KR20080021714A - 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 세포 증식 장애의 치료에 있어서 잠재적으로 유용하다.
피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 세포 증식 장애

Description

피리도[2,3-Ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료 용도 {DERIVATIVES OF PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINE, THE PREPARATION THEREOF, AND THE THERAPEUTIC APPLICATION OF THE SAME}
본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 01/55147 및 WO 03/000011, 및 특허 EP-B-790 997 및 US 5 733 913에는 피리도[2,3-d]피리미딘으로부터 유래된 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 세포 증식 증상의 치료에 있어서 잠재적으로 유용하다.
따라서, 제1 측면에 따르면, 본 발명의 한 특징부는 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112007094294649-PCT00001
식 중,
- R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)시클로알킬, CH2COR3, 페닐, 및 히드록실 및/또는 할로겐 및/또는 (C1-C6)알킬로 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고;
- R3은 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노 기이고;
- Ar1은
Figure 112007094294649-PCT00002
(여기서, X는 O 또는 S이고; Y는 CH2 또는 NH이고; R2는 H, (C1-C6)알킬 및 (CH2)nNR4R5를 포함하는 군으로부터 선택되고; R'2는 (CH2)nNR4R5임)로부터 선택된 라디칼이고;
- R4 및 R5는 각각, 서로 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬, C(=NH)NH2 또는 SO2(C1-C6)알킬로부터 선택된 치환체이고, 또한 R5는 CO-(C1-C4)알킬, CO-(C3-C7)시클로알킬, CO-아릴, SO2-아릴, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 기일 수 있거나; 또는
- R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 라디칼 (여기서, 상기 라디칼은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-OH 또는 COO(C1-C6)알킬 기로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않음)을 구성하고;
- Ar2는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기, 트리플루오로메틸 기 또는 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 유사하거나 상이한 치환체들로 1 내지 5회 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이고;
- n은 1, 2 또는 3이다.
바람직한 변형에 따르면, 화학식 I의 화합물은
Figure 112007094294649-PCT00003
(여기서, R2는 CH3 또는 (CH2)nNR4R5이고; R'2는 CH2NR4R5이고; R4 및 R5는 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고; Y는 CH2 또는 NH임)로부터 선택된 라디칼인 치환체 Ar1을 갖는다.
본 발명에 따른 생성물은
Figure 112007094294649-PCT00004
라디칼 (여기서, R6 및 R7은 각각, H, CH3, OCH3, F, Cl 및 Br을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택됨)인 치환체 Ar2를 갖는 것이 유리하다. R6 및 R7은 2-위치 및 6-위치에 있는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 생성물은 페닐, 2-메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디브로모페닐, 2-브로모-6-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디메틸페닐 또는 2,6-디플루오로페닐로부터 선택된 치환체 Ar2를 갖는 것이 유리하다.
바람직한 변형에 따르면, 화학식 I의 화합물은
Figure 112007094294649-PCT00005
라디칼인 치환체 Ar1을 갖는다.
본 발명에 따른 보다 특히 바람직한 화합물은
Figure 112007094294649-PCT00006
(즉, N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아)이다.
하기 실시예의 화합물들은 본 발명의 한 특징부이다.
본 발명에 따른 화합물은 (i) 비-키랄 형태, 또는 라세미 형태, 또는 한 입체이성질체가 풍부화되거나 한 거울상이성질체가 풍부화된 형태일 수 있고, (ii) 임의로, 염화 (salification)될 수 있고, (iii) 임의로, 수화되거나 용매화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 산 관능기, 예를 들어 카르복실, 술폰 또는 포스폰 관능기를 함유하는 경우, 이들 산 관능기는 염기에 의해 염화되어 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
산 부가염 또는 염기 부가염은 각각, 제약상 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 제조하는 것이 유리하지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 유용한 여타 산 또는 염기의 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명에서,
- "할로겐 원자"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고;
- "알킬 기"란 용어는 선형 또는 분지형의 포화 지방족 기를 의미한다. 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 1-메틸에틸, 1-메 틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,2,2-트리메틸부틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,3,3-트리메틸부틸, 2,2,3-트리메틸부틸, 2,3,3-트리메틸부틸, 1,1,2,2-테트라메틸프로필, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 2-에틸-1-메틸부틸, 2-에틸-2-메틸부틸, 2-에틸-3-메틸부틸, 1-프로필부틸, 1-(1-메틸에틸)부틸 및 1-(1-메틸에틸)-2-메틸프로필 기가 언급될 수 있고;
- "시클로알킬 기"란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 아다만틸을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 아민의 반응에 의해 제조된다.
Figure 112007094294649-PCT00007
식 중, R1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
Figure 112007094294649-PCT00008
식 중,
Ar'1은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1, 또는 Ar1의 전구체이고;
적절한 경우, 얻어진 화합물의 Ar'1 기가 Ar1 기로 전환된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은
(i) 하기 화학식 IIb의 화합물; 및
(ii) 하기 화학식 III의 아민
을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007094294649-PCT00009
식 중,
R10은 이탈기, 예를 들어 (a) 할로겐, 특히 Cl 또는 Br, 또는 (b) 알킬- S(O)m- (여기서, m은 0, 1 또는 2임)이고;
R11은 NHC(O)-NH-R1이다.
<화학식 III>
Figure 112007094294649-PCT00010
식 중,
Ar'1은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1, 또는 Ar1의 전구체이고;
적절한 경우, 얻어진 화합물의 Ar'1 기가 Ar1 기로 전환된다.
R10이 할로겐 또는 알킬-S(O)m- (여기서, m은 2임)인 경우, 상기 반응은 용매, 바람직하게는 극성 용매 중에서, 즉
(i) 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드 또는 에탄올 중에서, 임의로 미량의 산 (예를 들어, 염산)의 존재 하에; 또는
(ii) 디메틸 술폭시드 중에서 강염기, 예를 들어 tBuOK의 존재 하에
상온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
R10이 알킬-S(O)m- (여기서, m은 0 또는 1임)인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 약 200 ℃의 온도에서 촉매 없이 용융 상태의 상기 화학식 III의 아민을 사용하여 수행될 수 있다.
적절한 경우, 화학식 III의 화합물의 Ar'1 기에 존재하는 아민 관능기가 사전에 염화되거나 보호된다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이, 특허 EP 790 997 및 US 5 733 913에 기재된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007094294649-PCT00011
하기 화학식 III의 아민은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법 (하기 화학식 IV의 상응하는 니트로화 (nitrated) 유도체를 (i) 산성 매질 중에서 금속, 예를 들어 아연 또는 철 분말의 존재 하에 환원시키거나, (ii) Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에 수소화시키는 방법)에 의해 제조된다. Ar'는 Ar 또는 Ar의 전구체이다.
<화학식 III>
Figure 112007094294649-PCT00012
Figure 112007094294649-PCT00013
화학식 IV의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 화합물은 라세미 형태로 얻어지고, 이후 당업자에게 공지된 분리 방법, 예를 들어 키랄 보조제 (chiral agent)를 이용한 염의 형성에 의한 결정화에 의해 광학적으로 순수한 이성질체가 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 형태의 본 발명에 따른 화합물이 비대칭적 또는 입체특이적 합성 방법 (키랄상을 사용한 크로마토그래피 기술이 이용됨)에 의해 제조될 수 있다. 또한, 부분입체이성질체를 형성하고, 이를 분리한 후에 제약상 유용한 부분입체이성질체를 그의 거울상이성질체적으로 순수한 활성 생성물로 분해함으로써 본 발명의 생성물이 분리될 수 있다. 또한, 효소적 기술이 이용될 수 있다. 또다른 공지된 분리 기술이 이용될 수 있다. 이러한 기술에는 문헌 [Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981)]에 개시된 기술이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 합성 중간체가 제조되자마자 한 입체이성질체가 풍부화된 형태로 제조될 수 있다. 따라서, 상기 언급된 방법들 중 하나에 의해 화학식 III의 아민 또는 화학식 IV의 니트로화 전구체의 거울상이성질체가 분리될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 중간체 및 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 예시할 뿐이며 제한하지는 않는다.
실시예에서는 하기 약어가 사용된다:
Boc: tert-부톡시카르보닐
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스 페이트
THF: 테트라히드로푸란
AT: 상온
TFA: 트리플루오로아세트산
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMF: 디메틸포름아미드
MeOH: 메탄올
DCCI: 디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
KHSO4/K2SO4: KHSO4/K2SO4의 5％ 용액.
달리 명시되어 있지 않다면, 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 200 또는 250 MHz (DMSO-d6)에서 기록하였다. DMSO-d6 신호는 2.5 ppm에서 나타나며, 표준으로서 기능한다. 스펙트럼의 해석을 위해, 다음 약어가 사용되었다: s: 단일피크, d: 2중피크, t: 3중피크, m: 분리되지 않은 피크, mt: 다중피크, bs: 넓은 단일피크, dd: 2중피크의 2중피크, qd: 4중피크, qt: 5중피크.
Mp: 뷔치 (Buechi) B545 장치 (분 당 1 ℃의 온도 구배)로 측정된 융점 (섭씨 온도).
MH+: 질량 스펙트럼. HPLC-UV-MS (액체 크로마토그래피-UV 검출법-질량 분 광법) 조합에 의해 화합물을 분석하였다. 사용되는 장치 (애질런트 (Agilent)로부터 판매됨)는 애질런트 다이오드 어레이 검출기 및 MSD 쿼드 (Quad) 사극자 질량 분광계가 장착된 HP1100 크로마토그래프로 구성되었다.
분석 조건은 다음과 같다:
컬럼: C 18 시메트리 (Symmetry) (50 × 2.1 mm; 3.5 ㎛)
용리액 A: H2O + 0.005％ TFA (pH 3.15)
용리액 B: CH3CN + 0.005％ TFA
구배:
시간 (분) ％B
0 0
10 90
15 90
16 0
20 0
컬럼 온도: 30 ℃
유속: 0.4 mL/분
검출 파장: λ = 210 nm
tr: 체류 시간
v: 부피.
화학식 II의 화합물의 제법
제법 1
N-(t-부틸)-N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘 -7-일]우레아
Figure 112007094294649-PCT00014
1.1 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
EtOH 400 mL 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 50.7 g의 현탁액에 20％ NH4OH 용액 140 mL를 20분에 걸쳐 첨가하면서 온도를 약 20 ℃에서 유지시켰다. 이를 20시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 매질을 진공 하에 농축하여 거의 건조시킨 후, 잔류물을 350 mL의 물에 용해시키고, 20분간 교반하고, 여과하고, 물 (3 × 60 mL)로 세척한 다음, 진공에서 P2O5의 존재 하에 건조시켰다. 백색 고체가 얻어졌다. Mp = 134 내지 135 ℃, m = 39.9 g.
1.2 [4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올
이전 단계에서 얻어진 에스테르 39.68 g (THF 1 L에 용해됨)에 THF 중 LiAlH4의 1 M 용액 210 mL를 45분에 걸쳐 첨가하면서 온도를 30 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, 온도를 5 ℃로 감소시키고, 9 mL의 물, 6.5 mL의 5 N 수산화나트륨 및 32 mL의 물을 연속적으로 적가하였다. 이를 10분간 교반한 후, 고체를 여과한 다음, THF로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시킨 후, 잔류물을 600 mL의 비등 톨루엔에 다시 용해시키고, 생성물을 고온 조건 하에 신속하게 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 밤새 방치 냉각시켰다. 얻 어진 백색 결정을 여과하고, 소량의 톨루엔으로 세척한 후에 소량의 에테르로 세척하고, 건조시켰다. Mp = 124 내지 127 ℃, m = 23.9 g.
1.3 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드
이전 단계에서 얻어진 알콜 23.8 g의 현탁액 (클로로포름 1600 mL 중)에 79.5 g의 활성 MnO2를 2분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 고체를 여과하고, CHCl3 (3 × 75 mL)로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축 건조시키고, 백색 고체 잔류물을 에테르에 용해시키고, 여과 및 건조시켰다. Mp = 184 내지 186 ℃, m = 21.05 g.
1.4 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-아민
이전 단계에서 얻어진 알데히드 21 g (DMF 240 mL에 용해됨)에 60％ NaH 5.47 g을 5분에 걸쳐 첨가하고, 5 ℃로 냉각시킨 후, 29.05 g의 2,6-디클로로페닐아세토니트릴을 20분에 걸쳐 소량으로 나누어 첨가하였다. 30분간 5 ℃에서 교반을 계속 한 다음, 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 5 ℃로 냉각시키고, 65 mL의 포화 NH4Cl 용액을 첨가한 후에 500 mL의 물/얼음 혼합물을 첨가하고, 형성된 적색 침전물을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 최대량으로 여과 건조시키고, 에테르로 세척하고, 100 mL의 클로로포름으로 세척한 후에 에테르로 다시 세척하고, 이를 건조시킨 후에 베이지색 고체가 얻어졌다. Mp = 250 내지 253 ℃, m = 29.92 g.
에테르 및 클로로포름 세척상 (washing phase)을 농축 건조시키고, 생성물을 소량의 클로로포름에 용해시키고, 여기에 에테르를 첨가하여 2차 생성물 (3.15 g) 을 얻었다. 전체 m = 33.07 g.
1.5 N-(t-부틸)-N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]우레아
상기 얻어진 아민 29.9 g (DMF 300 mL에 용해됨)에 4.6 g의 60％ NaH를 10분에 걸쳐 첨가하면서 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키고, 혼합물을 20분 더 교반한 후, 12.2 mL의 tert-부틸 이소시아네이트를 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 매질을 물/얼음 혼합물 800 mL + 6 N HCl 100 mL에 천천히 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 여과 건조시킨 다음, 1시간 동안 300 mL의 에테르 중에서 교반한 후, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 베이지색 고체가 얻어졌다. Mp = 195 내지 196 ℃ (분해), m = 26.5 g.
1.6 N-(t-부틸)-N'-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]우레아
상기 얻어진 우레아 21.95 g (클로로포름 300 mL에 용해됨)에 27 g의 메타-클로로퍼벤조산 (77％)을 25분에 걸쳐 첨가하면서 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시켰다. 침전물이 형성되었다. 2시간 후, 반응 매질을 1 L의 디클로로메탄 및 Na2SO4로 희석시킨 다음, 14 g의 Ca(OH)2를 첨가하였다. 이를 30분간 교반한 후, 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 고온 조건 하에 80 mL의 에테르 중에서 분쇄시키고, 생성물을 방치 냉각시킨 다음, 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. Mp = 138 내지 140 ℃, m = 20.5 g.
제법 1에 기재된 화합물의 경우와 동일한 방식으로, 하기 화학식 II의 화합물이 제조될 수 있다.
Figure 112007094294649-PCT00015
Figure 112007094294649-PCT00016
Figure 112007094294649-PCT00017
화학식 III의 화합물의 제법
사용된 제법 번호는 하기 표 2에 기재된 화합물의 번호를 나타낸다.
제법 17 및 18
시판품.
제법 19
문헌 [J. Hetero. Chem. 1986, 23, 1645-1649]에 따라 제조하여, 히드로클로라이드 형태로 단리하였다.
제법 20
문헌 [J. Chem. Soc. 1928, 121]에 따라 제조하였다.
제법 21
21.1
Figure 112007094294649-PCT00018
THF 50 mL 중 에틸 5-니트로벤조[b]푸란-2-카르복실레이트 1.12 g에 NaBH4 2.27 g을 소량으로 나누어 8시간에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 40시간 동안 교반하였다. 5 mL의 메탄올을 첨가한 후에 5 mL의 물을 첨가하였다. 반응 매질을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 5％ KHSO4/K2SO4 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척하였다. 이를 건조시키고, 감압 하에 농축한 후, 0.74 g의 예상 생성물이 고체 형태로 회수되었다.
21.2
Figure 112007094294649-PCT00019
단계 21.1에서 얻어진 생성물 730 mg을 DCM 9 mL에 용해시키고, 이를 5 ℃에서 유지시켰다. 1 mL의 트리에틸아민을 5 ℃에서 첨가한 후, 536 mg의 메탄술포닐 클로라이드를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 15분간 5 ℃에서 유지시킨 후, 반응 매질을 55분간 상온으로 복귀시켰다. 이후, 반응 매질을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 메실레이트 (예상 생성물) 및 클로라이드 (벤조[b]푸란의 2-위치에서 CH2OH가 CH2Cl로 치환됨으로써 얻어진 생성물)의 혼합물을 포함하는 오일 0.98 g이 얻어졌다.
21.3
Figure 112007094294649-PCT00020
단계 21.2에서 얻어진 생성물 0.97 g (DMF 10 mL 중)을 18시간 동안 1.05 g의 디에틸아민으로 처리하였다. 반응 매질을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척 및 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 0.93 g의 오일이 얻어졌다.
21.4
Figure 112007094294649-PCT00021
단계 21.3에서 얻어진 생성물 1.16 g (THF 40 mL 중)에 Zn 분말 4.48 g을 첨가한 후, 5 ℃에서 25분에 걸쳐 아세트산 5 mL를 첨가하였다. 1시간 15분간 반응 후, 반응 매질로부터 여과에 의해 잔류 고체를 제거하고, 고체를 소량의 THF로 세척하고, 유기상을 합하고, EtOAc 및 물로 희석시킨 후, 10 N NaOH에 의해 pH 9로 만들었다. 이를 침강에 의해 분리한 후, 유기상을 단리하고, 15％ Na2CO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 900 mg의 오일이 얻어졌다.
제법 22
22.1
Figure 112007094294649-PCT00022
1.26 g의 나트륨 아지드를 DMF 25 mL 중의 2-클로로메틸-5-니트로벤즈옥사졸 (문헌 [Synth. Communications 1989, 19, 2921-2924]에 따라 제조됨) 1.64 g에 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 매질을 150 mL의 EtOAc에 붓고, 빙냉수로 2회 세척한 후에 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 1.42 g의 검정색 오일이 회수되었다.
22.2
Figure 112007094294649-PCT00023
단계 22.1에서 얻어진 생성물 1.40 g (EtOAc 30 mL 중)에 트리페닐포스핀 2.84 g을 10분에 걸쳐 첨가하고, 10분 후에 1.16 mL의 물을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 60 ℃에서 24시간 교반한 후에 냉각시키고, 반응 매질을 EtOAc로 희석시키고, 유기상을 물로 세척한 후에 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 1 N HCl로 2회 추출하였다. 산성 상을 합하고, EtOAc와 접촉시키고, 10 N NaOH에 의해 pH 10으로 만들었다. 이를 침강에 의해 분리한 다음, 유기상을 물로 세척한 후에 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축하여 오일 형태의 예상 생성물 468 mg을 얻었다.
22.3
Figure 112007094294649-PCT00024
단계 22.2에서 얻어진 생성물을 DCM 10 mL에 용해시킨 후, 0.4 당량의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 1.1 당량의 BOC2O를 첨가하였다. 5시간 후, 반응 매질을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 5％ KHSO4/K2SO4 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 조 물질을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 388 mg의 예상 생성물을 얻었다.
22.4
Figure 112007094294649-PCT00025
제법 18.4에 기재된 방법에 따라, 단계 19.3에서 얻어진 생성물을 Zn/AcOH에 의해 정량적으로 환원시켜 오일을 얻었다.
제법 23
23.1
문헌 [J. Hetero. Chem. 1973, 10, 755]에 따라 제조하였다.
23.2
문헌 [Chem. Abstr. 1950, 4474]에 따라, 단계 23.1에서 얻어진 생성물을 Sn/HBr에 의해 환원시켰다.
제법 24
문헌 [J. Hetero. Chem. 1970, 7, 1019-1027]에 따라 제조하였다.
제법 25
문헌 [Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 1964 vol.22 pages 33-37]에 따라 제조하였다.
제법 26
특허 출원 WO 92/05164에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
하기 표 2에는 화학식 III의 화합물의 특성이 분석되어 있다.
Figure 112007094294649-PCT00026
Figure 112007094294649-PCT00027
예시된 화합물의 번호는 하기 표 3에 주어진 화합물의 번호를 의미하고, 표 3은 본 발명에 따른 특정 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 예시한다. 이들 화합물이 비대칭 탄소를 함유하는 경우에는 라세미 형태로 얻어진다.
실시예 1: (화합물 1) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 17의 아민 3.32 g (20 mmol, DMSO 45 mL 중)에 3.21 g (28.6 mmol)의 t-BuOK를 15분에 걸쳐 첨가한 후, 표 1에 기재된 제법 1의 우레아 7.71 g (16.5 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후에 1 g의 t-BuOK를 추가로 첨가하고, 2시간 후에 1 g의 t-BuOK를 또다시 첨가하였다. 이를 6시간 동안 반응시킨 후, 반응 매질을 빙냉수로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 Et2O/헵탄 혼합물 중에서 분쇄시키고, 침전물을 여과한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 88/12 (v/v) CHCl3/EtOAc)로 처리하였다. 5 g의 예상 생성물이 얻어졌다. MH+ = 539.
실시예 2: (화합물 2) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 18의 아민으로부터 출발하여, 화합물 1의 경우와 동일한 방식으로 화합물 2를 제조하였다.
실시예 3: (화합물 3) N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(1,3-디히드로-2,2-디옥시도-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 19의 아민 437 mg (히드로클로라이드 형태) 및 표 1에 기재된 제법 1의 우레아 750 mg의 혼합물을 5시간 동안 에탄올 15 mL 중에서 가열하였다. 반응 매질을 증발 건조시킨 후, 50 mL의 CHCl3 및 20 mL의 포화 NaHCO3 용액에 용해시켰다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척한 후에 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에 포화시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 클로로포름 중 EtOAc 0％에서 20％ (v/v))에 의해 정제하였다. 275 mg의 황색 고체가 얻어졌다. MH+: 572.
실시예 4: (화합물 4) N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(2-메틸-6-벤즈옥사졸릴)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 20의 아민 210 mg 및 표 1에 기재된 제법 1의 우레아 562 mg을 45 ℃에서 8시간 동안 진한 HCl 0.02 mL를 함유하는 에탄올 20 mL 중에서 가열하였다. 이를 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CHCl3/MeOH: 98/2 (v/v))로 처리하였다. 황색 고체 형태의 생성물 300 mg이 단리되었다. MH+: 536.
실시예 5: (화합물 5) N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-5-벤조푸라닐]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 21의 아민 21.4로부터 출발하여, 화합물 4의 경우와 동일한 방식으로 화합물 5를 제조하였다.
실시예 6: (화합물 6) 1,1-디메틸에틸 [[5-[[6-(2,6-디클로로페닐)-7-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-2-벤즈옥사졸릴]메틸]카르바메이트
표 2에 기재된 제법 22의 아민 22.4로부터 출발하여, 화합물 4의 경우와 동일한 방식으로 화합물 6을 제조하였다.
실시예 7: (화합물 7) N-[2-[[2-(아미노메틸)-5-벤즈옥사졸릴]아미노]-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
190 mg의 화합물 6을 1시간 동안 DCM 2 mL 중의 TFA 3 mL로 처리하였다. 이를 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 DCM/물 혼합물에 용해시킨 다음, 15％ Na2CO3 용액을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 이를 침강에 의해 분리한 다음, 유기상을 물로 세척한 후에 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리액: DCM 중의 메탄올 0 ％에서 10％ (v/v))에 의해 정제하였다. 100 mg의 황색 고체가 단리되었다. MH+: 551.
실시예 8: (화합물 8) N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 23의 아민 23.2로부터 출발하여, 화합물 4의 경우와 동일한 방식으로 화합물 8을 제조하였다.
실시예 9: (화합물 9) N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 24의 아민으로부터 출발하여, 화합물 4의 경우와 동일한 방식으로 화합물 9를 제조하였다.
실시예 10: (화합물 10) N-[2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
제법 1의 생성물 0.468 g 및 표 2에 기재된 제법 25의 화학식 III의 아민 0.202 g의 혼합물 (DMSO 6 mL 중)에 0.168 g의 tBuO/K를 25분에 걸쳐 첨가한 후, 1시간에 걸쳐 0.168 g을 더 첨가하였다. 이를 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트 0％에서 8％ (v/v))에 의해 정제하였다. 베이지색 분말이 얻어졌다. m = 0.22 g. MH+ = 523.
실시예 11: (화합물 11) N-[2-(1,3-디히드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
표 2에 기재된 제법 26의 아민으로부터 출발하여, 화합물 4의 경우와 동일한 방식으로 화합물 11을 제조하였다.
실시예 12 내지 21: (화합물 12 내지 21)
표 2에 기재된 제법 17의 화학식 III의 아민, 및 표 1에 기재된 제법들의 화학식 II의 생성물들로부터 선택된 적절한 우레아로부터 출발하여, 화합물 1의 경우와 동일한 방식으로 화합물 12 내지 21을 제조하였다.
실시예 12: (화합물 12) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2-브로모-6-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 13: (화합물 13) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-에틸우레아
실시예 14: (화합물 14) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 15: (화합물 15) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-에틸우레아
실시예 16: (화합물 16) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-페닐우레아
실시예 17: (화합물 17) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 18: (화합물 18) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 19: (화합물 19) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 20: (화합물 20) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아
실시예 21: (화합물 21) N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1-메틸에틸)우레아
하기 표 3 및 4는 본 발명에 따른 특정 실시예의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다. 이들 표에서, Me, Et, iPr 및 tBu는 각각, 메틸 기, 에틸 기, 이소프로필 기 및 tert-부틸 기를 나타내고, Boc (또는 BOC)는 tert-부톡시카르보닐 기이다.
Figure 112007094294649-PCT00028
Figure 112007094294649-PCT00029
Figure 112007094294649-PCT00030
Figure 112007094294649-PCT00031
본 발명의 따른 화합물의 항암 활성을 측정하기 위한 약리학적 분석을 수행하였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 시험관 내에서 하기 질환으로부터 유래된 인간 기원의 종양 세포주 패널에 대해 시험하였다:
- 유방암: MDA-MB231 (미국 메릴랜드주 락빌에 소재한 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection), ATCC-HTB26), MDA-A1 또는 MDA-ADR (다중 약물 내성 MDR 세포주로 지칭되며, 문헌 [E. Collomb et al., in Cytometry, 12(1):15-25, 1991]에 기재되어 있음) 및 MCF7 (ATCC-HTB22),
- 전립선암: DU145 (ATCC-HTB81) 및 PC3 (ATCC-CRL1435),
- 대장암: HCT116 (ATCC-CCL247) 및 HCT15 (ATCC-CCL225),
- 폐암: H460 (문헌 [Carmichael in Cancer Research 47 (4):936-942, 1987]에 기재되어 있으며, 미국 메릴랜드주 프레더릭에 소재한 미국 국립 암 연구소 산하 프레더릭 리서치 앤드 디벨럽먼트 센터 (Frederick Cancer Research and Development Center)에 의해 제공됨),
- 교모세포종 (glioblastoma): SF268 (문헌 [Westphal in Biochemical ＆ Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985]에 기재되어 있으며, 미국 메릴랜드주 프레더릭에 소재한 미국 국립 암 연구소 산하 프레더릭 리서치 앤드 디벨럽먼트 센터에 의해 제공됨),
- 백혈병: CMLT1 (문헌 [Kuriyama et al. in Blood, 74: 1989, 1381-1387], [Soda et al. in British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679] 및 [Drexler, in Leukemia Research, 18: 1994, 919-927]에 기재되어 있으며, DSMZ사 (독일 38124 브라운슈바이히 마셰로더 베크 1베에 소재한 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하 (Deutsche SammLung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)), K-562 (문헌 [Lozzio et al., J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973)] 및 [Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975)]에 기재되어 있으며, DSMZ에 의해 제공됨 (ACC 10)), KG-1a (문헌 [Koeffler et al., Blood 56: 265 (1980)]에 기재되어 있으며, DSMZ에 의해 제공됨 (ACC 421)) 및 카스미-1 (Kasumi-1) (문헌 [Asou et al., Blood 77: 2031 (1991)]에 기재되어 있으며, DSMZ에 의해 제공됨 (ACC 220)).
문헌 [Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406]에 따라 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS)을 이용한 시험에 의해 세포 증식률 및 생존율을 측정하였다. 상기 시험에서는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 72시간 동안 인큐베이션한 후, 살아있는 세포의 미토콘드리아가 MTS를 착색된 화합물로 전환시키는 능력을 측정하였다. 세포 증식률 및 세포 생존율의 50％ 감소를 초래하는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (IC50)는 종양 세포주 및 시험 화합물의 종류에 따라 1 nM 내지 10 μM이다. 예를 들어, 화합물 1은 K-562 세포주에 대해 40 nM의 IC50을 갖고, KG-1a 세포주에 대해 50 nM의 IC50을 갖고, 카스미-1 세포주에 대해 40 nM의 IC50을 갖는다. K-562 세포주에 대해, 화합물 5는 5 nM의 IC50을 갖고, 화합물 9는 19 nM의 IC50을 갖고, 화합물 13은 74 nM의 IC50을 갖는다. 화합물 7은 SF268에 대해 43 nM의 IC50을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 증식률 및 생존률을 감소시키는 것으로 판단된다. 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 항암 활성, 및 여타 증식성 질환, 예를 들어 건선, 재협착, 아테롬성 동맥경화증 또는 AIDS, 및 혈관 평활근 세포 증식으로 인한 질환 및 류마티스성 관절염에 대한 치료적 활성을 갖는 것으로 판단된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 한 특징부는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 치료, 특히 세포 증식 (특히, 종양 세포 증식)에 의해 유발되거나 악화된 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다. 본 발명에 따른 생성물은 병리적 상태, 특히 암의 치료에 유용한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
상기 화합물은 백혈병, 원발성 및 전이성 고형 종양, 암종 및 암, 특히 유방암; 폐암; 소장암, 대장암 및 직장암; 기도암, 구인두암 및 하인두암; 식도암; 간암, 위암, 담관암, 담낭암, 췌장암; 요로암 (신장암, 요로상피암 및 방광암 포함); 여성 생식로의 암 (자궁암, 경추암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양 (trophoblastoma) 포함); 남성 생식로의 암 (전립선암, 정낭암, 고환암, 배아 세포 종양 포함); 내분비선암 (갑상선암, 뇌하수체암, 부신암 포함); 피부암 (혈관종, 흑색종, 육종 (카포시 육종 (Kaposi's sarcoma) 포함); 뇌 종양, 신경 종양, 안구 종양, 수막 종양 (성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경초종, 신경모세포종, 슈반종 (schwannoma), 수막종 포함); 악성 조혈성 종양; 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 녹색종, 형질세포종, T-세포 또는 B-세포 백혈병, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 또는 비-호지킨 림프종, 골수종, 각종 악성 혈액 질환의 예방 및 치료에 있어 종양 세포 증식의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 또한, 제약 조성물은 또다른 항암 성분을 추가로 함유할 수 있다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라, 당업자에게 공지된 통상적인 부형제들로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부 (topical), 국소 (local), 기관내 (intratracheal), 비내, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 경우, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 선택적 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 증상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 인간에게, 통상적인 제약용 부형제와의 혼합물로서 단위 투여형으로 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여형으로는 경구 투여형, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 구강내, 기관내, 안내 및 비내 투여형, 흡입 투여형, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여형, 직장내 투여형, 및 임플란트 (implant)가 포함된다. 국부 도포의 경우, 본 발명의 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여형은 다음 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 화학식 I의 화합물은 치료할 포유동물의 체중 1 kg 당 0.002 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 300 mg의 1일 용량으로 사용될 수 있다. 인간의 경우, 1일 용량은 치료할 개인의 연령 또는 처치 유형 (즉, 예방적 처치 또는 치료적 처치)에 따라 바람직하게는 하루에 0.02 내지 10,000 mg, 보다 구체적으로는 1 내지 3,000 mg의 범위일 수 있다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으나, 이러한 투여량이 본 발명의 범주를 벗어나지는 않는다. 통상적인 실시에 따르면, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또한, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물(들)은 1종 (또는 2종 이상)의 항암 활성 성분(들), 특히 항종양성 화합물, 예를 들어 알킬화제, 예를 들어 알킬술포네이트 (부술판 (busulphan)), 다카르바진 (dacarbazine), 프로카르바진 (procarbazine), 질소 머스타드 (클로르메틴 (chlormethine), 멜파란 (melphalan), 클로람부실 (chlorambucil)), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide); 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 세무스틴 (semustine), 스트렙토조신 (streptozocin); 항신생물성 (antineoplastic) 알칼로이드, 예를 들어 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine); 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 탁소테르 (taxotere); 항신생물성 항생제, 예를 들어 악티노마이신 (actinomycin); 삽입제 (intercalating agent), 항신생물성 항대사제, 엽산 (folate) 길항제, 메토트렉세이트 (methotrexate); 퓨린 합성 억제제; 퓨린 유사체, 예를 들어 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌; 피리미딘 합성 억제제, 아로마타제 억제제, 카페시타빈 (capecitabine), 피리미딘 유사체, 예를 들어 플루오로우라실 (fluorouracil), 젬시타빈 (gemcitabine), 시타라빈 (cytarabine) 및 사이토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside); 브레퀴나르 (brequinar); 토포이소머라제 억제제, 예를 들어 캄프토테신 (camptothecin) 또는 에토포시드 (etoposide); 항암성 호르몬 효능제 및 길항제, 예를 들어 타목시펜 (tamoxifen); 키나제 억제제, 이마티니브 (imatinib); 성장 인자 억제제; 소염제, 예를 들어 펜토산 (pentosane) 폴리술페이트, 코르티코스테로이드, 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 (dexamethasone); 항-토포이소머라제, 예를 들어 에토포시드, 안트라시클린 (anthracycline) (독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin) 및 메트라마이신 (methramycin) 포함); 항암성 금속 착물, 백금 착물, 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin); 인터페론 알파, 트리페닐티오포스포르아미드, 알트레타민 (altretamine); 항맥관형성제 (antiangiogenic agent); 탈리도미드 (thalidomide); 면역요법 아쥬반트 (adjuvant); 백신과 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 상기 명시된 병리 증상들 중 하나에 대해 유용한 1종 이상의 여타 활성 성분, 예를 들어 항구토제, 진통제, 소염제 또는 항악액질제와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병행하는 것도 가능하다. 이러한 치료는 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 상기 치료는 치료할 질환의 종류에 따라 담당의에 의해 적합화될 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007094294649-PCT00032
    식 중,
    - R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)시클로알킬, CH2COR3, 페닐, 및 히드록실 및/또는 할로겐 및/또는 (C1-C6)알킬로 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    - R3은 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노 기이고;
    - Ar1은
    Figure 112007094294649-PCT00033
    (여기서, X는 O 또는 S이고; Y는 CH2 또는 NH이고; R2는 H, (C1-C6)알킬 및 (CH2)nNR4R5를 포함하는 군으로부터 선택되고; R'2는 (CH2)nNR4R5임)로부터 선택된 라디칼이고;
    - R4 및 R5는 각각, 서로 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬, C(=NH)NH2 또는 SO2(C1-C6)알킬로부터 선택된 치환체이고, 또한 R5는 CO-(C1-C4)알킬, CO-(C3-C7)시클로알킬, CO-아릴, SO2-아릴, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 기일 수 있거나; 또는
    - R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 라디칼 (여기서, 상기 라디칼은 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-OH 또는 COO(C1-C6)알킬 기로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않음)을 구성하고;
    - Ar2는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 기, 트리플루오로메틸 기 또는 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 유사하거나 상이한 치환체들로 1 내지 5회 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이고;
    - n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이
    Figure 112007094294649-PCT00034
    (여기서, R2는 CH3 또는 (CH2)nNR4R5이고; R'2는 CH2NR4R5이고; R4 및 R5는 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고; Y는 CH2 또는 NH임)로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar2가
    Figure 112007094294649-PCT00035
    (여기서, R6 및 R7은 각각, H, CH3, OCH3, F, Cl 및 Br을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택됨)인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar2가
    Figure 112007094294649-PCT00036
    (여기서, R6 및 R7은 각각, H, CH3, OCH3, F, Cl 및 Br을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택됨)인 것을 특징으로 하는 화 학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar1이
    Figure 112007094294649-PCT00037
    인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112007094294649-PCT00038
    , 즉 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(1,3-디히드로-2,2-디옥시도-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[(2-메틸-6-벤즈옥사졸릴)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-5-벤조푸라닐]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - 1,1-디메틸에틸 [[5-[[6-(2,6-디클로로페닐)-7-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-2-벤즈옥사졸릴]메틸]카르바메이트;
    - N-[2-[[2-(아미노메틸)-5-벤즈옥사졸릴]아미노]-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(1,3-디히드로-2,2-디옥시도-2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2-브로모-6-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-에틸우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디브로모페닐)피리 도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-에틸우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-페닐우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아;
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)우레아; 또는
    - N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1-메틸에틸)우레아
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-키랄 형태, 또는
    라세미 형태, 또는
    한 입체이성질체가 풍부화된 형태, 또는
    한 거울상이성질체가 풍부화된 형태이고;
    임의로, 염화 (salification)되고,
    임의로, 수화되거나 용매화된 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 1종 이상의 또다른 항암 활성 성분을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 세포 증식에 의해 유발되거나 악화된 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 백혈병, 원발성 및 전이성 고형 종양, 암종 및 암의 예방 및 치료를 위한 용도.
  14. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007094294649-PCT00039
    식 중, R1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 III>
    Figure 112007094294649-PCT00040
    식 중,
    Ar'1은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1, 또는 Ar1의 전구체이고;
    적절한 경우, 얻어진 화합물의 Ar'1 기가 Ar1 기로 전환된다.
  15. (i) 하기 화학식 IIb의 화합물; 및
    (ii) 하기 화학식 III의 아민
    을 반응시키되,
    <화학식 IIb>
    Figure 112007094294649-PCT00041
    (식 중, R10은 이탈기, 예를 들어 (a) 할로겐, 특히 Cl 또는 Br, 또는 (b) 알킬-S(O)m- (여기서, m은 0, 1 또는 2임)이고; R11은 NHC(O)-NH-R1임);
    <화학식 III>
    Figure 112007094294649-PCT00042
    (식 중, Ar'1은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 Ar1, 또는 Ar1의 전구체이고; 적절한 경우, 얻어진 화합물의 Ar'1 기가 Ar1 기로 전환됨);
    (a) R10이 할로겐 또는 알킬-S(O)m- (여기서, m은 2임)인 경우, 상기 반응이 용매, 바람직하게는 극성 용매 중에서, 즉
    (i) 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드 또는 에탄올 중에서, 임의로 미량의 산 (예를 들어, 염산)의 존재 하에; 또는
    (ii) 디메틸 술폭시드 중에서 강염기, 예를 들어 tBuOK의 존재 하에
    상온 내지 용매의 환류 온도에서 수행되고;
    (b) R10이 알킬-S(O)m- (여기서, m은 0 또는 1임)인 경우, 상기 반응이 200 ℃에서 용융 상태의 상기 화학식 III의 아민을 사용하여 수행되고;
    적절한 경우, 화학식 III의 화합물의 Ar'1 기에 존재하는 아민 관능기가 사 전에 염화되거나 보호되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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