JP5042447B2 - 混合製剤 - Google Patents
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一方、粒状製剤であっても不快な味を有する薬物が含まれる場合においては必ずしも服用しやすい製剤とはなり得ない。これらの問題点を解決するため種々の製剤学的工夫がなされている。一般に最も多く用いられる製剤手法としてワックスや水不溶性高分子など口中で溶解しないコーティング剤を粒状物表面にコーティングする方法がある。この場合、従来はコーティング剤を有機溶媒に溶解させてスプレーコーティングを施す方法が用いられてきた。しかしながら有機溶媒を使用することは作業者への衛生上の悪影響、環境汚染及び製剤中への残留など問題点が多い。このため最近ではコーティング剤を可塑剤と共に水に分散させてコーティングを施す方法が見いだされ広く用いられるようになった。しかし、この方法もまた水に不安定な物質には不適当であり、更に水易溶性の薬物に適用した場合、薬物がコーティング液に溶けやすいため、コーティング時の粒状物同士の付着による凝集物の発生や被膜形成不良等の欠点を有する。またスプレーコーティングの場合、コーティング速度や温度等、製造条件の変動要因が多いため常に一定品質の製剤を得るための精度の高い条件管理が必要となる。
一般に、油性物質を含有する造粒品を油性物質の融点以下の温度下に保存すると固結することが知られており(非特許文献1)、このような粒状物の固結に及ぼす造粒品の物性として造粒品の粒子径、油性物質含有量などが報告されている。このような粒状製剤の凝集抑制法及び固結の防止法として微粉添加剤の少量添加が報告されているが〔非特許文献2〜4〕、逆に、油性物質含有造粒品の系においてはこの微粉添加剤の少量添加は流動性を低下させ、固結を増大させるという特異的現象が報告されている(非特許文献1)。
(1)一般のマスキング粒状物の製造と比較して結合液やコーティング液を調製する必要がない上に製造時間が大幅に短縮でき、また複雑な条件設定を必要とせず簡単な装置によって一定な品質の製品を収率良く製造できる。
(2)溶媒を使用しないため安全面、衛生面、公害面、製品中への残留等の危険性がなく更にレボフロキサシンの安定性も損なうことがない。
(3)油性低融点物質の粒度を変えることにより容易に製品の粒度をコントロールすることができる。例えば造粒時150〜250μmのモノステアリン酸グリセリンを使用すると粒子径250〜500μmの細粒剤が得られ、300〜850μmのモノステアリン酸グリセリンを使用すると粒子径500〜1400μmの顆粒剤を得ることができる。
(4)油性低融点物質及び疎水性で吸油性の高分子化合物の量あるいは賦形剤の種類及び量を調節することによりマスキング性やレボフロキサシンの溶出性を自由にコントロールすることができる。
尚、参考例及び実施例以外の本明細書の記載において、「粒子径」という場合は、平均粒子径を意味する。
このような油性低融点物質の使用量は最終的に得られる粒状製剤1重量部において、通常0.01〜0.5重量部、好ましくは0.05〜0.3重量部使用すればよい。
このような薬物の粒子径については、通常50μm以下、好ましくは10〜数μmのものが使用され、その使用量は、最終的に得られる粒状製剤1重量部において通常0.01〜0.5重量部使用される。該薬物を前記油性低融点物質と溶融造粒により造粒する過程においては、所望によりトウモロコシデンプン、乳糖、タルク等の賦形剤を用いて造粒してもよく、これらの賦形剤の粒子径は通常50μm以下、又その使用量は適量を、一般的には得られる粒状製剤1重量部において0.02〜0.3重量部程度である。
上記の如き溶融造粒における加熱温度は、一般的には油性低融点物質の融点よりも5〜45℃程度高い温度であり、又、造粒時間は、使用する原材料や製造スケールによっても異なるが、1〜10kg程度の製造スケールにおいては通常10〜30分間である。
ここで、該高分子化合物の疎水性とは、具体的には水よりも油になじむ性質を意味し、このような性質を持った物質は、水に溶けにくいが、油や無極性溶媒には溶けやすくなる。一方、吸油性とは、具体的には油を選択的に吸収、膨潤する性質を意味する。
上記のエチルセルロースの粒子径については、通常10μm以下のものが使用され、その使用量は最終的に得られる粒状製剤1重量部において、0.0001〜0.5重量部程度、好ましくは0.001〜0.1重量部である。
又、上記の溶融コーティングにおいて、所望により添加される賦形剤の粒子径は、通常50μm以下、又その使用量は適量、一般的には得られる粒状物1重量部において0.1〜0.5重量部程度である。
本発明においては、溶融コーティングは次のようにして行えばよい。即ち、上記の如き溶融造粒にて製した粒状物と微粉状のエチルセルロース及び所望により微粒状の賦形剤とを混合し、流動下、転動下、或いは攪拌下、使用した油性低融点物質の融点以上の温度で加熱して造粒することによりエチルセルロースを粒状物のまわりに付着させることができ、最終的に油性低融点物質及びエチルセルロース、所望により賦形剤からなる被覆層を形成させることができる。
該溶融コーティングにおける加熱条件及び造粒時間は溶融造粒のそれと同じで十分な効果を期待することができる。
溶融コーティング終了後、冷却すれば目的とする粒状製剤を得ることができる。
このようにして得られた粒状製剤は適当な孔径を有する篩を用いて篩過し、より均一な粒子径の粒状製剤とすることができる。
かくして得られる粒状製剤は、適当な流動化剤及び/又はコーティング剤と混合すれば、一層好ましい固結防止効果を期待することができる。流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びそれらの混合物等を、又、コーティング剤としては、酸化チタン、酸化マグネシウム及びそれらの混合物等をあげることができる。これら流動化剤及び/又はコーティング剤は、上記の如く混合して得られる最終粒状製剤の全量において、通常、1%〜5%程度使用される。該流動化剤又はコーティング剤の粒子径については、市販のものの粒子径を使用すれば十分であるが、通常、0.001〜75μm程の範囲から適宜選択すればよい。
参考例1
流動層造粒機(グラットWSG−5型)にネフィラセタム(平均粒子径:50μm以下)1.2kg、タルク(粒子径:100μm以下)1.08kg、乳糖(粒子径:250μm以下)0.534kg、トウモロコシデンプン(粒子径:125μm以下)0.27kg、モノステアリン酸グリセリン(平均粒子径100〜200μm)0.846kgを入れ吸気温度90℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、500μmの篩にて篩過し、粒状物(細粒剤)を得た。この粒状物3.275kgをタルク(粒子径:前記と同じ)1.650kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度90℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着(即ち、溶融コーティング)した後(約20分)、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を40℃まで冷却した粒状物(細粒剤)を得た。
参考例1で得た溶融コーティング前の粒状物にタルクの一部をエチルセルロース(平均粒子径:10μm以下)に代えてなるコーティング剤の該エチルセルロース量を2〜50重量%まで変化させて調製したものを用意し、参考例1と同様の方法で溶融コーティングして粒状物(細粒剤)を得た。
粒状物につき固結試験、口中マスキング試験及び溶出試験(T75%)を行った。固結試験は肉眼によって評価した(表1)。
表1中、+は固結を、±は一部固結を、−は固結なしを示す。
口中マスキング試験は試料0.75gを口中に含み苦味を感じるまでの時間を測定し(N=6)、平均値を示した(かっこ内は最低値と最高値を示す)。溶出試験は日局一般試験法溶出試験法第2法により行い、水を使用して試験開始後、2、5、10、15、20、30、40、60分までの試験液をサンプリングし、ネフィラセタムの吸光度を測定し、その溶出率75%に達する時間(T75%)を計算により求めた(表2)。
参考例2Aで得られた粒状製剤988gをタルク及び軽質無水ケイ酸の混合物(混合比9:1 w/w)12gとよく混合し、流動化剤混合製剤を得た。
流動層造粒機(FLO−5型)にレボフロキサシン(平均粒子径:20μm以下)0.6kg、タルク1.5kg、乳糖1.176kg、モノステアリン酸グリセリン(平均粒子径100〜200μm)0.924kgを入れ吸気温度90℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、500μmの篩にて篩過し、粒状物(細粒剤)を得た。この粒状物3.5kgをタルク1.5kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度90℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着(溶融コーティング)した後(約15分)、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を40℃まで冷却した粒状物(細粒剤)を得た。尚、使用したタルク及び乳糖の粒子径は参考例1と同じにした。
参考例4で得た溶融コーティング前の粒状物にタルクの一部をエチルセルロース(粒子径:10μm以下)に代えてなるコーティング剤の該エチルセルロース量を11.7重量%としたものを用意し、参考例4と同様の方法で溶融コーティングして粒状物(細粒剤)を得た。
得られた粒状物につき口中マスキング試験及び溶出試験(T75%)を行い、苦味を感じるまでの時間の最低値及び最高値を示し(表3)、又、溶出率75%に達する時間を示した(表3)。
実施例1で得られた粒状製剤967gを軽質無水ケィ酸及びタルク混合物(混合比;10:1 w/w、混合物の平均粒子径:50μm以下)33gと混合し、流動化剤混合製剤を得、びん詰めとした。
得られたびん詰め製剤につき以下の固結試験を行った。結果を表4に示した。
固結試験方法
試料20gを5号規格瓶に入れ、びん詰め製剤とし、任意の環境で静置保存する。保存後のびん詰め製剤を室温まで自然冷却(室温1時間以上)した後、びんを静かに回転させ、びんを逆さにする。このとき、試料がびん内に残留する場合を+(固結あり)、試料の残留はないが排出した試料に凝集物を認める場合を±(一部固結)、残留及び凝集物を認めない場合を、一(固結なし)とした。
実施例1で得られた粒状製剤959.5gを酸化チタン及び軽質無水ケイ酸(混合比;20.5:20 w/w、混合物の平均粒子径:50μm以下)40.5gと混合し、流動化剤およびコーティング剤混合製剤を得、びん詰めとし、固結試験を行った。結果を表5に示した。
流動層造粒機(FLO−5型)にネフィラセタム(平均粒子径:50μm以下)1.2kg、タルク0.87kg、乳糖0.534kg、トウモロコシデンプン(粒子径:125μm以下)0.27kg、モノステアリン酸グリセリン(平均粒子径100〜200μm)0.846kg、クロスカルメロースナトリウム(粒子径:250μm以下)0.12kgを入れ吸気温度90℃で加熱流動させながら造粒した後冷却し、500μmの篩にて篩過し、粒状物(細粒剤)を得た。この粒状物3.2kgをタルク1.65kgおよびエチルセルロース(平均粒子径:10μm以下)0.035kgとともに再び流動層造粒機に入れ、吸気温度90℃で加熱しながら流動させ、粉末がすべて被コーティング粒状物に付着(即ち、溶融コーティング)した後(約20分)、ダンパー操作により熱風を室内空気に変え試料温度を40℃まで冷却した粒状物(細粒剤)を得た。この粒子物980gを酸化チタン及び軽質無水ケイ酸の混合物(混合比;15:5 w/w、混合物の平均粒子径:50μm以下)と混合し、流動化剤及びコーティング剤混合製剤を得、そのうち20gを5号規格瓶に入れ、びん詰め製剤とした。尚、使用したタルク及び乳糖の粒子径は参考例1と同じにした。
得られたびん詰め製剤につき固結試験を行った。結果を表6に示した。
Claims (6)
- 微粉状の融点が30〜100℃の油性低融点物質とレボフロキサシンに、賦形剤を混合して溶融造粒により造粒した粒状物に、タルク及び微粉状のエチルセルロースを添加し、溶融コーティングによりコーティングした粒状製剤であって、前記油性低融点物質は、モノステアリン酸グリセリンエステル、アセチル化グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、パルミチン酸ヘキサデシル、及びステアリン酸オクタデシルから選択されるエステル類であり、前記賦形剤は、トウモロコシデンプン及び乳糖の少なくとも何れかと、タルクを含む賦形剤である、粒状製剤と、
タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びそれらの混合物から選択される流動化剤、及び/又は
酸化チタン、酸化マグネシウム及びそれらの混合物から選択されるコーティング剤
からなる混合製剤。 - 前記賦形剤は、乳糖およびタルクからなる請求項1に記載の混合製剤。
- 前記賦形剤が、トウモロコシデンプン、乳糖およびタルクからなる請求項1に記載の混合製剤。
- 油性低融点物質がモノステアリン酸グリセリンエステルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の混合製剤。
- 油性低融点物質の粒子径が100〜850μmである請求項1〜4のいずれか1項に記載の混合製剤。
- エチルセルロースは、粒状製剤1重量部において、0.001〜0.1重量部である請求項1〜5のいずれか1項に記載の混合製剤。
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