CN105853482A - 人参总次苷在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用。具体包括人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中脂肪酸、鞘酯、磷酸甘油酯、甘油酯水平的药物中的应用。本发明从脂质组学角度研究人参总次苷对心肌缺血损伤大鼠的心脏保护作用，不仅揭示了人参总次苷的机理，并且为治疗心机缺血损伤提供了全新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用。
背景技术
人参为五加科植物人参(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥根。人参是中医补气之要药。性味与归经：甘、微苦，平。功能与主治：大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚赢，惊悸失眠，阳痿宫冷；心力衰竭，心原性休克。三七为加科植物三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的干燥根。其性温，味辛，具有散淤止血，消肿定痛的功效，可用于治疗衄血、便血、崩漏、咯血、吐血、外伤出血、胸腹刺痛等症。
现代科研结果表明：人参的主要生物活性成分是人参皂苷。红参和生晒人参虽然都含有皂昔，但其皂苷单体有所不同，红参中含有生晒参中没有的皂苷—人参皂苷Rg2、Rg3、Rhl、Rh2等。这些新的皂苷是在人参加工过程中，经过蒸制、干燥时，人参皂苷水解产生的次生皂苷。这些次生皂苷具有许多新的活性，例如：人参次生皂苷Rhl、Rh2、Rg3有明显的抗癌活性，对癌细胞有诱导再分化作用，可诱导癌细胞重新分化为健康细胞，其它皂苷单体却没有这种作用，或者作用强度较弱。人参皂苷Rg3对胶原或ADP诱导的血小板聚集有较强的抑制作用。人参皂苷Rhl对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白有明显的抑制作用。
另外，近年运用血清药理学理念研究人参皂苷的体内代谢的结果表明，原人参皂苷在人体内吸收率很低(人参皂苷Rbl口服仅吸收1％)，真正被人体吸收的活性成份是经肠菌代谢产生的次生皂昔。王本祥教授在研究人参皂苷体内代谢过程时发现，口服人参皂苷Rgl后，吸收入血的生物活性成份主要是经肠菌代谢产生的次生皂苷Rhl。但是，这些次生皂苷天然含量极低，例如：Rg3在白参中的含量仅为0.0003％，在红参中的含量约为0.03％，而Rh2在天然人参中并不存在，仅在红参中含有Rh2约0.001％。
临床前及临床研究已证实，人参总次苷有增强心肌收缩力、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、减少心肌耗氧量、保护心肌再灌注损伤、抑制血小板聚集、抗凝血酶等药理活性，临床应用于胸痹心痛(冠心病稳定性心绞痛)等疾病的治疗。
本发明针对人参总次苷对心肌缺血后的作用进行了深入的研究，从脂质组学角度研究人参总次苷对心肌缺血损伤大鼠的心脏保护作用，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要发明目的在于提出了人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中心肌酶水平、SOD水平或MDA水平的药物中的应用。其中，所述的心肌酶包括AST、LDH和CK。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中脂肪酸水平的药物中的应用。其中，所述脂肪酸包括FA13、FA26、FA31或FA(22:0)中的至少一种。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中鞘酯水平的药物中的应用。其中，所述的鞘酯包括Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)、HexCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/24:0)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/16:1)或dhCer(d18:0/16:0)-1-P中的至少一种。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中磷酸甘油酯水平的药物中的应用。其中，所述的磷酸甘油酯包括LPE(16:0)、PC(36:2)、PC(36:6)、PC(38:7)、PE(40:4)、PE(40:6)、PE(42:2)P、LPE(20:4)、PE(40:8)、LPI(20:4)、PC(32:2)O、PI(34:2)、PI(36:1)、PI(36:3)、PI(36:4)和PI(38:5)或磷脂酸乙醇胺中的至少一种。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中甘油酯水平的药物中的应用。其中，所述的甘油酯包括甘油三酯或甘油二酯。
本发明还涉及人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的心肌组织中辅酶Q水平的药物中的应用；所述的辅酶Q包括辅酶Q8、辅酶Q9、辅酶Q10中的至少一种。
本发明还涉及一种血浆中与心肌酶相关的人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1药效生物标志物，包括FA3、FA4、FA13、FA14、FA(16:1)、FA31、FA34、FA37、FA(22:1)、FA48、FA(20:6)、FA53、Cer(d18:1/10:0)、Cer(d18:1/14:0)、Cer(d18:1/16:0、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/14:1)-1-P、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/24:0)、dhCer(d18:0/24:1)、HexCer(d18:1/14:0)、HexCer(d18:1/16:1)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/24:1)、SM(d18:1/16:1)、PC(38:5)P、PC(38:7)、PC(40:9)、PI(34:1)、PI(34:2)、PI(36:4)、PI(36:5)、PI(38:1)P、PI(38:6)、PI(40:6)、DG(36:3)O、DG(44:10)、TG(42:6)、TG(50:1)、和TG(50:2)中的至少一种。
本发明还涉及一种心肌中与心肌酶相关的人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1药效生物标志物，包括COQ9和dhCer(d18:0/24:1)中的至少一种。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明
人参总次苷是采用人参属植物包括人参、三七、西洋参、竹节参进行提取、水解制备而成。常用的制备方法有用酸水解、高温高压处理等。制备得到的人参总次苷中含有人参水提物和人参醇提物中不存在的人参次苷成分。本发明从脂质组学角度研究人参总次苷对心肌缺血损伤大鼠的心脏保护作用，发现人参总次苷对于心肌缺血模型中血液和心肌细胞的脂质代谢具有显著的调节作用。从而揭示了人参总次苷对心脏保护作用的机理。
当发生心肌缺血后，血浆和心肌组织中的心肌酶(包括：AST、LDH、CK)的活性在血浆中显著升高(P<0.01)，在心肌组织中显著降低(P<0.01)，显示心肌缺血损伤后心脏细胞受损细胞破裂，将心肌酶释放入血。血浆和心肌组织中MDA的活性显著上升、SOD的活性显著下降(P<0.01)，显示大鼠体内脂质过氧化程度升高，氧自由基的清除能力下降。
心肌缺血损伤模型大鼠脂质代谢紊乱，人参总次苷能够调节心肌缺血引起的代谢紊乱。
1.当发生心机缺血后，血液中的脂肪酸FA13、FA26、FA31、FA39、FA(22:0)、FA(22:2)显著升高，FA30、FA32、FA43显著下降，而人参总次苷能够使脂肪酸含量整体下降，包括FA13、FA26、FA31和FA(22:0)。
2.心肌缺血损伤发生后，血浆中32种鞘酯含量呈现显著上升趋势，包括6种神经酰胺，2种一磷酸神经酰胺，4种二氢神经酰胺，2种一磷酸二氢神经酰胺，4种糖基化神经酰胺，鞘胺醇，二氢鞘胺醇和12种鞘磷脂。其中Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)、HexCer(d18:1/24:0)和SM(d18:0/18:1)上升幅度较大。人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能够显著降低包括Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)和HexCer(d18:1/24:0)在内的上述神经酰胺、一磷酸神经酰胺、二氢神经酰胺、糖基化神经酰胺、二氢鞘胺醇、糖基化鞘胺醇和鞘磷脂。
3.心肌缺血损伤发生后，血浆中29种磷酸甘油酯呈现显著紊乱，其中4种溶血性磷脂酸胆碱显著上升；1种溶血性磷脂酸乙醇胺LPE(16:0)显著下降；除PC(34:0)、PC(34:2)、PC(36:0)、PC(36:2)显著上升外，13种磷脂酸胆碱显著下降；除PE(42:2)P显著上升外，6种磷脂酸乙醇胺显著上升；7种磷脂酸肌醇显著上升；而人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能使LPE(16:0)显著上升；PC(36:2)、PC(36:6)和PC(38:7)显著下降；PE(40:4)、PE(40:6)和PE(42:2)P显著上升；使磷脂酸乙醇胺显著下降；但对溶血性磷脂酸胆碱没有显著性影响。
4.心肌缺血损伤发生后血浆中25种甘油酯呈现显著紊乱，其中3种甘油二酯显著下降，10种甘油三酯显著下降(主要是酰基碳链为50-54的甘油三酯)，12种甘油三酯显著上升(主要是酰基碳链为56-62的甘油三酯)。而人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能使上述甘油酯均呈现显著性下降。
5.当发生心机缺血后，3种辅酶Q造模后显著降低，人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能够显著升高这3种辅酶Q。
6.心肌缺血损伤发生后，心肌细胞中34种鞘酯含量呈现显著紊乱，除Cer(d18:1/16:0)和Cer(d18:1/24:1)显著上升外，6种神经酰胺显著下降；除Cer(d18:1/18:0)-1-P显著上升外，3种一磷酸神经酰胺显著下降，除dhCer(d18:0/20:0)和dhCer(d18:0/22:0)显著下降外，5种二氢神经酰胺显著上升；1种一磷酸二氢神经酰胺dhCer(d18:0/16:0)-1-P显著下降，7种糖基化神经酰胺显著上升，二氢鞘胺醇显著上升，除SM(d18:1/20:0)和SM(d18:1/22:0)显著下降外，4种鞘磷脂显著上升。人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能够显著降低心肌缺血造成的Cer(d18:1/16:0)、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhCer(d18:0/24:0)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/16:1)和dhSph(d18:0)上升，显著升高心肌缺血造成的dhCer(d18:0/16:0)-1-P下降。
7.心肌缺血损伤发生后，心肌细胞中44种磷酸甘油酯呈现显著紊乱，其中除LPC(22:4)显著上升外，8种溶血性磷脂酸胆碱显著下降；3种溶血性磷脂酸乙醇胺显著下降；1种溶血性磷脂酸乙醇胺LPI(20:4)显著上升；1种溶血性磷脂酸丝氨酸LPS(18:0)显著上升；除PC(32:2)、PC(32:0)O、PC(34:0)、PC(36:3)P显著上升外，9种磷脂酸胆碱显著下降；4种磷脂酸乙醇胺显著下降；9种磷脂酸肌醇显著上升。人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能显著升高心肌缺血造成的LPE(20:4)和PE(40:8)下降；显著降低心肌缺血造成的LPI(20:4)、PC(32:2)O、PI(34:2)、PI(36:1)、PI(36:3)、PI(36:4)和PI(38:5)升高；但对溶血性磷脂酸胆碱没有显著性影响。
经研究发现，当心肌缺血发生后，不论是血浆还是心肌组织，整个脂质代谢网络发生严重紊乱，而人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1能够全网络多靶点地显著调节脂质代谢紊乱。由此可见，人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1对心肌缺血的心脏保护作用与其全方位地调节脂质代谢紊乱有关。
本发明从脂质代谢组学角度，研究了人参总次苷对大鼠心肌缺血损伤的心脏保护作用。通过生化指标和病理切片研究发现人参总次苷有效保护大鼠心脏免受心肌缺血造成的损伤。通过T-test寻找组间差异脂质以及脂质代谢通路的分析，发现造模后脂质代谢发生显著紊乱，而给予人参总次苷后可以显著改善脂质代谢紊乱。通过多统计分析和相关性分析，在血浆中找到了93个与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物，129个与人参总次苷发挥药效的生物标志物，在心肌中发现了94个与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物，34个与人参总次苷发挥药效的生物标志物。其中，血浆中58种病理生物标志物与心肌酶显著相关，77种药效生物标志物与心肌酶显著相关；心肌中62种病理生物标志物与心肌酶显著相关，5种药效生物标志物与心肌酶显著相关。这些生物标志物可以用来衡量心肌缺血损伤的严重程度和人参总次苷心脏保护作用的药效。以上研究表明人参总次苷对心肌缺血损伤的心脏保护作用与其全方位多靶点的调节脂质代谢网络密切相关。心肌酶可以用来衡量心肌缺血损伤模型的成功和严重程度以及给药组发挥心脏保护作用的疗效。通过将找到的生物标志物与心肌酶进行spearman相关性分析，发现血浆中有58种心肌缺血损伤病理生物标志物与心肌酶显著相关，77种人参总次苷药效生物标志物与心肌酶显著相关；心肌中62种心肌缺血损伤病理生物标志物与心肌酶显著相关，5种人参总次苷药效生物标志物与心肌酶显著相关，这些生物标志物可以用来衡量心肌缺血损伤的严重程度和人生总次苷心脏保护作用的药效。
本发明从脂质代谢组学角度研究人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1对心肌缺血损伤大鼠的心脏保护作用，不仅揭示了人参总次苷治疗的机理，并且为治疗心机缺血提供了全新的途径。为与人参皂苷单体结构相似的人工药物的合成提供了全新的视角，并且可指导其各类衍生物结构的设计、为其药效的评价提供全新的途径。
附图说明：
图1为大鼠心肌组织病理切片(A:对照组，B:模型组，C:地尔硫卓组，D:人参总次苷组)；
图2为血浆中组间存在显著性差异的脂肪酸；
图3为血浆中组间存在显著性差异的鞘酯；
图4为血浆中组间存在显著性差异的鞘酯；
图5为血浆中组间存在显著性差异的磷酸甘油酯；
图6为血浆中组间存在显著性差异的磷酸甘油酯和甘油酯；
图7为血浆中组间存在显著性差异的甘油酯；
图8为心肌中组间存在显著性差异的辅酶和鞘酯；
图9为心肌中组间存在显著性差异的鞘酯；
图10为心肌中组间存在显著性差异的磷酸甘油酯；
图11为心肌中组间存在显著性差异的磷酸甘油酯；
图12为心肌中组间存在显著性差异的甘油酯。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1
1.实验步骤
1.1实验材料
人参总次苷(按照ZL200510083855.6公开方法制备)；盐酸地尔硫卓片(天津田边制药有限公司)；异丙肾上腺素(Sigma，St.Louis,MO,USA)；肌酸激酶(CK)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)；超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)试剂盒(南京建成科技有限公司)。
所有脂类化合物对照品和内标均购自Avanti公司，纯度>98％；甲基叔丁基醚(HPLC级，J.T.Baker)；乙腈(MS级，J.T.Baker)；甲醇(农残级，J.T.Baker)；异丙醇、氯仿(均为HPLC级，Burdick&Jackson)；甲酸铵、乙酸铵(均为HPLC级，Sigma)；甲酸(HPLC级，TEDDIA)；去离子水使用Millipore水净化器制备。
1.2动物实验
雄性SD大鼠24只，适应性饲养2周，正常饮食，温度25±2℃，湿度50±5％，12h/12h昼夜交替。随机分为4组，每组6只：对照组、模型组、地尔硫卓组(50mg/kg/day)、人参总次苷组(200mg/kg/day),每日灌胃给药1次，连续28天，第27、28天给药0.5h后除对照组外其余组大鼠皮下注射异丙肾上腺素(85mg/kg)造模。第29天断头采血，采样前禁食12h，全血经4500r/min离心10min后分取血浆置于-80℃冰箱保存备用。大鼠处死后迅速取出心脏，用冰生理盐水清洗、吸水纸拭干后，分离心尖用10％中性***溶液固定，进行苏木精—伊红染色(HE stain)制作切片观察心肌细胞损伤状态；其余部分在液氮中研成粉末后置于-80℃冰箱保存备用。
1.3生化指标测定
取血浆和心肌组织按照试剂盒说明书测定谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。
1.4脂质组学分析测定
脂肪酸采用反相SPE固相微萃取后经柱前衍生化采用Agilent 6410B triple quadrupoleLC-MS测定。
鞘脂类、磷酸甘油酯类、甘油脂类采用甲基叔丁醚萃取。其中低丰度脂质采用Agilent6410B triple quadrupole LC-MS测定；高丰度脂质采用ThermoHPLC-LTQ/FTICR-MS测定。
此外，还采用Agilent 6410B triple quadrupole LC-MS测定了3种辅酶Q。
生物样本中的低丰度脂质采用Agilent MassHunter定量分析软件中进行积分，采用外标曲线法计算得到各脂质含量；高丰度脂质采用Lipid Data Analyzer定量分析软件中快速识别积分得到峰面积，采用内标法计算得到各脂质含量。
1.5统计分析
采用SPSS软件进行T-检验(符合正态分布数据)和Mann-Whitney U检验(不符合正态分布数据)寻找组间有显著性差异的脂质(P<0.05)；采用Simca.P+软件对所有脂质数据进行正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)，寻找组间生物标志物(VIP>1，Jack-knife>0，∣Pcorr∣>0.58)；采用SPSS软件对脂质生物标志物和心肌酶进行Spearman相关性分析，寻找与心肌酶变化具有显著相关性的脂质生物标志物。
2结果和讨论
2.1心肌缺血损伤模型的验证
表1和表2为血浆和心肌组织中心肌酶(包括：AST、LDH、CK)和SOD、MDA的活性。实验发现模型组与对照组相比，AST、LDH、CK三种心肌酶的活性在血浆中显著升高(P<0.01)，在心肌组织中显著降低(P<0.01)，显示心肌缺血损伤后心脏细胞受损细胞破裂，将心肌酶释放入血。血浆和心肌组织中MDA的活性显著上升、SOD的活性显著下降(P<0.01)，显示大鼠体内脂质过氧化程度升高，氧自由基的清除能力下降。上述指标的变化均显示大鼠心肌缺血损伤后与正常大鼠存在显著性差异，说明模型建立成功。
图1为大鼠心肌组织病理切片。其中，A:对照组，B:模型组，C:地尔硫卓组，D:人参总次苷组。结果发现对照组大鼠心肌细胞排列紧密，肌纤维结构清晰。模型组大鼠心室壁及心内膜下多处肌组织大面积凝固性坏死，坏死区域大量心肌细胞细胞核固缩，呈现凋亡样改变；部分心肌细胞肿胀，心肌细胞肌原纤维减少、消失，肌浆溶解，细胞空泡化，细胞核仍存在；坏死灶中及其周围组织可见炎性细胞浸润，周围间质纤维组织增生明显；心内膜下大量心肌细胞坏死，并且组织坏死严重，大量炎细胞浸润，炎性肉芽组织生成；整个心肌组织坏死区域范围超过1/2(透壁性心肌梗死)心室壁厚度。上述组织病理切片结果显示模型建立成功。2.2人参总次苷的心脏保护作用
表1和表2为血浆和心肌组织中心肌酶(包括：AST、LDH、CK)和SOD、MDA的活性。实验发现人参总次苷给药组大鼠与模型组大鼠相比，血浆中心肌酶的含量显著下调(P<0.01)，心肌组织中心肌酶的含量显著提高(P<0.01)，说明人参总次苷对异丙肾上腺素造成的缺血心肌具有显著地保护作用。血浆和心肌组织中MDA的含量显著下调、SOD的活性显著提高(P<0.01)，说明人参总次苷可以增强机体内源性氧自由基的清除功能，抑制脂质过氧化，保护缺血心肌组织。上述生化指标的变化趋势与阳性对照药物地尔硫卓一致。
图1为大鼠心肌组织病理切片。结果发现与模型组比较，地尔硫卓组和人参总次苷组大鼠心肌细胞坏死区域减小，程度减轻，均能在一定程度上减轻心肌缺血造成的损伤。上述结果进一步说明人参总次苷对心肌缺血损伤大鼠具有一定程度的心脏保护作用。
表1：大鼠血浆中心肌酶(U/L)和SOD(U/ml)、MDA(nnmol/ml)含量
**compared with Control，P<0.01，##compared with Model，P<0.01
表2：大鼠心肌组织中心肌酶(U/mg)和SOD(U/mg)、MDA(nmol/mg)含量
**compared with Control，P<0.01，##compared with Model，P<0.01
2.3实验结果
经T-test检验，找到血浆组间有差异的脂质。通过实验发现，发生心肌缺血损伤后脂质代谢发生紊乱，而人参总次苷能够显著调节心肌缺血引起的脂质代谢紊乱。
2.3.1血浆中的脂肪酸含量：
如图2所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，脂肪酸FA13、FA26、FA31、FA39、FA(22:0)、FA(22:2)造模后发生显著升高，FA30、FA32、FA43发生显著下降，而人参总次苷能够使脂肪酸含量整体下降，包括FA13、FA26、FA31和FA(22:0)。
2.3.2血浆中的鞘酯含量：
如图3和图4所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后，血浆中32种鞘酯含量呈现显著上升趋势，包括6种神经酰胺，2种一磷酸神经酰胺，4种二氢神经酰胺，2种一磷酸二氢神经酰胺，4种糖基化神经酰胺，鞘胺醇，二氢鞘胺醇和12种鞘磷脂。其中Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)、HexCer(d18:1/24:0)和SM(d18:0/18:1)上升幅度较大。人参总次苷能够显著降低包括Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)和HexCer(d18:1/24:0)在内的上述神经酰胺、一磷酸神经酰胺、二氢神经酰胺、糖基化神经酰胺、二氢鞘胺醇、糖基化鞘胺醇和鞘磷脂。但对一磷酸二氢神经酰胺、鞘胺醇和大部分鞘磷脂没有显著降低作用。2.3.3血浆中磷酸甘油酯含量
如图5和图6所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后，血浆中29种磷酸甘油酯呈现显著紊乱，其中4种溶血性磷脂酸胆碱显著上升；1种溶血性磷脂酸乙醇胺LPE(16:0)显著下降；除PC(34:0)、PC(34:2)、PC(36:0)、PC(36:2)显著上升外，13种磷脂酸胆碱显著下降；除PE(42:2)P显著上升外，6种磷脂酸乙醇胺显著上升；7种磷脂酸肌醇显著上升；而人参总次苷能使LPE(16:0)显著上升；PC(36:2)、PC(36:6)和PC(38:7)显著下降；PE(40:4)、PE(40:6)和PE(42:2)P显著上升；使磷脂酸乙醇胺显著下降；但对溶血性磷脂酸胆碱没有显著性影响。
2.3.4血浆中甘油酯含量
如图6和图7所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后，血浆中25种甘油酯呈现显著紊乱，其中3种甘油二酯显著下降，10种甘油三酯显著下降(主要是酰基碳链为50-54的甘油三酯)，12种甘油三酯显著上升(主要是酰基碳链为56-62的甘油三酯)。而人参总次苷能使上述甘油酯均呈现显著性下降。
2.3.5心肌细胞中辅酶Q含量
如图8所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后，心肌组织中3种辅酶Q造模后显著降低，而人参总次苷能够显著升高这3种辅酶Q。
2.3.6心肌细胞中鞘酯含量
如图8和图9所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后，心肌中34种鞘酯含量呈现显著紊乱，除Cer(d18:1/16:0)和Cer(d18:1/24:1)显著上升外，6种神经酰胺显著下降；除Cer(d18:1/18:0)-1-P显著上升外，3种一磷酸神经酰胺显著下降，除dhCer(d18:0/20:0)和dhCer(d18:0/22:0)显著下降外，5种二氢神经酰胺显著上升；1种一磷酸二氢神经酰胺dhCer(d18:0/16:0)-1-P显著下降，7种糖基化神经酰胺显著上升，二氢鞘胺醇显著上升，除SM(d18:1/20:0)和SM(d18:1/22:0)显著下降外，4种鞘磷脂显著上升。人参总次苷能够显著降低心肌缺血造成的Cer(d18:1/16:0)、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhCer(d18:0/24:0)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/16:1)和dhSph(d18:0)上升，显著升高心肌缺血造成的dhCer(d18:0/16:0)-1-P下降。2.3.7心肌细胞中磷酸甘油酯含量
如图9和图10所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后心肌中44种磷酸甘油酯呈现显著紊乱，其中除LPC(22:4)显著上升外，8种溶血性磷脂酸胆碱显著下降；3种溶血性磷脂酸乙醇胺显著下降；1种溶血性磷脂酸乙醇胺LPI(20:4)显著上升；1种溶血性磷脂酸丝氨酸LPS(18:0)显著上升；除PC(32:2)、PC(32:0)O、PC(34:0)、PC(36:3)P显著上升外，9种磷脂酸胆碱显著下降；4种磷脂酸乙醇胺显著下降；9种磷脂酸肌醇显著上升。而人参总次苷能显著升高心肌缺血造成的LPE(20:4)和PE(40:8)下降；显著降低心肌缺血造成的LPI(20:4)、PC(32:2)O、PI(34:2)、PI(36:1)、PI(36:3)、PI(36:4)和PI(38:5)升高；但对溶血性磷脂酸胆碱没有显著性影响。
2.3.8心肌细胞中甘油酯含量
如图12所示(模型组与对照组比较：**P<0.01，*P<0.05；人参总次苷组与模型组比较：##P<0.01，#P<0.05)，心肌缺血损伤发生后心肌中17种甘油酯呈现显著上升，包括3种甘油二酯和14种甘油三酯。而人参总次苷对甘油酯没有显著性影响。
3.正交偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)方法对数据进行处理：
为了进一步挖掘组间的细微差异，采用了正交偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)方法对数据进行处理。通过将对照组和模型组进行OPLS-DA分析后，在血浆中发现了93个与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物，如表3和表4，其中包括脂肪酸8种，鞘酯29种，甘油磷酸酯31种，甘油酯25种。在心肌中发现了94个与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物，见表3，其中包括辅酶Q3种，鞘酯33种，甘油磷酸酯41种，甘油酯17种。将人参总次苷组和模型组进行OPLS-DA分析后，在血浆中发现了129个与人参总次苷发挥药效的生物标志物，其中包括脂肪酸21种，鞘酯25种，甘油磷酸酯31种，甘油酯52种。在心肌中发现了34个与人参总次苷发挥药效的生物标志物，其中包括辅酶Q 2种，鞘酯15种，甘油磷酸酯16种，甘油酯1种。
表3：大鼠血浆中与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物和人参总次苷的药效生物标志物
表4：大鼠心肌中与心肌缺血损伤相关的病理生物标志物和人参总次苷的药效生物标志物
4脂质生物标志物与心肌酶相关性研究
心肌酶可以用来衡量心肌缺血损伤模型的成功和严重程度以及给药组发挥心脏保护作用的疗效。将上述找到的生物标志物与心肌酶进行spearman相关性分析，得到生物标志物与心肌酶相关性热图，具体如表5～8所示。从中发现血浆中有58种心肌缺血损伤病理生物标志物与心肌酶显著相关，77种人参总次苷药效生物标志物与心肌酶显著相关；心肌中62种心肌缺血损伤病理生物标志物与心肌酶显著相关，5种人参总次苷药效生物标志物与心肌酶显著相关，这些生物标志物可以用来衡量心肌缺血损伤的严重程度和人生总次苷心脏保护作用的药效。
表5：血浆中与心肌酶相关的心肌缺血损伤病理生物标志物
| lipids | AST | LDH | CK |
| FA31 | 1 | ||
| FA13 | 1 | 1 | |
| Cer(d18:1/22:0) | 1 | 1 | |
| Cer(d18:1/24:1) | 1 | 1 | 1 |
| Cer(d18:1/26:0) | 1 | 1 | 1 |
| Cer(d18:1/18:0)-1-P | 1 | ||
| Cer(d18:1/28:0)-1-P | 1 | 1 | |
| dhCer(d18:0/18:0) | 1 | 1 | |
| dhCer(d18:0/22:0) | 1 | 1 | |
| dhCer(d18:0/24:0) | 1 | 1 | |
| HexCer(d18:1/16:0) | 1 | 1 | 1 |
| sph(d18:1) | 1 | 1 | 1 |
| dhsph(d18:0) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/16:0) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/16:1) | 1 | ||
| SM(d18:0/18:0) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/18:1) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/20:0) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/22:0) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/22:1) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/24:1) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/24:2) | 1 | 1 | 1 |
| SM(d18:1/26:1) | 1 | 1 | 1 |
| LPC(16:0)P | 1 | 1 | 1 |
| LPC(18:2) | 1 | 1 | 1 |
| LPC(20:5) | 1 | 1 | 1 |
| PE(42:2)P | 1 | 1 | 1 |
| PI(34:2) | 1 | 1 | 1 |
| PI(36:4) | 1 | 1 | 1 |
| PI(38:6) | 1 | 1 | 1 |
其中：1表示显著性相关；0表示非显著性相关。
表6：血浆中与心肌酶相关的人参总次苷药效生物标志物
其中：1表示显著性相关；0表示非显著性相关。
表7：心肌中与心肌酶相关的心肌缺血损伤病理生物标志物
其中：1表示显著性相关；0表示非显著性相关。
表8：心肌中与心肌酶相关的人参总次苷药效生物标志物
其中：1表示显著性相关；0表示非显著性相关。
本发明采用Rg3、Rg5和/或Rk1进行上述实验，可取的相似的实验结果，限于篇幅，不再赘述。
Claims (11)
1.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备治疗和/或预防心肌缺血后脂质代谢异常的药物中的应用。
2.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中脂肪酸水平的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述脂肪酸包括FA13、FA26、FA31或FA(22:0)中的至少一种。
4.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中鞘酯水平的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的鞘酯包括Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/26:0)、dhCer(d18:0/18:0)、dhSph(d18:0)、HexCer(d18:1/18:1)、HexCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/16:0)、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/24:0)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/16:1)或dhCer(d18:0/16:0)-1-P中的至少一种。
6.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中磷酸甘油酯水平的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的磷酸甘油酯包括LPE(16:0)、PC(36:2)、PC(36:6)、PC(38:7)、PE(40:4)、PE(40:6)、PE(42:2)P、LPE(20:4)、PE(40:8)、LPI(20:4)、PC(32:2)O、PI(34:2)、PI(36:1)、PI(36:3)、PI(36:4)和PI(38:5)或磷脂酸乙醇胺中的至少一种。
8.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的血液或心肌组织中甘油酯水平的药物中的应用。
9.人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1在制备调节心肌缺血后的心肌组织中辅酶Q水平的药物中的应用。
10.一种血浆中与心肌酶相关的人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1药效生物标志物，包括FA3、FA4、FA13、FA14、FA(16:1)、FA31、FA34、FA37、FA(22:1)、FA48、FA(20:6)、FA53、Cer(d18:1/10:0)、Cer(d18:1/14:0)、Cer(d18:1/16:0、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/14:1)-1-P、dhCer(d18:0/16:0)、dhCer(d18:0/24:0)、dhCer(d18:0/24:1)、HexCer(d18:1/14:0)、HexCer(d18:1/16:1)、HexCer(d18:1/16:0)、HexCer(d18:1/24:1)、SM(d18:1/16:1)、PC(38:5)P、PC(38:7)、PC(40:9)、PI(34:1)、PI(34:2)、PI(36:4)、PI(36:5)、PI(38:1)P、PI(38:6)、PI(40:6)、DG(36:3)O、DG(44:10)、TG(42:6)、TG(50:1)、和TG(50:2)中的至少一种。
11.一种心肌中与心肌酶相关的人参总次苷、Rg3、Rg5和/或Rk1药效生物标志物，包括COQ9和dhCer(d18:0/24:1)中的至少一种。
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