CN1879647A - 原人参二醇固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种原人参二醇固体分散体及其制备方法。原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50,分别采用熔融法、溶剂法、溶剂—熔融法、研磨法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备原人参二醇固体分散体,可制成胶囊剂、片剂、栓剂和滴丸剂。本发明能显著提高药物溶解度和溶出速率,从而提高药物的体内吸收。经溶出实验证明,药物在溶出介质中45min累计溶出百分率比原药料提高2~5倍,它可制成胶囊剂、片剂、栓剂或滴丸剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,确切地说是涉及原人参二醇固体分散体及其制备方法。
背景技术
从中药中筛选抗肿瘤活性成分已成为国际上研究的热点之一。补益药人参在亚洲各国的应用有数千年的历史,其主要活性成分为人参皂苷,具有多方面的药理活性。近年来国内外研究人员发现人参皂苷Rg3、Rh2、C-K(Compound K)及苷元原人参二醇、原人参三醇等具有较强的抗肿瘤活性,且活性受糖基的影响较大,抗肿瘤活性强弱规律是:苷元>单糖苷>二糖苷>三糖苷>四糖苷(窦德强等.沈阳药科大学学报1999;16(2):151-156.David G,et al.Archives ofBiochemistry and Biophysics 2002;406:1-8.),因此原人参二醇作为抗肿瘤药物开发具有较大的市场前景。
但原人参二醇为难溶性药物,无法由原料药直接制备合格制剂,口服绝对生物度低。采用合适的方法,将原人参二醇分散于生理惰性、与机体相容且水溶性大的固态载体中制成固体分散体,可增加药物的溶解度和胃肠道的吸收程度,从而提高药物的生物利用度。而原人参二醇固体分散体的研究国内外未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种原人参二醇固体分散体及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一.原人参二醇固体分散体,包括:
含有活性成分原人参二醇和载体材料;
原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50;
所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R,S)-原人参二醇;
所述的载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖中的一种或几种混和物。
二.原人参二醇固体分散体的制备方法:采用研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法。
1)所述的研磨法中载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。
2)所述的熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3)所述的溶剂法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。
4)所述的溶剂-熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5)所述的喷雾干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6)所述的冷冻干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本发明具有的有益效果是:能增大药物溶解度,加快药物的溶出速度。经溶出实验证明,药物在溶出介质中45min累计溶出百分率比原药料提高2~5倍,本发明可制成片剂、胶囊剂、滴丸剂或栓剂。
附图说明
附图是实施例6的X-射线衍射图。
曲线1.20(S)-原人参二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的固体分散体;
曲线2.20(S)-原人参二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的物理混合物;
曲线3.聚乙烯吡咯烷酮K30;
曲线4.20(S)-原人参二醇。
具体实施方式
本发明的原人参二醇(海南亚洲制药有限公司提供)固体分散体可分别按下述方法制备:
1.研磨法
取载体材料与原人参二醇混匀,置研钵中研磨,转速100~600rpm,研磨时间20~60min。取出,过60~100目筛,即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50,所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。
2.熔融法
取载体材料与原人参二醇混匀,加热搅拌至完全熔融,也可将载体加热熔融后,再加入原人参二醇搅溶,然后将熔融物在剧烈搅拌下,置冰盐浴中迅速冷却成固体,置于干燥器中室温干燥1~5天,或真空干燥5~24h,研磨,过60~100目筛,即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂、胶囊剂、滴丸剂或栓剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50,所述载体材料为泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3.溶剂法
取载体材料与原人参二醇,加入有机溶剂溶解后,采用旋转蒸发除去溶剂;或将载体材料与原人参二醇溶于有机溶剂中,加入不溶于此溶剂的辅料混匀,采用旋转蒸发除去溶剂,真空干燥5~24h,研磨,过60~100目筛,即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50,所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮;不溶性辅料为羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖;有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、***、氯仿或二氯甲烷。
4.溶剂-熔融法
取载体材料,于50~90℃水浴中加热使其熔融,加入用有机溶剂溶解的原人参二醇,混和均匀,蒸去有机溶剂,置于冰盐浴中迅速冷却成固体,真空干燥5~24h,研磨,过60~100目筛,即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂、胶囊剂、滴丸或栓剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50,所述载体材料为泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000;有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、***、氯仿或二氯甲烷。
5.喷雾干燥法
将载体材料与原人参二醇混匀,溶于60~90%乙醇,喷雾干燥,除尽溶剂即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶4~50,所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6.冷冻干燥法
取载体材料,加水溶解,再加入原人参二醇,置研钵中研磨,转速100~600rpm,研磨时间20~60min。冷冻干燥,冻干时间为12~30h。研磨,过60~100目筛,即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。
其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶4~50,所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本发明采用X-射线衍射分析对所制备的各类固体分散体进行考察。X-射线衍射结果表明原人参二醇在2-22°间有强衍射峰,制成固体分散体后,药物的结晶衍射峰消失,表明药物以分子形式或无定型状态高度分散于上述载体材料中。
本发明采用体外溶出度实验测定药物的溶出情况,结果表明,其在体外溶出情况良好,较原料药有明显改善。结果如下:
1.体外溶出度实验按中国药典2005年版附录中第三法(小杯法)测定药物体外溶出度。介质为0.35%的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液,转速为50rpm,温度为37±0.5℃。
2.体外溶出度实验以原人参二醇原料药为对照,测定本发明原人参二醇固体分散体在体外的溶出情况。结果表明原料药物45min体外累积溶出百分率为为20.3%,而本发明固体分散体则能达到42.7~100.1%(标示量)。其中以泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基-β-环糊精为载体制备的固体分散体,溶出速率提高尤为显著。
实施例1
取800mg聚乙烯吡咯烷酮K30和200mg 20(S)-原人参二醇混匀,置研钵中研磨,转速200rpm,研磨时间30min。取出,过100目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为40.5±2.3%(n=6)。
实施例2
取4000mg微晶纤维素和200mg 20(R)-原人参二醇混匀,置研钵中研磨,转速100rpm,研磨时间60min。取出,过80目筛,该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为48.7±1.4%(n=6)。
实施例3
取1600mg泊洛沙姆-188与200mg 20(S)-原人参二醇置蒸发皿中,在60℃水浴上加热搅拌至完全熔融,然后将熔融物在剧烈搅拌下,置冰盐浴中迅速冷却成固体,置于干燥器中室温干燥2d天,取出,研磨,过60目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为98.1±3.4%(n=6)。
实施例4
取5000mg聚乙二醇6000置蒸发皿中,在60℃水浴上加热至完全熔融,再加入100mg 20(R,S)-原人参二醇搅溶,然后将熔融物在剧烈搅拌下,置冰盐浴中迅速冷却成固体,置于真空干燥箱中室温干燥24h,研磨,过60目筛,即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为95.7±2.5%(n=6)。
实施例5
取1000mg交联聚乙烯吡咯烷酮与200mg 20(S)-原人参二醇置圆底烧瓶中,加入15ml二氯甲烷超声溶解。在45℃水浴中,用旋转蒸发仪减压30min除去溶剂。于真空干燥箱中室温继续干燥24h,取出,研磨,过80目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为99.4±1.6%(n=6)。
实施例6
取1600mg聚乙烯吡咯烷酮K30与200mg 20(S)-原人参二醇置圆底烧瓶中,加入20ml无水乙醇超声溶解。在55℃水浴中,用旋转蒸发仪减压45min除去溶剂。于真空干燥箱中室温继续干燥12h,取出,研磨,过80目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为95.4±1.6%(n=6)。
X-射线衍射对照图见附图所示。
实施例7
取600mg泊洛沙姆188与200mg 20(R)-原人参二醇置圆底烧瓶中,加入25ml无水乙醇超声溶解后,加入800mg低取代羟丙基纤维素,在55℃水浴中,采用旋转蒸发减压45min除去溶剂,于真空干燥箱中室温继续干燥12h,取出,研磨,过60目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为100.1±1.8%(n=6)。
实施例8
取1000mg泊洛沙姆407置蒸发皿中,于70℃水浴中加热使其熔融,搅拌下加入用0.5ml无水乙醇溶解的100mg 20(R,S)-原人参二醇,混和均匀,挥去溶剂后,置于冰盐浴中迅速冷却成固体,于真空干燥箱中室温继续干燥6h,取出,研磨,过80目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为96.8±1.0%(n=6)。
实施例9
取2000mg PEG4000置蒸发皿中,于60℃水浴中加热使其熔融,搅拌下加入用0.5ml丙酮溶解的100mg 20(S)-原人参二醇,混和均匀,挥去溶剂后,置于冰盐浴中迅速冷却成固体,于真空干燥箱中室温继续干燥12h,取出,研磨,过100目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为92.4±1.8%(n=6)。
实施例10
取5000mg聚乙烯吡咯烷酮K30,加75%乙醇500ml溶解,再加入用50ml 90%乙醇溶解的500mg 20(S)-原人参二醇混匀,用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥,进风温度为70℃,加样速度为25ml/min。即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为80.2±2.2%(n=6)。
实施例11
取1000mg聚乙二醇6000与2000mg乳糖,加30ml水溶解,再加入用100ml95%乙醇溶解的500mg 20(R)-原人参二醇混匀,用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥,进风温度为70℃,加样速度为25ml/min。即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为88.5±1.8%(n=6)。
实施例12
取1000mg聚乙烯吡咯烷酮K29/32与5000mg甘露糖,加100ml水溶解,再加入200mg 20(R)-原人参二醇,置研钵中研磨,转速200rpm,研磨时间60min。将药液转移至500ml圆底烧瓶中,-20℃预冻4h,冷冻干燥20h。取出,研磨,过80目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为98.2±2.3%(n=6)。
实施例13
取2000mg羟丙基-β-环糊精,加100ml水溶解,再加入200mg 20(S)-原人参二醇,置研钵中研磨,转速300rpm,研磨时间45min。将药液转移至500ml圆底烧瓶中,-20℃预冻4h,冷冻干燥20h。取出,研磨,过80目筛,即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为99.8±2.7%(n=6)。
Claims (8)
1、原人参二醇固体分散体,其特征在于:
含有活性成分原人参二醇和载体材料;
原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2~50;
所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R,S)-原人参二醇;
所述的载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖中的一种或几种混和物。
2、原人参二醇固体分散体的制备方法,其特征在于:采用研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法。
3、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体的制备方法,其特征在于:所述的研磨法中载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。
4、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体,其特征在于:所述的熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体,其特征在于:所述的溶剂法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。
6、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体,其特征在于:所述的溶剂-熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
7、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体,其特征在于:所述的喷雾干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
8、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体,其特征在于:所述的冷冻干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |