CN105616428A - 一种化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种TY-501的新用途。肺纤维化疾病具有病因各异,范围广泛的疾病谱,常见特发性肺纤维化(IPF)、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同,严重性各异,但共同特点是缺少特异性治疗。目前对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等,疗效尚不理想。本发明公开了TY-501具有较好的抗肺纤维化作用,可以用于制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的说是涉及TY-501在制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物方面的新用途。
背景技术
甘草酸和甘草次酸具有广泛的药理活性,具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗溃疡和抗肝损伤等活性。目前,在临床上,甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗;甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗;甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近,临床上使用时常伴有激素类药物的副作用,如主要是拟醛固酮样作用,引起钠潴留、钾***量增加,导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为克服甘草次酸的不足,我们研究出甘草次酸-30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)及其固体分散物制备方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基础上,选择代表性的化合物(代号TY-501)进行进一步研究,TY-501结构如下:
TY-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用,没有明显的激素样的副作用,与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用,是具有良好前景的新型抗炎药。前期已经证明TY501对临床上比较普遍的肾损伤性疾病具有预防和治疗作用,成药性好,并获得专利。
肺纤维化疾病具有病因各异,范围广泛的疾病谱,常见特发性肺纤维化(IPF)、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同,严重性各异,但共同特点是缺少特异性治疗。目前对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等,疗效尚不理想。
发明内容
本发明的目的是针对临床上肺纤维化尤其是特发性肺纤维(IPF)没有较好治疗药物的现状,提供TY-501及其组合物在制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物方面的新用途。
本发明采用以下方法验证了TY-501抗肺纤维化的作用:选取SPF级大鼠,经气道给予BLM或生理盐水后,每天给不同组别相应的药物或生理盐水连续21d。测定肺系数、氧分压(PaO2)、炎症指标ALB/ALP/LDH含量、GSH、HYP含量、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量变化。结果:大鼠口服高、低剂量的TY-501均能减轻BLM造成的肺纤维化程度,与模型组相比明显降低大鼠肺系数、氧分压(PaO2)、ALB/ALP/LDH、GSH、HYP、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量,表明TY-501具有抗纤维化作用。
本发明的TY-501用途,依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变,在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中,剂量范围在1mg/天~1000mg/天,一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定,这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等,因此,根据上述治疗剂量范围,确定制剂规格范围为1~500mg。
本发明的新用途,在制备药物时可以参照先前的专利(CN200510015371.8和CN200710060528.8)的方法制备组合物及药物剂型,形式为口服制剂:所述的组合物的剂型选自:片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。
具体实施方式
实施例1
试剂:博莱霉素,(Bleocin,BLM,15mg/瓶,日本化药株式会社);吡非尼酮(Pirfenidone,PFD,5g/瓶,);碱性磷酸酶(ALP)试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司);白蛋白(ALB)试剂盒、微量还原型谷胱甘肽测试盒、羟脯氨酸测试盒(南京建成生物工程研究所);Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)ELISA试剂盒(Cloud-Clone公司)。
动物及饲养管理:SPF级雄性SD大鼠,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,实验动物合格证号“SCXK(京)2012-0001”。
主要仪器:SELECTAA-2型自动生化分析仪:荷兰威图公司;酶标仪:SUNRISE;i-STAT300型血气分析仪,美国雅培公司;
动物分组及给药剂量:雄性SD大鼠40只,体重204±19g,按体重随机分为假手术组、模型组、阳性药吡非尼酮组、TY-501高、低两个剂量组,每组8只。吡非尼酮组为50mg/kg,TY-501三个剂量组分别为60和30mg/kg,各给药组药物用1%的羧甲基纤维素钠配制,给药容积为2ml/100mg,假手术组和模型组每次给予生理盐水0.2mL。
模型建立和给药方案:大鼠称重,用12%水合氯醛360mg/kg腹腔麻醉后,将大鼠仰卧固定于手术台,经口行气管插管,并经插管缓慢注入博来霉素0.2-0.3mL,剂量为5mg/kg,然后迅速直立并旋转动物,使药液在肺内均匀分布;假手术组操作同上,气管内注入生理盐水0.3mL。建立肺纤维化模型后第2天,各治疗组按剂量灌胃给药;假手术组及模型组每天注射生理盐水0.2mL。连续21d。
检测方法和指标:造模21d末次口服给药后,12%水合氯醛360mg/kg,腹腔麻醉动物。分离肺脏,称取肺湿重(mg),测量胫骨长度(mm),计算肺脏/胫骨比值即肺系数;经腹主动脉取血1mL,进行血气分析,测定氧分压(PaO2),并计算血氧含量;分离肺脏后,以37℃无菌生理盐水对肺脏行灌洗(5mL×2)。收集肺泡灌洗液(BALF),记录回收量,1200rpm离心10min,分装后-80℃冻存。按照试剂盒方法测定ALB、ALP、LDH含量;取100mg肺组织,加入1mLNS进行肺组织匀浆,将匀浆液2000rpm离心10min,取上清按照试剂盒方法检测GSH含量;采用Jamall法,称取100mg肺组织(湿重),测定HYP含量;采用ELISA法测定血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量,严格按说明书操作步骤进行操作。通过酶标仪比色,得出吸光度A值。由标准曲线计算出样品中胶原含量。此后将大鼠进行解剖摘取肺脏,10%甲醛浸泡固定,留作病理切片观察。
表1结果显示:21d时,TY501高、低剂量组、吡非尼酮组肺系数以及动脉血气分析参数相比模型组均呈下降趋势(P<0.05)。各治疗组之间肺系数以及氧分压参数无明显差异(P>0.05);表2结果显示:21d时,所有治疗组与模型组比较,ALB、ALP、LDH含量下降趋势明显(P<0.05),与假手术组比较,无明显差异(P>0.05)。模型组较假手术组呈升高趋势,差异具有统计学意义(P<0.05);表3结果显示:21d时,所有治疗组与模型组比较,LDH、GSH含量下降趋势明显(P<0.05)。吡非尼酮、TY501高剂量、TY501低剂量三组之间无明显差异(P>0.05);表4结果显示:模型组血清PC-Ⅲ、COL4含量显著高于假手术组(P<0.01)。TY501高、低剂量组血清PC-Ⅲ含量高于模型组(P<0.05),而吡非尼酮组与模型组相比无明显差异(P>0.05)。各治疗组血清COL4含量与模型组相比呈下降趋势,差异具有统计学意义(P<0.05),其中TY501高剂量组较模型组差异显著(P<0.01)。
以上结果表明:TY501可以减轻BLM诱导的大鼠肺纤维化程度:肺纤维化初期肺泡炎阶段,TY501可以减弱炎症反应;后期肺间质纤维化阶段,TY501抑制胶原生成,可能通过多通路进行抗肺纤维化作用。
表1TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响
与模型组相比:*P<0.05;与假手术组相比:△△P<0.05
表2TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响
与模型组相比:*P<0.05;与假手术组相比:△△P<0.05
表3TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响
与模型组相比:*P<0.05;与假手术组相比:△△P<0.05
表4TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响
与模型组相比:**P<0.01,*P<0.05;与假手术组相比:△△P<0.05
实施例2
制备工艺:将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目,称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合,过60目筛三次,加入聚维酮溶液,混合,制软材,过20目筛,制湿颗粒,于50~60℃干燥后,加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛,然后加入到上述的颗粒中充分混合后,测定中间体颗粒,压片。
实施例3
制备工艺:将活性成分微粉化至100μm以下,加辅料混合均匀,测定中间体含量,灌装于2号胶囊。
实施例4
制备工艺:称取活性成分加乳糖、羟丙基、乙基纤维素混合均匀;加入2%羟丙甲纤维素制软材,过24目筛,55℃烘箱干燥,干颗粒20目整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,压片,制得缓释片。
实施例6
缓释胶囊(规格1-200mg)
含药处方:
制备工艺:将活性成分、乳糖、微晶纤维素混合均匀,加入聚乙二醇6000配制的粘合剂,用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15~30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂),烘干,筛出最佳的18~25目作为含药微丸。
包衣处方:
包衣:将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中,使微丸的温度保持在35℃~40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中,再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉,搅拌均匀,以5ml/min的流速,喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量,根据不同规格(1到200mg)灌装不同的胶囊。
实施例6
颗粒剂处方(100包量,规格500mg)
制备工艺:
原辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中,使药与辅料充分混匀。将2%羟丙甲纤维素(30%乙醇配)加入到混合料中制软材,过16目筛制粒,在55℃通风烘箱中干燥2~3h,干颗粒过12目筛整粒,测定中间体含量,装袋。
Claims (4)
1.一种如式Ⅰ所示的化合物在制备肺纤维化的预防和治疗药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的化合物在制备口服制剂药物方面的用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、缓释制剂。
4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的口服制剂中,单位剂量含式Ⅰ所示的化合物的重量为1~500mg,优选5~100mg。
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