三乙胺(8.36mL，0.06mol)和无水乙醇(1200mL)。将混合物在氮气下回流22h。蒸馏出约600mL的挥发物，并且余量在减压下除去。加入另外的乙腈，并且将混合物再次在减压下浓缩。将剩余物放入1000mL的乙酸乙酯中，相继用饱和碳酸氢钠(1×250mL)，水(3×250mL)，盐水(1×250mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物再次与乙腈一起蒸发，然后放入450mL的二***中，并且搅拌30min。
将固体通过抽滤收集，得到56.14g的3，4-双-(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物，为褐色固体(82％)。
实施例170
外消旋-(1R*，2S*)-1，2-双-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺
Figure S2006800448100D01491
在氩气下，将5.0g(14.7mmol)的3，4-双-(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物在55mL的无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，然后在5min内，滴加12.9mL的甲基镁化溴的1.4M溶液(1∶3四氢呋喃-甲苯)。将混合物搅拌35min，然后倾倒到100g的冰加上55mL的1M盐酸上。将混合物放放1000mL的乙酸乙酯中，并且将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在过滤和减压下浓缩后，获得5.38g的2，3-二氢-3-甲基-3，4-双(4-氯苯基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物。此物质在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
向冷却至0℃的3，4-双-(4-氯-苯基)-3-甲基-2，3-二氢-[1，2，5]-噻二唑1，1-二氧化物(5.38g，15.1mmol)在91mL的乙醇中的溶液中，在7min内分份地加入氢硼化钠(0.30g，61mmol)。于0℃搅拌另外45min后，将混合物温热至室温，并且搅拌3.5h。然后，将反应物冷却至0℃，并且通过滴加1M盐酸(38mL)而猝灭。将反应混合物放入500mL的乙酸乙酯中，然后用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制剩余物由快速柱色谱(硅胶，用3∶1庚烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到外消旋-(3R*，4S*)-3，4-双(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(4.3g)。
将外消旋-(3R*，4S*)-3，4-双(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(3.71g，10.4mmol)和苯酚(4.86g，52mmol)在48％氢溴酸(13.56mL)和乙酸(46.44mL)中的悬浮液于130℃搅40min(由TLC监测反应进行)，然后使其冷却至室温。将粗制的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且用乙酸乙酯洗涤两次。然后，通过慢慢地加入固体氢氧化钠(60g；小心！放热的)而使水相成为碱性，并且用二***(3×500mL)萃取。将合并的醚萃取物用2M氢氧化钠(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥(用几粒固体氢氧化钠)并且蒸发，得到标题化合物(1.56g)。将此物质在没有任何进一步纯化的情况下前进带到下一步骤。
实施例171
(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure S2006800448100D01501
以与实施例2中所述的方法类似的方式，外消旋-(1R*，2S*)-1，2-双-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺与4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)在三甲基铝存在下反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。
该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％甲醇和0.2％异丙胺洗脱)分离，，得到(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)：计算值C28H31N2OCl2[(M+H)+]481.1808，实测值481.1801。
实施例172
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure S2006800448100D01511
以与实施例3中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例173
(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
以与实施例3中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到标题化合物。
实施例174
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure S2006800448100D01521
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C37H47N4O4SCl2[(M+H)+]713.2690，实测值713.2687。
实施例175
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure S2006800448100D01522
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：593.2[(M+H)+]
实施例176
1-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
Figure S2006800448100D01531
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：635.2[(M+H)+]
实施例177
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：635.2[(M+H)+]
实施例178
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
Figure S2006800448100D01541
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N，N-二甲基-1，2-乙二胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：595.2[(M+H)+]
实施例179
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
Figure S2006800448100D01542
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物。LC-MS：607.2[(M+H)+]
实施例180
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure S2006800448100D01551
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。LC-MS：720.3[(M+H)+]
实施例181
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01561
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-甲基磺酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：671.2[(M+H)+]
实施例182
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure S2006800448100D01562
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：704.3[(M+H)+]
实施例183
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01571
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：691.3[(M+H)+]
实施例184
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
Figure S2006800448100D01572
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：664.3[(M+H)+]
实施例185
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D01581
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物。LC-MS：650.3[(M+H)+]
实施例186
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure S2006800448100D01591
在三甲基铝存在下，由外消旋-(1R*，2S*)-1，2-双-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺和2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如在实施例2中所述的程序，制备外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。然后，将其与光气此同时三乙胺存在下反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例3)。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：692.3[(M+H)+]
实施例187
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
Figure S2006800448100D01601
在三甲基铝存在下，由外消旋-(1R*，2S*)-1，2-双-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺和2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如在实施例2中所述的程序，制备外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。然后，将其与光气在三乙胺存在下反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例3)。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物。LC-MS：595.2[(M+H)+]
实施例188
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure S2006800448100D01611
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。LC-MS：708.3[(M+H)+]
实施例189
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure S2006800448100D01612
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-甲基磺酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：659.2[(M+H)+]
实施例190
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-乙酰基-哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：623.2[(M+H)+]
实施例191
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01631
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：679.2[(M+H)+]
实施例192
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
Figure S2006800448100D01632
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氢氯化物(Matrix Scientific)反应，得到标题化合物。LC-MS：638.2[(M+H)+]
实施例193
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
Figure S2006800448100D01641
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：652.2[(M+H)+]
实施例194
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物。LC-MS：701.2[(M+H)+]
实施例195
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure S2006800448100D01652
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：581.2[(M+H)+]
实施例196
外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
Figure S2006800448100D01661
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与N，N-二甲基-1，2-乙二胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：583.2[(M+H)+]
实施例197
外消旋-1-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
Figure S2006800448100D01662
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：623.3[(M+H)+]
实施例198
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
Figure S2006800448100D01671
在三甲基铝存在下，由外消旋-(1R*，2S*)-1，2-双-(4-氯-苯基)-丁烷-1，2-二胺(由3，4-双-芳基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物和乙基镁化溴，如实施例170中所述制备)和2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如实施例2中所述的程序，制备外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑。然后，将其与光气在三乙胺存在下反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与2-哌嗪酮(Avocado Organics)反应，得到标题化合物。LC-MS：621.2[(M+H)+]
实施例199
外消旋-1-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
Figure S2006800448100D01681
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-哌啶-4-基-乙酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：649.3[(M+H)+]
实施例200
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01682
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：693.3[(M+H)+]
实施例201
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure S2006800448100D01691
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(Oakwood Products)反应，得到标题化合物。LC-MS：722.3[(M+H)+]
实施例202
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
Figure S2006800448100D01692
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反应，得到标题化合物。LC-MS：666.3[(M+H)+]
实施例203
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure S2006800448100D01701
由4，4’-二氟偶苯酰，以如实施例169和170中所述的类似方式，制备内消旋-2，3-双-(4-氟苯基)-2，3-丁二胺。然后，使用如实施例2(方法1)中所述的程序，将其与2-乙氧基-苯甲酰氯反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑。
然后，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑与光气在三乙胺存在下反应，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯。
以与实施例5中所述的方法类似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氢氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制备)反应，得到标题化合物，为外消旋混合物。该对映异构体由超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3×25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脱)分离，得到标题化合物。HR-MS(ES，m/z)：计算值C38H49N4O4SF2[(M+H)+]695.3437，实测值695.3433。
实施例204
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总容积为40uL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mLGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10uL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/mL工作溶液)加入到每个孔中。将10uL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。
显示本发明的各个主题化合物的生物活性的各个IC50在约1nM至约1000nM范围内。对于一些实施例的具体数据如下：
  实施例   IC50(μM)
  5   0.019
  6   0.344
  8   0.046
  35   0.017
  177   0.107
  190   0.048

Claims (36)

1.式(I)化合物： 
Figure FDA00002912193500011
其中 
X1和X2是卤素； 
R1和R2选自：-H，-CH3和-CH2CH3，条件是R1和R2不都为氢； 
R3是-C(＝O)-R7； 
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2； 
R5为 
-H 
-卤素， 
-CH3， 
-CF3， 
-OCH3， 
-环丙基， 
-氰基， 
-C(CH3)3， 
-C(CH3)2OR，其中R是-H，-CH3或-CH2CH3， 
-C(CH3)2CN， 
-C(CH3)2COR，其中R是-CH3， 
-C(CH3)2COOR，其中R是-H，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2， 
-C(CH3)2CONRaRb，其中Ra是-H或-CH3和Rb＝-H或-CH3， 
-SR，其中R是-CH3或-CH2CH3，或 
-SO2R，其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2； 
R6为氢； 
并且R7选自： 
ii)1-哌啶基，iv)下式的取代哌嗪： 
Figure FDA00002912193500021
其中R选自： 
a)氢， 
b)C1-C6烷基， 
k)-CH2CH2Rd，其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2， 
1)-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-CON(CH3)2， 
m)-CH2-CO-Rh，其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，4-吗啉基， 
o)-CORJ，其中RJ是-CH3，-CH2CH3，或-CH(CH3)2， 
及其药用盐。 
2.权利要求1的化合物，其中X1和X2是-Cl。 
3.权利要求2的化合物，其中R6是氢；R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2；并且R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR，其中R是-H或-CH3，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR，其中R是-CH3，-SO2R，其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2。 
4.权利要求2的化合物，其中R7是
Figure FDA00002912193500031
并且其中R是-CH2CORh。 
5.权利要求4的化合物，其中Rh是4-吗啉基，-NH2，或-N(CH3)2。 
6.权利要求2的化合物，其中R7是
Figure FDA00002912193500032
并且其中R是-CH2CH2CH2Re。 
7.权利要求6的化合物，其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3。 
8.权利要求2的化合物，其中R7是
Figure FDA00002912193500033
并且其中R是-CH2CH2Rd。 
9.权利要求8的化合物，其中Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或-CF3。 
10.权利要求1的化合物，其中 
X1和X2是-Cl； 
R3是-C(O)-R7； 
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2； 
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR，其中R是-H或-CH3，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR，其中R是-CH3，-SO2R，其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2； 
R6是氢； 
R7是其中R是-CH2CORh； 
Rh是4-吗啉基，-NH2，或-N(CH3)2；并且 
R1和R2具有权利要求1中给出的含义；和 
其药用盐。 
11.权利要求1的化合物，其中 
X1和X2是-Cl； 
R3是-C(O)-R7； 
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2； 
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR，其中R是-H或-CH3，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR，其中R是-CH3，-SO2R，其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2； 
R6是氢； 
R7是
Figure FDA00002912193500042
其中R是-CH2CH2CH2Re； 
Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3；并且 
R1和R2具有权利要求1中给出的含义；和 
其药用盐。 
12.权利要求1的化合物，其中 
X1和X2是-Cl； 
R3是-C(O)-R7； 
R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2； 
R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR，其中R是-H或-CH3，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR，其中R是-CH3，-SO2R，其中R是-CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2； 
R6是氢； 
R7是其中R是-CH2CH2Rd； 
Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或-CF3；并且 
R1和R2具有权利要求1中给出的含义；和 
其药用盐。 
13.权利要求1的化合物，其中 
R7选自： 
iv)下式的取代哌嗪： 
Figure FDA00002912193500052
其中R选自： 
c)-CH(CH3)2，或 
d)-CH(CH2CH3)2。 
14.化合物，其选自： 
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙酰基]-吗啉， 
(4S，5R)-4-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基 -4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌啶， 
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3，3，3-三氟丙基]-哌嗪， 
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，和 
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺。 
15.化合物，其选自： 
N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺， 
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺， 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，和 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈。 
16.化合物，其为： 
(4S，5R)-1-[[4-[[4，5-双(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪。 
17.化合物，其为： 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺。 
18.化合物，其选自： 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺， 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺， 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺， 
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，和 
2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。 
19.化合物，其选自： 
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， 
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，和 
外消旋-(4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。 
20.化合物，其选自： 
2-{4-[(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺， 
{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，和 
N-[2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺。 
21.化合物，其选自： 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮， 
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，和 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺。 
22.化合物，其选自： 
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，和 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。 
23.化合物，其选自： 
2-(4-{(4S，5R)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-(1，1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，和 
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。 
24.化合物，其为： 
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。 
25.化合物，其选自： 
[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮， 
1-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，和 
外消旋-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。 
26.化合物，其选自： 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮， 
外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，和 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。 
27.化合物，其选自： 
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，和 
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。 
28.一种药物组合物，其包含式(I)化合物及其药用盐和药用赋形剂 
Figure FDA00002912193500091
其中X1和X2是卤素； 
R1和R2选自：-H，-CH3和-CH2CH3，条件是R1和R2不都为氢； 
R3是-C(＝O)-R7； 
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2； 
R5为 
-H 
-卤素， 
-CH3， 
-CF3， 
-OCH3， 
-环丙基， 
-氰基， 
-C(CH3)3， 
-C(CH3)2OR，其中R是-H，-CH3或-CH2CH3， 
-C(CH3)2CN， 
-C(CH3)2COR，其中R是-CH3， 
-C(CH3)2COOR，其中R是-H，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2， 
-C(CH3)2CONRaRb，其中Ra是-H或-CH3和Rb＝-H或-CH3， 
-SR，其中R是-CH3或-CH2CH3，或 
-SO2R，其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，NH-叔丁基或N(CH3)2； 
R6为氢； 
并且R7选自： 
ii)1-哌啶基， 
iv)下式的取代哌嗪： 
Figure FDA00002912193500101
其中R选自： 
a)氢， 
b)C1-C6烷基， 
k)-CH2CH2Rd，其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2， 
1)-CH2CH2CH2Re，其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-CON(CH3)2， 
m)-CH2-CO-Rh，其中Rh是-OCH3，OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-环丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，4-吗啉基， 
o)-CORJ，其中RJ是-CH3，-CH2CH3，或-CH(CH3)2。 
29.权利要求28的药物组合物，其中 
R7选自： 
iv)下式的取代哌嗪： 
其中R选自： 
c)-CH(CH3)2，或 
d)-CH(CH2CH3)2。 
30.用于治疗或控制癌症的权利要求28的药物组合物。 
31.用于治疗或控制实体瘤的权利要求28的药物组合物。 
32.用于治疗或控制乳腺、结肠、肺和***肿瘤的权利要求28的药物组合物。 
33.权利要求1至27中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或控制癌症。 
34.权利要求33的应用，其中所述癌症为实体瘤。 
35.权利要求34的应用，其中所述实体瘤为乳腺、结肠、肺和***肿瘤。 
36.用于合成根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括： 
a)获得式(V)的咪唑啉， 
Figure FDA00002912193500121
其是通过如下方法之一获得的： 
i)式(II)的四取代的1，2-二胺 
Figure FDA00002912193500131
与式(III)的芳族酸缩合 
生成式(IV)的单酰胺衍生物 
Figure FDA00002912193500133
接着环化脱水，得到式(V)化合物 
或者 
ii)在三烷基铝存在下，如在上面i)下所示的式(II)的四取代的1，2-二胺与式(VI)的芳族酯反应，其中R'为甲基或乙基： 
Figure FDA00002912193500141
也得到式(V)的咪唑啉；和 
b)所述的式(V)化合物与光气反应，生成式(VII)的氨基甲酰氯： 
其然后与伯胺或仲胺反应，形成相应的式(I)化合物，其中R3不同于氢；并且 
c)如果需要，将所述式(I)化合物转化为药用盐；并且 
所有取代基具有权利要求1中给出的含义。 
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