JP2008544975A - ピリド[2,3−d]ピリミジンの誘導体、その調製法およびその治療的適用 - Google Patents
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Abstract
Description
R3は、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノ基であり;
Ar1は、以下から選択される基であり、
R4およびR5は、それぞれ互いに独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、C(=NH)NH2、およびSO2(C1〜C6)アルキルから選択される置換基であり、またR5は、CO−(C1〜C4)アルキル、CO−(C3〜C7)シクロアルキル、CO−アリール、SO2−アリール、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得;または
R4およびR5は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OHまたはCOO(C1〜C6)アルキル基で1回または複数回置換されており;
Ar2は、置換されていないまたはハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、トリフルオロメチル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で1回から5回置換されているフェニル基であり;
nは、1、2または3である。)
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを意図しており;
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味することを意図しており、例として、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1,1−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、3,4−ジメチルペンチル、4,4−ジメチルペンチル、1,1,2−トリメチルブチル、1,1,3−トリメチルブチル、1,2,2−トリメチルブチル、1,2,3−トリメチルブチル、1,3,3−トリメチルブチル、2,2,3−トリメチルブチル、2,3,3−トリメチルブチル、1,1,2,2−テトラメチルプロピル、1−エチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、1−エチル−1−メチルブチル、1−エチル−2−メチルブチル、1−エチル−3−メチルブチル、2−エチル−1−メチルブチル、2−エチル−2−メチルブチル、2−エチル−3−メチルブチル、1−プロピルブチル、1−(1−メチルエチル)ブチルおよび1−(1−メチルエチル)−2−メチルプロピル基について言及することができ;
「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルを意味することを意図している。
(i)式(IIb)の化合物
(ii)式Ar’1NH2(III)のアミン(式中、Ar’1は、(I)の定義の通りのAr1であるりまたはAr1の前駆体であり;必要に応じて、このように得られた化合物のAr’1基をAr1基に変換する。)を反応させることを特徴とする工程によって調製することができる。
(i)例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール(場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下);または
(ii)ジメチルスルホキシド(tBuOKなどの強塩基の存在下)
の中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施する。
Boc:tert−ブトキシカルボニル、
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
THF:テトラヒドロフラン
AT:周囲温度
TFA:トリフルオロ酢酸
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DCCI:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
KHSO4/K2SO4:KHSO4/K2SO4の5%溶液
カラム:C18シンメトリー(50×2.1mm;3.5μm)
溶離剤A:H2O+0.005%TFA(pH3.15)
溶離剤B:CH3CN+0.005%TFA
勾配:
時間(分) %B
0 0
10 90
15 90
16 0
20 0
カラム温度:30℃
流速:0.4ml/分
検出:λ=210nm
tr:保持時間
v:容量。
調製法1
N−(t−ブチル)−N’−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(メチルスルホニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]尿素。
20%NH4OH溶液140mlを、エチル4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート50.7gのEtOH(400ml)懸濁液に、約20℃の温度を維持しながら、20分間で加える。周囲温度で20時間撹拌した後、反応媒質を、真空下で、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次に、残渣を水350mlに溶解し、20分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し(3×60ml)、次に、P2O5の存在下の真空下で乾燥させる。白色の固体を得る(Mp=134〜135℃、m=39.9g)。
1MのLiAlH4のTHF溶液210mlを、THF1Lに溶解した前工程で得られたエステル39.68gに、30℃未満の温度で維持しながら、45分間で加える。この混合物を、更に1時間撹拌し、温度を5℃に下げ、水9ml、5N水酸化ナトリウム6.5ml、次に水32mlを連続して1滴ずつ加える。10分間撹拌した後、固体をろ過し、次にTHFですすぐ。ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し、次に煮沸トルエン(600ml)で再融解し、生成物を、高温条件下において迅速にろ過し、一部の不溶性物質を除去し、ろ液を終夜放置して冷却する。得られた白色の結晶をろ過し、少量のトルエン、次にエーテルで洗浄し、乾燥させる(Mp=124〜127℃、m=23.9g)。
活性MnO279.5gを、前工程で得られたアルコール23.8gのクロロホルム(1600ml)懸濁液に2分間で加え、この混合物を周囲温度で終夜撹拌し;固体をろ過し、CHCl3で洗浄し(3×75ml)、ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し;白色の固形残渣をエーテルに溶解し、ろ過し、乾燥させる(Mp=184〜186℃、m=21.05g)。
60%NaH5.47gを、前工程で得られたアルデヒド21gに5分間で加え、DMF240mlに溶解し、5℃まで冷却し、引き続き、2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル29.05gを、少量ずつ20分間で加える。撹拌を5℃で30分間、次に周囲温度で終夜続ける。反応媒質を5℃まで冷却し、NH4Cl溶液65ml、次に水/氷の混合液500mlを加えて;赤色の沈殿物(ろ過する)を、水で2回洗浄し、最大限ろ過乾燥させ、エーテル、クロロホルム100ml、そして再度エーテルで洗浄し;乾燥後、ベージュ色の固体を得る(Mp=250〜253℃、m=29.92g)。
60%NaH4.6gを、上記で得られたアミン29.9gのDMF(300ml)溶液に、25℃未満の温度を維持しながら、10分間で加え;この混合物を更に20分間撹拌し、次にtert−ブチルイソシアネート12.2mlを、20分間で加え、混合物を終夜撹拌する。反応媒質を、水/氷の混合液800ml+6NのHCL100mlに徐々に注ぎ;形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ろ過乾燥し、次にエーテル300ml中で1時間撹拌し、次にろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。ベージュ色の固体を得る(Mp=195〜196℃(分解)、m=26.5g)。
メタ−クロロ過安息香酸(77%)27gを、上記で得られた尿素21.95gのクロロホルム(300ml)溶液に、25℃未満の温度を維持しながら、25分間で加える。沈殿物が形成する。2時間後、反応媒質を1LのジクロロメタンおよびNa2SO4で希釈し、続いてCa(OH)214gを加える。30分間撹拌した後、固体をろ過し、ジクロメタンで洗浄し、次にろ液を乾燥するまで濃縮する。残渣を、高温条件下においてエーテル80ml中において粉砕し;生成物を冷却するまで放置し、次に白色の固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる(Mp=138〜140℃、m=20.5g)。
使用した調製法の番号は、下文の表2の化合物の番号を指す。
市販製品。
J.Hetero.Chem.1986,23,1645−1649に従って調製し、塩酸塩の形で分離する。
J.Chem.Soc.1928,121に従って調製する。
21.1
22.1
23.1
J.Hetero.Chem.1973,10,755に従って調製する。
Chem.Abstr.1950,4474に従ったSn/HBr水溶液による、工程23.1で得られた生成物の還元。
J.Hetero.Chim.1970,7,1019−1027に従って調製する。
Boll.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna 1964 vol.22 pages 33−37に従って調製する。
特許出願WO92/05164に記載の手順に従って調製する。
(化合物番号1)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
t−BuOK3.21g(28.6mmol)を、DMSO45ml中の表2の調製法17のアミン3.32g(20mmol)に15分間で加え、次に表1の調製法1の尿素7.71g(16.5mmol)を20分間で加える。2時間後、t−BuOK1gを再び加え、2時間後、t−BuOK1gを再び加える。6時間の反応後、反応媒質を氷冷水で希釈し、次にEtOAcで抽出する。有機相を、水で2回、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、Et2O/ヘプタン混合液中で粉砕し、沈殿物をろ過し、次にシリカゲルクロマトグラフィーを行った(溶離剤88/12(v/v)CHCl3/EtOAc)。予期した生成物5gを得る。MH+=539。
(化合物番号2)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
化合物2を、表2の調製法18のアミンから始めて、化合物1と同様に調製する。
(化合物番号3)N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,3−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−2,1−ベンジソチアゾール−5−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
表2の調製法19のアミン437mg(塩酸塩の形)と表1の調製法1の尿素750mgの混合物を、エタノール15ml中で5時間加熱する。反応媒質を蒸発乾固し、次にCHCl350mlおよび飽和NaHCO3溶液20mlに溶解する。有機相を、沈降させることにより分離し、水、次に飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および飽和させる。残渣を、クロロホルム中のEtOAcの0から20%(v/v)の勾配で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。黄色の固体275mgを得る。MH+:572。
(化合物番号4)N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2−メチル−6−ベンゾキサゾリル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
表2の調製法20のアミン210mgおよび表1の調製法1の尿素562mgを、濃縮HCl0.02mlを含むエタノール20ml中で、45℃で8時間加熱する。減圧下で濃縮後、残渣に、シリカゲルクロマトグラフィーを行った(溶離剤CHCl3/MeOH:98/2(v/v))。黄色の個体の形で、生成物300mgを分離する。MH+:536。
(化合物番号5)N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[[2−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−ベンゾフラニル]アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
化合物5を、表2の調製法21のアミン21.4から始めて、化合物4と同様に調製する。
(化合物番号6)1、1−ジメチルエチル[[5−[[6−(2,6−ジクロロフェニル)−7−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−ベンゾキサゾリル]メチル]カルバメート
化合物6を、表2の調製法22のアミン22.4から始めて、化合物4と同様に調製する。
(化合物番号7)N−[2−[[2−(アミノメチル)−5−ベンゾキサゾリル]アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
190mgの化合物6を、DCM2ml中のTFA3mlで1時間処理する。減圧下で濃縮後、残渣をDCM/水混合液に溶解し、次に15%Na2CO3溶液を加えることによってpHを9にする。沈降による分離後、有機相を、水、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤:DCM中のメタノールの0から10%(v/v))。黄色の固体100mgを分離する。MH+:551。
(化合物番号8)N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
化合物8を、表2の調製法23のアミン23.2から始めて、化合物4と同様に調製する。
(化合物番号9)N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
化合物9を、表2の調製法24のアミンから始めて、化合物4と同様に調製する。
(化合物番号10)N−[2−(2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
tBuOK0.168gを、DMSO6ml中の調製法1の生成物0.468gと表2の調製法25のアミン(III)0.202gの混合物に25分間で加え、さらに0.168gを1時間で加える。2時間撹拌した後、反応媒質を酢酸エチルで抽出し、これを水および飽和NaCl溶液で連続的に洗浄する。Na2SO4での乾燥および酢酸エチルの蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの0から8%(v/v)の勾配で、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ベージュ色の粉末を得る(m=0.22g)。MH+=523。
(化合物番号11)N−[2−(1,3−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
化合物11を、表2の調製法26のアミンから始めて、化合物4と同様に調製する。
(化合物番号12〜21)
化合物12〜21を、表2の調製法17のアミン(III)および表1の調製法の式(II)の生成物から選択される適切な尿素から始めて、化合物1と同様に調製する。
実施例12:(化合物番号12)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2−ブロモ−6−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例13:(化合物番号13)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−エチル尿素
実施例14:(化合物番号14)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジブロモフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例15:(化合物番号15)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジブロモフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−エチル尿素
実施例16:(化合物番号16)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−フェニル尿素
実施例17:(化合物番号17)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例18:(化合物番号18)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例19:(化合物番号19)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例20:(化合物番号20)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素
実施例21:(化合物番号21)N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−ジピリミジン−7−イル]−N’−(1−メチルエチル)尿素。
前立腺癌:DU145(ATCC−HTB81)およびPC3(ATCC−CRL1435)、
大腸癌:HCT116(ATCC−CCL247)およびHCT15(ATCC−CCL225)、
肺癌:H460(Carmichael in Cancer Research 47(4):936−942,1987に記載、および米国国立癌研究所[National Cancer Institute]、フレデリック癌研究開発センター[Frederick Cancer Research and Development Center]米国メリーランド州フレデリックにより提供)、
グリア芽細胞腫:SF268(Westphal in Biochemical & Biophysical Research Communications 132(1):284−289,1985に記載、米国国立癌研究所、フレデリック癌研究開発センター、米国メリーランド州フレデリックにより提供)、
白血病:CMLT1(Kuriyamaら、in Blood,74:1989,1381−1387、Sodaら、in British Journal of Haematology,59:1985,671−679およびDrexler,in Leukemia Research,18:1994,919−927に記載、ならびにDSMZ社(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)ドイツ、ブラウンシュヴァイク、Mascheroder Weg 1b、38124により提供)、K−562(Lozzioら、J Natl Cancer Inst 50:535(1973)、Lozzioら、Blood 45:321(1975)に記載、およびDSMZ No.ACC10により提供)、KG−1a(Koefflerら、Blood 56:265(1980)に記載、およびDSMZ No.ACC421により提供)、およびKasumi−1(Asouら、Blood 77:2031(1991)により記載、およびDSMZ No.ACC220により提供)。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg。
Claims (15)
- 式(I)に相当する化合物
R3は、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたはジ(C1〜C4)アルキルアミノ基であり;
Ar1は、以下から選択される基であり、
R4およびR5は、それぞれ互いに独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、C(=NH)NH2、およびSO2(C1〜C6)アルキルから選択される置換基であり、またR5は、CO−(C1〜C4)アルキル、CO−(C3〜C7)シクロアルキル、CO−アリール、SO2−アリール、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得;または
R4およびR5は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OHまたはCOO(C1〜C6)アルキル基で1回または複数回置換されており;
Ar2は、置換されていないまたはハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、トリフルオロメチル基または(C1〜C4)アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で1回から5回置換されているフェニル基であり;
nは、1、2または3を表す。)。 - N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,3−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−2,1−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2−メチル−6−ベンゾオキサゾリル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[[2−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−ベンゾフラニル]アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
[[5−[[6−(2,6−ジクロロフェニル)−7−[[[(1,1−ジメチルエチル)−アミノ]カルボニル]アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ]−2−ベンゾオキサゾリル]メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−[2−[[2−(アミノメチル)−5−ベンゾオキサゾリル]アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(1,3−ジヒドロ−2,2−ジオキシド−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2−ブロモ−6−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−エチル尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジブロモフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジブロモフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−エチル尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−フェニル尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素;
N−[2−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−N’−(1−メチルエチル)尿素
であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 非キラル形、または
ラミセ形、または
1種の立体異性体に富む形、または
1種の鏡像異性体に富む形であること;および
場合によって塩にされていること;および
場合によって水和または溶媒和されていること
を特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の抗癌活性成分も含むことを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される酸との前記化合物の付加塩さもなければ式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒を含むことを特徴とする薬物。
- 細胞増殖によって引き起こされるまたは増悪される疾患の治療および予防用薬物の調製のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 白血病、原発性および転移性充実性腫瘍、癌腫および癌の予防および治療のための、請求項12に記載の使用。
- (i)次式の化合物
(ii)式Ar’1NH2(III)のアミン(式中、Ar’1は、(I)の定義の通りのAr1でありまたはAr1の前駆体であり;必要に応じて、このように得られた前記化合物のAr’1基をAr1基に変換し;
ここで、
(a)R10がハロゲンまたはアルキル−S(O)m−(m=2)である場合、反応を、溶媒、好ましくは極性溶媒:
(i)例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール(場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下);または
(ii)ジメチルスルホキシド(tBuOKなどの強塩基の存在下);
中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施し;
(b)R10がアルキル−S(O)m−(m=0または1)である場合、反応を、溶融状態のAr’1NH2(III)により200℃で実施する。);
を反応させ、必要に応じて、化合物(III)のAr’1基に存在するアミン官能基を、前もって塩にしまたは保護することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製法。
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JP2015503597A (ja) * | 2012-01-17 | 2015-02-02 | ティエンジン ビンジャン ファーマ, インコーポレイテッド | ベンゾ複素環式化合物およびその使用 |
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