CN105616428A

CN105616428A - 一种化合物的新用途

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Publication number: CN105616428A
Application number: CN201410605223.0A
Authority: CN
Inventors: 于冰; 周值星; 耿艳艳; 徐为人; 胡倩倩
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2014-10-31
Publication date: 2016-06-01

Abstract

本发明公开了一种TY-501的新用途。肺纤维化疾病具有病因各异，范围广泛的疾病谱，常见特发性肺纤维化(IPF)、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。目前对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。本发明公开了TY-501具有较好的抗肺纤维化作用，可以用于制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物。

Description

一种化合物的新用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说是涉及TY-501在制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物方面的新用途。

背景技术

甘草酸和甘草次酸具有广泛的药理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗溃疡和抗肝损伤等活性。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗；甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾***量增加,导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为克服甘草次酸的不足，我们研究出甘草次酸-30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)及其固体分散物制备方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基础上，选择代表性的化合物(代号TY-501)进行进一步研究，TY-501结构如下：

TY-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没有明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良好前景的新型抗炎药。前期已经证明TY501对临床上比较普遍的肾损伤性疾病具有预防和治疗作用，成药性好，并获得专利。

肺纤维化疾病具有病因各异，范围广泛的疾病谱，常见特发性肺纤维化(IPF)、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化、以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等。其发病率和死亡率各不相同，严重性各异，但共同特点是缺少特异性治疗。目前对肺纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效尚不理想。

发明内容

本发明的目的是针对临床上肺纤维化尤其是特发性肺纤维(IPF)没有较好治疗药物的现状，提供TY-501及其组合物在制备肺纤维化疾病的预防和治疗药物方面的新用途。

本发明采用以下方法验证了TY-501抗肺纤维化的作用：选取SPF级大鼠，经气道给予BLM或生理盐水后，每天给不同组别相应的药物或生理盐水连续21d。测定肺系数、氧分压(PaO2)、炎症指标ALB/ALP/LDH含量、GSH、HYP含量、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量变化。结果：大鼠口服高、低剂量的TY-501均能减轻BLM造成的肺纤维化程度，与模型组相比明显降低大鼠肺系数、氧分压(PaO2)、ALB/ALP/LDH、GSH、HYP、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量，表明TY-501具有抗纤维化作用。

本发明的TY-501用途，依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在1mg/天～1000mg/天，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此，根据上述治疗剂量范围，确定制剂规格范围为1～500mg。

本发明的新用途，在制备药物时可以参照先前的专利(CN200510015371.8和CN200710060528.8)的方法制备组合物及药物剂型，形式为口服制剂：所述的组合物的剂型选自：片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。

具体实施方式

实施例1

试剂：博莱霉素，(Bleocin，BLM，15mg/瓶，日本化药株式会社)；吡非尼酮(Pirfenidone，PFD，5g/瓶，)；碱性磷酸酶(ALP)试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)；白蛋白(ALB)试剂盒、微量还原型谷胱甘肽测试盒、羟脯氨酸测试盒(南京建成生物工程研究所)；Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)ELISA试剂盒(Cloud-Clone公司)。

动物及饲养管理：SPF级雄性SD大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物合格证号“SCXK(京)2012-0001”。

主要仪器：SELECTAA-2型自动生化分析仪：荷兰威图公司；酶标仪：SUNRISE；i-STAT300型血气分析仪，美国雅培公司；

动物分组及给药剂量：雄性SD大鼠40只，体重204±19g，按体重随机分为假手术组、模型组、阳性药吡非尼酮组、TY-501高、低两个剂量组，每组8只。吡非尼酮组为50mg/kg，TY-501三个剂量组分别为60和30mg/kg，各给药组药物用1％的羧甲基纤维素钠配制，给药容积为2ml/100mg，假手术组和模型组每次给予生理盐水0.2mL。

模型建立和给药方案：大鼠称重，用12％水合氯醛360mg/kg腹腔麻醉后，将大鼠仰卧固定于手术台，经口行气管插管，并经插管缓慢注入博来霉素0.2-0.3mL，剂量为5mg/kg，然后迅速直立并旋转动物，使药液在肺内均匀分布；假手术组操作同上，气管内注入生理盐水0.3mL。建立肺纤维化模型后第2天，各治疗组按剂量灌胃给药；假手术组及模型组每天注射生理盐水0.2mL。连续21d。

检测方法和指标：造模21d末次口服给药后，12％水合氯醛360mg/kg，腹腔麻醉动物。分离肺脏，称取肺湿重(mg)，测量胫骨长度(mm)，计算肺脏/胫骨比值即肺系数；经腹主动脉取血1mL，进行血气分析，测定氧分压(PaO₂)，并计算血氧含量；分离肺脏后，以37℃无菌生理盐水对肺脏行灌洗(5mL×2)。收集肺泡灌洗液(BALF)，记录回收量，1200rpm离心10min，分装后-80℃冻存。按照试剂盒方法测定ALB、ALP、LDH含量；取100mg肺组织，加入1mLNS进行肺组织匀浆，将匀浆液2000rpm离心10min，取上清按照试剂盒方法检测GSH含量；采用Jamall法，称取100mg肺组织(湿重)，测定HYP含量；采用ELISA法测定血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量，严格按说明书操作步骤进行操作。通过酶标仪比色，得出吸光度A值。由标准曲线计算出样品中胶原含量。此后将大鼠进行解剖摘取肺脏，10％甲醛浸泡固定，留作病理切片观察。

表1结果显示：21d时，TY501高、低剂量组、吡非尼酮组肺系数以及动脉血气分析参数相比模型组均呈下降趋势(P<0.05)。各治疗组之间肺系数以及氧分压参数无明显差异(P>0.05)；表2结果显示：21d时，所有治疗组与模型组比较，ALB、ALP、LDH含量下降趋势明显(P<0.05)，与假手术组比较，无明显差异(P>0.05)。模型组较假手术组呈升高趋势，差异具有统计学意义(P<0.05)；表3结果显示：21d时，所有治疗组与模型组比较，LDH、GSH含量下降趋势明显(P<0.05)。吡非尼酮、TY501高剂量、TY501低剂量三组之间无明显差异(P>0.05)；表4结果显示：模型组血清PC-Ⅲ、COL4含量显著高于假手术组(P<0.01)。TY501高、低剂量组血清PC-Ⅲ含量高于模型组(P<0.05)，而吡非尼酮组与模型组相比无明显差异(P>0.05)。各治疗组血清COL4含量与模型组相比呈下降趋势，差异具有统计学意义(P<0.05)，其中TY501高剂量组较模型组差异显著(P<0.01)。

以上结果表明：TY501可以减轻BLM诱导的大鼠肺纤维化程度：肺纤维化初期肺泡炎阶段，TY501可以减弱炎症反应；后期肺间质纤维化阶段，TY501抑制胶原生成，可能通过多通路进行抗肺纤维化作用。

表1TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响

与模型组相比:*P<0.05；与假手术组相比:△△P<0.05

表2TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响

与模型组相比:*P<0.05；与假手术组相比:△△P<0.05

表3TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响

与模型组相比:*P<0.05；与假手术组相比:△△P<0.05

表4TY-501对BLM诱发的大鼠肺纤维化的影响

与模型组相比:**P<0.01，*P<0.05；与假手术组相比:△△P<0.05

实施例2

制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50～60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后,测定中间体颗粒，压片。

实施例3

制备工艺：将活性成分微粉化至100μm以下，加辅料混合均匀，测定中间体含量，灌装于2号胶囊。

实施例4

制备工艺：称取活性成分加乳糖、羟丙基、乙基纤维素混合均匀；加入2％羟丙甲纤维素制软材，过24目筛，55℃烘箱干燥，干颗粒20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缓释片。

实施例6

缓释胶囊(规格1-200mg)

含药处方：

制备工艺：将活性成分、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入聚乙二醇6000配制的粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15～30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂)，烘干，筛出最佳的18～25目作为含药微丸。

包衣处方：

包衣：将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃～40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格(1到200mg)灌装不同的胶囊。

实施例6

颗粒剂处方(100包量,规格500mg)

制备工艺：

原辅料分别过80目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2～3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。

Claims

1.一种如式Ⅰ所示的化合物在制备肺纤维化的预防和治疗药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物在制备口服制剂药物方面的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、缓释制剂。

4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂中，单位剂量含式Ⅰ所示的化合物的重量为1～500mg，优选5～100mg。