CN104119301A - 一种伏格列波糖中间体及其制备方法 - Google Patents

一种伏格列波糖中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如下式V所示的伏格列波糖新的中间体及其制备方法。本发明还涉及伏格列波糖中间体1L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇的制备方法，该方法以井冈霉素发酵副产物1L(1,3,4/2)-4-氨基-6-羟甲基-1,2,3-环己三醇为原料，经氨基保护、消除、环氧化、水解、脱保护反应得到井冈霉醇胺。与现有合成方法相比，本发明方法合成步骤少，使用可回收的高效催化剂，污染少，操作简单，收率稳定。

Description

一种伏格列波糖中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种伏格列波糖中间体及其制备方法。
背景技术
α-糖苷酶是能将不被吸收的碳水化合物分解成为可被吸收的单糖的一种酶。α-糖苷酶抑制剂对控制餐后血糖具有独特的作用。α-糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格列波糖（Voglibose）等。伏格列波糖的作用强度比阿卡波糖强190～270倍，而且对消化道的α-糖苷酶没有影响。就副作用来说，伏格列波糖也远比阿卡波糖低，发生率仅为10%，症状很低，病人能够很好地耐受。因此伏格列波糖成为2型糖尿病治疗的重要药物之一。
伏格列波糖可以由中间体1L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇（井冈霉醇胺，）与1,3-二羟基丙酮缩合得到。
文献（Carbohydrate Research,140(1985)，185-200）报道了以井冈霉素发酵副产物L(1,3,4/2)-4-氨基-6-羟甲基-1,2,3-环己三醇（井冈霉胺）为原料的合成路线，经8步反应获得关键中间体式Ⅰ化合物井冈霉醇胺，然后经缩合反应得到伏格列波糖X，其合成路线如下：
该合成路线的缺点包括：反应步骤多，有毒有害试剂用量大，操作繁琐，成本高，环境污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，对现有的制备伏格列波糖中间体1L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇(式Ⅰ化合物)的方法进行改进，提供一条反应步骤少，有毒有害试剂用量少，操作简便，收率稳定和成本较低的新合成路线。
由此，本发明提供了一种新的伏格列波糖中间体式V化合物，其结构式如下：
其中，Cbz为苄氧羰基。
本发明进一步提供式V化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
使式IV化合物经过不对称环氧化反应得到所述式V化合物。
所述不对称环氧化反应在氧化剂、添加剂和催化剂存在下进行；所述氧化剂选自次氯酸钠、过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；所述添加剂选自PPNO（4-苯基吡啶氮氧化物）或NMO（N-甲基吗啉氮氧化物）；所述催化剂选自如下结构式A所示的负载型催化剂；
其中，
carrier为超顺磁纳米颗粒或二氧化硅包合的超顺磁纳米颗粒；
M为金属离子；
X-为无机或有机负离子；
R1为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C6～C12芳基、卤素或C1～C6烷基取代的C6～C12芳基、卤素或者C1～C4烷氧基；
R2和R3各自独立地为C1～C6烷基或C6～C12芳基；或者R2和R3连接形成-(CH2)3-或-(CH2)4-；
linker为连接体-O3Si-(CH2)n-NH-C(O)-或-O3Si-(CH2)n-，n为1～7的整数。
所述虚线表示络合键。
优选地，所述carrier为四氧化三铁超顺磁纳米颗粒或二氧化硅包合的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒，更优选地，所述carrier为二氧化硅包合的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒；所述M为Mn离子或Co离子，优选为Mn离子；所述X-为Cl-、BF4 -、PF6 -、OTf-（三氟甲磺酸根）、NTf2 -（双三氟甲磺酰亚胺根）、CH3COO-、CH3CH2COO-、CH3CH2CH2COO-或CH3CH(OH)COO-，优选为BF4 -、PF6 -或NTf2 -；所述linker为-O3Si-(CH2)3-NH-C(O)-或-O3Si-(CH2)3-；所述R1为-CH2Cl或叔丁基；R2和R3同时为苯基；或者R2和R3连接形成-(CH2)4-。
更优选地，所述负载型催化剂具体为：
所述负载型催化剂的制备方法，其包括以下步骤：
（1）使式B化合物与式C化合物反应得到式D化合物；
（2）使式D化合物与金属盐和氯化锂反应，然后再与离子液体进行离子交换反应，得到式A化合物；
其中，R为-CH2-Y，Y为卤素；
所述金属盐中的阳离子为M；
所述离子液体中的阴离子为X-；
所述carrier、R1、R2、R3和linker的定义与前面的描述相同。
优选地，所述金属盐为金属锰盐或金属钴盐；更优选为Mn(OAc)2·4H2O或Co(OAc)2·4H2O。
优选地，所述离子液体为NaX、KX或LiX。
优选地，步骤（1）中，式B化合物与式C化合物的摩尔比为1:1～2；使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯中；反应温度为10～110℃；反应时间为12～96小时。
优选地，步骤（2）中，式D化合物与金属盐的摩尔比为1:1～1.5；式D化合物与氯化锂的摩尔比为1:1～1.5；式D化合物与金属盐和氯化锂反应的溶剂选自乙醇、甲醇或甲苯；在回流温度下反应0.5～5小时。
更优选地，步骤（2）中，式D化合物与金属盐和氯化锂反应完成后，用外加磁场吸住固体，丢弃液体，所得固体放入甲醇中进行离子交换反应，在回流温度下反应0.5～5小时；其中式D化合物与离子液体的摩尔比为1:1～1.5。
式C化合物中的式1化合物、式2化合物、式3化合物和式4化合物可以分别按照文献(Journal of Catalysis,2007,249,102-110;Journal ofCatalysis,2008,256,226-236)制备得到。该文献通过引用的方式并入到本申请中。
式B化合物中的式5化合物可以按照文献(Green Chemistry,2012,14,201-208)制备得到。式B化合物中的式6化合物可以按照文献(Adv.Synth.Catal.2006,348,1743-1751)制备得到。该两篇文献通过引用的方式并入到本申请中。
优选地，本发明所述负载型催化剂的制备方法的具体操作如下：
二氧化硅包合的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒负载的咪唑化合物（式5化合物或式6化合物）与1.0～2.0倍摩尔量的式1化合物、式2化合物、式3化合物或式4化合物在选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯的溶剂中，于10～110℃反应12～96小时得到相应的式7化合物。式7化合物中加入1.0～1.5倍摩尔量的金属锰盐（Mn(OAc)2·4H2O）或金属钴盐（Co(OAc)2·4H2O），接着再加入1.0～1.5倍摩尔量的氯化锂，在乙醇、甲醇或甲苯溶液中回流0.5～5小时，冷却，用外加磁场吸住固体，丢弃液体，所得固体放入甲醇中与1～1.5倍摩尔量的离子液体（NaX或KX）进行离子交换反应，在回流温度下反应0.5～5小时，得到相应的式A化合物，其反应方程式如下：
优选地，所述氧化剂与式IV化合物的摩尔比为1～5:1所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1～5:1；所述催化剂与式IV化合物的摩尔比为0.01～0.3:1；所述不对称环氧化反应温度为-20～30℃；反应介质选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或甲醇。
更优选地，所述氧化剂与式IV化合物的摩尔比为2～3:1；所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1～2:1；所述催化剂与式IV化合物的摩尔比为0.1～0.3:1；所述不对称环氧化反应温度为15～25℃；反应介质二氯甲烷。
所述不对称环氧化反应包括以下步骤：向反应容器中加入式IV化合物、反应介质、添加剂、催化剂，甲苯为内标，冰水浴条件下分批加入氧化剂，反应1～2小时，再于反应温度下搅拌反应，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物。
所述制备方法进一步包括以下步骤：
式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯在碱性条件下进行消除反应得到所述式Ⅳ化合物。
优选地，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或三乙醇胺；所述式Ⅲ化合物与所述碱的摩尔比为1:1～8；所述式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；反应温度为10～40℃；反应时间为4～48小时；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、DMSO或DMF。
更优选地，所述碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述式Ⅲ化合物与所述碱的摩尔比为1:2～3；所述式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～2；反应温度为15～25℃；反应时间为20～30小时；反应溶剂为二氯甲烷。
所述消除反应的工艺包括以下步骤：向反应容器中加入所述式Ⅲ化合物、碱，冰水浴（0℃左右）条件下，滴加对甲苯磺酰氯溶液，于反应温度搅拌反应，反应完成后，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析分离得到式Ⅳ化合物。
所述制备方法进一步包括以下步骤：
式II化合物通过氨基保护反应得到式Ⅲ化合物；所述氨基保护基Cbz为苄氧羰基。
可以采用常用的氨基保护方法，例如参考文献(Carbohydrate Research,1985,140,185-200)所述的方法，所述式II化合物与氯甲酸苄酯反应得到所述式Ⅲ化合物。
此外，本发明提供了一种伏格列波糖关键中间体式I化合物的制备方法，它是以所述式V化合物为原料制备而成的。
具体为：
所述式V化合物经水解、脱保护反应得到所述式I化合物。
其中，加入HBr/HOAc混合溶液，既作为反应溶剂也作为反应试剂参加反应，HBr与HOAc的摩尔比为1:1～5，优选1:3。
水解、脱保护反应的工艺步骤如下：向所述式V化合物加入HBr/HOAc混合溶剂，室温搅拌1～5小时，优选为2～3小时，TLC控制反应终点，点板反应完全后，用2N氢氧化钠溶液调pH至7左右，减压蒸干溶剂，往残留物中加入甲醇，0℃下搅拌0.5～2小时（优选为1小时），过滤，滤液减压蒸干后用Dowex（1×2）树脂分离，用水洗脱收集馏分，蒸干后得到白色粉末式I化合物井冈霉醇胺。
此外，本发明进一步提供了一种所述式I化合物的制备方法，其是根据本发明前述的制备方法由所述式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物或式Ⅳ化合物为起始原料得到所述式V化合物，所述式V化合物再经水解、脱保护反应得到所述式I化合物。
此外，本发明提供了一种伏格列波糖的制备方法，它是以所述式V化合物为原料制备而成的。具体为：所述式V化合物经水解、脱保护反应得到所述式I化合物，所述式I化合物再与1,3-二羟基丙酮缩合得到伏格列波糖。具体工艺可参考文献(J.Med.Chem.1986,29,1038-1046.)。该文献通过引用的方式并入到本申请中。
本发明提供了一种伏格列波糖关键中间体1L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇(式I化合物)的制备方法：以井冈霉素发酵副产物（1L(1,3,4/2)-4-氨基-6-羟甲基-1,2,3-环己三醇(式II化合物)为原料，先通过氨基保护反应获得1L-(1,3,4/2,6)-4-[苄氧羰基(氨基)]-6-C-(羟甲基)-1,2,3-环己三醇(式Ⅲ化合物)，然后在对甲苯磺酰氯作用下消除反应得到1L(1R)-(1,3,4/2)-4-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)，然后经不对称环氧化反应得到环氧化物(式V化合物)，最后在酸性条件下水解、脱保护得目标产物井冈霉醇胺(式I化合物)，其具体合成路线如下：
本发明的制备方法，以井冈霉素发酵副产物式II化合物为原料制备伏格列波糖关键中间体式I化合物，与文献报道的方法相比较，合成路线明显缩短，避免了一些如液溴等有毒有害试剂的使用，不对称环氧化反应的催化剂绿色、安全，可简单回收使用，操作简便，总收率超过30%。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
所用原料式II化合物参照文献“井冈霉素及其分解产物的开发利用”(申屠旭萍等，国外医药抗生素分册，2005,26(6):275～278)中的制备方法获得。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
核磁共振检测仪器：400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪，型号：BrukerAvance400（Bruker公司）。
所述负载型催化剂用TEM、FT-IR、XRD、元素分析和ICP-AES等确认。
TEM采用JEOL JEM-2010投射电镜；FT-IR采用Nicolete红外仪(溴化钾压片)；XRD采用Bruker XRD D8粉末衍射仪；元素分析采用VarioMICRO元素分析仪；ICP-AES采用ICP-9000(N+M)检测仪。
负载型催化剂制备例1
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式5化合物(14.8g，10mmol，以咪唑计0.68mmol/g)、式1化合物（12mmol）和80mL甲苯置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Mn(OAc)2·4H2O，60mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇、NaBF4(15mmol)回流反应10小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体14.1g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.58mmol/g，收率85%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3153cm-1和3106cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1566cm-1和1545cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1632cm-1表示C=N双键的振动峰，3000cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1550cm-1代表锰的吸收峰。ICP-AES确认锰负载量为0.53mmol/g。
负载型催化剂制备例2
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式5化合物(14.8g，10mmol，以咪唑计0.68mmol/g)、式2化合物（15mmol）和80mL甲苯置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Mn(OAc)2·4H2O，80mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇，LiNTf2(15mmol)回流反应24小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体14.6g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.56mmol/g，收率82%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3155cm-1和3110cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1568cm-1和1546cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1632cm-1表示C=N双键的振动峰，3005cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1548cm-1代表锰的吸收峰。ICP-AES确认锰负载量为0.50mmol/g。
负载型催化剂制备例3
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式6化合物(15.6g，10mmol，以咪唑计0.64mmol/g)、式3化合物（13mmol）和80mL甲苯置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Mn(OAc)2·4H2O，80mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入110mL甲醇，KPF6(15mmol)回流反应12小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体13.9g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.61mmol/g，收率95%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3156cm-1和3102cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1564cm-1和1543cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1630cm-1表示C=N双键的振动峰，2996cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1548cm-1代表锰的吸收峰。ICP-AES确认锰负载量为0.59mmol/g。
负载型催化剂制备例4
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式6化合物(15.6g，10mmol，以咪唑计0.64mmol/g)、式4化合物（15mmol）和100mL二氯甲烷置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Co(OAc)2·4H2O，120mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇，NaOTf(15mmol)回流反应24小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体12.7g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.49mmol/g，收率76%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3155cm-1和3105cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1568cm-1和1548cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1630cm-1表示C=N双键的振动峰，3000cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1430cm-1代表钴的吸收峰。ICP-AES确认钴负载量为0.45mmol/g。
负载型催化剂制备例5
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式5化合物(14.8g，10mmol，以咪唑计0.68mmol/g)、式1化合物（12mmol）和100mL四氢呋喃置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应18小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入12mmol的Co(OAc)2·4H2O，100mL无水乙醇，回流2小时后加入氯化锂(12mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇，KOAc(12mmol)回流反应12小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体14.0g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.57mmol/g，收率84%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3160cm-1和3108cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1570cm-1和1550cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1636cm-1表示C=N双键的振动峰，3002cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1431cm-1代表钴的吸收峰。ICP-AES确认钴负载量为0.48mmol/g。
负载型催化剂制备例6
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式6化合物(15.6g，10mmol，以咪唑计0.64mmol/g)、式1化合物（15mmol）和100mL二氯甲烷置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Mn(OAc)2·4H2O，120mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇，KPF6(15mmol)回流反应24小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体12.3g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.55mmol/g，收率86%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3156cm-1和3105cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1568cm-1和1550cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1630cm-1表示C=N双键的振动峰，3000cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1548cm-1代表锰的吸收峰。ICP-AES确认锰负载量为0.48mmol/g。
负载型催化剂制备例7
实验装置主要是三口烧瓶，为了搅拌充分，采用机械搅拌，体系用氮气保护。将准确称量的式5化合物(14.8g，10mmol，以咪唑计0.68mmol/g)、式3化合物（12mmol）和80mL甲苯置于烧瓶中，烧瓶置于油浴中，高速搅拌下，回流反应24小时，添置外加磁场，倾倒液体，再加入15mmol的Mn(OAc)2·4H2O，60mL无水乙醇，回流1小时后加入氯化锂(15mmol)继续回流反应1小时，添加磁场，倾倒液体，加入100mL甲醇、NaBF4(15mmol)回流反应10小时后，添加磁场，倾倒液体，所得固体液体再用无水***洗涤3次，真空60℃干燥5小时，得到淡黄色固体14.1g。经过元素分析得到催化剂负载量为0.56mmol/g，收率82%（基于咪唑的量）。X射线粉末衍射（XRD）数据显示2θ角在20～30°之间有宽峰，表明二氧化硅包合层的存在；红外（FT-IR）显示：3153cm-1和3106cm-1分别代表咪唑环上的C-H伸缩振动峰，1566cm-1和1545cm-1代表咪唑环C=C双键的伸缩振动峰，1632cm-1表示C=N双键的振动峰，3000cm-1的吸收峰代表叔丁基基团的振动峰，1550cm-1代表锰的吸收峰。ICP-AES确认锰负载量为0.53mmol/g。
实施例11L-(1,3,4/2,6)-4-[苄氧羰基(氨基)]-6-C-(羟甲基)-1,2,3-环己三醇(式Ⅲ化合物)的制备
将原料式II化合物井冈霉胺（2.1g,0.01mol）、水（25mL）、1,4-二氧六环(15mL)，冰水浴将温度降到0℃左右，分批加入氯甲酸苄酯（2.3mL），然后再室温搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调整pH到7～7.5，接着用2M盐酸溶液调整pH到5.5，然后减压蒸出有机溶剂，再加入25mL水，用乙酸乙酯洗涤，水层经过浓缩后用CG-50树脂柱分离的粗品（流动相为水），通过冻干得到式Ⅲ化合物（产量3.2g,收率88%）。1H NMR(400MHz,D2O)(ppm):7.51(m,5H),5.20(s,2H),4.25(m,1H),3.23-3.75(m,5H),1.38-2.09(m,3H)。
实施例21L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅲ化合物(6.2g,0.02mol)，40mL二氯甲烷，三乙胺(5.6mL,0.04mol)，冰水浴（0℃左右）滴加对甲苯磺酰氯溶液（3.8g,0.02mol+20mL二氯甲烷），室温搅拌24小时，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯：石油醚=3：1）分离得到消除产物式Ⅳ化合物（产量4.2g,收率72%）。1H NMR(400MHz,D2O)(ppm):7.53(m,5H),5.09(s,3H),4.93(broad s,1H),3.25-3.85(m,4H),2.83(dd,1H,J=5.6,16Hz)。
实施例31L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅲ化合物(6.2g,0.02mol)，40mL二氯甲烷，二异丙基乙基胺(10.4mL,0.06mol)，冰水浴（0℃左右）滴加对甲苯磺酰氯溶液（5.7g,0.03mol+25mL二氯甲烷），室温搅拌24小时，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯：石油醚=5：2）分离得到消除产物式Ⅳ化合物（4.0g,收率69%）。1H NMR结果同实施例2。
实施例41L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅲ化合物(6.2g,0.02mol)，40mL甲苯，二异丙基乙基胺(8.7mL,0.05mol)，冰水浴（0℃左右）滴加对甲苯磺酰氯溶液（7.6g,0.04mol+25mL甲苯），室温搅拌12小时，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯：石油醚=3：1）分离得到消除产物式Ⅳ化合物（产量3.6g,收率62%）。1H NMR结果同实施例2。
实施例51L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅲ化合物(6.2g,0.02mol)，40mL二氯甲烷，三乙胺(22.4mL,0.16mol)，冰水浴（0℃左右）滴加对甲苯磺酰氯溶液（3.8g,0.02mol+20mL二氯甲烷），室温搅拌30小时，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯：石油醚=3：1）分离得到消除产物式Ⅳ化合物（产量3.9g,收率67%）。1H NMR结果同实施例2。
实施例61L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-亚甲基-1,2,3-环己三醇(式Ⅳ化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅲ化合物(6.0g,0.02mol)，40mL二氯甲烷，三乙胺(5.6mL,0.04mol)，冰水浴（0℃左右）滴加对甲苯磺酰氯溶液（19.0g,0.1mol+20mL二氯甲烷），室温搅拌24小时，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析（流动相为乙酸乙酯：石油醚=3：1）分离得到消除产物式Ⅳ化合物（产量4.1g,收率71%）。1H NMR结果同实施例2。
实施例71L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入消除产物式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),二氯甲烷(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加剂NMO(0.02mol)，式VI催化剂（0.002mol），冰水浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(0.04mol)反应2小时，再室温3小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量5.1g,收率83%）。1H NMR(400MHz,D2O)(ppm):7.48(m,5H),5.12(s,2H),6.65(s,1H),3.19-3.65(m,4H),2.89(dd,1H,J=5.6,14Hz)。
实施例81L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入消除产物式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),二氯甲烷(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.02mol)，式IX催化剂（0.004mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.06mol)反应1小时，再室温5小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.8g,收率78%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例91L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入消除产物式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),二氯甲烷(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加NMO(0.04mol)，式IX催化剂（0.002mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.1mol)反应1小时，再室温5小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.5g,收率73%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例101L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入消除产物式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),四氢呋喃(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.1mol)，式IX催化剂（0.006mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.04mol)反应1小时，再室温8小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.2g,收率68%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例111L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),四氢呋喃(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.1mol)，式X催化剂（0.006mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.04mol)反应1小时，再室温10小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量3.7g,收率60%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例121L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),四氢呋喃(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加NMO(0.1mol)，式XI催化剂（0.006mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.04mol)反应1小时，再室温8小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.3g,收率70%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例131L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),四氢呋喃(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.05mol)，式XII催化剂（0.006mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.04mol)反应1小时，再室温5小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.4g,收率71%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例141L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),四氢呋喃(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.1mol)，式XIII催化剂（0.006mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.04mol)反应1小时，再室温10小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量3.9g,收率63%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例151L(1R)-(1,3,4/2)-[苄氧羰基(氨基)]-6-环氧-1,2,3-环己三醇(式V化合物)的制备
往单口瓶中加入式Ⅳ化合物(5.9g,0.02mol),二氯甲烷(60mL)，甲苯(0.1mL)为内标，添加PPNO(0.02mol)，式XIV催化剂（0.004mol），冰水浴条件下分批加入间过氧化氢(0.06mol)反应1小时，再室温6小时，反应结束后添加外磁场回收催化剂，液体先后用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，蒸出有机溶剂，得到式V化合物（产量4.4g,收率72%）。1H NMR结果同实施例7。
实施例161L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇(式I化合物)的制备
往单口瓶中加入式V化合物(3.1g,0.01mol)，加入HBr/HOAc混合溶剂（摩尔比为1:3），室温搅拌2小时后，用2N氢氧化钠溶液调pH至7左右，减压蒸干溶剂，往残留物中加入10mL甲醇，0℃下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压蒸干后用Dowex（1×2）树脂分离（流动相为水），用水洗脱收集馏分，蒸干后得到白色粉末式I化合物井冈霉醇胺（产量1.3g,收率67%）。1H NMR(400MHz,D2O)(ppm):3.90(t,1H,J=8.8Hz),3.75(dd,1H,J=4.2,10Hz),3.58(m,2H),3.49(d,1H,J=8.8Hz),3.23-3.56(m,1H),1.98(dd,1H,J=2,12Hz),1.05(dd,1H,J=2,12Hz)。
实施例171L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇(式I化合物)的制备
往单口瓶中加入式V化合物(3.1g,0.01mol)，加入HBr/HOAc混合溶剂（摩尔比为1:5），室温搅拌5小时后，用2N氢氧化钠溶液调pH至7左右，减压蒸干溶剂，往残留物中加入10mL甲醇，0℃下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压蒸干后用Dowex（1×2）树脂（流动相为水）分离，用水洗脱收集馏分，蒸干后得到白色粉末式I化合物井冈霉醇胺（产量1.2g,收率62%）。1H NMR同实施例16。
实施例181L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇(式I化合物)的制备
往单口瓶中加入式V化合物(3.1g,0.01mol)，加入HBr/HOAc混合溶剂（摩尔比为1:3），室温搅拌3小时后，用2N氢氧化钠溶液调pH至7左右，减压蒸干溶剂，往残留物中加入10mL甲醇，0℃下搅拌2小时，过滤，滤液减压蒸干后用Dowex（1×2）树脂分离（流动相为水），用水洗脱收集馏分，蒸干后得到白色粉末式I化合物井冈霉醇胺（产量1.4g,收率73%）。1H NMR同实施例16。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims (15)

1.具有如下结构式的式V化合物：
其中，Cbz为苄氧羰基。
2.一种权利要求1所述的式V化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
使式IV化合物经过不对称环氧化反应得到所述式V化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述不对称环氧化反应在氧化剂、添加剂和催化剂存在下进行；所述氧化剂选自次氯酸钠、过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；所述添加剂选自PPNO或NMO；所述催化剂选自如下结构式A所示的负载型催化剂；
其中，
carrier为超顺磁纳米颗粒或二氧化硅包合的超顺磁纳米颗粒；
M为金属离子；
X-为无机或有机负离子；
R1为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C6～C12芳基、卤素或C1～C6烷基取代的C6～C12芳基、卤素或者C1～C4烷氧基；
R2和R3各自独立地为C1～C6烷基或C6～C12芳基；或者R2和R3连接形成-(CH2)3-或-(CH2)4-；
linker为连接体-O3Si-(CH2)n-NH-C(O)-或-O3Si-(CH2)n-，n为1～7的整数。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述carrier为四氧化三铁超顺磁纳米颗粒或二氧化硅包合的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒；所述M为Mn离子或Co离子，优选为Mn离子；所述X-为Cl-、BF4 -、PF6 -、OTf-、NTf2 -、CH3COO-、CH3CH2COO-、CH3CH2CH2COO-或CH3CH(OH)COO-，优选为BF4 -、PF6 -或NTf2 -；所述linker为-O3Si-(CH2)3-NH-C(O)-或-O3Si-(CH2)3-；所述R1为-CH2Cl或叔丁基；R2和R3同时为苯基；或者R2和R3连接形成-(CH2)4-。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述负载型催化剂具体为：
6.根据权利要求2～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式IV化合物的摩尔比为1～5:1；所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1～5:1；所述催化剂与式IV化合物的摩尔比为0.01～0.3:1；反应温度为-20～30℃；反应介质选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或甲醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式IV化合物的摩尔比为2～3:1；所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1～2:1；所述催化剂与式IV化合物的摩尔比为0.1～0.3:1；反应温度为15～25℃；反应介质二氯甲烷。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤：
式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯在碱性条件下进行消除反应得到所述式Ⅳ化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或三乙醇胺；所述式Ⅲ化合物与所述碱的摩尔比为1:1～8；所述式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；反应温度为10～40℃；反应时间为4～48小时；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、DMSO或DMF。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述式Ⅲ化合物与所述碱的摩尔比为1:2～3；所述式Ⅲ化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～2；反应温度为15～25℃；反应时间为20～30小时；反应溶剂为二氯甲烷。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤：
式II化合物通过氨基保护反应得到式Ⅲ化合物；所述氨基保护基Cbz为苄氧羰基；优选所述式II化合物与氯甲酸苄酯反应得到所述式Ⅲ化合物。
12.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，它是以权利要求1所述式V化合物为原料制备而成的；
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
所述式V化合物经水解、脱保护反应得到所述式I化合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，加入HBr/HOAc混合溶液，HBr与HOAc的摩尔比为1:1～5，优选1:3。
15.一种伏格列波糖的制备方法，其特征在于，它是以权利要求1所述式V化合物为原料制备而成的。
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