CN101310771A

CN101310771A - 视觉功能障碍改善剂

Info

Publication number: CN101310771A
Application number: CNA2008101357171A
Authority: CN
Inventors: 高山美子; 吉田征夫; 上畑雅义
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2022-04-11
Also published as: JP2008247923A; JPWO2002083175A1; KR20080047633A; EP1378247A4; KR100883077B1; KR100865262B1; CA2707827A1; KR20040007495A; US20040106646A1; EP1378247B1; CN1501813A; US7696194B2; HK1066462A1; EP1378247A8; JP4204326B2; CN101310771B; WO2002083175A1; US20060148852A1; CA2443918A1; CN100411686C

Abstract

本发明提供一种具有Rho激酶抑制活性的化合物，尤其是提供以为(R)－(+)－N－(1H－吡咯并[2，3－b]吡啶－4－基)－4－(1－氨基乙基)苯酰胺有效成分的视觉功能改善剂，该视觉功能改善剂具有视网膜神经节细胞的轴突延伸促进作用以及视神经细胞的再生作用，可以有效治疗伴随基于视网膜或视神经损伤或缺损、变性等的各种眼睛疾病的视觉功能障碍。

Description

视觉功能障碍改善剂

本申请是申请人于2002年4月11日提交的申请号为02808041.6、发明名称为“视觉功能障碍改善剂”的国际申请(PCT/JP02/03590)的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有具有Rho激酶抑制活性化合物的视觉功能障碍改善剂。

背景技术

视网膜神经节细胞是视网膜的输出细胞，其轴突也称为视神经纤维，走向视网膜内层、神经纤维层(最靠近玻璃体侧)，在视神经***集合后，离开眼球形成视神经，发挥将视觉信息传递到大脑皮层的作用。另外，视网膜神经节细胞分布于整个视网膜内。因此，例如，由于炎症等引起的视网膜损伤，会引起视网膜神经疾病、视网膜血管闭塞症、视网膜静脉周炎、Eales病、缺血性眼征候群、视网膜小动脉瘤、高血压以及肾脏疾病及血液疾病引起的视网膜症、糖尿病性视网膜症、视网膜营养不良、黄斑营养不良、视网膜脉络膜症、黄斑变性、黄斑水肿、视网膜色素上皮剥离、变性视网膜分离症、视网膜胚细胞瘤、视网膜色素上皮瘤等，以及尤其引起视觉障碍。另外，由于视神经的变性或损伤，会引起视神经炎、视神经***毛细血管瘤、缺血性视神经症、视网膜神经纤维层缺损、视网膜性视神经萎缩、视神经断裂、外伤性视神经症、缺血***、视神经***缺损、视神经低形成、中毒性视神经萎缩等，并且由此引起视觉障碍。另外，已知眼压亢进(青光眼等)等引起视神经萎缩、变性而导致视觉障碍。在这些视觉障碍中，考虑到能够恢复视网膜内的视觉信息传导通路的功能的药物、尤其是能够促进视网膜神经节细胞的轴突新生(再生)或其延伸的药物、能够新生(再生)视神经细胞的药物有效。另外，最近也进行了视网膜移植或视网膜再生等的对于外科手术处理的研究，但是在这些处理中，发现能够促进移植后的视神经轴突的新生(再生)或其延伸的手段、药物是非常有用的。

另一方面，近年来，作为具有Rho激酶抑制活性的的化合物，报道了后述通式(I)所示的化合物[WO98/06433号(对应：EP956865以及US6218410]。另外，报道了某种异喹啉磺酰胺衍生物以及异喹啉衍生物也具有Rho激酶抑制活性[WO98/06433号以及Naunyn-Schmiedeberg’sArchives of Pharmacoloigy 385(1)Suppl.R219(1998)]。另外，也报道了利尿酸、以及4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙烯酰基]桂皮酸等的某种苯乙烯衍生物具有Rho激酶抑制活性[WO00/57914号、特开2000-44513号(对应：EP1094055以及US6329547)]。另外，报道以N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)四氢-1H-3-吡咯基]-N-(1H-5-吲唑基)胺为代表的某种含氮化合物具有Rho激酶抑制活性(WO01/56988号)。进而，也报道了某种硫色满类化合物具有Rho激酶抑制活性(WO01/68607号)。

众所周知，Rho激酶是伴随Rho的活化而被活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，在Rho的下区发挥作用，通过对各种基质进行磷酸化，控制应激纤维或粘接斑的形成、平滑肌的收缩、神经轴突的萎缩等多种生理功能。

抑制具有这样多种生理功能的Rho激酶，被认为与多种疾病的状态、疾病、障碍的预防以及治疗有关。例如，作为具有Rho激酶抑制活性的化合物的医药用途，在WO98/06433号中广泛公开了高血压症治疗药、心绞痛治疗药、脑血管痉挛抑制药、哮喘治疗药、末梢循环障碍治疗药、早产预防药、动脉硬化症治疗药、抗癌药、抗炎药、免疫抑制药、自体免疫疾病治疗药、抗AIDS药、骨质疏松治疗药、视网膜症治疗药、脑功能改善药、避孕药、消化道感染预防药。另外，在本申请的最早优先权日后公开的WO01/56988号中中提示了关于具有Rho激酶抑制活性的化合物，作为高血压症、哮喘、心绞痛、脑血管痉挛、末梢循环障碍、先兆流产、青光眼、视野狭窄、尿频、癌、癌的浸润以及转移、动脉硬化、视网膜症、免疫应答、炎症自体免疫疾病、脑功能障碍、骨质疏松、细菌感染、慢性肾功能不全、慢性肾炎、糖尿病性肾症、IgA肾症、与血栓形成有关的疾病、风湿、***障碍、纤维瘤的治疗药有效。另外，也报道了从具有基于降低眼压作用、视神经***的血流增加作用、睫状肌的松弛作用的促进房水排出作用的情况来看，具有预防和治疗青光眼的作用[WO00/09162号(对应：EP1034793)]。在WO00/57914号中也报道了作为眼压降下剂有效。

另外，已知通式(I)所示的化合物，作为强力的具有持续性的高血压症治疗药、心绞痛治疗药、肾以及末梢循环障碍治疗药、脑血管痉挛抑制药等的冠·脑·肾以及末梢动脉等的循环***疾病用的预防·治疗药，进而作为哮喘治疗药有效[特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平4-273821号、特开平5-194401号(对应：EP641781以及US5478838)、特开平6-41080号以及WO95/28387号(对应：EP757038、US5958944以及US6156766)等]。

另外，已知上述WO98/06433号记载的异喹啉磺酰胺衍生物，作为血管扩张剂、高血压症治疗剂、脑功能改善剂、抗哮喘剂、心脏保护剂、血小板凝集抑制剂、神经征候治疗剂、抗炎症剂、过粘性征候群治疗或预防剂、青光眼治疗药、眼压降低剂、脑血栓中的运动***改善剂、病毒感染症预防治疗剂以及复制调节因子抑制剂有效[特开昭57-200366号、特开昭61-227581号、特开平2-256617号、特开平4-264030号、特开平6-56668号(对应：EP654266以及US5747507)、特开平6-80569号(对应：WO94/05290号)、特开平6-293643号、特开平7-41424号、特开平7-277979号、WO97/23222号(对应：EP868186以及US6271224)、特开平9-227381号、特开平10-45598号以及特开平10-87491号]。

另外，已知上述文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.R219(1998))记载的异喹啉衍生物，作为基于血管痉挛的脑组织障碍的预防·治疗剂有效[WO97/28130号(对应：EP88588以及US6153608)]。

但是，对于具有Rho激酶抑制活性的化合物，没有公开具有视觉功能障碍的改善作用、由视网膜神经细胞(the neural retina)或视神经(the nervusopticus)的损伤和/或变性引起的视觉功能障碍改善作用、尤其是促进视网膜神经节细胞的轴突的再生以及延伸的作用。

Rho-Rho激酶通路，如上所述，已知在生物体内发挥各种作用，近年来，也报道与神经轴突延伸有关(The Journal of Cell Biology，Vol.141，1625-1636(1998)，Neuron，26，431-441(2000)，The Journal ofNeuroscience，vol.19(17)，7537-7547(1999))。但是，均没有直接表示涉及视网膜神经节细胞中的Rho激酶作用或Rho激酶抑制剂的效果，也没有提示涉及视觉功能恢复的Rho激酶抑制剂的有效性。

发明内容

本发明的目的在于提供对恢复由视神经的损伤和/或变性引起并受损的视觉功能有效的新型视觉功能障碍改善剂。目的在于提供对视网膜神经节细胞的轴突的新生、延伸以及延伸促进、以及视神经细胞的再生有效的药物。

本发明人等为解决上述课题进行锐意的研究，结果发现具有Rho激酶抑制活性的化合物，具有视网膜神经节细胞的轴突的新生、延伸以及延伸促进作用，另外，具有视神经细胞的再生作用，因此，发现对恢复由视神经的损伤和/或变性引起并受损的视觉功能有效，从而完成本发明。

即，本发明如下所示。

(1)一种视觉功能障碍改善剂，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物，并改善由于视网膜神经细胞或视神经的损伤或变性引起的视觉功能障碍。

(2)根据上述(1)所述的视觉功能障碍改善剂，视觉功能的改善是基于促进视网膜神经节细胞轴突的延伸。

(3)根据上述(1)所述的视觉功能障碍改善剂，视觉功能的改善是基于再生视神经细胞。

(4)作为有效成分含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的视网膜神经节细胞轴突的延伸促进剂。

(5)作为有效成分含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的视神经细胞的再生促进剂。

(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的剂，具有Rho激酶抑制活性的化合物为通式(I)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体，

[式中：Ra表示式

[式(a)以及(b)中：R表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示式

(式中：R⁶表示氢、烷基或式：-NR⁸R⁹(这里R⁸、R⁹相同或者不同，表示氢、烷基、芳烷基或苯基)；R⁷表示氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。或者，R⁶与R⁷表示相互结合形成可以在环中进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环的基团。)。R¹表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。或者，R与R¹表示相互结合与邻接的氮原子一起形成可以在环中进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环的基团。R²表示氢或烷基。R³、R⁴相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷基硫代、芳烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·双烷基氨基甲酰基或叠氮基。A表示式

(式中：R¹⁰、R¹¹相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷基羰基。或者，R¹⁰与R¹¹相互结合表示形成环烷基的基团。l、m、n各自表示0或1～3的整数。)。式(c)中：L表示氢、烷基、氨基烷基、单·双烷基氨基烷基、四氢糠基、氨基甲酰基氨基、邻苯二甲酰亚胺基烷基、脒基，或表示式

(式中：B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苄基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。Q¹表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻嗯甲基。W表示亚烷基。Q²表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基。X表示亚烷基。Q³表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。Y表示单键、亚烷基或亚烯基。)。另外，式(c)中：基于虚线与实线表示的键，表示单键或双键。R⁵表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰基氧基、烷酰基氧基或芳烷氧基羰基氧基。]。Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·双烷基氨基烷基。Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。]。

(7)根据上述(1)～(5)中任一项所述的剂，具有Rho激酶抑制活性的化合物为通式(I’)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体，

[式中：Ra’表示式

[式中：R’表示氢、烷基或环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，R¹表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基。或者，R’与R¹表示相互结合与邻接的氮原子一起形成可以在环中进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环的基团。R²表示氢或烷基。R³、R⁴相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷基硫代、芳烷基硫代、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·双烷基氨基甲酰基或叠氮基。A表示式

(式中：R¹⁰、R¹¹相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R¹⁰与R¹¹相互结合表示形成环烷基的基团。l、m、n各自表示0或1～3的整数。)]。Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或单·双烷基氨基烷基。Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。]。

(8)根据上述(1)～(5)中任一项所述的剂，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺或其制药上许可的酸加成盐、或者其药物前体，其一为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐。

(9)根据上述(1)～(5)中任一项所述的剂，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

(10)一种视觉功能障碍改善用药物组合物，其中，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制剂上许可的载体，改善由于视网膜神经细胞或者视神经损伤或变性引起的视觉功能障碍。

(11)根据上述(10)视觉功能障碍改善用药物组合物，其中，视觉功能障碍改善是基于促进视网膜神经节细胞轴突的延伸。

(12)根据上述(10)视觉功能障碍改善用药物组合物，其中，视觉功能障碍改善是基于再生视神经细胞。

(13)一种视网膜神经节细胞轴突的延伸促进用药物组合物，其中，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制剂上许可的载体。

(14)一种视神经细胞的再生促进用药物组合物，其中，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制剂上许可的载体。

(15)根据上述(10)～(14)中任一项所述的药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是上述通式(I)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(16)根据上述(10)～(14)中任一项所述的药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是由上述通式(I’)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(17)根据上述(10)～(14)中任一项所述的药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺或其制药上许可的酸加成盐、或者其药物前体，其一为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐。

(18)根据上述(10)～(14)中任一项所述的药物组合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

(19)一种改善视觉功能障碍的方法，其中，包括给患者服用有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物，所述视觉功能障碍是由于视网膜神经细胞或视神经的损伤或变性所引起。

(20)根据上述(19)所述的方法，其中，视觉功能障碍的改善是基于促进视网膜神经节细胞轴突的延伸。

(21)根据上述(19)所述的方法，其中，视觉功能障碍的改善是基于再生视神经细胞。

(22)一种促进视网膜神经节细胞轴突延伸的方法，其中，包括给患者服用有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物。

(23)一种促进视网膜神经细胞再生的方法，其中，包括给患者服用有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物。

(24)根据上述(19)～(23)中任一项所述的方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是由上述通式(I)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(25)根据上述(19)～(23)中任一项所述的方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是上述通式(I’)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(26)根据上述(19)～(23)中任一项所述的方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺或其制药上许可的酸加成盐、或者其药物前体，其一为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐。

(27)根据上述(19)～(23)中任一项所述的方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

(28)一种具有Rho激酶抑制活性的化合物的用途，其中，用于制备改善视觉功能障碍的视觉功能障碍改善剂，而所述视觉功能障碍是由于视网膜神经细胞或视神经的损伤或变性所引起。

(29)根据上述(28)所述的用途，其中，视觉功能障碍改善是基于促进视网膜神经节细胞轴突的延伸。

(30)根据上述(28)所述的用途，其中，视觉功能障碍改善是基于再生视神经细胞。

(31)一种具有Rho激酶抑制活性的化合物的用途，其中，用于制备视网膜神经节细胞轴突的延伸促进剂。

(32)一种具有Rho激酶抑制活性的化合物的用途，其中，用于制备视神经细胞的再生促进剂。

(33)根据上述(28)～(32)中任一项所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是上述通式(I)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(34)根据上述(28)～(32)中任一项所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是上述通式(I’)所示的酰胺化合物、其异构体和/或其制药上许可的酸加成盐、或其药物前体。

(35)根据上述(28)～(32)中任一项所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺或其制药上许可的酸加成盐、或者其药物前体，其一为(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐。

(36)根据上述(28)～(32)中任一项所述的用途，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物，是选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

另外，本发明是提供关于由视网膜神经细胞或视神经的损伤和/或变性引起并受损的视觉功能的视觉功能改善方法、用于制备改善视觉功能的药物的具有Rho激酶抑制活性的化合物的用途、视觉功能改善用组合物以及视觉功能改善用组合物的商业包装(package)。

附图说明

图中：化合物1表示(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·2盐酸盐·3/2水合物，化合物2表示(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐，化合物3表示4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙稀酰基]桂皮酸，化合物4表示利尿酸，化合物5表示fasudilhydrochloride。

图1是表示在显微镜下观察存在或不存在Rho激酶抑制剂(化合物1)时的视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的程度的影像图。A为添加牛胎儿血清(FCS)但不添加Rho激酶抑制剂时的影像；B为既添加FCS又添加Rho激酶抑制剂时的影像；C为不添加FSC也不添加Rho激酶抑制剂时的影像；D不添加FSC但添加Rho激酶抑制剂时的影像。

图2是表示对在切断视神经后自我移植坐骨神经的大鼠中的视神经细胞的再生程度进行测定的结果的图表。纵轴表示每1mm²的再生视神经细胞数相对于对照组的比例。测定了添加与不添加Rho激酶抑制剂(化合物1)时的两种情况。

图3是表示在显微镜下观察存在或不存在Rho激酶抑制剂(化合物2)时的视网膜神经细胞的神经轴突延伸的程度的影像图。A为用添加牛胎儿血清(FCS)的培养液培养时的影像；B为用不添加FCS的培养液培养时的影像；C为用不添加FSC的培养液培养后，再添加Rho激酶抑制剂时的影像；D为用不添加FSC的培养液培养后再添加Rho活化剂的LPA时的影像。

图4是表示利用显微镜(荧光显微镜)通过逆行标记再生的视神经细胞，对切断视神经后自我移植坐骨神经的大鼠中视神经细胞的再生程度进行测定的结果的影像图。A表示没有实施移植的大鼠(标准组)的被标记的视神经细胞的状况，B表示切断大鼠的视神经细胞而自我移植坐骨神经后的不存在Rho激酶抑制剂时(对照组)的被标记的再生细胞的状况，C表示切断大鼠的视神经而自我移植坐骨神经后的存在Rho激酶抑制剂时(化合物2处理组-1)的被标记的视神经细胞的状况。

图5是表示对切断视神经后而自我移植坐骨神经的大鼠中的视神经细胞再生程度进行测定的结果的图表。纵轴表示每1mm²的再生视神经细胞数相对于标准组的比例。

图6表示各种Rho激酶抑制剂(化合物3、化合物4以及化合物5)对视网膜神经节细胞的轴突延伸影响的调查结果图表。纵轴表示轴突伸展细胞数相对于视网膜神经节细胞数的比例。图中：标记*的结果表示相对于对照组有显著差异(P＜0.05)。

具体实施方式

本发明中所谓视觉功能障碍，是指基于视网膜神经以及视神经的损伤、变性等的视网膜神经节细胞以及视神经纤维的减少、视神经萎缩、神经纤维的轴突消失、视神经的神经纤维髓鞘脱落、基于视神经的缺损引起的视力丧失、视力降低、视野狭窄、色觉异常以及雾视以及呈现视网膜电图和视觉诱发电位的异常等各症状的视力障碍、疾病，具体可以举出，基于视网膜的炎症等的损伤(视网膜神经疾病、视网膜血管闭塞症、视网膜静脉周炎、Eales病、缺血性眼征候群、视网膜小动脉瘤、高血压以及肾脏疾病及血液疾病引起的视网膜症、糖尿病性视网膜症、视网膜营养不良、黄斑营养不良、视网膜脉络膜症、黄斑变性、黄斑水肿、视网膜色素上皮剥离、变性视网膜分离症、视网膜胚细胞瘤、视网膜色素上皮瘤等)等引起的视觉障碍；以及视神经的变性、损伤(视神经炎、视神经***毛细血管瘤、缺血性视神经症、视网膜神经纤维层缺损、视网膜性视神经萎缩、视神经断裂、外伤性视神经症、缺血***、视神经***缺损、视神经低形成、中毒性视神经萎缩等)引起的视觉障碍；以及基于眼压亢进(青光眼)等的视神经萎缩、变性等引起的视觉障碍。

在本发明中，所谓视觉功能障碍的改善，是指通过延伸视网膜神经节细胞轴突或者促进延伸以及通过再生视神经细胞等，改善由于视网膜神经的损伤、变性等引起的视觉障碍。另外，本发明的目的也在于提供具有视网膜神经节细胞的轴突延伸促进作用和/或视神经细胞的再生作用的药物，这些药物也包括在本发明的范围内。

此处本发明所述的“轴突的延伸促进”，是指使视网膜神经节细胞的轴突延伸促进，即，不仅是使该轴突的增长的作用以及突触形成作用，也包括在更初期阶段的轴突新生(再生)或延伸等的能够观察轴突生长的所有状态。因此，本发明中仅使单称“轴突的延伸促进剂”或“轴突延伸的促进”时，该促进剂也包括活化视网膜神经节细胞的轴突的新生(再生)、延伸、延伸促进等或引起其活化的全部意思。另外，所谓视神经细胞的再生(新生)作用，是指基于轴突损伤、变性等的逆行性变性、减少的视神经细胞数增加，所谓“视神经细胞的新生促进剂”是指所有促进再生视神经细胞数的增加的促进剂。

在本发明中作为有效成分使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要是具有Rho激酶抑制作用即可。[在本发明中，所谓Rho激酶，是指伴随Rho的活化而被活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。例如可以举出ROKα(ROCKII：Leung，T.等，J.Biol.Chen.，270，29051～29054(1995))、p160ROCK(ROKβ、ROCK-I：Ishizaki，T等，The EMBO J.，15(8)，1885～1893(1996))以及其它的具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质。]

在本发明中使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，具体地可以举出上述的WO98/06433号以及WO97/28130号、以及Naunyn-Schmiedeberg’sArchives of Pharmacology 385(1)，Suppl.，R219(1998)中记载的酰胺化合物、异喹啉磺酰胺衍生物以及异喹啉衍生物、以及WO00/57914号以及特开2000-44513号中公开的乙烯苯衍生物以及利尿酸等。另外，也可以举出WO01/56988号中公开的含氮化合物。进而，也可以举出WO01/68607号中公开的硫色满类化合物。

例如，作为前述酰胺化合物，可以举出上述通式(I)所示的化合物、以及通式(I’)所示的化合物，作为所述的异喹啉磺酰胺衍生物，可以举出六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

盐酸盐(fasudil hydrochloride)等，另外，作为所述异喹啉衍生物，可以举出六氢-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

二盐酸盐、(S)-(+)-六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

盐酸盐、六氢-7-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

二盐酸盐、六氢-5-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

二盐酸盐、(R)-(-)-六氢-2-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

盐酸盐、(R)-(+)-六氢-5-甲基-1-[(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

盐酸盐等。

进而，作为前述乙烯苯衍生物可以举出4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙稀酰基]桂皮酸等。另外，作为前述含氮化合物，可以举出N-[1-(3，5-二甲氧基苄基)四氢-1H-3-吡咯基]-N-(1H-5-吲唑基)胺等。

优选通式(I)所示的酰胺化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸，特别优选通式(I’)所示的酰胺化合物、fasudilhydrochloride、利尿酸以及4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙稀酰基]桂皮酸。

另外，作为所述的硫色满类化合物，进而可以举出以下化合物。

(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺、

(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物、

(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺-二氧化物、

(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)硫色满-7-羧酰胺-1，1-二氧化物。

另外，在本发明中，可以单独含有一种具有Rho激酶抑制活性的化合物，另外，也可以根据需要合并含有多种类。

另外，在本发明中，也可以联合使用作为有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物与其它的视觉功能障碍抑制剂。

本说明书中通式(I)以及通式(I’)的各记号的定义如下所示。

R、R’、R¹中的烷基是指碳数1～10个的直链或支链状的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优先碳数1～4个的烷基。

R、R’、R¹中的环烷基是表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基等的碳数3～7个的环烷基。

R、R’、R¹中的环烷基烷基是指环烷基部分为所述碳数3～7个的环烷基，烷基部分为碳数1～6个的直链或支链状的烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环丁基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环丁基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。

R、R’、R¹中的芳烷基是指具有烷基部分为碳数1～4个的烷基的芳烷基，可以举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等的苯基烷基。

R、R’、R¹中的环上可以有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基，可以举出卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’、R¹中烷基意义相同)、烷氧基(碳数1～6个直链或支链状的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。)、芳烷基(与R、R’、R¹中芳烷基意义相同)、卤代烷基(在R、R’、R¹中表示的烷基上取代1～5个卤原子的卤代烷基，可以举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等。)、硝基、氨基、叠氮基等。

R与R¹或R’与R¹相互结合形成可以在环中进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环的基团，优选为5～6员环、它们的稠环，具体可以举出1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、1-咪唑基、2，3-二氢噻唑-3-基等。

另外，作为可以具有取代基的氮原子上的取代基，可以举出烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R¹中表示的意义相同。

R²中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同。

R³、R⁴中卤原子、烷基、烷氧基、芳烷基与R、R’、R¹中所示的意义相同。

R³、R⁴中酰基，表示碳数2～6个的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等)、苯甲酰基、或烷酰基部为碳数2～4个的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。

R³、R⁴中的烷基氨基，为烷基部具有碳数1～6个的直链或支链状烷基的烷基氨基，可以举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。

R³、R⁴中的酰基氨基，为酰基部具有碳数为2～6个的烷酰基、苯甲酰基、或烷酰基部碳数为2～4个的苯基烷酰基等的酰基氨基，可以举出乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、戊酰基氨基、三甲基乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基乙酰基氨基、苯基丙酰基氨基、苯基丁酰基氨基等。

R³、R⁴中的烷基硫代，为烷基部具有碳数1～6个的直链或支链状的烷基的烷基硫代，可以举出甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、丁基硫代、异丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、戊基硫代、己基硫代等。

R³、R⁴中的芳烷基氧基，为具有其烷基部含有碳数1～4个的烷基的芳烷基的芳烷基氧基，可以举出苄氧基、1-苯基乙基氧基、2-苯基乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基等。

R³、R⁴中的芳烷基硫代，为具有其烷基部含有碳数1～4个的烷基的芳烷基的芳烷基硫代，可以举出苄基硫代、1-苯基乙基硫代、2-苯基乙基硫代、3-苯基丙基硫代、4-苯基丁基硫代等。

R³、R⁴中的烷氧基羰基，为烷氧基部具有碳数1～6个的直链或支链状的烷氧基的烷氧基羰基，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。

R³、R⁴中的单·双烷基氨基甲酰基，为以碳数1～4个的烷基单取代或双取代的氨基甲酰基，可以举出甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。

R⁵中的烷氧基与R、R’、R¹中表示的烷氧基意义相同。

R⁵中的烷氧基羰基氧基，为烷氧基部具有碳数1～6个的直链或支链状的烷氧基的烷氧基羰基氧基，可以举出甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等。

R⁵中的烷酰基氧基，为烷酰基具有碳数2～6个的烷酰基的烷酰基氧基，可以举出乙氧基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、戊酰基氧基、三甲基乙酰基氧基等。

R⁵中的芳烷基氧基羰基氧基、为具有其烷基部含有碳数1～4个的烷基的芳烷基的芳烷基氧基羰基氧基，可以举出苄氧基羰基氧基、1-苯基乙基氧基羰基氧基、2-苯基乙基氧基羰基氧基、3-苯基丙基氧基羰基氧基、4-苯基丁基氧基羰基氧基等。

R⁶中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同。另外，R⁸、R⁹中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同。R⁸、R⁹中的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基意义相同。

R⁷中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同，R⁷中的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基意义相同。

R⁶与R⁷相互结合形成可以在环中进一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环的基团，可以举出咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基或可以具有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。这里的卤原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’、R¹中所示的意义相同。

另外，可以具有上述取代基的氮原子中的取代基，可以举出烷基、芳烷基、卤代烷基等。这里的烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R¹中所示的意义相同。

R¹⁰、R¹¹中的羟基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链状的烷基中有1～3个羟基取代的羟基烷基，例如可以举出羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。

R¹⁰、R¹¹中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同，R¹⁰、R¹¹中的卤代烷基、烷氧基羰基与R、R’、R¹中所示的意义相同，R¹⁰、R¹¹中的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基意义相同。

R¹⁰、R¹¹相互结合形成的环烷基也与R、R’、R¹中的环烷基意义相同。

L中的烷基与R、R’、R¹中烷基意义相同。

L中的氨基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链的烷基中有氨基取代的氨基烷基，例如可以举出氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。

L中的单·双烷基氨基烷基，为以碳数1～4个的烷基单或双取代的氨基烷基，可以举出甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。

L中的氨基甲酰基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链状的烷基上有氨基甲酰基取代的氨基甲酰基烷基，例如可以举出氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。

L中的邻苯二甲酰亚胺基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链状的烷基上有邻苯二甲酰亚胺基取代的邻苯二甲酰亚胺基烷基，例如可以举出邻苯二甲酰亚胺基甲基、2-邻苯二甲酰亚胺基乙基、1-邻苯二甲酰亚胺基乙基、3-邻苯二甲酰亚胺基丙基、4-邻苯二甲酰亚胺基丁基、5＝-邻苯二甲酰亚胺基戊基、6-邻苯二甲酰亚胺基己基等。

B中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同。

B中的烷氧基与R、R’、R¹中的烷氧基意义相同。

B中的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基意义相同。

B中的芳烷基氧基与R³、R⁴中的芳烷基氧基意义相同。

B中的氨基烷基与L中的氨基烷基意义相同。

B中的羟基烷基与R¹⁰、R¹¹中的羟基烷基意义相同。

B中的烷酰基氧基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链状的烷基上具有碳数2～6个的烷酰基部的烷酰基氧基取代的烷酰基氧基烷基，例如可以举出乙酰基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、戊酰基氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基乙基、丁酰基氧基乙基、戊酰基氧基乙基、三甲基乙酰基氧基乙基等。

B中的烷氧基羰基烷基，为在碳数1～6个的直链或支链状的烷基上具有碳数1～6个的烷氧基部的烷氧基羰基取代的烷氧基羰基烷基，例如可以举出甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。

Q¹、Q²、Q³中的卤素与R、R’、R¹中的卤素意义相同。Q¹、Q²中的芳烷基氧基与R³、R⁴中的芳烷基氧基意义相同。

Q³中的烷氧基与R、R’、R¹中的烷氧基意义相同。

W、X、Y中的亚烷基为碳数1～6个的直链或支链状的亚烷基，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

Y中的亚烯基为碳数2～6个的直链或支链状的亚烯基，可以举出亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。

Rb中的烷基与R、R’、R¹中的烷基意义相同。

Rb中的芳烷基与R、R’、R¹中的芳烷基意义相同。

Rb中的氨基烷基与L中的氨基烷基意义相同。

Rb中的单·双烷基氨基烷基与L中的单·双烷基氨基烷基意义相同。

Rc中的含氮杂环，若为单环时表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、***，若为稠环时表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1H-吡咯并[3，4-b]吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、1H-吡咯[3，2-d]嘧啶、1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并[1，2-a]嘧啶、1H-咪唑并[4，5-d]嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并[1，2-a]-1，3，5-三嗪、吡咯并[2，1-f]-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪等)、***并吡啶(1H-1，2，3-***[4，5-b]吡啶等)、***并嘧啶(1，2，4-***并[1，5-a]嘧啶、1，2，4-***并[4，3-a]嘧啶、1H-1，2，3-***并[4，5-d]嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并[2，3-c]哒嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并[2，3-b]吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(吡啶并[4，5-d]嘧啶、吡啶并[5，4-d]嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并[2，3-d]嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶)、四唑并嘧啶(四唑并[1，5-a]嘧啶等)、噻酚并吡啶(噻酚并[2，3-d]吡啶等)、噻酚并嘧啶(噻酚并[2，3-d]嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并[4，5-d]嘧啶、噻唑并[5，4-b]嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶)、噁唑并嘧啶(噁唑并[4，5-d]嘧啶、噁唑并[5，4-d]嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并[2，3-b]吡啶、呋喃并[3，2-b]吡啶等)呋喃并嘧啶(呋喃并[2，3-d]嘧啶、呋喃并[3，2-d]嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶等)、5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢喹啉等，若它们的环被加氢还原形成芳香族环时，环中的碳原子可以为羰基，例如也包括2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等。

另外，它们的环可以被卤原子、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单·双烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·双烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等的取代基取代。

这里作为可以具有取代基的肼基的取代基，可以举出烷基、芳烷基、硝基、氰基等，其中烷基、芳烷基与R、R’、R¹中的烷基、芳烷基意义相同，例如可以举出甲基肼基、乙基肼基、苄基肼基等。

作为通式(I)所示的化合物，具体的可以举出以下化合物。

(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(2)1-苄氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(5)1-[3-(2-(2-噻酚基甲基)苯氧基)-2-羟基丙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(7)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶

(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(9)1-苄基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(10)1-(2-(4-苄氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苄基氨基甲酰基)哌啶

(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(16)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(17)1-(2-噻酚基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(22)1-[2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基]-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(30)1-(3-(4-氟代苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(31)1-(3-(4-氟代苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(33)1-(1-(4-苄氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(35)1-(4-(4-氟代苯基)-4-羟基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(37)1-肉桂基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(41)1-(2-苯基乙基)-4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基]哌啶

(42)1-苄氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(44)4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基]哌啶

(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶。

(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(47)1-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(49)1-(4-硝基苄基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(51)1-苄氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(55)1-(4-邻苯二甲酰亚胺基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(58)1-苄氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶

(60)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(62)反式-4-甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(64)N-亚苄基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲胺

(65)反式-4-苄基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(67)反式-4-烟酰基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(69)反式-4-苄氧基羧酰胺-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(71)反式-4-(1-氨基甲基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(73)(+)-反式-4-(1-苄氧基羧酰胺丙基)-1-环己烷羧酸

(74)(+)-反式-4-(1-苄氧基羧酰胺丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(75)(-)-反式-4-(1-苄氧基羧酰胺丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(78)(-)-反式-4-(1-苄氧基羧酰胺乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(79)(+)-反式-4-(1-苄氧基羧酰胺乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(84)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(85)反式-4-氨基甲基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(86)反式-4-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(88)反式-4-氨基甲基-1-[(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷

(89)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(90)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-[(3-苄氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷

(91)反式-4-邻苯二甲酰亚胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(92)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(94)4-(反式-4-苄氧基羧酰胺甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物

(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物

(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(97)反式-4-(1-苄氧基羧酰胺乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(103)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(104)反式-4-(1-苄氧基羧酰胺-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(105)反式-4-苄氧基羧酰胺甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(106)反式-4-(1-乙酰胺-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷

(107)反式-N-(6-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(108)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(110)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(111)反式-N-(1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(112)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(113)反式-N-(1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(115)反式-N-(1H-吡咯并[3，4-d]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(116)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[3，4-d]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(117)反式-N-(1H-吡咯并[3，4-d]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(118)反式-N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(120)反式-N-(7H-咪唑并[4，5-d]吡啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(121)反式-N-(3H-1，2，3-***并[4，5-d]吡啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(122)反式-N-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(124)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(126)反式-N-(7H-吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(128)反式-N-(噻酚并[2，3-d]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-***并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(131)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(135)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(137)反式-N-苄基-N-(2-苄基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷羧酰胺

(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷羧酰胺

(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷羧酰胺

(142)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷羧酰胺

(143)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷羧酰胺

(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷羧酰胺

(145)反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)环己烷羧酰胺

(146)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷羧酰胺

(147)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷羧酰胺

(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷羧酰胺

(149)反式-N-(1-苄氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷羧酰胺

(150)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-苄基胍基甲基)环己烷羧酰胺

(151)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)环己烷羧酰胺

(152)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)环己烷羧酰胺

(153)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷羧酰胺

(154)反式-N-(1-苄氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-苄基-3-乙基胍基甲基)环己烷羧酰胺

(155)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷羧酰胺

(156)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷羧酰胺

(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯酰胺

(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苄氧基苯酰胺

(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯酰胺

(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯酰胺

(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯酰胺

(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯酰胺

(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(167)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯酰胺

(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯酰胺

(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯酰胺

(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯酰胺

(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯酰胺

(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯酰胺

(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯酰胺

(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯酰胺

(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯酰胺

(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯酰胺

(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯酰胺

(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯酰胺

(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯酰胺

(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯酰胺

(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺

(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯酰胺

(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯酰胺

(185)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯酰胺

(186)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯酰胺

(187)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯酰胺

(188)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基苯酰胺

(189)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯酰胺

(190)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯酰胺

(191)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)苯酰胺

(192)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯酰胺

(193)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶羧酰胺

(194)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶羧酰胺

(195)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶羧酰胺

(196)N-(1-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶羧酰胺

(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶羧酰胺

(198)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶羧酰胺

(199)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶羧酰胺

(200)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶羧酰胺

(201)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-苄基-4-哌啶羧酰胺

(202)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶羧酰胺

(203)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶羧酰胺

(204)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯酰胺

优选的化合物可以举出化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)以及(179)。进一步优选化合物(165)及其盐酸盐，尤其优选化合物(165)的1盐酸盐。

另外，作为本发明的具有Rho激酶抑制活性的化合物而使用的化合物，可以是制药上许可的酸加成盐，该酸可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸等的无机酸；甲磺酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸等的有机酸。另外，具有羧基的化合物，也可以与钠、钾、钙、镁、铝等的金属形成盐，也可以与赖氨酸等氨基酸形成盐。另外，它们的1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物、6/5水合物等也包括在本发明中。

作为本发明的具有Rho激酶抑制活性的化合物而使用的化合物，也可以作为药物前体提供。这里所述的药物前体，是指生物体内可以被转化为上述具有Rho激酶抑制活性的化合物的化合物，例如通式(I)所示的化合物分子内的羧基(COOH)、羟基(OH)、氨基(NH₂，也包括酰胺)、巯基(SH)等的部位被改造的化合物(医药品的开发第7卷(分子设计)广川书店)。

通式(I)所示的化合物，可以通过特开昭62-89679号、特开平3-218356号、特开平5-194401号、特开平6-41080号、WO95/28387号以及WO98/06433号等中记载的方法合成。另外，硫色满类化合物可以通过WO01/68607号中记载的方法合成，异喹啉磺酰胺衍生物可以通过US4678783等中记载的方法合成，乙烯苯衍生物可以通过特开2000-44513号等中记载的方法合成。

在上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中若存在光学异构体、其消旋体或顺反异构体体时，在本发明中它们都可以使用，它们的异构体或通过常法分离或可以利用各异构体原料制备。

对于酸加成盐、水合物以及药物前体可以通过常法制备。

将具有Rho激酶抑制活性的化合物作为药物使用、尤其是作为本发明的视觉功能障碍改善剂或视网膜神经节细胞轴突的延伸促进剂或视神经细胞的再生促进剂使用时，作为一般的药物制剂被调制。

例如，将上述具有Rho激酶抑制活性的化合物与制剂上许可的载体(赋形剂、结合剂、崩解剂、矫臭剂、矫味剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂)混合所得的药物组合物，作为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浊剂、注射剂(液剂、悬浊剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼软膏、以及眼内植入剂等的制剂，以适合口服或非口服的形态进行制剂化。

在作为固体制剂时，例如可以使用蔗糖、乳糖、纤维多糖、D-甘露醇、multitol、葡聚糖、淀粉类、琼脂、藻酸盐类、甲壳质类、壳聚糖类、粘胶质类、二苯乙炔胶、***胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石粉等。另外，根据需要，片剂可以形成为实施通常包衣的片剂，例如糖衣片、肠溶性包衣片、膜包衣片或者两层片、多层片。

在制作半固体制剂时，可以使用动植物油脂(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白色凡士林、固形石蜡等)、蜡类(JOJOBA油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、半合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等)。作为这些市售品的例子，可以举出UITEPUZOL(DAINAMITUDONOBEL社制)、PHAMAZOL(日本油脂社制等。

在制作液体制剂时，作为添加剂，例如可以举出氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。尤其在制作注射剂时，作为无菌水溶液，例如可以使用生理盐水、等渗液，作为油性液，例如可以使用芝麻油、大豆油。另外，根据需要可以合并使用适当的悬浊化剂例如羧甲基纤维素钠、非离子性表面活性剂；助溶剂例如苯甲酸苄酯、卞醇等。另外，在制作滴眼剂时，使用水性液剂或者水溶液，尤其可以举出无菌的注射用水溶液。在该滴眼剂中可以适当添加缓冲剂(优选用于减轻刺激的硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢钠等)、等渗化剂(氯化钠、浓甘油、甘露醇、葡萄糖等)、助溶剂、防腐剂(氯代丁醇、卞醇、脱氢醋酸钠、洁而灭、硼酸等)、增粘剂(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇等)、螯合剂(依地酸钠、柠檬酸钠等)、PH调节剂(优选用盐酸、氢氧化钠、磷酸、醋酸等将pH调节至6~8)、芳香剂等各种添加剂。

在制作眼内植入用制剂时，可以使用生物体分解性聚合物，例如聚乳酸、乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、羟丙基纤维素等的生物体分解性聚合物。

这些制剂的有效成分的量，为制剂的0.1～100重量％，优选1～50重量％。给药量根据患者的症状、体重、年龄等而变化，但是通过口服给药时，成人每日1～500mg左右，优选分为一次或多次服用。

在作为滴眼剂局部给药时，优选一日数次、其中优选1～6次、1次数滴、更优选1～3滴给予含有0.0001～约10w/v％、优选含有约0.001～约1w/v％的具有Rho激酶抑制活性化合物的滴眼剂。另外，在作为眼内植入剂给药时，优选根据例如特开平1-216917号、特开平3-170418号(对应：EP430539以及US5164188号)以及特开平5-17370号(对应：EP488401以及US5501856)等的记载的方法将含有约0.0001～约1mg、优选约0.01～约0.5mg的具有Rho激酶抑制活性化合物的眼内植入剂调制为短棒状、针状、薄膜状、片状、微胶囊状或微球状，例如优选植入玻璃体中。

实施例

以下举出制剂处方例以及药理作用具体说明本发明，但是本发明不受这些限制。

另外，在以下制剂处方例以及试验例中，作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，使用(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·2盐酸盐·3/2水合物(以下称为化合物1)、R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐(以下也称为化合物2)、4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙稀酰基]桂皮酸(以下也称为化合物3)、利尿酸(以下也称为化合物4)或fasudil hydrochloride(以下也称为化合物5)。

制剂处方例1：片剂

本发明化合物(化合物1) 10.0mg

乳糖 50.0mg

玉米淀粉 20.0mg

结晶纤维素 29.7mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg

滑石粉 5.0mg

硬脂酸镁 0.3mg

120.0mg

将本发明的化合物(化合物1)、乳糖、玉米淀粉以及结晶纤维素进行混合，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液进行揉捏，通过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，通过24目筛，混合滑石粉以及硬脂酸镁，利用直径7mm的模具制作每片120mg的片剂。

制剂处方例2：胶囊

本发明化合物(化合物1) 10.0mg

乳糖 70.0mg

玉米淀粉 35.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg

滑石粉 2.7mg

硬脂酸镁 0.3mg

120.0mg

将本发明的化合物(化合物1)、乳糖、玉米淀粉进行混合，用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液进行揉捏，通过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，通过24目筛，混合滑石粉以及硬脂酸镁，充填在硬质胶囊(4号)中制作120mg的胶囊。

处方例3：滴眼剂

本发明化合物(化合物2) 0.05g

磷酸二氢钠 0.1g

氯化钠 0.85g

洁而灭 0.005g

灭菌精制水总量100mL

pH 7.0

在灭菌精制水约80mL中溶解本发明化合物(化合物2)、磷酸二氢钠、氯化钠以及洁而灭。用盐酸和氢氧化钠将pH值调节为7.0，加入灭菌精制水，将总量调节为100mL，制作滴眼剂。

除了利用化合物2外，再利用化合物3、化合物4或化合物5通过同样的方式调制滴眼剂。

制剂处方例4：眼内植入剂

本发明化合物(化合物2) 0.1g

乳酸-乙醇酸共聚物

(乳酸∶乙醇酸＝75∶25，分子量5000) 1.0g

对本发明化合物(化合物2)和乳酸-乙醇酸共聚物进行机械混合后，在约80℃下熔融得到均匀混合物。冷却固化后，在乳钵中粉碎混合物。将粉碎物3mg充填在0.8mm的硅胶管中。在约80℃边加热充填粉碎物的硅胶管，边在两端加压，制备直径0.8mm、长3mm的短棒状眼内植入剂。

除了利用化合物2外，再利用化合物3、化合物4或化合物5通过同样的方式调制眼内植入剂。

制剂处方例5：片剂

本发明化合物(化合物2) 10mg

乳糖 80mg

淀粉 17mg

硬脂酸镁 3mg

结晶纤维素 10mg

将以上成分作为1片份的材料，通过常法形成片剂。该片剂根据需要可以利用通常使用的糖衣以及膜(例如乙基纤维素等)进行包衣。

除了利用化合物2外，再利用化合物3、化合物4或化合物5通过同样的方式调制片剂。

制剂处方例6：胶囊

本发明化合物(化合物2) 10mg

甘露醇 75mg

淀粉 17mg

硬脂酸镁 3mg

将以上成分作为1个胶囊的材料混合均匀，通过常法进行颗粒化，充填在硬质胶囊中。该充填的颗粒可以根据需要利用通常使用的膜(例如乙基纤维素等)进行包衣。

除了利用化合物2外，再利用化合物3、化合物4或化合物5通过同样的方式调制胶囊。

制剂处方例7：注射剂

本发明化合物(化合物2) 150mg

氯化钠 900mg

1N氢氧化钠适量

注射用蒸馏水总量100mL

通过常法混合以上成分作为注射剂，向玻璃体内注入0.1mL。

除了利用化合物2外，再利用化合物3、化合物4或化合物5通过同样的方式调制注射剂。

以下通过实施例对本发明药物的药理作用进行说明

实施例1(体外试验)

(1)方法

从Wistar大鼠眼球分离视网膜神经节细胞，利用涂敷聚赖氨酸(50μg/mL，Sigma)和merosin(2μg/mL，GIBCO)的48孔板，在5％CO₂、95％空气的环境下进行37℃培养。使细胞数为大致5000细胞/孔。培养液利用在神经贝色尔培养液(GIBCO)中添加50ng/mL、BDNF(human brain-derived neurotrophic factor，Sigma)、50ng/mL、CNTF(rat cilliaryneurotrophic factor，Sigma)、5μM的forskolin(Sigma)、1mM谷氨酰胺(Wako)以及27 Supplement(GIBCO；1mL/50mL培养液)的培养液(没有添加牛胎儿血清的培养液)、以及在所述没有添加牛胎儿血清的培养液中进一步添加10％牛胎儿血清(以下也称为FCS)的培养液(添加FCS培养液)。利用各培养液培养24小时后，将添加FSC培养液培养的组分为2组，一组作为添加10μM的化合物1的化合物1添加组、另一组作为没有添加化合物1的无化合物1添加组。另外，对于没有添加FSC培养液培养的组，按照同样的方式分为化合物1添加组与无化合物1添加组。进而在培养24小时后，在倒立光学显微镜下观察视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的程度。

(2)结果

结果如图1所示。图1中A表示利用添加FSC培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，B表示利用添加FSC培养液培养24小时后、添加10μM的化合物1进而再培养24小时后的视网膜神经节细胞，C表示利用无FCS添加培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，D表示利用无FCS添加培养液培养24小时后、添加10μM的化合物1进而再培养24小时后的视网膜神经节细胞。

对于利用添加FSC培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，几乎没有发现神经突起的形成(A)。若将利用添加FCS培养液培养24小时后、添加10μM的化合物1进而再培养24小时，则发现视网膜神经节细胞以较快的速度形成神经突起(神经轴突的延伸)、与无化合物1添加组相比，具有显著的使视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的作用(B)。

对于用无FCS添加培养液培养的视网膜神经节细胞，从培养开始就发现神经节轴突的延伸(C)。另一方面，通过在无FCS添加培养液中添加化合物1，可以发现神经轴突的延伸变得显著，从而确认化合物1的神经轴突延伸促进作用(D)。

从以上可以看出，化合物1具有视网膜神经节细胞的神经轴突延伸作用以及轴突延伸促进作用。

另外，在本试验例中仅显示了利用Wister大鼠时的试验结果，但是对于SD大鼠也进行了同样的试验，结果也同样确认了化合物1的视网膜神经节细胞的轴突延伸作用以及轴突延伸促进作用。

试验例2(体内试验)

用戊巴比妥钠(0.4mg/kg，i.p.)麻醉体重220～280g的SD大鼠并切断视神经。另一方面，取出视神经切断大鼠的坐骨神经约3～4cm，在已切断的视神经端进行自我移植。在切断视神经之前，在玻璃体内注入5μL溶解后浓度为120μmol/L的化合物1，在移植片周围植入浸渍于化合物1的浓度为10μmol/L的溶液中的明胶片(3mm×3mm；Spongel，Yamanouchipharm.)(化合物1处理组)。在无处理组中，向玻璃体的注入以及在调制明胶片时均使用生理盐水来代替化合物1。在移植中要注意避免眼动脉损伤，在移植后，利用眼底镜确认视网膜血管走向后，在温度23℃±2、湿度55±10％环境下进行饲养。使自由摄取食物和水。在移植手术6周后，戊巴比妥钠(0.4mg/kg，i.p.)麻醉下将移植片横切，将浸渍在10％GB(p-amidinophenyl p-(6-amidino-2-indolyl)phenyl ether，Sigma，St.Louis，MO)中的明胶片植入移植片的切断面上，将视网膜神经节细胞进行逆行性标记。48小时后，摘出大鼠的眼球，根据规定的方法制作视网膜延伸标本。由荧光显微镜将视网膜延伸标本的在显微镜下的观察影像制作为直接计算机图像，利用图像解析软件(MacSCOP，MITANI CO.)对逆行标记的视网膜神经节细胞进行计数。将所得的逆行标记的视网膜神经节细胞的数目作为视神经再生细胞的数目。另外，切断没有实施移植的大鼠视神经，通过同样的方式植入浸渍在10％GB中的明胶片，将48小时后的视网膜延伸标本的标记视网膜神经节细胞数作为视神经细胞数，作为对照。

由无处理组与化合物1处理组的视神经再生细胞数计算相对于对照的视神经细胞数的比率(％)。

(2)结果

结果如图2所示。视神经再生细胞数在无处理组中约为对照组的5％。另一方面，化合物1处理组的视神经再生细胞数约为对照组的12％，大致为无处理组的2.4倍。

由以上可知，化合物1具有促进视神经细胞的再生作用。

实施例3(体外试验)

(1)方法

从Wistar大鼠眼球分离视网膜神经节细胞，利用涂敷聚赖氨酸(50μg/mL，Sigma)和merosin(2μg/mL，GIBCO)的48孔板，在5％CO₂、95％空气的环境下进行37℃培养。使细胞数为大致5000细胞/孔。培养液利用在神经贝色尔培养液(GIBCO)中添加50ng/mL、BDNF(human brain-derived neurotrophic factor，Sigma)、50ng/mL、CNTF(rat cilliaryneurotrophic factor，Sigma)、5μM的forskolin(Sigma)、1mM谷氨酰胺(Wako)以及27 Supplement(GIBCO；1mL/50mL培养液)的培养液(没有添加牛胎儿血清的培养液)。利用在所述没有添加FCS的培养液中进一步添加10％FCS的培养液(含有Rho活化剂的添加FCS培养液)以及没有添加FCS培养液培养24小时后，将没有添加FSC培养液培养的组分为2组，一组作为添加10μM的化合物2的化合物2添加组，另一组作为无化合物2添加组。进而在培养24小时后，在倒立光学显微镜下观察视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的程度。另外在无FCS添加组中添加1μM的作为Rho活化剂的lysophosphatidic acid(LPA)，对基于Rho活化的轴突萎缩进行探讨。

(2)结果

结果如图3所示。图3中A表示利用添加FSC培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，B表示利用无FSC添加培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，C表示利用无FCS添加培养液培养24小时后添加10μM的化合物2进而再培养24小时后的视网膜神经节细胞，D表示利用无FCS添加培养液培养44小时后、添加1μM的LPA进而再培养4小时后的视网膜神经节细胞。

对于在培养初期利用含有Rho活化剂的添加FCS培养液培养48小时后的视网膜神经节细胞，几乎没有发现神经突起的形成(A)。在培养开始时利用无FCS添加培养液对视网膜神经节细胞进行培养的视网膜神经节细胞中发现短的神经轴突的延伸(B)。若利用添加FCS培养液培养24小时后、添加10μM的化合物2进而再培养24小时，则发现视网膜神经节细胞以较快的速度形成神经突起(神经轴突的延伸)、与无化合物2添加组相比，具有显著的使视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的作用(C)。对于用无FCS添加培养液但添加1μM的LPA的组中确认了基于Rho活化的轴突萎缩效果(D)。

从以上可以看出，化合物2具有视网膜神经节细胞的神经轴突延伸作用以及轴突延伸促进作用。这些作用由于Rho的活化而受到抑制。

实施例4(体内试验)

(1)方法

用戊巴比妥钠(0.4mg/kg，i.p.)麻醉体重220～280g的SD大鼠并切断视神经。另一方面，取出视神经切断大鼠的坐骨神经约3～4cm，在已切断的视神经端进行自我移植。在刚要切断视神经之前，在玻璃体内注入5μL溶解后浓度为120μM的化合物2，在移植片周围植入浸渍于化合物2的浓度为10μM的溶液中的明胶片(3mm×3mm；Spongel，Yamanouchi pharm.)(化合物2处理组-1)。在化合物2处理组-2中，在玻璃体内注入5μL溶解后浓度为1.2μM的化合物2，在移植片的周围也使用100μM的化合物2。在对照组中使用生理盐水来代替化合物2。在移植中要注意避免眼动脉损伤，在移植后，利用眼底镜确认视网膜血管走向后，在温度23℃±2、湿度55±10％环境下进行饲养。使自由摄取食物和水。在移植手术6周后，戊巴比妥钠(0.4mg/kg，i.p.)麻醉下将移植片横切，将4-Di-10ASP[4-(4-didecylaminostyryl)-N-methyl-propidiumiodide，Sigma，St.Louis，MO)结晶2mg植入移植片的切断面上，将视网膜神经节细胞进行逆行性标记。3日时后，摘出大鼠的眼球，根据规定的方法制作视网膜延伸标本。由荧光显微镜将视网膜延伸标本的在显微镜下的观察影像制作为直接计算机图像，利用图像解析软件(MacSCOP，MITANI CO.)对逆行标记的视网膜神经节细胞进行计数(图4)。将所得的逆行标记的视网膜神经节细胞的数目作为视神经再生细胞的数目。另外，切断没有实施移植的大鼠视神经，通过同样的方式植入4-Di-10ASP结晶约2mg，将制作的视网膜延伸标本的标记视网膜神经节细胞数作为视神经细胞数，作为标准组。

由对照组与化合物2处理组-1以及化合物2处理组-2的视神经再生细胞数计算相对于对照的视神经细胞数的比率(％)。

(2)结果

视神经再生细胞数在无对照组中约为标准组的7％。另一方面，化合物2处理组-1的视神经再生细胞数约为标准组的16％，化合物2处理组-2的视神经再生细胞数约为标准组的28％。与对照组相比分别是2.3倍、约4倍(图5)。

由以上可知，化合物2具有促进视神经细胞的再生作用。

实施例5(体外试验)

(1)方法

通过与实施例1和3相同的方式，从生后6～8周龄的Wistar大鼠(雌性混合，SLC)的眼球分离视网膜神经节细胞并进行培养(细胞数：大致2000细胞/孔)。另外，在培养液中添加试验化合物(化合物3～5)使最终浓度为10μM，分别设为化合物3添加组、化合物4添加组、化合物5添加组。以不添加试验化合物作为对照组。作为化合物3(4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙稀酰基]桂皮酸)使用根据特开2000-44513的实施例8记载的方法合成的物质。化合物4(利尿酸)使用Sigma制的物质，化合物5(fasudil hydrochloride)使用市售的fasudil hydrochloride水合物注射液：“ERIL注30mg”(旭化成株式会社制造出售)。

LIVE/DEAD^RViability/Cytotoxicity Kit(L-3224)利用(Molecularprobes)，利用基于Calcein AM的生物细胞的荧光特性将Calcein AM取入视网膜神经节细胞中，在荧光显微镜下观察视网膜神经节细胞的神经轴突延伸的程度。由荧光显微镜将视网膜延伸标本的在显微镜下的观察影像制作为直接计算机图像，利用图像解析软件(MacSCOP，MITANI CO.)进行测定。将具有100μm以上长度轴突的细胞作为long neurites细胞，具有21μm～99μm长度轴突的细胞作为middle neurites细胞，具有20μm以下长度轴突的细胞作为short neurites细胞(无轴突延伸)。分别计算相对于整个细胞数的long neurites细胞以及middle neurites细胞的比例(％)。

(2)结果

利用图像解析软件测定视网膜神经节细胞轴突的长度的结果表示在图6中。对照组(N＝3)的long neurites细胞以及middle neurites细胞分别为7％和12％。与此相对，化合物3添加组(N＝3)的long neurites细胞以及middle neurites细胞分别为22％和23％，化合物4添加组(N＝3)的longneurites细胞以及middle neurites细胞分别为11％和45％，化合物5添加组(N＝3)的long neurites细胞以及middle neurites细胞分别为15％和53％。与对照组相比，试验化合物添加组的3组中，均确认了long neurites细胞以及middle neurites细胞的各自增加。在化合物3添加组中的longneurites细胞、化合物4以及化合物5添加组中的middle neurites细胞，与对照组相比均发现有显著的轴突延伸促进作用(P＜0.05)。

从以上结果可以看出，对于从视网膜纯化分离并培养的神经节细胞，具有Rho激酶抑制活性的化合物提示有利于视网膜神经节细胞的轴突的再生。

参考例1(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·2盐酸盐·3/2水合物的制备

(a)在(R)-4-(1-苄氧基羰基氨基乙基)苯甲酸1.2g的二氯甲烷15mL熔液中加入亚硫酰氯0.9mL、二甲基甲酰胺1滴，室温下搅拌2小时。反应后，减压蒸馏除去溶剂，得到(R)-4-(1-苄氧基羰基氨基乙基)苯甲酰氯的结晶。然后将该结晶溶解在10mL的乙腈中，在4-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶240mg与二异丙基乙胺520mg的乙腈10mL溶液中滴加后，室温下搅拌8小时。滤取析出的结晶，干燥后，溶解在7mL甲醇中，加入甲醇钠60mg，室温下搅拌30分钟。反应后，在加压浓缩的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将干燥减压蒸馏除去溶剂的结晶用乙酸乙酯清洗后，得到(R)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-苄氧基羰基氨基乙基)苯酰胺330mg。

PMR(DMSO-d₆/TMS)δ：1.33-1.40(3H，m)，4.72-4.78(1H，m)，4.98-5.04(2H，m)，6.78-6.82(1H，m)，7.32-8.16(13H，m)

(b)在(R)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-苄氧基羰基氨基乙基)苯酰胺200mg、15％盐酸-甲醇1mL以及甲醇6mL的混合物中加入10％氢氧化钯碳80mg，在氢气流下、40℃搅拌1小时。反应后，蒸馏除去溶剂，用甲醇-***对减压浓缩所得结晶进行重结晶，得到熔点286℃(分解)的(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·2盐酸盐·3/2水合物120mg。

[α]_D＝+6.1°(甲醇，c＝1)

PMR(DMSO-d₆/TMS)δ：1.54(3H，d，J＝6.8Hz)，4.50-4.54(1H，m)，7.11(1H，br)，7.55(1H，br)，7.70(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02-8.06(3H，m)，8.33(1H，br)，8.62(3H，br)，10.99(1H，br)

参考例2(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐的制备

(a)将参考例1所得的(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·2盐酸盐·3/2水合物8.5g溶解在50mL水中，冰冷下边搅拌边滴加1N-NaOH水溶液。滤取析出的结晶，干燥，得到游离的基体6.2g。

mp.210-212℃

EA：calcd.for C16H16N4O：C；68.55，H；5.75，N；19.99found C；68.58，H；5.70，N；19.81

1H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，d，J＝8.0Hz)，1.88(2H，bs)，4.09(1H，m)，6.80(1H，s)，7.33(1H，s)，7.53(2H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(2H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，10.26(1H，bs)，11.57(1H，bs)

[α]_D＝+14.7°(甲醇，c＝0.5)

(b)在上述(a)所得的基体2.8g中加入5mL乙醇，边加热至60℃边加入1N盐酸10mL。溶解后，趁热过滤，室温下搅拌2小时，冰-食盐浴中搅拌1.5小时。滤取析出的结晶，干燥(温风：60℃，10小时)后，加入H₂O-EtOH(2/1)(20mL)，回流下溶解，然后趁热过滤，室温下搅拌2小时，冰-食盐浴中搅拌1.5小时。之后滤取结晶，干燥(温风：60℃，10小时)后，得到(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯酰胺·1盐酸盐2.4g。

mp.298℃(分解)

EA：calcd.for C16H16N4O·1HCl C；60.66，H；5.41，N；17.69found C；60.56，H；5.32，N；17.62

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.58(3H，d，J＝8.0Hz)，4.51(1H，m)，6.80(1H，s)，7.35(1H，s)，7.70(3H，m)，8.05(2H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，8.68(3H，bs)，10.41(1H，bs)，11.60(1H，bs)

[α]_D＝+8.2°(甲醇，c＝1.0)

根据化合物1至化合物5具有视网膜神经节细胞轴突延伸作用以及视神经细胞再生作用，可以认为具有Rho激酶抑制活性的化合物能够改善由于视网膜神经以及视神经的损伤、变性等引起的视觉功能障碍。因此，可以认为具有Rho激酶抑制活性的化合物，能够有效改善伴随基于视网膜的炎症等的损伤(视网膜神经疾病、视网膜血管闭塞症、视网膜静脉周炎、Eales病、缺血性眼征候群、视网膜小动脉瘤、高血压以及肾脏疾病及血液疾病引起的视网膜症、糖尿病性视网膜症、视网膜营养不良、黄斑营养不良、视网膜脉络膜症、黄斑变性、黄斑水肿、视网膜色素上皮剥离、变性视网膜分离症、视网膜胚细胞瘤、视网膜色素上皮瘤等)等的视觉功能障碍，进而改善伴随基于视神经的变性、损伤(视神经炎、视神经***毛细血管瘤、缺血性视神经症、视网膜神经纤维层缺损、视网膜性视神经萎缩、视神经断裂、外伤性视神经症、缺血***、视神经***缺损、视神经低形成、中毒性视神经萎缩等)的视觉功能障碍，以及改善基于眼压亢进(青光眼等)的视神经萎缩、基于变性等的视觉功能障碍，进而有效维持以视网膜移植时的视网膜神经节细胞为代表的视神经细胞的生长与功能、视神经移植时的视神经再生。

本申请是以日本申请的特愿2001-113329以及特愿2001-308010为基础，它们的内容全部包括在本说明书中。

Claims

1.一种视觉功能障碍改善剂，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物，并改善由于视网膜神经细胞或视神经的损伤或变性引起的视觉功能障碍，所述具有Rho激酶抑制活性的化合物为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

2.根据权利要求1所述的视觉功能障碍改善剂，视觉功能障碍的改善是基于促进视网膜神经节细胞轴突的延伸。

3.根据权利要求1所述的视觉功能障碍改善剂，视觉功能障碍的改善是基于再生视神经细胞。

4.一种视网膜神经节细胞轴突的延伸促进剂，作为有效成分含有具有Rho激酶抑制活性的化合物，所述具有Rho激酶抑制活性的化合物为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。

5.一种视神经细胞的再生促进剂，作为有效成分含有具有Rho激酶抑制活性的化合物，所述具有Rho激酶抑制活性的化合物为选自硫色满类化合物、异喹啉磺酰胺衍生物、乙烯苯衍生物以及利尿酸的化合物或者其制药上许可的盐。