CN101213196A - 吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们的制备，在治疗中的用途 - Google Patents

吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们的制备，在治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡啶并[2，3－d]嘧啶衍生物，它们的制备及其在治疗中的应用。所述化合物在治疗细胞增殖紊乱方面有潜在的用途。

Description

吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，它们的制备，在治疗中的用途
本发明涉及吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，它们的制备及其在治疗中的用途。
专利申请WO 01/55147和WO 03/000011与专利EP-B-790 997和US 5 733 913中描述了吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生的化合物。这些化合物在治疗细胞增殖紊乱方面有潜在的用途。
因而，根据第一个方面，本发明的目的是符合式(I)的化合物：
Figure S2006800237082D00011
式中：
-R1选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、CH2COR3、苯基，或被羟基和/或卤素和/或(C1-C6)烷基取代的苯基；
-R3代表羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基；
-Ar1代表选自下述的基：
Figure S2006800237082D00012
式中X代表O或S，Y代表CH2或NH，且R2选自H、(C1-C6)烷基或(CH2)nNR4R5，且R′2是(CH2)nNR4R5；
-R4和R5各自彼此独自地代表选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基、C(＝NH)NH2、SO2(C1-C6)烷基的取代基，R5还可以代表CO-(C1-C4)烷基、CO-(C3-C7)环烷基、CO-芳基、SO2-芳基、叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基基团；
-或R4和R5与它们连接的氮原子一起构成吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基未被取代或被(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-OH、COO(C1-C6)烷基基团取代一次或多次；
-Ar2代表未被取代的苯基或被选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基的相同或不同取代基取代1-5次；
-n代表1、2或3。
根据优选的具体实施方案，式(I)化合物有取代基Ar1，它代表选自下述的基：
Figure S2006800237082D00021
式中R2是CH3或(CH2)nNR4R5，和R′2是CH2NR4R5，式中R4和R5独立地选自H和(C1-C6)烷基，Y代表CH2或NH。
本发明的产物有利地有取代基Ar2，它代表下述基：
Figure S2006800237082D00022
式中R6、R7各个独立地选自H、CH3、OCH3、F、Cl、Br。R6和R7有利地在2位和6位。
本发明的产物有利地有取代基Ar2，它选自苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二溴苯基、2-溴-6-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二甲基苯基和2，6-二氟苯基。
根据优选的实施方案，式(I)化合物有取代基Ar1，它代表选自下述的基：
本发明更特别优选的化合物是：
Figure S2006800237082D00032
(N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲)。
本发明的目的在于下述实施例化合物。
本发明的化合物可以(i)呈非手性，或外消旋，或富含立体异构体，或富含对映异构体形式；(ii)任选地成盐，(iii)任选地进行水合或溶剂化。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
式(I)化合物可以碱或与酸的加成盐的形式存在。当式(I)化合物含有游离酸官能(例如羧酸、磺酸、磷酸)时，这些酸官能可以用碱进行碱化，生成加成盐。这样一些加成盐是本发明的一部分。
有利地，分别使用在药学上可接受的酸或碱制备这些酸或碱的加成盐，但有用的其他酸或碱的盐，例如纯化或分离式(I)化合物时使用的酸或碱的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物还能以水合物或溶剂化物形式，即与一个或多个水分子或溶剂缔合或结合的形式存在。这样一些水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-烷基：直链或支链的饱和脂族基团。例如可以列举下述基团：甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基，1-甲基丙基、1-乙基，2-甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-乙基，1-甲基丁基、1-乙基，2-甲基丁基、1-乙基，3-甲基丁基、2-乙基，1-甲基丁基、2-乙基，2-甲基丁基、2-乙基，3-甲基丁基、1-丙基丁基、1-(1-甲基乙基)丁基、1-(1-甲基乙基)，2-甲基丙基。
-环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基。
利用下述反应制备式(I)化合物，让式(II)化合物：
Figure S2006800237082D00041
式中R1和Ar2是如(I)所定义的，与式Ar′1NH2(III)胺反应，式中Ar′1代表如(I)所定义的Ar1或Ar1的前体；如果必要，如此得到化合物的基团Ar′1转化成基团Ar1。
根据本发明，可以采用下述方法制备式(I)化合物，其特征在于让下述化合物进行反应：
(i)下式化合物：
Figure S2006800237082D00051
式中R10是离去基团，例如：(a)卤素，特别地Cl或Br，或(b)烷基-S(O)m-，其中m＝0、1、或2；R11是NHC(O)-NH-R1；与
(ii)式Ar′1NH2(III)胺，式中Ar′1代表如(I)所定义的Ar1或Ar1的前体；如果必要，将如此得到化合物的基团Ar′1转化成基团Ar1。
当R10是卤素或烷基-S(O)m-，其中m＝2时，在溶剂中，优选地在以下极性溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下进行该反应：
(i)例如四氢呋喃、二甲基亚砜或乙醇，任选地在微量酸(如盐酸)存在下；或
(ii)在二甲基亚砜中，在如tBuOK之类的强碱存在下。
当R10是烷基-S(O)m-，其中m＝0或1时，优选地在接近200℃的温度下，没有催化剂时与熔融态Ar′1NH2(III)进行反应。
如果必要，化合物(III)的基团Ar′1中存在的胺官能已预先成盐或进行保护。
采用欧洲专利790997和美国专利5733913所描述的操作方式，如下述流程图1所描述的操作方式，制备式(II)化合物：
流程图1
mCPBA：间-氯过苯甲酸。
人们已经知道式Ar′1NH2(III)胺，或者采用已知的方法，使用相应的硝基衍生物Ar′1NO2(IV)，或者(i)在酸性介质中在如铁或锌粉之类金属的存在下，或者(ii)在如Pd/C之类的催化剂存在下使用氢，通过还原反应制备式(III)胺。Ar′代表Ar或Ar的前体。
式(IV)化合物是已知的或者可以采用已知方法制备。
得到呈外消旋形式的本发明化合物；然后采用本技术领域的技术人员已知的拆分方法，例如通过与手性剂生成盐的结晶方法，可以制备光学纯的异构体。采用不对称或立体定向合成法也可以制备光学纯的本发明化合物，采用色谱技术使用一种手性相。此外，通过生成非对映异构体、它们的分离，然后将药理上有用的非对映异构体分解成它的对映异构体纯活性产物，可以制备本发明的产品。还可以采用酶技术。可以采用已知的辅助分离技术。它们包括在下述资料中论述的技术：《对映异构体、外消旋体和拆分》(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，JohnWiley and Sons，New York(1981)。
由制备合成中间体，也可以制备呈富含立体异构体形式的本发明化合物。于是，通过上述方法可以实现式(III)胺或硝基前体(IV)对映异构体的拆分。
下述实施例描述了本发明某些中间体和化合物的制备。这些实施例是非限制性的，只是用于说明本发明。
在这些实施例中使用了下述缩写：
Boc：叔-丁氧基羰基
BOP：六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)。
THF：四氢呋喃
TA：室温
TFA：三氟乙酸
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲基亚砜
DMF：二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇
DCCI：二环己基碳化二亚胺
DIPEA：二异丙基乙胺
KHSO4/K2SO4：5％KHSO4/K2SO4溶液
除非另外指出，在DMSO-d6中在200MHz或250MHz记录了质子核磁共振(NMR)谱。DMSO-d6信号是在2.5ppm，并用作参比。解释该光谱时采用了下述缩写：s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，m：未分辨峰，mt：多重峰，se：展宽单峰，dd：***二重峰，qd：四重峰，qt：五重峰。
F：熔化温度(摄氏度)，以每分钟1℃温度梯度，利用Büchi B545设备测定。
MH+：质谱。采用HPLC-UV-MS(液相色谱法-UV检测-质谱)联用分析化合物。使用Agilent销售的设备由配备Agilent二极管条探测器和MSD Quad四极质谱仪的HP1100色谱仪。
分析条件如下：
柱：Symmetry C18(50×2.1mm；3.5μm)
洗脱剂A：H2O+0.005％TFA，pH 3.15
洗脱剂B：CH3CN+0.005％TFA
梯度：
时间(min)     ％B
0             0
10            90
15            90
16            0
20            0
柱温度：30℃
流速：0.4mL/min
探测：λ＝210nm
tr：保留温度
v：体积。
式(II)化合物的制备。
制备1
N-(t-丁基)-N′-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]脲。
Figure S2006800237082D00081
1.1 4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
往50.7g 4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯在400mL EtOH中的悬浮液里，同时温度保持约20℃，在20分钟内添加140mL 20％NH4OH溶液。在室温下搅拌20小时后，该反应介质真空浓缩接近干燥，然后将残留物溶于350mL水中，搅拌20分钟，过滤，用3×60mL水洗涤，然后在P2O5存在下进行真空干燥。得到白色固体，F＝134-135℃，m＝39.9g。
1.2[4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇。
在45分钟内，往溶解在1升THF中的39.68g在前面步骤得到的酯里添加210mL 1M LiAlH4在THF中的溶液，同时保持温度低于30℃。再搅拌1小时，然后温度降到5℃，相继滴加9mL水、6.5mL 5N氢氧化钠，再添加32mL水。搅拌10分钟后，固体进行过滤，再用THF漂洗。滤液真空浓缩至干，残留物再溶于600mL沸腾的甲苯中，迅速趁热过滤除去一点不溶物，然后让滤液冷却一夜。得到的白色结晶进行过滤，用少量甲苯洗涤，再用醚洗涤并干燥，F＝124-127℃，m＝23.9g。
1.3 4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛。
在2分钟内，往前面步骤得到的23.8g醇在1600mL氯仿中的悬浮液里添加79.5g活性MnO2，然后在室温下搅拌一夜；固体进行过滤，用3×75mL CHCl3洗涤，滤液真空浓缩至干；白色固体残留物溶于醚中，过滤，干燥，F＝184-186℃，m＝21.05g。
1.4 6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-胺。
在5分钟内，21g前面步骤得到的醛在240mL DMF中的溶液冷却到5℃后，添加5.47g 60％NaH，然后在20分钟内，分小份添加29.05g 2，6-二氯苯基乙腈。在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌一夜。该反应介质冷却到5℃，再添加65mL NH4Cl饱和溶液，然后添加500mL水/冰混合物；生成的红色沉淀进行过滤，用水洗涤2次，充分脱水，用***、100mL氯仿洗涤，再用***洗涤；干燥后得到浅褐色固体，F＝250-253℃，m＝29.92g。
洗涤***和氯仿相浓缩至干，然后溶于少量氯仿中，往该溶液里添加***：得到第二份3.15g，总m＝33.07g。
1.5 N-(t-丁基)-N′-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]脲。
在10分钟内，往29.9g前面得到的胺在300mL DMF中的溶液里，添加4.6g 60％NaH，将温度保持低于25℃；再搅拌20分钟，然后在20分钟内添加12.2mL异氰酸叔丁酯，然后搅拌一夜。该反应介质缓慢倒入800mL水/冰混合物+100mL 6N HCl中；生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，脱水，然后在300mL***中搅拌1小时，再过滤，用***洗涤并干燥。得到浅褐色固体，F＝195-196℃(分解)，m＝26.5g。
1.6 N-(t-丁基)-N′-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]脲。
在25分钟内，往21.95g前面得到的脲在300mL氯仿中的溶液里，同时将温度保持低于25℃，添加27g间氯过苯甲酸(77％)。生成沉淀。2小时后，该反应介质用1升二氯甲烷稀释，然后添加Na2SO4，再添加14g Ca(OH)2。搅拌30分钟后，固体进行过滤，用二氯甲烷洗涤，然后滤液浓缩至干。该残留物在80mL***中趁热进行研磨；使其冷却，然后白色固体进行过滤，用***洗涤并干燥，F＝138-140℃，m＝20.5g。
以与制备1所描述化合物的同样方式可以制备下述通式(II)化合物：
表1
制备 Ar2 R1 NMR
1 2，6-二氯苯基 叔-丁基 1.40：s：9H；3.50：s：3H；7.50-7.70：m：3H；8.55：s：1H；9.10：s：1H；9.60：s：1H；9.95：s：1H。
2 2，6-二氯苯基 苯基 3.50ppm：s：3H；7.10ppm：t：1H；7.40ppm：t：2H；7.55-7.75ppm：m：5H；8.60ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H；11.90ppm：s：1H。
3 3，5-二甲氧基苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；3 80ppm：s：6H；6.65-6.80ppm：mt：3H；7.75ppm：s：1H；8.45ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
4 2，6-二氯苯基 乙基 1.20ppm：t：3H；3.40ppm：qd：2H；3.50ppm：s：3H；7.50ppm-7.75ppm：m：3H；8.55ppm：s：1H；9.40ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.70ppm：s：1H。
5 3，4-二甲氧基苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.45ppm：s：3H；3.80ppm：s：3H；3.90ppm：s：3H；7.10-7.20ppm：m：3H；7.75ppm：s：1H；8.45ppm：s：1H；9.55ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
6 苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；7.60ppm：se：6H；8.45ppm：s：1H；9.40ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
7 2-甲氧基苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；3.80ppm：s：3H；7.10-7.40ppm：mt：4H；7.60ppm：t：1H；8.40ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
8 2，6-二溴苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；7.40ppm：t：1H；7.85ppm：d：2H；8.50ppm：s：1H；9.00ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；10.00ppm：s：1H。
9 2-溴-6-氯苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.45ppm：s：3H；7.50ppm：t：1H；7.65ppm：d：1H；7.80ppm：d：1H；8.50ppm：s：1H；9.00ppm：s：1H；9.50ppm：s：1H；9.90ppm：s：1H。
10 2，6-二溴苯基 乙基 1.15ppm：t：3H；3.30ppm：qd：2H(用DOH掩蔽)；3.50ppm：s：3H；7.40ppm：t：1H；7.85ppm：d：2H；8.50ppm：s：1H；9.25ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.70ppm：s：1H。
11 2-溴-6-氯苯基 苯基 (DMSO+TFA)3.55ppm：s：3H；7.10ppm：t：1H；7.30-7.90ppm：m：7H；8.60ppm：s：1H；9.65ppm：s：1H。
12 2，6-二溴苯基 苯基 3.55ppm：s：3H；7.10ppm：t：1H；7.35ppm：qd：3H；7.60ppm：d：2H；7.85ppm：d：2H；8.60ppm：s：1H；9.70ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H；12.00ppm：s：1H。
13  2，4-二氯苯基 丁基 1.35ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；7.45-7.60ppm：mt：2H；7.80ppm：s：1H；8.40ppm：s：1H；8.80ppm：s：1H；9.55ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
14 2，6-二甲基苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；2.00ppm：s：6H；3.50ppm：s：3H；7.10ppm：s：1H；7.25-7.45：m：3H；8.45ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.80ppm：s：1H。
15 2，6-二氟苯基 叔-丁基 1.40ppm：s：9H；3.50ppm：s：3H；7.25-7.40：mt：2H；7.55-7.70ppm：mt：1H；8.65ppm：s：1H；9.20ppm：s：1H；9.60ppm：s：1H；9.75ppm：s：1H。
16 2，6-二氯苯基 异-丙基 1.20ppm：d：6H；3.50ppm：s：3H；3.85-4.00ppm：mt：1H；7.50-7.70ppm：m：3H；8.50ppm：s：1H；9.25ppm：s：1H；9.65ppm：s：1H；9.75ppm：se：1H。
式(III)化合物的制备。
使用的制备号与下表2的化合物号联系起来。
制备17和18
商品。
制备19
根据《J.Hetero.Chem.》，1986，23，1645-1649制备，以盐酸盐形式分离。
制备20
根据《J.Chem.Soc.》，1928，121制备。
制备21
21.1
Figure S2006800237082D00121
在8小时内，往在50mL THF中的1.12g 5-硝基-苯并[b]呋喃-2-羧酸乙酯里，分小份添加2.27g NaBH4，然后搅拌40小时。添加5mL甲醇、5mL水。该反应介质用AcOEt提取，有机相用水、5％KHSO4/K2SO4溶液、水洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。干燥和减压浓缩后，收集0.74g固体状期望产物。
21.2
Figure S2006800237082D00122
将730mg在步骤21.1得到的产物溶于9mL DCM中，温度保持在5℃。在5℃下添加1mL三乙胺，然后在15分钟内添加536mg甲磺酰氯。温度保持在5℃达15分钟，然后使该反应介质升到室温达55分钟。该反应介质用DCM和水稀释。倾析有机相，用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥并减压蒸发。得到0.98g油，含有甲磺酸酯(期望产物)与氯化物(苯并[b]呋喃2位的CH2OH被CH2Cl取代的产物)的混合物。
21.3
Figure S2006800237082D00131
在10mL DMF中0.97g步骤21.2得到的产物用1.05g二乙胺处理18小时。该反应介质用AcOEt提取，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，然后溶剂进行减压蒸发。得到0.93g油。
21.4
Figure S2006800237082D00132
在25分钟内，往在40mL THF中1.16g步骤21.3得到的产物里，添加4.48g Zn粉，在-5℃下，然后添加5mL乙酸。反应1小时15分钟后，通过过滤从该反应介质中除去残留的固体，固体用少量THF洗涤，合并有机相，用AcOEt和水稀释，用10N NaOH调节到pH＝9。倾析后，分离有机相，用15％的Na2CO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸发。得到900mg油。
制备22
22.1
往在25mL DMF中1.64g 2-氯甲基-5-硝基-苯并唑(根据《Synth.Communications》，1989，19，2921-2924制备)里，添加1.26g叠氮化钠，然后在室温下搅拌一夜。该反应介质倒入150mL AcOEt中，用冰水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤。有机相进行干燥并减压浓缩。得到1.42g黑色油。
22.2
Figure S2006800237082D00134
在10分钟内，往在30mL AcOEt中1.40g步骤22.1得到的产物里添加2.84g三苯基膦，10分钟后，在2分钟内再添加1.16mL水。24小时后在60℃下进行搅拌，然后冷却。该反应介质用AcOEt稀释，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤。该有机相进行干燥并减压浓缩。残留物溶于Et2O中，然后用1N HCl提取2次。合并酸性相，与AcOEt接触，然后用10N NaOH调节到pH＝10。倾析后，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤。该有机相进行干燥并减压浓缩。生成468mg油状期望产物。
22.3
Figure S2006800237082D00141
将步骤22.2得到的产物溶于10mL DCM中，然后添加0.4当量三乙胺，再添加1.1当量BOC2O。5小时后，该反应介质用CH2Cl2稀释，相继用5％KHSO4/K2SO4溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤。粗产物进行干燥，减压蒸发，得到388mg期望产物。
22.4
Figure S2006800237082D00142
根据制备18.4描述的方法，使用Zn/AcOH定量还原在步骤19.3得到的产物得到油。
制备23
23.1
根据《J.Hetero.Chem.》，1973，10，755制备。
23.2
根据《Chem.Abstr.》，1950，4474，在水中使用Sn/HBr还原在步骤23.1得到的产物。
制备24
根据《J.Hetero.Chem.》，1970，7，1019-1027制备。
制备25
根据《Boll.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna》，1964，第22期，第33-37页制备。
制备26
根据专利申请WO92/05164中描述的操作方式制备。
式(III)化合物的特征列于下表2中：
表2式(III)化合物的制备
Figure S2006800237082D00151
Figure S2006800237082D00161
例举化合物号与下表3中所列的号相符，该表说明本发明某些化合物的化学结构和物理性质。当它们含有不对称碳时，得到这些呈外消旋形式的化合物。
实施例1：(化合物编号1)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
往在45mL DMSO中3.32g(20mmol)表2制备17的胺里，在15分钟内添加3.21g(28.6mmol)t-BuOK，然后在20分钟内添加7.71g(16.5mmol)表1制备1的脲。2小时后添加1g t-BuOK，然后2小时后再添加1g t-BuOK。反应6小时后，该反应介质用冰水稀释，再用AcOEt提取。有机相用水洗涤2次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，干燥，进行减压浓缩。粗产物在Et2O/庚烷的混合物中研磨，沉淀进行过滤，再采用硅胶色谱法纯化，洗脱CHCl3/AcOEt 88/12(v/v)。得到5g期望产物。MH+＝539。
实施例2：(化合物编号2)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
使用表2制备18的胺，以与化合物1相同的方式制备化合物2。
实施例3：(化合物编号3)N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[(1，3-二氢-2，2-dioxido-2，1-苯并异噻唑-5-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
437mg表2制备19的呈盐酸盐形式的胺与750mg表1制备1的脲的混合物在15mL乙醇中加热5小时。该反应介质蒸发至干，然后溶于50mL CHCl3和20mL饱和NaHCO3的溶液中。倾析有机相，用水、饱和NaCl溶液洗涤。该有机相进行干燥并减压蒸发。残留物采用闪式色谱法进行纯化，用0-20％(v/v)氯仿中的AcOEt梯度洗脱。得到275mg黄色固体。MH+：572。
实施例4：(化合物编号4)N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[(2-甲基-6-苯并唑基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
210mg表2制备20的胺和562mg表1制备1的脲在45℃下在20mL乙醇中加热8小时，乙醇中含有0.02mL浓HCl。减压浓缩后，残留物采用硅胶色谱法纯化，洗脱剂CHCl3/MeOH：98/2(v/v)。分离300mg呈黄色固体状的产物。MH+：536。
实施例5：(化合物编号5)N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[[2-[(二乙基氨基)甲基]-5-苯并呋喃基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
使用表2制备21的胺21.4，以与化合物4相同的方式制备化合物5。
实施例6：(化合物编号6)[[5-[[6-(2，6-二氯苯基)-7-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-苯并唑基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
使用表2制备22的胺22.4，以与化合物4相同的方式制备化合物6。
实施例7：(化合物编号7)N-[2-[[2-(氨基甲基)-5-苯并唑基]氨基]-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
在2mL DCM中，190mg化合物6用3mL TFA处理1小时。减压浓缩后，残留物溶于DCM/水的混合物中，然后添加15％Na2CO3溶液将pH调整到9。倾析后，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，进行减压浓缩。粗产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，使用0-10％(v/v)在DCM中的甲醇洗脱。分离100mg黄色固体。MH+：551。
实施例8：(化合物编号8)N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
使用表2制备23的胺23.2，以与化合物4相同的方式制备化合物8。
实施例9：(化合物编号9)N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
使用表2制备24的胺，以与化合物4相同的方式制备化合物9。
实施例10：(化合物编号10)N-[2-(2，1，3-苯并二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
往0.468g制备1产物与0.202g表2制备25的胺(III)的混合物里，在6mL DMSO中，在25分钟内添加0.168g tBuOK，然后在1小时内添加0.168g。搅拌2小时后，该反应介质用乙酸乙酯提取，相继用水和饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥和蒸去乙酸乙酯后，粗产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，用0-8％(v/v)在二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。得到浅褐色粉末，m＝0.22g。MH+＝523。
实施例11：(化合物编号11)N-[2-(1，3-二氢-2，2-dioxido-2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
使用表2制备26的胺，以与化合物4相同的方式制备化合物11。
实施例12-21：(化合物编号12-21)
使用表2制备17的胺(III)和选自表1制备的式(II)产物的适当脲，以与化合物1相同的方式制备化合物12-21。
实施例12：(化合物编号12)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2-溴-6-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例13：(化合物编号13)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-乙基-脲。
实施例14：(化合物编号14)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例15：(化合物编号15)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-乙基-脲。
实施例16：(化合物编号16)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-苯基-脲。
实施例17：(化合物编号17)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例18：(化合物编号18)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例19：(化合物编号19)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例20：(化合物编号20)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
实施例21：(化合物编号21)N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1-甲基乙基)-脲。
下表3和4说明了本发明某些实施例的化学结构和物理性质。在这些表中，Me、Et、iPr和tBu分别代表甲基、乙基、异丙基和叔-丁基，Boc(或BOC)代表基团叔-丁氧基羰基。
表3
Figure S2006800237082D00201
Figure S2006800237082D00202
Figure S2006800237082D00211
Figure S2006800237082D00221
表4
Figure S2006800237082D00222
化合物     R1     Ar2     NMR特征
    12   叔-丁基     2-溴-6-氯苯基 1.50ppm：s：9H；7.45ppm：t：1H；7.65ppm：d：1H；7.80ppm：d：1H；8.00ppm：dd：2H；8.15ppm：s：1H；8.25ppm：s：1H；9.20ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H；10.75ppm：s：1H；10.85ppm：s：1H。
    13   乙基     2，6-二氯苯基 (DMSO+氘代TFA)1.15ppm：t：3H；3.35ppm：qd：2H；7.50-7.70ppm：m：3H；8.00ppm：dd：2H；8.45ppm：s：1H；9.00ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H。
    14   叔-丁基    2，6-二溴苯基 1.50ppm：s：9H；7.35ppm：t：1H；7.80ppm：d：2H；8.00ppm：dd：2H；8.15ppm：s：2H；9.15ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H；10.75ppm：s：1H；10.85ppm：s：1H。
    15   乙基     2，6-二溴苯基 1.30ppm：t：3H；3.30ppm：qd：2H；7.35ppm：t：1H；7.80ppm：d：2H；8.00ppm：dd：2H；8.15ppm：s：1H；8.50ppm：s：1H；9.15ppm：s：1H：9.20ppm：s：1H；10.20ppm：s：1H；10.70ppm：s：1H。
    16   苯基     2，6-二氯苯基 7.15ppm：t：1H；7.50-7.70ppm：mt：5H；7.75-8.10ppm：mt：4H；8.30ppm：s：1H；9.25ppm：s：1H；9.35ppm：s：1H；9.50ppm：s：1H；10.85ppm：s：1H；13.30ppm：s：1H。
    17   叔-丁基     3，5-二甲氧基苯基 1.50ppm：s：9H；3.70ppm：s：6H；6.65ppm：s：3H；7.30ppm：s：1H；8.00ppm：dd：2H；8.20ppm：s：1H；9.20ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H；10.50ppm：s：1H；10.70ppm：s：1H。
    18   叔-丁基     苯基 1.50ppm：s：9H；7.25ppm：s：1H；7.45-7.65ppm：m：5H；8.00ppm：dd：2H；8.20ppm：s：1H；9.20ppm：s：1H；9.35ppm：s：1H；10.50ppm：s：1H；10.75ppm：s：1H。
    19   叔-丁基     2，6-二甲基苯基 1.45ppm：s：9H；2.00ppm：s：6H；6.55ppm：s：1H；7.20-7.40：m：3H；7.95ppm：dd：2H；8.10ppm：s：1H；9.15ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H；10.45ppm：s：1H；10.65ppm：s：1H。
    20   叔-丁基     2，6-二氟苯基 1.45ppm：s：9H；7.15-7.30：mt：2H；7.50-7.70ppm：mt：1H；7.95ppm：dd：2H；8.25ppm：s：1H；8.45ppm：s：1H；9.15ppm：s：1H；9.30ppm：s：1H；10.50ppm：s：1H；10.70ppm：s：1H。
    21   异-丙基   2，6-二氯苯基 1.35ppm：d：6H；3.80-4.00ppm：mt：1H；7.40-7.55ppm：mt：1H；7.60-7.65ppm：mt：2H；7.95ppm：dd：2H；8.15ppm：s：1H；8.60ppm：s：1H；9.15ppm：s：1H；9.25ppm：s：1H；10.45ppm：d：1H；10.75ppm：s：1H。
本发明的化合物是能够确定其抗癌活性的药理学试验主题。
对一组来自如下人源肿瘤系进行了本发明式(I)化合物的体外试验：
-乳腺癌：MDA-MB231(美国典型培养物保藏中心，Rockville，Maryland，USA，ATCC-HTB26)、MDA-A1或MDA-ADR(所谓的抗多药细胞系MDR，E.Collomb等人在《血细胞计数》(Cytometry)，12(1)：15-25，1991描述的)，和MCF7(ATCC-HTB22)，
-***癌：DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435)，
-结肠癌：HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225)，
-肺癌：H460(Carmichael在《(癌研究)》(Cancer Research)47(4)：936-942，1987中所描述的，并由美国国家癌症研究所、Frederick癌症研究与发展中心，Frederick，Maryland，USA提出的)，
-成胶质细胞瘤：SF268(Westphal在《(生物化学&生物物理研究通讯》(Biochemical&Biophysical Research Communications)132(1)：284-289，1985中描述的，并由美国国家癌症研究所、Frederick癌症研究与发展中心，Frederick，Maryland，USA提出的)，
-白血病：CMLT1(Kuriyama等人在《血液》(Blood)，74：1989，1381-1387中、Soda等人在《英国血液学杂志》(British Journal ofHaematology)，59：1985，671-679中和Drexler在《白血病研究》(LeukemiaResearch)，18：1994，919-927中描述的，DSMZ公司(Deutsche Sammlungvon Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)，Mascheroder Weg 1b，38124 Braunschweig，德国提出的)。K-562(Lozzio等人，在J Natl CancerInst 50：535(1973)描述的，Lozzio等人在《血液》，45：321(1975)描述的，DSMZ n°ACC 10提出的)，KG-1a(Koeffler等人，在《血液》，56：265(1980)中描述的，DSMZ n°ACC 421提出的)，和Kasumi-1(Asou等人在《(血液》，77：2031(1991)中描述的，DSMZ n°ACC 220提出的)。
根据Fujishita T.等人，《Oncology》，2003，64(4)，399-406，通过使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的试验确定了细胞增生和成活力。在该试验中，测定了本发明的式(I)化合物培养72小时后，活细胞将其MTS转化成着色化合物的线粒体能力。根据肿瘤系和试验化合物，本发明化合物导致细胞增生和成活力下降50％(CI50)的浓度是1nM-10μM。例如，化合物编号1对K-562细胞系的CI50为40nM，对KG-1a细胞系的CI50为50nM，对Kasumi-1系的CI50为40nM。化合物编号5对K-562系的CI50为5nM，化合物编号9的CI50为19nM，化合物编号13的CI50为74nM。化合物编号7对SF268细胞系的CI50为43nM。
因此，根据本发明，显然是式(I)化合物导致肿瘤细胞增生和成活力下降。于是，看来本发明化合物具有抗癌活性和治疗其他增生疾病的活性，例如像银屑病、再狭窄、动脉硬化、爱滋病，以及在由血管平滑肌细胞增生引起的疾病和在类风湿性多关节炎中有治疗活性。
因此，根据其它的方面，本发明的目的是药物，它们含有式(I)化合物，或该化合物与在药学上可接受酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些药物有治疗应用，尤其是治疗或预防由细胞，尤其是肿瘤细胞增生引起或加剧的疾病。本发明产品可以用于生产在治疗病症，尤其是癌症中使用的药物。
作为肿瘤细胞增生的抑制剂，这些化合物用于预防或治疗白血病、原发性和转移性的固体肿瘤、癌和癌症，特别是：乳腺癌；肺癌；小肠癌、结肠癌和直肠癌；呼吸道癌症、口咽和下咽部癌症；食道癌；肝癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌；尿道癌，其中包括肾、尿道上皮和膀胱；女性生殖道癌，其中包括子宫癌、子***、卵巢癌、绒毛膜癌和绒毛上皮癌；男性生殖道癌，其中包括***癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌，其中包括甲状腺癌、脑下垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，其中包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括Kaposi肉瘤；脑肿瘤、神经肿瘤、眼部肿瘤、脑膜肿瘤，其中包括星细胞瘤、神经胶质瘤、胶状母细胞瘤、眼瘤、神经瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤、脑膜瘤；生血恶性肿瘤引起的肿瘤；白血病(急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL))、绿色白血病、浆细胞瘤、T细胞或B细胞白血病、非Hodgkins或Hodgkins淋巴瘤、骨髓瘤和各种恶性血液病。
根据其它的方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。药物组合物还可以含有其它抗癌剂。
根据期望的药物剂型和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或其可能的盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为动物或人给药，用于预防治疗上述紊乱或疾病。
适当的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液；通过舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内给药剂型吸入、外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型；直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在乳膏、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。
作为本发明化合物的片剂单位给药剂型可以含有下述组分：
本发明化合物        50.0mg
甘露糖醇            223.75mg
交联羟甲纤维素钠    6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟丙基甲基纤维素    2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
上述式(I)化合物的用药剂量是每千克被治疗哺乳动物体重每天0.002-2000mg，优选地每天剂量0.1-300mg/kg。用于人时，根据治疗对象的年龄和治疗类型(预防或治疗)，该剂量可以优选地是每天0.02-10000mg，更特别地1-3000mg。
可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量没有超出本发明的范围内。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或其在药学上可接受的一种盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明，这种或这些式(I)化合物可以与一种(或多种)抗癌活性成分一起给药，尤其是抗肿瘤化合物，例如烷基化剂，像烷基磺酸盐(白消安)、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥(甲川氯、美法仑、流克宁)、环磷酰胺、异环磷酰胺；亚硝基脲，例如卡氮芥、环已亚硝脲、甲基罗氮芥、链脲霉素；抗肿瘤生物碱类，例如长春新碱、长春碱；紫杉烷，例如紫杉醇或多西他赛；抗肿瘤抗生素，例如放线菌素C；***剂、抗肿瘤代谢拮抗剂、叶酸拮抗剂、氨甲喋呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香酶抑制剂、卡培他滨、嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和阿糖胞苷；布喹那；拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱或依托泊苷；抗癌激素促效剂和同类物，如三苯氧胺；激酶抑制、伊马替尼；生长因子抑制剂；消炎药，例如木聚糖多硫酸盐、皮质甾类、强的松、***、抗拓扑异构酶，如依托泊苷、antracyclines，其中包括阿霉素、博来霉素、丝裂霉素和光神霉素；抗癌金属复合物、铂复合物、顺铂、卡铂、奥沙利铂；α干扰素、三苯基噻替派、六甲蜜胺；抗血管生成剂；萨立多胺；免疫疗法辅助药；疫苗。
根据本发明，式(I)化合物还可以与对上述其中一种疾病有效的一种或多种其它活性成分一起给药，例如止吐剂、止痛药、消炎药、抗恶病体质剂。
本发明化合物与放射疗法并合也是可能的。这些治疗可以同时、分开或顺序进行。医生根据被治疗病人调整其治疗法。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
Figure S2006800237082C00011
式中：
-R1选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、CH2COR3、苯基，或被羟基和/或卤素和/或(C1-C6)烷基取代的苯基；
-R3代表羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基；
-Ar1代表选自下述的基团：
Figure S2006800237082C00012
式中X代表O或S，Y代表CH2或NH，且R2选自H、(C1-C6)烷基或(CH2)nNR4R5，且R′2是(CH2)nNR4R5；
-R4和R5各自彼此独自地代表选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基、C(＝NH)NH2、SO2(C1-C6)烷基的取代基，R5还可代表CO-(C1-C4)烷基、CO-(C3-C7)环烷基、CO-芳基、SO2-芳基、叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基基团；
-或R4和R5与它们连接的氮原子一起构成吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基未被取代或被(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-OH、COO(C1-C6)烷基基团取代一次或多次；
-Ar2代表未被取代的苯基或被选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基的相同或不同取代基取代1-5次；
-n代表1、2或3。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于：
-Ar1代表选自下述的基：
Figure S2006800237082C00021
式中R2是CH3或(CH2)nNR4R5，且R′2是CH2NR4R5，式中R4和R5独立地选自H和(C1-C6)烷基，且Y代表CH2或NH。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其特征在于：
-Ar2是：
Figure S2006800237082C00022
式中每个R6、R7独立地选自H、CH3、OCH3、F、Cl、Br。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物，其特征在于：
-Ar2是：
Figure S2006800237082C00023
式中每个R6、R7独立地选自H、CH3、OCH3、F、Cl、Br。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物，其特征在于：
-Ar1是：
Figure S2006800237082C00024
6.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于它是：
N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
7.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于它是：
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[(1，3-二氢-2，2-dioxido-2，1-苯并异噻唑-5-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[(2-甲基-6-苯并唑基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-[[2-[(二乙基氨基)甲基]-5-苯并呋喃基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-[[5-[[6-(2，6-二氯苯基)-7-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-苯并唑基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；
-N-[2-[[2-(氨基甲基)-5-苯并唑基]氨基]-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(1，3-二氢-2，2-dioxido-2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2-溴-6-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-乙基-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-乙基-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-苯基-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲；
-N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1-甲基乙基)-脲。
8.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的化合物，其特征在于它呈下述形式：
非手性；或
外消旋；或
富含立体异构体；或
富含对映异构体；
其特征还在于它任选地成盐，
其特征还在于它任选地溶剂化或水合。
9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于它还含有至少一种其它抗癌活性组分。
11.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物与药学上可接受的酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
12.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防因细胞增生引起或加剧的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其在预防或治疗白血病、原发性和转移性固体肿瘤、癌症和癌。
14.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于让下式化合物：
Figure S2006800237082C00051
式中R1和Ar2是如(I)所定义的，与式Ar′1NH2(III)胺反应，式中Ar′1代表如(I)所定义的Ar1或Ar1的前体；如果必要，将如此得到化合物的基团Ar′1转化成基团Ar1。
15.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于让下述化合物反应：
(i)下式化合物：
Figure S2006800237082C00052
式中R10是这样的基团，如：(a)卤素，特别地Cl或Br，或(b)烷基-S(O)m-，其中m＝0、1、或2；R11是NHC(O)-NH-R1；与
(ii)式Ar′1NH2(III)胺，式中Ar′1代表如(I)所定义的Ar1或Ar1的前体；如果必要，将如此得到化合物的基团Ar′1转化成基团Ar1；式中：
(a)当R10是卤素或烷基-S(O)m-，其中m＝2时，在室温与溶剂回流温度之间的温度下，在溶剂中，优选地在以下极性溶剂中进行该反应：
(i)例如四氢呋喃、二甲基亚砜或乙醇，优选地在微量酸，例如盐酸存在下；或
(ii)在二甲基亚砜中，在如tBuOK之类的强碱存在下。
(b)当R10是烷基-S(O)m-，其中m＝0或1时，在200℃温度下与熔融态的Ar′1NH2(III)进行反应；
如果必要，化合物(III)的基团Ar′1中存在的胺官能已预先成盐或进行保护。
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