CN1879647A - 原人参二醇固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种原人参二醇固体分散体及其制备方法。原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50，分别采用熔融法、溶剂法、溶剂—熔融法、研磨法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制备原人参二醇固体分散体，可制成胶囊剂、片剂、栓剂和滴丸剂。本发明能显著提高药物溶解度和溶出速率，从而提高药物的体内吸收。经溶出实验证明，药物在溶出介质中45min累计溶出百分率比原药料提高2～5倍，它可制成胶囊剂、片剂、栓剂或滴丸剂。

Description

原人参二醇固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是涉及原人参二醇固体分散体及其制备方法。

背景技术

从中药中筛选抗肿瘤活性成分已成为国际上研究的热点之一。补益药人参在亚洲各国的应用有数千年的历史，其主要活性成分为人参皂苷，具有多方面的药理活性。近年来国内外研究人员发现人参皂苷Rg3、Rh2、C-K(Compound K)及苷元原人参二醇、原人参三醇等具有较强的抗肿瘤活性，且活性受糖基的影响较大，抗肿瘤活性强弱规律是：苷元＞单糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷(窦德强等.沈阳药科大学学报1999；16(2)：151-156.David G，et al.Archives ofBiochemistry and Biophysics 2002；406：1-8.)，因此原人参二醇作为抗肿瘤药物开发具有较大的市场前景。

但原人参二醇为难溶性药物，无法由原料药直接制备合格制剂，口服绝对生物度低。采用合适的方法，将原人参二醇分散于生理惰性、与机体相容且水溶性大的固态载体中制成固体分散体，可增加药物的溶解度和胃肠道的吸收程度，从而提高药物的生物利用度。而原人参二醇固体分散体的研究国内外未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种原人参二醇固体分散体及其制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一.原人参二醇固体分散体，包括：

含有活性成分原人参二醇和载体材料；

原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50；

所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R，S)-原人参二醇；

所述的载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖中的一种或几种混和物。

二.原人参二醇固体分散体的制备方法：采用研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法。

1)所述的研磨法中载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。

2)所述的熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

3)所述的溶剂法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。

4)所述的溶剂-熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

5)所述的喷雾干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。

6)所述的冷冻干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。

本发明具有的有益效果是：能增大药物溶解度，加快药物的溶出速度。经溶出实验证明，药物在溶出介质中45min累计溶出百分率比原药料提高2～5倍，本发明可制成片剂、胶囊剂、滴丸剂或栓剂。

附图说明

附图是实施例6的X-射线衍射图。

曲线1.20(S)-原人参二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的固体分散体；

曲线2.20(S)-原人参二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的物理混合物；

曲线3.聚乙烯吡咯烷酮K30；

曲线4.20(S)-原人参二醇。

具体实施方式

本发明的原人参二醇(海南亚洲制药有限公司提供)固体分散体可分别按下述方法制备：

1.研磨法

取载体材料与原人参二醇混匀，置研钵中研磨，转速100～600rpm，研磨时间20～60min。取出，过60～100目筛，即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50，所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。

2.熔融法

取载体材料与原人参二醇混匀，加热搅拌至完全熔融，也可将载体加热熔融后，再加入原人参二醇搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，置冰盐浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中室温干燥1～5天，或真空干燥5～24h，研磨，过60～100目筛，即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂、胶囊剂、滴丸剂或栓剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50，所述载体材料为泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

3.溶剂法

取载体材料与原人参二醇，加入有机溶剂溶解后，采用旋转蒸发除去溶剂；或将载体材料与原人参二醇溶于有机溶剂中，加入不溶于此溶剂的辅料混匀，采用旋转蒸发除去溶剂，真空干燥5～24h，研磨，过60～100目筛，即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50，所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮；不溶性辅料为羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、***、氯仿或二氯甲烷。

4.溶剂-熔融法

取载体材料，于50～90℃水浴中加热使其熔融，加入用有机溶剂溶解的原人参二醇，混和均匀，蒸去有机溶剂，置于冰盐浴中迅速冷却成固体，真空干燥5～24h，研磨，过60～100目筛，即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂、胶囊剂、滴丸或栓剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50，所述载体材料为泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、***、氯仿或二氯甲烷。

5.喷雾干燥法

将载体材料与原人参二醇混匀，溶于60～90％乙醇，喷雾干燥，除尽溶剂即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶4～50，所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。

6.冷冻干燥法

取载体材料，加水溶解，再加入原人参二醇，置研钵中研磨，转速100～600rpm，研磨时间20～60min。冷冻干燥，冻干时间为12～30h。研磨，过60～100目筛，即得本发明固体分散体。所得固体分散体可制成片剂或胶囊剂。

其中原人参二醇与载体材料的重量比为1∶4～50，所述载体材料为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。

本发明采用X-射线衍射分析对所制备的各类固体分散体进行考察。X-射线衍射结果表明原人参二醇在2-22°间有强衍射峰，制成固体分散体后，药物的结晶衍射峰消失，表明药物以分子形式或无定型状态高度分散于上述载体材料中。

本发明采用体外溶出度实验测定药物的溶出情况，结果表明，其在体外溶出情况良好，较原料药有明显改善。结果如下：

1.体外溶出度实验按中国药典2005年版附录中第三法(小杯法)测定药物体外溶出度。介质为0.35％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液，转速为50rpm，温度为37±0.5℃。

2.体外溶出度实验以原人参二醇原料药为对照，测定本发明原人参二醇固体分散体在体外的溶出情况。结果表明原料药物45min体外累积溶出百分率为为20.3％，而本发明固体分散体则能达到42.7～100.1％(标示量)。其中以泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基-β-环糊精为载体制备的固体分散体，溶出速率提高尤为显著。

实施例1

取800mg聚乙烯吡咯烷酮K30和200mg 20(S)-原人参二醇混匀，置研钵中研磨，转速200rpm，研磨时间30min。取出，过100目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为40.5±2.3％(n＝6)。

实施例2

取4000mg微晶纤维素和200mg 20(R)-原人参二醇混匀，置研钵中研磨，转速100rpm，研磨时间60min。取出，过80目筛，该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为48.7±1.4％(n＝6)。

实施例3

取1600mg泊洛沙姆-188与200mg 20(S)-原人参二醇置蒸发皿中，在60℃水浴上加热搅拌至完全熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，置冰盐浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中室温干燥2d天，取出，研磨，过60目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为98.1±3.4％(n＝6)。

实施例4

取5000mg聚乙二醇6000置蒸发皿中，在60℃水浴上加热至完全熔融，再加入100mg 20(R，S)-原人参二醇搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，置冰盐浴中迅速冷却成固体，置于真空干燥箱中室温干燥24h，研磨，过60目筛，即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为95.7±2.5％(n＝6)。

实施例5

取1000mg交联聚乙烯吡咯烷酮与200mg 20(S)-原人参二醇置圆底烧瓶中，加入15ml二氯甲烷超声溶解。在45℃水浴中，用旋转蒸发仪减压30min除去溶剂。于真空干燥箱中室温继续干燥24h，取出，研磨，过80目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为99.4±1.6％(n＝6)。

实施例6

取1600mg聚乙烯吡咯烷酮K30与200mg 20(S)-原人参二醇置圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇超声溶解。在55℃水浴中，用旋转蒸发仪减压45min除去溶剂。于真空干燥箱中室温继续干燥12h，取出，研磨，过80目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为95.4±1.6％(n＝6)。

X-射线衍射对照图见附图所示。

实施例7

取600mg泊洛沙姆188与200mg 20(R)-原人参二醇置圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇超声溶解后，加入800mg低取代羟丙基纤维素，在55℃水浴中，采用旋转蒸发减压45min除去溶剂，于真空干燥箱中室温继续干燥12h，取出，研磨，过60目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为100.1±1.8％(n＝6)。

实施例8

取1000mg泊洛沙姆407置蒸发皿中，于70℃水浴中加热使其熔融，搅拌下加入用0.5ml无水乙醇溶解的100mg 20(R，S)-原人参二醇，混和均匀，挥去溶剂后，置于冰盐浴中迅速冷却成固体，于真空干燥箱中室温继续干燥6h，取出，研磨，过80目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为96.8±1.0％(n＝6)。

实施例9

取2000mg PEG4000置蒸发皿中，于60℃水浴中加热使其熔融，搅拌下加入用0.5ml丙酮溶解的100mg 20(S)-原人参二醇，混和均匀，挥去溶剂后，置于冰盐浴中迅速冷却成固体，于真空干燥箱中室温继续干燥12h，取出，研磨，过100目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为92.4±1.8％(n＝6)。

实施例10

取5000mg聚乙烯吡咯烷酮K30，加75％乙醇500ml溶解，再加入用50ml 90％乙醇溶解的500mg 20(S)-原人参二醇混匀，用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥，进风温度为70℃，加样速度为25ml/min。即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为80.2±2.2％(n＝6)。

实施例11

取1000mg聚乙二醇6000与2000mg乳糖，加30ml水溶解，再加入用100ml95％乙醇溶解的500mg 20(R)-原人参二醇混匀，用电热微型喷雾干燥器进行喷雾干燥，进风温度为70℃，加样速度为25ml/min。即得本发明固体分散体。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为88.5±1.8％(n＝6)。

实施例12

取1000mg聚乙烯吡咯烷酮K29/32与5000mg甘露糖，加100ml水溶解，再加入200mg 20(R)-原人参二醇，置研钵中研磨，转速200rpm，研磨时间60min。将药液转移至500ml圆底烧瓶中，-20℃预冻4h，冷冻干燥20h。取出，研磨，过80目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为98.2±2.3％(n＝6)。

实施例13

取2000mg羟丙基-β-环糊精，加100ml水溶解，再加入200mg 20(S)-原人参二醇，置研钵中研磨，转速300rpm，研磨时间45min。将药液转移至500ml圆底烧瓶中，-20℃预冻4h，冷冻干燥20h。取出，研磨，过80目筛，即得。该发明固体分散体45min体外累积溶出百分率为99.8±2.7％(n＝6)。

Claims (8)

1、原人参二醇固体分散体，其特征在于：

含有活性成分原人参二醇和载体材料；

原人参二醇与载体材料的重量比为1∶2～50；

所述的原人参二醇为20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参二醇或20(R，S)-原人参二醇；

所述的载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖中的一种或几种混和物。

2、原人参二醇固体分散体的制备方法，其特征在于：采用研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法。

3、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体的制备方法，其特征在于：所述的研磨法中载体材料是聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精、微晶纤维素或乳糖。

4、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体，其特征在于：所述的熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

5、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体，其特征在于：所述的溶剂法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乳糖或甘露糖。

6、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体，其特征在于：所述的溶剂-熔融法中载体材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

7、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体，其特征在于：所述的喷雾干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。

8、根据权利要求2所述的原人参二醇固体分散体，其特征在于：所述的冷冻干燥法中载体材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。