CN106265692A - 一种甘草次酸30-酰胺类衍生物的经皮吸收制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种含活性成分甘草次酸30-酰胺类衍生物的经皮吸收制剂及其制备方法和用途。该制剂是由活性成分TY-501加适当的药用辅料制成膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂等药学上可接受的经皮吸收剂型。其中,单位剂量中药物活性成分的重量百分比为:0.1%~50%,优选0.5~10%。本发明克服了活性成分口服途径吸收较差,生物利用度较低的缺点和不足,改变了给药途径,从而提高了药物的吸收和生物利用度;临床制剂制备方便简单,易于大规模生产。在临床上可用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛等相关症状的缓解。本发明方法制备的TY-501经皮吸收制剂稳定性良好,抗炎效果显著,安全性良好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,更具体的说是涉及一种含活性成分甘草次酸30-酰胺衍生物的经皮吸收制剂制备方法和用途。
背景技术
甘草次酸是豆科植物甘草的活性物质甘草酸去糖苷基后的产物,甘草酸在体内也是转变为甘草次酸而发挥作用。现代研究表明甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有拟醛固酮样副作用,引起钠潴留、钾***增加,导致水肿、高血压、低血压等一系列的副作用,为了克服甘草次酸的不足,我们研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8);为了克服药物溶解和吸收差的问题,我们又研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物的固体分散体、其制备方法和用途(CN200710060528.8);我们选择代表性的化合物(代号TY-501)进行了进一步的研究(CN201110154368.X),经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等药理作用,是一种具有良好前景的新型抗炎药;经过进一步的探索研究发现,由于甘草次酸本身分子量较大,衍生化后得到的TY-501分子量进一步加大,成药后药物的溶解性能和口服吸收较差,并且TY-501绝对生物利用度较低,可能妨碍其成为临床上有效应用的药物。对此,我们根据其理化性质和特点对其进行了制剂技术方面的探索和研究,发现TY-501的经皮吸收制剂具有良好的应用前景和开发价值。
发明内容
本发明的内容是制备一种含活性成分甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)的经皮吸收制剂,在制剂处方中加入合适的赋形剂,以及渗透促进剂从而达到药物容易吸收和药效更好发挥的目的,同时本发明方法简单方便,生产成本较低,易于大规模生产。
本发明的一个目的是提供一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂。
本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂,该制剂每单位含有1~200mg的TY-501,优选1~100mg;其中,单位剂量中药物活性成分的重量百分比为:0.1%~50%,优选0.5~10%。所述制剂的剂型可选自膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂等药学上可接受的经皮吸收剂型,优选软膏剂。
本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂,包括药物活性成分和药用辅料;所述的药物辅料含有如下的药用辅料中的一种或几种的药用组合物:
a、基质:可使用经皮吸收制剂中所用的任何基质。单位剂量中所用基质的的重量百分比为5~50%。其处方为:油溶性基质选自硬脂酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、石蜡、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盘类、蜂蜡、动植物油脂中的一种或几种的混合物;水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇类、吐温类、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或它们的混合物;乳剂型基质选自水/油型或油/水型基质;
b、防腐剂:乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或它们的混合物;
c、抗氧剂:维生素E、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、酒石酸、EDTA中的一种或它们的混合物;
d、保湿剂:甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或它们的混合物;5%-30%
e、渗透促进剂:选自萜类、油酸、丙二醇、精油、乙二醇单乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨醇酯中的一种或它们的混合物。
f、蒸馏水:重量比10%-50%。
该制剂克服了药物口服途径吸收较差,生物利用度较低的缺点和不足,针对适应症改变了给药途径,从而提高了药物的吸收和生物利用度,可以局部或全身给药,更好地拓展了药物的临床应用。
本发明再一个目的在于提供上述经皮吸收制剂的制备方法。
所述制备方法包含如下步骤:首先将药物活性成分(式I所示的化合物)置研钵中,研磨成细粉,过筛备用;然后将处方中油溶性基质加热至70℃~80℃使熔化,再加入上述活性成分,不断加以搅拌,使活性成分溶解或形成混悬状液体;另将水溶性组分溶于水中,加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结),将水相慢慢加入到油相中,边加边搅拌,混合直至形成乳状物质;然后在温度适当降低后,可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻,根据需要制备成所需的制剂。
本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂,可通过将制剂涂抹或粘贴于皮肤局部,每天用药一次或数次或者每周换药一次或数次,便可以充分发挥药效,安全稳定有效,给药方便简单。
本发明的还一个目的是提供了所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂,在临床上可用于制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛等相关症状的缓解的药物。
本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂及其制备方法,其新颖性在于将一种新的甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)制备成经皮吸收的制剂;创造性在于本发明的TY-501经皮吸收制剂克服了本药物口服途径吸收较差,生物利用度较低的缺点和不足,改变了给药途径,从而提高了药物的吸收和生物利用度;实用性在于本发明制备方便简单,易于大规模生产,并且在临床上扩展了新的适应症,可以局部或全身给药,更好地拓展了药物的临床应用。
具体实施方式
为了更好的说明本发明的技术方案,现结合具体的实施例进行说明。应当说明的是,以下所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替代和改进等,均应在本发明的保护范围之内。
实施例1
软膏剂处方1:
制备方法:首先将药物活性成分TY-501置研钵中,研磨成细粉,过筛备用;然后将处方中油溶性基质单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、司盘-60等加热至70℃~80℃使熔融,再加入上述活性成分,不断加以搅拌,使活性成分溶解或形成混悬状液体;另将水溶性组分甘油、尼泊金乙酯、吐温-80和蒸馏水混合均匀,加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结),将水相慢慢加入到油相中,边加边搅拌,混合直至形成乳状物质;然后在温度适当降低后,可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。
实施例2
软膏剂处方2:
制备方法:同实施例1。
实施例3
软膏剂处方3:
制备方法:同实施例1。
实施例4
软膏剂处方4:
制备方法:首先将处方量瓜尔胶、甘油和叔丁基羟基苯甲醚混合,于80℃加热、不断搅拌使溶解,得到基质;再将处方量药物活性成分TY-501、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过120目筛后,混合均匀,于80℃条件下慢慢加入上述基质中,不断搅拌使均匀,然后在温度适当降低后,可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。
实施例5
软膏剂处方5:
制备方法:首先将处方量植物油、蜂蜡、瓜尔胶和十六醇等加热至70℃~80℃,使各成分熔融,混合均匀,然后将处方量TY-501原料加入混合油相中,另将山梨酸和蒸馏水混合均匀,加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结),将水相慢慢加入到油相中,边加边搅拌,混合直至形成乳状物质;然后过胶体磨3-5次,混合均匀。
实施例6
本发明研制样品耐热、耐寒试验
试验方法:取所制备的样品,分别置于55℃条件下恒温6小时及-15℃条件下放置24小时,应无油水分离(分层现象)、液化或粗化现象。
试验结果:表1和表2为本发明的TY-501软膏剂的耐热、耐寒试验,由试验结果表明,TY-501软膏剂通过了耐热、耐寒试验考察,初步稳定性良好。
表1 耐热试验结果
试验样品 | 颜色变化 | 分层现象 | 液化现象 |
实施例1 | 无变化 | 无分层 | 未发生 |
实施例2 | 无变化 | 无分层 | 未发生 |
实施例3 | 无变化 | 无分层 | 未发生 |
实施例4 | 无变化 | 无分层 | 未发生 |
实施例5 | 无变化 | 无分层 | 未发生 |
表2 耐寒试验结果
试验样品 | 颜色变化 | 粗化现象 | 失水现象 |
实施例1 | 无变化 | 未发生 | 未发生 |
实施例2 | 无变化 | 未发生 | 未发生 |
实施例3 | 无变化 | 未发生 | 未发生 |
实施例4 | 无变化 | 未发生 | 未发生 |
实施例5 | 无变化 | 未发生 | 未发生 |
实施例7
本发明研制样品加速及长期留样试验
试验方法:参照中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中规定,取样品,按市售包装,加速试验(30℃±2℃,相对湿度65%±5%)条件下放置,并分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测;长期留样试验(25℃±2℃,相对湿度60%±10%)条件下放置,并分别于0、3、6、9、12个月末取样检测。主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量等方面进行考察。考察结果见表3和表4。
表3 TY-501软膏剂加速试验结果
表4 TY-501软膏剂长期留样试验结果
由TY-501软膏剂加速及长期留样试验结果可知,本发明所制备的TY-501软膏剂经试验稳定性良好,质量可控可靠。
实施例8
TY-501经皮吸收制剂刺激性实验:
试验对象:大耳白兔,由北京维通利华实验动物中心提供;
实验方法:将家兔背部的剃掉,将制备的TY-501经皮吸收制剂涂抹于家兔背部裸露的皮肤上,经24小时后观察涂药部位无发红、起泡、充血等过敏现象。
实施例9
试验动物:ICR小鼠,由北京维通利华实验动物中心提供
试验药物:氢化可的松,天津金耀氨基酸有限公司;
造模试剂:二甲苯
实验方法:
健康ICR小鼠,18-22g,50只,雌雄兼用,按体重随机分为5组,每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组;模型对照组给予同容量的常水对照,TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药,给药后30min后向小鼠右耳滴加50μl二甲苯溶液,30分钟后脱颈椎处死,迅速剪下小鼠双耳,用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片,称重。结果用t检验进行生物统计学处理。
表5 TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀的影响(n=10)
注:与模型组相比,*p<0.05;**p<0.01.
表5结果显示,模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg和100mg/kg的TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀有显著的抑制作用,差异具有统计学意义(p<0.05,p<0.01),剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。
实施例10
试验动物:ICR小鼠,由北京维通利华实验动物中心提供
试验药物:双氯芬酸钠,上海信谊金朱药业有限公司;
造模试剂:巴豆油
实验方法:
健康ICR小鼠,18-22g,50只,雌雄兼用,按体重随机分为5组,每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组;模型对照组给予同容量的常水对照,TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药,给药后30min后将30μl巴豆油滴于小鼠右耳,30分钟后脱颈椎处死,迅速剪下小鼠双耳,用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片,称重。结果用t检验进行生物统计学处理。
表6 TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀的影响(n=10)
注:与模型组相比,*p<0.05;**p<0.01.
表6结果显示,模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg的TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀有显著的抑制作用,差异具有统计学意义(p<0.05,p<0.01),剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。
Claims (11)
1.一种含有活性成分如式I所示的化合物的经皮吸收制剂,其特征在于,由药物活性成分如式I所示的化合物及药用辅料中的一种或几种的组成;所述药物活性成分重量百分比为:0.1%~50%;所述药用辅料中基质的单位剂量重量百分比为5~50%;
2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述制剂选自膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂,优选软膏剂。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂,其特征在于,单位剂量中药物活性成分的重量百分比为0.5~10%。
4.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述的药用辅料为基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、渗透促进剂、蒸馏水。
5.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所用基质为油溶性基质、水溶性基质、乳剂型基质;所述的油溶性基质选自硬脂酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、石蜡、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盘类、蜂蜡、动植物油脂中的一种或几种的混合物;所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇类、吐温类、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或它们的混合物;所述的乳剂型基质选自水/油型或油/水型基质。
6.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述的防腐剂选自乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述的抗氧剂选自维生素E、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、酒石酸、EDTA中的一种或几种的混合。
8.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种的混合。
9.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂,其特征在于,所述的渗透促进剂选自萜类、油酸、丙二醇、精油、乙二醇单乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨醇酯中的一种或几种的混合。
10.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂的制备方法,其特征在于,包含如下步骤:将药物活性成分研磨成细粉,过筛备用;将处方中油溶性基质加热至70℃~80℃熔化,加入上述活性成分,搅拌,使活性成分溶解或形成混悬状液体;另将水溶性组分溶于水中,加热到80℃以上,将水相加入到油相中,边加边搅拌,混合形成乳状物质;在温度适当降低后,通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。
11.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂,其特征在于,在制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛相关疾病药物方面的用途。
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