CN101272848A - 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种制备固体材料的方法。该方法的一个方面包括提供含有机材料在用于该有机材料的溶剂和非溶剂共混物中的混合物，将该混合物分散成液滴或颗粒，以及蒸发溶剂和非溶剂混合物以形成具有约0.5μm－约5000μm的平均尺寸的颗粒。

Description

改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品

相关申请的引用

本申请要求2005年7月28日提交的美国专利申请No.60/703,374的优先权，该申请的内容在此经引用而并入。

发明背景

本发明涉及改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法和由此生产的产品。更具体地，本发明涉及用于制备固体材料的方法，该方法使用含有机材料在有机材料的溶剂和非溶剂共混物中的混合物来生产喷雾干燥的组合物。根据发明的特殊实施方案，有机材料为聚合物。

对颗粒性质的选择性定制可为生产过程和在包括制药、保健、农业、个人护理、生物杀灭剂和工业应用在内的许多行业中的活性物输送提供吸引人的机会。这里，由于形态直接影响本体粉末的性质，例如密度、残余溶剂含量和流动性，因此单个颗粒的形态扮演着中心角色。此外，那些改变颗粒形状和内部结构的技术可能会深刻影响到产品性质，例如活性物的加载、结晶度、释放速率、溶解度和生物利用度。因此，对颗粒形态进行设计的能力将对生产过程和产品的属性具有明显的关联性。

发明内容

本发明的一方面提供了用于从一步过程中生产具有低残余溶剂含量的喷雾干燥的粉末或颗粒产品的方法。此外，由于颗粒形态和尺寸上的变化，所得粉末通常比由传统方法生产出的对应产品具有较高的松密度和振实密度。当用于生产含有活性成分的产品时，聚合物体系不仅可被用来改变颗粒的形态，而且也可改变活性物的性能。

本发明的一方面涉及将聚合物与细心选择的溶剂共混物进行配对。该共混物含有聚合物能溶于其中的溶剂。术语“能溶的”表示在聚合物和溶剂分子之间的吸引力大于与之竞争的聚合物分子之间和分子内的吸引力。为简单起见，这样的溶剂被仅称作“溶剂”。溶剂共混物也包含具有相反的特点溶剂，即聚合物和溶剂分子之间的吸引力小于聚合物分子之间和分子内的吸引力。由于聚合物不溶于其中，该第二溶剂被称为“非溶剂”。根据本发明的一种实施方案，提供了聚合物和适合的溶剂/非溶剂共混物。此外，溶剂具有的沸点低于非溶剂的沸点。(处于共沸组成的溶剂共混物可构成溶剂或非溶剂，但这两者均不满足溶剂/非溶剂共混物的标准。)溶剂和非溶剂优选是能混溶的。溶剂与非溶剂的比率是在这种比率下聚合物可被认为“溶解于”溶剂共混物中。

在本发明的另一方面，有机材料不是聚合的。选择一种非溶剂以使得在溶剂的蒸发损耗过程中(该溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，有机材料从溶液中沉淀出。导致溶剂蒸发过程中产生沉淀的溶剂和非溶剂对有机材料的溶解度的差异在本发明的范围内。处于共沸组成的溶剂共混物可构成溶剂或非溶剂，但这两者均不满足溶剂/非溶剂共混物的标准。

可通过蒸发溶剂共混物来产生独特的颗粒性质。例如，蒸发可在进料溶液的喷雾干燥或造粒期间进行。由于蒸发，含有溶剂共混物的雾化的液滴将经历在总的溶剂组成上的变化。该方法与液滴的形成和雾化途径无关。最初，由于溶液中有足量浓度的溶剂，有机材料以溶解的状态存在。随着溶剂的蒸发(溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，液滴中非溶剂的浓度增加。最后，非溶剂浓度超过保持有机材料溶于溶液中所需的量。当有机材料包含聚合物时，聚合物从溶液中塌缩并自己收缩。这种在聚合物构象上的变化能改变液滴的蒸发动力学，由此产生将影响最终粉末性质的颗粒形态。或者，当有机材料不包含聚合物时，由于蒸发过程期间非溶剂在溶液中浓度的增加，有机材料发生沉淀。

这种溶剂/非溶剂方法可产生较低残余溶剂含量和较小颗粒尺寸的喷雾干燥的粉末。发明的一些方面中这种被工程化颗粒形态的进一步结果是粉末松密度的增加。粉末密度的增加对包括制药、卫生保健、个人护理、农业、生物杀灭剂和工业化学品在内的许多应用来说都是很重要的属性。当有机材料含有聚合物，聚合物的塌缩程度-进而对喷雾干燥的粉末性质的净影响-将取决于聚合物溶剂化因素，例如溶剂与非溶剂的初始比率、待喷雾干燥的溶液中的固体浓度，以及聚合物的化学结构和聚合物的分子量。另外的聚合物的存在可通过其与第一聚合物和溶剂体系的相互作用而对最终颗粒形态产生影响。

除了降低残余溶剂含量和增加密度之外，当组合物含有活性成分时，主要的聚合物可与溶剂/非溶剂体系配对，以不仅对颗粒的形态产生影响，也对活性物的形态也产生影响，从而影响到活性物的加载、结晶度、溶解度、稳定性和释放。也可加入聚合佐剂来达到另外的目的：进一步抑制活性物的重结晶，进一步使活性物的浓度最大化，以及进一步提高/延迟/降低溶解速率。为实现这些功能，有必要使佐剂的溶解度与为主要聚合物所选择的溶剂共混物相匹配。

附图说明

图1A-C是根据实施例#1生产的颗粒的显微照片的图像。

图2A-B是根据实施例#3生产的颗粒的显微照片的图像。

图3是根据实施例#3生产的颗粒的热流对温度的曲线。

图4A-B是根据实施例#4生产的颗粒的显微照片的图像。

图5是根据实施例#5生产的组合物的热流对温度的曲线。

图6是根据实施例#5生产的组合物的释放百分比对时间的曲线。

图7是根据实施例#6生产的组合物的释放百分比对时间的曲线。

图8A-B是根据实施例#6生产的颗粒的显微照片的图像。

图9是根据实施例#6生产的颗粒的频率对颗粒尺寸的曲线。

图10是根据实施例#6生产的组合物的热流对温度的曲线。

发明详述

术语“包含”涵盖了限制性更强的术语“基本上由......组成”以及“由......组成”。

除非另外指出，这里使用的所有百分比、比率和份数均指重量百分比、比率和份数。

这里使用的术语“固体分散物”是指包含至少两种成分的固相体系，其中一种成分均匀地分散在其他一种或多种成分中。术语“固体分散物”包括具有完全结晶的、完全无定形的或在两者之间任何状态的小颗粒的体系，特别是直径小于约1μm的一相分散在另一相中的小颗粒的体系。

这里使用的术语“固溶体”是指一种固体分散物类型，其中一种成分以分子形式分散于另一种成分中，以使该体系具有化学和物理的均匀性，且整体上是同质的。这些体系不含任何显著量处于它们的结晶或微晶态的活性成分，这可由热分析或x-射线衍射得以证实。

尽管以下的描述主要涉及喷雾干燥的组合物的制备，但本发明不限于喷雾干燥的组合物。本发明的范围还包括制备其他固体材料如颗粒或其他多颗粒组合物的方法。这些固体材料可包含任何有机物质，例如糖、聚合物、活性物质或这些材料的混合物。这些其他的固体材料可由传统技术如高剪切造粒、流化床造粒、涂膜或任何与其相关的技术制备。根据本发明的另一方面，有机材料在溶剂/非溶剂共混物中的混合物可施用于微粒基质上形成包衣的颗粒，其中包衣含有的有机材料优选为无定形态。

根据一种实施方案，本发明涉及的是制备喷雾干燥的组合物的方法，通过提供一种混合物，其含有在聚合物的溶剂和非溶剂共混物中的聚合物，并喷雾干燥该混合物形成喷雾干燥的组合物。喷雾干燥的颗粒可用于各种应用中，这些应用包括但不限于制药、营养学、卫生保健、个人护理、农业、生物杀灭剂和工业化学品。根据本发明的某些方面，喷雾干燥的颗粒以口服固体剂型的药物产品形式使用。根据其他的实施方案，生产出了适于吸入的小到0.5μm的粉末。根据本发明一些实施方案的药物喷雾干燥的粉末通常具有的平均颗粒尺寸是约0.5μm-500μm。

喷雾干燥器的操作影响颗粒性质。Masters(1991)提出，溶剂从雾化球中的蒸发经历了三个阶段：首先，当液滴表面被有溶剂饱和时，蒸发以恒速进行，并称之为干燥的第一阶段。随着进一步干燥，由于在表面形成了干燥的固体，观察到干燥速率发生变化。在该临界点，不再认为表面被溶剂自由地饱和。溶剂由液滴的进一步蒸发在较低速率下进行，这需要通过固体表面层的扩散或毛细管作用。在这个干燥的阶段中，最好能对喷雾干燥器进行小心操作，从而尽可能多地除去溶剂并避免液滴膨胀并产生低密度粉末。必须对进口和出口温度以及干燥气体的流动类型加以控制。

然而，有时会难以避免喷雾干燥器的操作条件对产品性能产生负面影响。含有成膜剂如一种或多种溶剂中的聚合物的配方可快速达到表面蒸发的临界点，从而导致接近或到达外壳***的情况。外部聚合物膜的外壳***可使得溶剂的完全去除或基本完全去除变难，或在不破坏喷雾干燥粉末的前提下基本上是不可能的。固体聚合物(或聚合物类似物)的表面膜也可导致低密度的粉末。由于干燥器操作导致的滞留溶剂的体积膨胀将产生低密度、薄壁的颗粒，其容易在干燥步骤或材料处理过程中破裂。

根据本发明的一方面，提供的聚合物体系包含聚合物-被称作主要聚合物-以及适当的溶剂/非溶剂共混物。该方法包括聚合物能溶于其中的溶剂。由膨胀系数(α)定义聚合物的溶解度：

$\mathrm{\α}=\frac{{\left({\stackrel{\‾}{r}}^2\right)}^{1/2}}{{\left({\stackrel{\‾}{r_o}}^2\right)}^{1/2}}$

(§1)

其中，

是链端之间距离的均方，

是未受扰的尺寸。(对支化的聚合物，等式§1可写成类似的形式，其使用绕重心的平方平均旋转半径

和相应的未受扰尺寸。)当α为1或更大时，该等式提供聚合物的溶解度，满足该条件的溶剂被称作“良溶剂”，或简单地称作“溶剂”。由于聚合物-溶剂的吸引力大于聚合物-聚合物的吸引力，因此溶剂解开(或扩展)聚合物分子。可用光散射方法，(如Triple Detector Array，Viscotek Corp.)确定等式§1中表达的变量。这些概念在教科书PolymerChemistry，An Introduction，Malcolm P.Stevens著中给出了定义，该书经引用而并入本文。

当α等于1时，将出现聚合物-溶剂和聚合物-聚合物力保持平衡这一特殊情况。这种情况下的溶剂被称作θ溶剂。在本发明上下文中，当α约等于1或更大时，溶剂被视作“良溶剂”。温度会对α产生影响，因此通过改变温度可将良溶剂转变为非溶剂。

在本发明的另一实施方案中，溶剂共混物也含有这样的具有相反特征的溶剂：聚合物-聚合物力与聚合物-溶剂力相比占主导。这种情况下，α小于1，由于聚合物以塌缩的状态存在，因而溶剂被称作“非溶剂”。根据本发明的一种实施方案，为聚合物提供了一种适合的溶剂/非溶剂共混物。溶剂/非溶剂的混合物保持聚合物处于溶解的状态。此外，溶剂具有的沸点低于非溶剂的沸点。(形成共沸物的溶剂/非溶剂对不满足这一标准。)优选溶剂和非溶剂是能混溶的。

可通过蒸发溶剂共混物来产生独特的颗粒性质。例如，蒸发可在进料溶液的喷雾干燥或造粒期间进行。由于蒸发，含有溶剂共混物的雾化的液滴将经历在总的溶剂组成上的变化。该方法与液滴的形成和雾化途径无关。最初，由于有足量的溶剂，聚合物是以溶解的状态存在。随着蒸发的进行(溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，液滴中非溶剂的浓度增加。最终，溶剂组成不足以保持溶解的聚合物。这样，聚合物发生塌缩。这种在聚合物构象上的变化可改变液滴的蒸发动力学，由此产生影响最终粉末性质的颗粒形态。适合的聚合物/溶剂/非溶剂的组合的例子包括但不限于、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/二氯甲烷/丙酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)/丙酮/己烷，以及乙基纤维素/丙酮/水。

在本发明的另一方面，有机材料不是聚合的。选择一种非溶剂以使得在溶剂的蒸发损耗过程中(该溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，有机材料从溶液中沉淀出。导致溶剂蒸发过程中产生沉淀的溶剂和非溶剂对有机材料的溶解度的差异在本发明的范围内。在一种实施方案中，有机材料在溶剂中的溶解度比在非溶剂中的溶解度大至少约10倍，尤其至少大约25倍，更甚至少大约50倍，并且在本发明特别有用的实施方案中，有机材料在溶剂中的溶解度比在非溶剂中的溶解度大至少约100倍。处于共沸组成的溶剂共混物可构成溶剂或非溶剂，但这两者均不满足溶剂/非溶剂共混物的标准。

在非溶剂浓度超过临界值时，有机材料的塌缩或沉淀导致了独特的颗粒构造。临界比率R_c可定义为：

R_c＝非溶剂质量/(溶剂质量+非溶剂质量)

该值是在沉淀发生之前非溶剂的最大分数。对于给定体系的比率R_c，R_c可以实验的方式经识别那些显著增加溶液混浊度的各组分的质量分数来测定。如果体系的R_c值可被识别，则该体系包含溶剂/非溶剂共混物。一个例子是由约10％(w/w)的PVP、18％(w/w)的二氯甲烷和72％(w/w)的丙酮组成的溶液，其R_c等于0.80。聚合物体系通常被用在具有比该体系的R_c值低的溶剂/非溶剂共混物中。配制出更加复杂的聚合物/溶剂体系以控制活性成分颗粒的形态/尺寸以及结晶度、溶解度、生物利用度和/或释放特性则是有利的。

本发明的其他实施方案提供了增加喷雾干燥的粉末密度的方法。通常，喷雾干燥产生球形颗粒，并具有一定程度的内部孔穴。该空穴在质量无变化下将增加颗粒体积并产生低密度的材料。向工作溶液/分散液中加入非溶剂将改变颗粒尺寸和形态，导致密度的增加。与那些仅使用溶剂制备出的颗粒相比，这里的颗粒可能更小、有皱纹、有凹痕，和/或是塌缩的。溶剂/非溶剂方法也减小了平均颗粒尺寸，使得粉末能更好地压在一起。此外，粉体流动性和粉末-粉末混合性也得以增强。

本发明的一些方面提供的产品减少或消除了对喷雾干燥的粉末和成粒的材料进行二次干燥的需要。这些产品通常含有残余溶剂，且期望或必须得到更干燥的产品。高的残余溶剂含量可由配方或加工限制所导致。常规操作是使用溶解被喷雾干燥的固体的溶剂。这样，在外壳***后，溶剂可滞留在喷雾干燥的粉末或颗粒状小珠中。对加工的材料刻意地配以较低沸点的溶剂与较高沸点的非溶剂，由于非溶剂对加工聚合物的影响，可得到具有较低残余溶剂的产品。

根据本发明的一些实施方案，提供了降低结晶度和增加活性物浓度的方法。各种溶剂蒸发的方法(例如旋转蒸发、喷雾干燥)被用于将结晶的活性物转化为无定形的形式。这些方法通常包括活性物/聚合物/溶剂体系的配制。人们总是选择“良溶剂”来溶解活性物和聚合物。然而采取这种方法时，进行无定形转化所需聚合物的类型和量不是一成不变的，并且有时需要加载大量的聚合物来消除活性物的结晶性。这种刻意的加入非溶剂以完全不同的方式对活性物的结晶程度产生了深刻的和出乎意料的影响。

在本发明的一种实施方案中，为主要聚合物选择的非溶剂在低于溶剂沸腾温度下沸腾。不局限于任何特定的理论，该非溶剂的加入显示出改变了体系的干燥动力学。已发现需要较少的聚合物来实现结晶活性物的无定形转变。因此，这些组合物比由仅单纯溶剂法产生的产品含有更高浓度的活性物。根据本发明的特定实施方案，组合物可通过将含聚合物和活性物的体系自溶剂/非溶剂共混物喷雾干燥来制备，其含有超过约25％重量的活性物，尤其为超过约50％重量的活性物，而在一些实施方案中为超过约70％重量的活性物。

并且，由溶剂/非溶剂法制成的组合物的特征是具有不同的溶解度分布，其可在更快速率下释放或达到更高的释放程度，或两者兼具。根据本发明的特别实施方案，在相似的条件下，通过将含聚合物和活性物的体系自溶剂/非溶剂共混物喷雾干燥制备的组合物，如本文所述表示出溶解度分布，其在某些时间点所释放出的活性物的百分比，比通过将包含相同聚合物和活性物的体系自不含非溶剂的相同溶剂喷雾干燥制备的对照组合物高至少约25％，尤其高至少约50％，在一些情况下高至少约100％。这些极限值(limits)优选在约120分钟内获得，更优选的是在约60分钟内获得，进一步优选的是在约30分钟内获得。溶解度分布可通过使用实施例中描述的方法测定。

对本发明的进一步开发是，选择一种聚合物体系使得一种(或多种)聚合物与溶剂/非溶剂共用作用来产生新的颗粒形态。可根据需要加入其他聚合物来影响活性物的溶解度和释放性能，以及颗粒形态。溶解度的提高可通过一系列因素实现，包括(但不限于)：改善的可润湿性，无定形活性物形式的产生，抗重结晶的稳定性，和/或助溶效应。这样一来，产生了活性物的超饱和溶液。“改进的释放”是指改变活性物在其中进行释放的时段，即即刻、延迟、延长的释放。这些改进的可通过将功能性高分子与适当的溶剂/非溶剂共混物相匹配而产生。

适合用于本发明方法的溶剂和非溶剂可以是任何的有机化合物或水，其中，对溶剂而言，有机材料为能溶的，或对非溶剂而言，有机材料为不能溶的。当有机材料不包含聚合物时，有机材料在溶剂中的溶解度比在非溶剂中的溶解度大约10倍，且优选为在溶剂中的溶解度比在非溶剂中的溶解度大约100倍。或者，当有机材料包含一种或多种聚合物时，溶剂/非溶剂比率的选择取决于主要聚合物的选择。因此，溶剂/非溶剂的选择取决于主要聚合物。故一种体系中的溶剂可为另一种体系中的非溶剂。特别有用的溶剂和非溶剂包括但不限于：乙酸、丙酮、乙腈、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、异丙基苯、环己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、醋酸乙酯、乙二醇、乙基醚、甲酸乙酯、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、醋酸异丁酯、醋酸异丙酯、甲醇、醋酸甲酯、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、醋酸丙酯、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、1，2，2-三氯乙烯、甲苯、水和二甲苯。溶剂的混合物和非溶剂的混合物也可使用。溶剂的共沸共混物(在同一温度下沸腾)可含有溶剂或非溶剂，但不是溶剂/非溶剂共混物。

适用于本发明混合物中的主要聚合物和其他有机材料应当溶于溶剂中而不溶于非溶剂中。有用的有机材料的具体例子包括但不限于：脂肪族聚酯(例如聚D-丙交酯)，糖醇(例如山梨糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇)，羧烷基纤维素(例如羧甲基纤维素和交联的羧甲基纤维素)，烷基纤维素(例如乙基纤维素)，明胶，羟烷基纤维素(例如羟甲基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，羟烷基烷基纤维素衍生物(例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，聚胺(例如壳聚糖)，聚乙二醇(例如PEG 8000、PEG 20000)，甲基丙烯酸聚合物和共聚物(例如聚合物Rohm PharmaGmbH的Eudragit

系列)，N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、交联的聚乙烯基吡咯烷酮，以及乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)，乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，淀粉(例如玉米淀粉、羧甲淀粉钠)，多糖(例如褐藻酸)，聚二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)，聚乙烯酯(例如聚醋酸乙烯酯)，以及精制的/改性的虫漆。混合物中聚合物或有机材料占混合物重量的比率可在约1％-约95％，尤其为约5％-90％。也可使用有机材料的共混物。

喷雾干燥的混合物也可包括活性材料。尽管以下描述主要是针对药学上的活性材料，但本发明不局限于药学上的活性材料。本发明的范围还包括用于个人护理(如头发护理、皮肤护理或口腔护理)，农业，生物杀灭剂和其他工业或消费者应用中的活性成分。这里使用的“药学上的活性材料”意在包括营养活性材料、膳食补充物以及维生素材料。根据活性物的期望剂量，混合物可含有约1％-约95％的活性物，尤其是含有约20％-约80％的活性物。对可用于本发明的活性物没有特别的限制。可使用的活性物的例子包括但不限于：硫酸阿巴卡韦(AbacavirSulfate)、醋丁洛尔(acebutolol)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿西美辛(acemetacin)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、阿普唑呛(alprazolam)、清蛋白(albumin)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、尿囊素(allantoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨溴索(ambroxol)、阿米卡星(amikacin)、阿米洛利(amiloride)、氨基乙酸(aminoacetic acid)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、氨氯地平(amlodipine)、阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)、盐酸胺碘酮(amiodaronehydrochloride)、两性霉素B(amphotericin B)、氨苄西林(ampicillin)、氨普那韦(amprenavir)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿那曲唑(anastrozole)、抗坏血酸(ascorbic acid)、阿司帕坦(aspartame)、阿司咪唑(astemizole)、硫酸阿扎那韦(atazanavir sulfate)、阿替洛尔(atenolol)、阿伐他汀钙(atorvastatin calcium)、硫唑嘌呤(azathio prine)、阿奇霉素(azithromycin)、阿奇霉素二氢化物(azithromycin dihydride)、倍氯米松(beclomethasone)、苄丝肼(benserazide)、氢氧化苯甲烃铵(benzalkonium hydroxide)、苯唑卡因(benzocaine)、苯甲酸(benzoicacid)、倍他米松(betametasone)、苯扎贝特(bezafibrate)、比卡鲁胺(bicalutamide)、生物素(biotin)、比哌立登(biperiden)、比索洛尔(bisoprolol)、波生坦(bosentan)、滇西泮(bromazepam)、溴己新(bromhexine)、溴隐亭(bromocriptine)、布***(budesonide)、丁苯羟酸(bufexamac)、丁咯地尔(buflomedil)、丁螺环酮(buspirone)、咖啡因(caffeine)、樟脑(camphor)、环庚坎地沙坦(candesartan cilexetil)、卡托普利(captopril)、卡马西平(carbamazepine)、卡比多巴(carbidopa)、卡铂(carboplatin)、卡维地洛(carvedilol)、杏复可乐(cefachlor)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢地尼(cefdnir)、头孢克肟(cefixime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、塞来考昔(celecoxib)、氯霉素(chloramphenicol)、氯己定(chlorhexidine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯噻酮(chlortalidone)、胆碱(choline)、西司他汀(cilastatin)、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁(cimetidine)、环丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、顺铂(cisplatin)、氢溴酸西酞普兰(citalopram hydrobromide)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、可乐定(clonidine)、氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrelbisulfate)、克霉唑(clotrimazole)、氯氮平(clozapine)、可待因(codeine)、考来烯胺(colestyramine)、辅酶Q10(coenzyme Q10)、色甘酸(cromoglycic acid)、氰钴胺(cyanocobalamin)、环孢菌素(cyclosporin)、环丙孕酮(cyproterone)、达那唑(danazole)、甲磺酸地拉韦啶(delavirdinemesylate)、地昔帕明(desipramine)、地洛他啶(desloratadine)、去氨加压素(desmopressin)、去氧孕烯(desogestrel)、***(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右美沙芬(dextromethorphan)、右丙氧芬(dextropropoxiphene)、***(diazepam)、双氯芬酸(diclofenac)、地高辛(digoxin)、双氢可待因(dihydrocodeine)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、地尔硫卓(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、双嘧达莫(dipyridamole)、安乃近(dipyrone)、丙吡胺(disopyramide)、多烯他赛(docetaxel)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、强力霉素(doxycycline)、盐酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride)、屈***酚(dronabinol)、度他雄胺(dutasteride)、依发韦仑(efavirenz)、氢溴酸依来曲普坦(eletriptanhydrobromide)、恩曲他滨(emtricitabine)、依那普利(enalapril)、恩氟沙星(enrofloxacin)、恩他卡朋(entacapone)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、依普利酮(eplerenone)、甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)、麦角钙化醇(ergocalciferol)、甲磺酸双氢麦角碱(ergoloid mesylate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、红霉素(erythromycin)、草酸依地普仑(escitalopram oxalate)、***(estradiol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、依折麦布(ezetimibe)、法莫替丁(famotidine)、非洛地平(felodipine)、非诺贝特(fenofibrate)、非诺特罗(fenoterol)、吩太尼(fentanyl)、非索非那定盐酸盐(fexofenadine hydrochloride)、非那雄胺(finasteride)、黄素单核苷酸(flavin mononucleotide)、氟康唑(fluconazole)、氟桂利嗪(flunarizine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西汀(fluoxetine)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、盐酸氟奋乃静(fluphenazinehydrochloride)、氟他胺(flutamide)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、氟伐他汀(fluvastatin)、呋山那韦(fosamprenavir)、呋山那韦钙(fosamprenavir calcium)、呋塞米(furosemide)、加巴喷丁(gabapentin)、氢溴酸加兰他敏(galantamine hydrobromide)、更昔洛韦(ganciclovir)、吉非贝齐(gemfibrozil)、庆大霉素(gentamicin)、银杏(ginkgo biloba)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、光果甘草(Glycyrrhiza Glabra)、格列本脲(glyburide)、愈创甘油醚(guaifenesin)、胍那苄(guanabenz)、氟哌啶醇(haloperidol)、肝素(heparin)、透明质酸(hyaluronic acid)、氢***(hydrochlorothiazide)、氢可酮(hydrocodone)、氢化可的松(hydrocortisone)、氢***酮(hydromorphone)、土霉素(hydroxytetracycline)、氢氧化异丙基阿托品(ipratropium hydroxide)、布洛芬(ibuprofen)、伊达比星(idarubicin)、亚胺培南(imipenem)、盐酸丙米嗪(imipramine hydrochloride)、硫酸茚地那韦(indinavirsulfate)、吲哚美辛(indomethacin)、碘海醇(iohexol)、碘帕醇(iopamidol)、伊立替康(irinotecan)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、厄贝沙坦(irbesartan)、单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)、异维A酸(isotretinoin)、伊拉地平(isradipine)、依曲康唑(itraconazole)、酮替芬(ketotifen)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、拉贝洛尔(labetalol)、乳果糖(lactulose)、拉米夫定(lamivudine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、兰索拉唑(lansoprazole)、卵磷脂(lecithin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左卡尼汀(levocarnitine)、左旋多巴(levodopa)、左谷酰胺(levoglutamide)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左旋甲状腺素(levothyroxine)、利多卡因(lidocaine)、脂肪酶(lipase)、赖诺普利(lisinopril)、洛哌丁胺(loperamide)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、劳拉西泮(lorazepam)、洛伐他丁(lovastatin)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、美洛昔康(meloxicam)、美法仑(melphalan)、薄荷醇(menthol)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、马沙拉嗪(mesalamine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲基多巴(methyldopa)、N-甲基麻黄碱(N-methylephedrine)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛尔(metoprolol)、咪康唑(miconazole)、咪达***(midazolam)、米诺环素(minocycline)、米诺地尔(minoxidil)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、***(modafanil)、莫美松(mometasone)、***(morphine)、莫沙必利(mosapride)、多种维生素(multivitamins)和矿物质(minerals)、萘丁美酮(nabumetone)、纳多洛尔(nadolol)、萘呋胺(naftidrofuryl)、萘普生(naproxen)、奈法唑酮(nefazodone)、甲磺酸奈非那韦(nelfinavirmesylate)、新霉素(neomycin)、奈韦拉平(nevirapine)、盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、尼麦角林(nicergoline)、烟酰胺(nicotinamide)、尼古丁(nicotine)、烟酸(nicotinic acid)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼扎替丁(nizatidine)、炔诺酮(norethisterone)、诺氟沙星(norfloxacin)、炔诺孕酮(norgestrel)、去甲替林(nortriptyline)、制霉菌素(nystatin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥氮平(olanzepine)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥利司他(orlistat)、奥卡西平(oxcarbazepine)、紫杉醇(paclitaxel)、胰酶(pancreatin)、泛醇(panthenol)、泮托拉唑(pantoprazole)、泛酸(pantothenic acid)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride)、青霉素G(penicillin G)、青霉素V(penicillin V)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、***(phenobarbital)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、苯妥英(phenytoin)、吡美莫司(pimecrolimus)、匹莫齐特(pimozide)、盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、吡罗昔康(piroxicam)、多粘菌素B(polymyxin B)、聚维酮碘(povidone-iodine)、普伐他丁钠(pravastatin sodium)、普拉西泮(prazepam)、哌唑嗪(prazosin)、***龙(prednisolone)、***(prednisone)、丙谷美辛(proglumetacin)、盐酸普罗帕酮(propafenonehydrochloride)、***(propranolol)、丙泊酚(propofol)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、吡哆醇(pyridoxine)、盐酸喹那普利(quinaprilehydrochloride)、奎尼丁(quinidine)、盐酸雷洛昔芬(raloxifinehydrochloride)、雷米普利(ramipril)、雷尼替丁(ranitidine)、利血平(reserpine)、视黄醇(retinol)、利巴伟林(ribavirin)、核黄素(riboflavin)、利福平(rifampicin)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、罗舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)、芦丁(rutoside)、糖精(saccharin)、沙丁胺醇(salbutamol)、鲑降钙素(salcatonin)、水杨酸(salicylic acid)、希萘酸沙美特罗(salmetrol xinafoate)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertaline)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、生长激素(somatropin)、索他洛尔(sotalol)、螺内酯(spironolactone)、司他夫定(stavudine)、硫糖铝(sucralfate)、舒巴坦(sulbactam)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、舒必利(sulpiride)、他克莫司(tacrolimus)、他达拉非(tadalafil)、他莫西芬(tamoxifen)、盐酸坦洛新(tamsulosinhydrochloride)、替加氟(tegafur)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxilfumarate)、替诺昔康(tenoxicam)、替普瑞酮(teprenone)、特拉唑嗪(terazosin)、盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)、马来酸替加色罗(tegaserod maleate)、替米沙坦(telmisartan)、特布他林(terbutaline)、特非那定(terfenadine)、沙利度胺(thalidomide)、茶碱(theophylline)、硫胺素(thiamine)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻吗洛尔(timolol)、盐酸替扎尼定(tizanidinehydrochloride)、托吡酯(topiramate)、群多普利(trandolapril)、氨甲环酸(tranexamic acid)、维A酸(tretinoin)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氨苯蝶啶(triamterene)、***仑(triazolam)、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲克芦丁(troxerutin)、尿嘧啶(uracil)、伐地昔布(valdecoxib)、盐酸缬更昔洛韦(valgancyclovir hydrochloride)、丙戊酸(valproic acid)、戊柔比星(valrubicin)、缬沙坦(valsartan)、万古霉素(vancomycin)、维拉帕米(verapamil)、盐酸伐地那非(vardenafllhydrochloride)、维生素E(vitamin E)、扎鲁司特(zafirlukast)、扎西他滨(zalcitabine)、扎莱普隆(zalephon)、齐多夫定(zidovudine)、齐拉西酮(ziprasidone)、酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐替平(zotepine)。

喷雾干燥的混合物也可含有额外的可改进喷雾干燥的组合物性能的有机材料。例如，可加入一些控制颗粒形态/尺寸以及溶解度、生物利用度和活性成分释放特性的有机物质。也可向混合物中加入另外的有机材料以进一步抑制活性物的重结晶、进一步使活性物浓度最大化，以及进一步提高/延迟/降低溶解速率。对可加入该体系中的其他的有机材料无特别限制。在本发明的一个实施方案中，额外的有机材料是聚合的。

待喷雾干燥的混合物通常含有占混合物总重量约40％-99.9％重量的全部溶剂/非溶剂，尤其是约80％-95％重量的总重量溶剂/非溶剂。临界比率R_c可在约0.01-0.99变动，尤其是在约0.1-0.9，更甚是在约0.3-0.8。

除了溶剂、聚合物和任何的活性物外，待喷雾干燥的混合物也可包括其他成分以改善混合物的性能、处理或加工性。典型成分包括但不限于表面活性剂、pH改性剂、填料、配位剂、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、风味剂、增塑剂、掩味剂等，可以常规量和习惯用途使用这些成分。

用于本发明方法中的喷雾干燥装置可以是各种可由商业渠道获得的装置中的任何一种。具体的喷雾干燥设备的例子包括Niro Inc.造的喷雾干燥机(如SD-Micro

、PSD-1、PSD

-2等)，微型喷雾干燥机(MiniSpray Dryer(Buchi Labortechnik AG))，Spray Drying Systems，Inc.(如型号30、48、72)和SSP Pvt.Ltd造的喷雾干燥机。

在Perry′s Chemical Engineers′Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，编)McGraw-Hill Book Co.1 984，第20-54页到20-57页中对喷雾干燥方法和喷雾干燥设备作了一般性介绍。Marshall在″Atomization and Spray Drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中对喷雾干燥方法和设备的进一步细节进行了综述。这些文献的内容在此经引用而并入。

术语“喷雾干燥”习惯上一般用于指包括在容器(喷雾干燥装置)中使液体混合物破碎为小液滴并迅速从混合物中除去溶剂的过程，在容器中存在强大的由液滴中蒸发溶剂的驱动力。雾化技术包括双流体和压力喷嘴，以及旋转喷雾器。用于溶剂蒸发的强大驱动力一般是通过将溶剂在喷雾干燥装置中的分压维持在远远低于溶剂在干燥液滴的温度下的蒸气压而提供的。这可通过(1)维持喷雾干燥装置的压力为部分真空；(2)将液滴与温热的干燥气混合；或(3)两者而完成。

通常，选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计以使雾化液滴在到达装置壁之前足够干，这样它们基本上为固体并形成细粉末而不会粘到装置壁上。获得这种干燥水平的干燥所需的实际时间取决于液滴的尺寸、配方以及喷雾干燥器的操作。固化后，固体粉末可滞留在喷雾干燥室内5-60秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。由于这改善了产品的处理性和稳定性，因此从干燥器中出来的颗粒的最终溶剂含量应当较低。通常，喷雾干燥的组合物中残余溶剂含量应低于约10％重量，且优选低于约2％重量。尽管通常在本发明中不要求作进一步干燥，这是由于非溶剂的存在将形成更低残余溶剂含量的喷雾干燥的粉末，但根据本发明的一些实施方案将喷雾干燥的组合物进一步干燥而将残余溶剂降低到更低水平是有用的。关于具体的喷雾干燥方法的补充细节在实施例中作更详细地描述。然而，喷雾干燥粉末的操作条件为本领域所熟知的，本领域技术人员可很容易进行调整。并且，实施例中描述的是用实验室规模下的喷雾干燥器得到的结果。本领域技术人员应意识到在采用生产规模单元时，为获得类似结果，必须对变量进行调整。

本发明的组合物可以各种广泛应用于各种工业中的形式出现。典型的表现形式有粉末、颗粒和多颗粒。这些形式可直接使用或进一步加工成药片、胶囊或药丸；或通过加入水或其他液体形成糊状物、浆液、悬浮液或溶液而重构。各种添加剂可与本发明的组合物一同混合、研磨或造粒以形成适合上述产品形式的材料。

本发明的组合物可配制成各种形式，从而能作为颗粒在液体载体中的悬浮剂被递送。这种悬浮剂可在生产时配制成液体或糊状物，或配制成干粉和液体(通常为水)，随后在使用前再将液体加入干粉中。这种构成悬浮剂的粉末通常被称作小囊或用于构成口服粉末(OPC)。这种产品形式可通过任何已知程序配制和重构。

在制药应用中，本发明的组合物可以各种途径递送，这些途径包括但不限于：口腔、鼻、直肠、***、皮下、静脉和肺。通常以口腔途径为优选。

口服固体剂型的药物喷雾干燥粉末通常具有约0.5μm-500μm的平均颗粒尺寸，并且一般是由总固体浓度为1％或更高，更特别为约2％-50％，并且还更特别为约3％-25％的溶液制备。

口服固体剂型的药物颗粒通常具有约50μm-5000μm的平均颗粒尺寸。制造颗粒的技术包括但不限于湿式造粒和各种流化床造粒法。

通过以下非限制性的实施例对本发明作更详细的描述。

实施例

A.实施例#1

1.自单一溶剂溶液和两种具有不同溶剂/非溶剂比率的溶剂/非溶剂共混物溶液喷雾干燥聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone

K-29/32，International Specialty Products)(10％重量)溶液。溶剂是二氯甲烷，非溶剂是丙酮。

2.喷雾干燥在SD-Micro

(Niro，Inc.)喷雾干燥器上进行，且除了待喷雾干燥的溶液的溶剂组成发生改变外，其余实验条件保持恒定。

3.残余溶剂含量：

方法	溶剂	残余溶剂
			常规	100％溶剂	8.0％
实验，#1	60％溶剂+40％非溶剂	7.3％
			实验，#2	20％溶剂+80％非溶剂	5.4％

4.颗粒形态

a.来自溶剂：如图1A所示，由于粘性效应，为圆球和线状拖尾。

b.自溶剂/非溶剂：随非溶剂含量的增加，呈现出较小的非圆球形颗粒，且形状的不规则度增加(图1B和1C)，在100％溶剂实验中观察到的粘性线消失。

B.实施例#2

1.在加入和不加入甲基丙烯酸共聚物(Eudragit

E100，RohmPharma GmbH)作为第二种添加的聚合物情况下，自60％溶剂/40％非溶剂的溶剂共混物喷雾干燥聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone

K-29/32.International Specialty Products)(10％重量)。溶剂是二氯甲烷，非溶剂是丙酮。

2.喷雾干燥在SD-Micro

(Niro，Inc.)喷雾干燥器上进行，除了添加第二种聚合物的情况下，其余实验条件相同。

3.结果：

a.残余溶剂含量：

比率PVP∶甲基丙烯酸共聚物	残余溶剂
		1∶2	1.0％
1∶0	2.4％

C.实施例#3

1.自含10％重量固体的溶剂和溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥1份卡马西平(CBZ)、1份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone

K-29/32，InternationalSpecialty Products)以及1份乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)(PlasdoneS-630，International Specialty Products)。溶剂是二氯甲烷(20％)，非溶剂是丙酮(80％)。

2.喷雾干燥在SD-Micro

(Niro，Inc.)喷雾干燥器上进行，除了溶剂组成外，其余实验条件相同。

3.结果：

a.来自溶剂溶液的CBZ

1)颗粒形态：球形，如图2A所示。

2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：10μm

3)喷雾干燥后立即测得的残余溶剂：3.2％

4)松密度：0.041g/mL

5)1250次振实后密度：0.064g/mL

6)由调制差示扫描量热法(MDSC)测得的产品含有结晶CBZ的多晶形，并示于图3。

b.来自溶剂/非溶剂溶液的CBZ：

1)颗粒形态：球形，如图2B所示。

2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：3μm-5μm

3)喷雾干燥后立即测得的残余溶剂：2.0％

4)松密度：0.057g/mL

5)1250次振实后密度：0.18g/mL

6)圆球形态的出现出乎意料，由前面的例子所期待的颗粒应为凹陷的，葡萄干状的或折叠的。第二种聚合物的存在改变了颗粒形态从而产生了圆球颗粒。

7)MDSC未检测出残余的结晶(图3)。

D.实施例#4

1.自含10％重量固体的溶剂和溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥1份依发韦仑(EFV)以及3份乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)(Plasdone

S-630，International Specialty Products)。溶剂是丙酮(33％)，非溶剂是己烷(66％)。

2.喷雾干燥在SD-Micro

(Niro，Inc.)喷雾干燥器上进行，除了溶剂组成外，其余实验条件相同。

3.结果：

a.来自单纯溶剂溶液的EFV

1)颗粒形态：球形，如图4A所示。

2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：5μm

3)松密度：0.13g/mL

4)1250次振实后密度：0.21g/mL

b.来自溶剂/非溶剂溶液的EFV：

1)颗粒形态：球形，如图4B所示

2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：1μm

3)松密度：0.28g/mL

4)1250次振实后密度：0.47g/mL

E.实施例#5

1.自溶剂和溶剂/非溶剂溶液以1EFV：3聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone

K-29/32，International Specialty Products)的比率喷雾干燥依发韦仑(EFV)和增强溶解度的聚合物与2％十二烷基硫酸钠(基于干重)。二氯甲烷是溶剂，丙酮是非溶剂。

配方	溶剂组成
		5a	100％溶剂
5b	20％非溶剂+80％溶剂

两种溶液在相同条件下在SD-Micro(Niro，Inc.)干燥器上喷雾干燥得到喷雾干燥的粉末。

2.用差示扫描量热法对两种组合物的EFV结晶进行分析。由于无EFV熔化吸热存在，表明两种粉末均为无定形的。

3.如USP装置II(桨式)中所测试的，两种无定形的EFV组合物都获得了比结晶形式的EFV组合物更快的释放速率和在USP水中更高的最大浓度。出乎意料的是，自溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥的粉末比自单纯溶剂溶液喷雾干燥的粉末获得了更快的释放和更高的释放程度(图6)。

J.实施例#6

1.在20％的总固体浓度下，以1CoQ10：3PVP的比率，喷雾干燥辅酶Q 10(CoQ 10)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone

K-29/32，International Specialty Products)。得到两种喷雾干燥的粉末，一种来自100％的二氯甲烷(DCM)，另一种来自80％DCM、20％丙酮的混合物。CoQ10溶于DCM和丙酮两者中，而PVP仅溶于DCM。所有其他的喷雾干燥条件相同。

2.样品分析包括使用装置II(桨式)进行的USP溶解试验。所有样品均手工填充到1号凝胶胶囊中。在浴温37℃和桨速50rpm下先进行60分钟，然后在200rpm下再进行15分钟。溶解介质含有2％的Cremophor

EL(BASF Corp.)，和4％的Acconon

MC8(Abitec Corp.)。测试结果在表1中提供。

3.与结晶CoQ10(原始样品)相比，两种喷雾干燥的粉末均显示出提高的溶解性质(图7)。溶剂体系的改变影响到溶解行为，其中来自溶剂/非溶剂溶液的粉末具有明显更快的释放和更高的释放程度。令人吃惊的是，发生50％CoQ10溶解的时间(t_50％)从18分钟(100％溶剂)缩短到了5分钟(溶剂/非溶剂共混物)。类似的，从100％溶剂换成溶剂/非溶剂共混物后，发生80％CoQ10溶解的时间(t_80％)从68分钟(100％溶剂)缩短到了12分钟。

4.来自溶剂溶液的颗粒为球形/球状(图8A)，而来自溶剂/非溶剂共混物的是更小且呈线状的颗粒(图8B)。从溶剂变为溶剂/非溶剂还降低了颗粒尺寸分布(图9)，正如跨度的降低所示(表1)。

5.另人吃惊的是，溶剂体系的变化还改变了CoQ10的物理化学性质。尽管两种产品均比起始材料具有更低的结晶度，但自溶剂/非溶剂共混物制备的样品是无定形的，而在自100％DCM喷雾干燥的粉末则测出了明显的结晶度(图10)。溶剂/非溶剂共混物法的其他优点包括较低的残余溶剂含量和较高的密度。

表1：自溶剂和溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥的CoQ10的性质。

^*由MDSC测得，使用铝密封盘在仅加热条件下测试。

在不背离下面权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可对这里描述的组合物和/或制造方法的步骤或步骤的顺序进行改变。

Claims (41)

1.一种制备固体材料的方法，包括：

a)提供含有机材料在用于该有机材料的溶剂和非溶剂共混物中的混合物；

b)将该混合物分散成液滴或颗粒，以及

c)蒸发溶剂和非溶剂混合物以形成具有约0.5μm-约5000μm的平均尺寸的颗粒。

2.权利要求1的方法，其中溶剂的沸点低于非溶剂的沸点。

3.权利要求1的方法，其中有机材料包含碳水化合物。

4.权利要求1的方法，其中有机材料包含活性物质。

5.权利要求1的方法，其中有机材料包含聚合物。

6.权利要求5的方法，其中混合物进一步包含活性剂。

7.权利要求6的方法，其中混合物进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。

8.权利要求1的方法，其中有机材料选自由以下物质组成的组：脂肪族聚酯、糖醇、羧烷基纤维素、烷基纤维素、明胶、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素衍生物、聚胺、聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、淀粉多醣、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的虫漆以及它们的混合物。

9.权利要求1的方法，其中有机材料包含聚乙烯吡咯烷酮，溶剂包含二氯甲烷，且非溶剂包含丙酮。

10.权利要求1的方法，其中有机材料包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，溶剂包含丙酮，且非溶剂包含环己烷。

11.权利要求1的方法，其中有机材料包含乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，溶剂包含丙酮，且非溶剂包含己烷。

12.权利要求1的方法，其中有机材料包含乙基纤维素，溶剂包含丙酮，且非溶剂包含水。

13.权利要求1的方法，其中溶剂和非溶剂的比率是约5％溶剂∶95％非溶剂到约95％溶剂∶5％非溶剂。

14.权利要求13的方法，其中对溶剂和非溶剂的比率的选择使得聚合物溶解在混合物中。

15.权利要求1的方法，其中有机材料在混合物中的浓度为约1％-约90％。

16.权利要求1的方法，其中混合物进一步包含第二种有机材料。

17.权利要求16的方法，其中第一种有机材料包含聚乙烯吡咯烷酮，第二种有机材料是活性剂。

18.权利要求16的方法，其中紧接喷雾干燥或造粒后所述固体组合物所含的残余溶剂比由单含溶剂的混合物中生产的固体组合物所含的残余溶剂少。

19.权利要求18的方法，其中所述固体组合物含有少于约2％的残余溶剂。

20.权利要求1的方法，其中所述固体组合物含有颗粒，且所述颗粒具有比由单含溶剂的混合物中生产的颗粒更高的密度。

21.权利要求1的方法，其中混合物的固体含量大于约1％重量。

22.权利要求6的方法，其中与使用无非溶剂的聚合物体系相比，使用较少的聚合物即可使活性剂变为无定形状态。

23.权利要求6的方法，其中与使用无非溶剂的聚合物体系制备的对照组合物相比，活性剂显示出提高的溶解度。

24.权利要求6的方法，其中与使用无非溶剂的聚合物体系制备的对照组合物相比，活性剂显示出提高的溶解速度。

25.权利要求6的方法，其中与使用无非溶剂的聚合物体系制备的对照组合物相比，活性剂显示出提高的溶解程度。

26.一种含有按权利要求1生产的颗粒的组合物。

27.一种药物组合物，含有权利要求26的组合物。

28.权利要求26的药物组合物，其为口服固体剂型形式。

29.一种制备喷雾干燥的组合物方法，包括：

喷雾干燥含有在用于聚合物的溶剂和非溶剂共混物中的聚合物的混合物以形成喷雾干燥的组合物。

30.权利要求29的方法，其中所述喷雾干燥的组合物包含平均尺寸为约0.5μm-约5000μm的颗粒。

31.权利要求30的方法，其中所述混合物进一步包含活性成分。

32.权利要求31的方法，其中所述活性成分包含药学活性材料。

33.权利要求30的方法，其中所述喷雾干燥的组合物包含至少约25％重量的活性成分。

34.权利要求33的方法，其中所述喷雾干燥的组合物包含至少约50％重量的活性成分。

35.权利要求34的方法，其中所述喷雾干燥的组合物包含至少约75％重量的活性成分。

36.权利要求29的方法，其中所述喷雾干燥的组合物显示出溶解度分布，其中活性物的释放百分比与通过将含有相同聚合物和活性物的体系自相同溶剂但无非溶剂喷雾干燥而制备的对照组合物相比高至少大约25％。

37.权利要求29的方法，其中所述喷雾干燥的组合物显示出溶解度分布，其中活性物的最初释放速率与通过将含有相同聚合物和活性物的体系自相同溶剂但无非溶剂喷雾干燥而制备的对照组合物相比高至少大约25％。

38.权利要求29的方法，其中所述喷雾干燥的组合物显示出溶解度分布，其中活性物的释放百分比与通过将含有相同聚合物和活性物的体系自相同溶剂但无非溶剂喷雾干燥而制备的对照组合物相比高至少大约100％。

39.权利要求29的方法，其中所述喷雾干燥的组合物显示出溶解度分布，其中活性物的最初释放速率与通过将含有相同聚合物和活性物的体系自相同溶剂但无非溶剂喷雾干燥而制备的对照组合物相比高至少大约100％。

40.一种由权利要求24的方法生产的喷雾干燥的组合物。

41.权利要求1的方法，进一步包括将所述液滴沉积在微粒基质上。

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