PL168202B1 - S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL - Google Patents

S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL

Info

Publication number
PL168202B1
PL168202B1 PL92299989A PL29998992A PL168202B1 PL 168202 B1 PL168202 B1 PL 168202B1 PL 92299989 A PL92299989 A PL 92299989A PL 29998992 A PL29998992 A PL 29998992A PL 168202 B1 PL168202 B1 PL 168202B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
dihydro
methyl
acid
product
Prior art date
Application number
PL92299989A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard A Dumaitre
Nerina Dodic
Original Assignee
Glaxo Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100628A external-priority patent/GB9100628D0/en
Priority claimed from GB919100637A external-priority patent/GB9100637D0/en
Priority claimed from GB919115956A external-priority patent/GB9115956D0/en
Priority claimed from GB919115981A external-priority patent/GB9115981D0/en
Application filed by Glaxo Lab Sa filed Critical Glaxo Lab Sa
Publication of PL168202B1 publication Critical patent/PL168202B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Dry Shavers And Clippers (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych akry- d yny o wzorze 1, w którym R0 oznacza atom wodoru lub halogen, lub grupe C1-4alkilowa, C1 - 4alkoksylowa, C 1-4 - alkilotio, aminowa lub nitrowa; p oznacza cyfre 1, lub jesli R0 oznacza grupe C1 - 4 al- koksylowa moze takze oznaczac 2 lub 3; R1 oznacza atom wodoru lub halogen, lub g ru pe C1-4alkilowa, C 1 -4 alkoksylowa lub C1-4alkilotio; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -4 alkilowa; A oznacza atom tlenu lub siarki, wiazanie chemiczne lub grupe (CH2)1 NR9 (w której 1 oznacza zero lub 1, a R9 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa); B oznacza lancuch C 1-4alkilenowy dowolnie podsta- wiony grupa hydroksylowa, z zastrzezeniem, ze grupa hydroksylowa i fragment A nie moga byc zwiazane z tym samym atomem wegla, jesli A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe (CH 2 )1NR9, albo jesli A oznacza wiaza- nie B moze takze oznaczac lancuch C2-4alkilenowy; R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1-4alkilowa; m oznacza cyfre 1 lub 2; R4 oznacza atom wodoru albo halogen, albo grupe C1-4alkilowa, C 1 - 4 alkoksylowa lub C1 -4alkilotio; R5 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -4alkoksylowa; R6 oznacza atom wodoru lub grupe C1-4 alkilowa lub C1 -4alkoksylowa; R7 oznacza atom wodoru lub R3 i R7 wspólnie ozna- czaja grupe -(CH2)n-, gdzie n oznacza 1 lub 2; R8 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -4alkoksylowa; grupa o wzorze 1' przylaczona jest do pierscienia benze- nowego w pozycji 3 lub 4 wzgledem podstawnika karbo- ksyamidowego, z tym, ze jesli ta grupa znajduje sie w pozycji 3 pierscienia benzenowego, wtedy R musi znaj- dowac sie w pozycji 6 pierscienia benzenowego; oraz ich soli 1 solwatów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach 2 i 3 wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza sól lub solwat zwiazku o wzorze 1 WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny o działaniu wywołującym wrażliwość komórek rakowych, opornych na działanie leków o różnym składzie, względem środków chemoterapeuty cznych.
U wielu pacjentów efektywność chemoterapii przeciwrakowej jest od początku niewielka lub zmniejsza się po początkowym leczeniu z powodu powstania oporności względem leków przeciwrakowych, zwanej „multidrug resistance“. Ten rodzaj oporności powstaje podczas leczenia pojedynczym środkiem przeciwrakowym i jest wynikiem procesu, w trakcie którego złośliwe komórki nabierają oporności wobec środków chemoterapeutycznych o różnej budowie. Taka nabyta oporność może stanowić główną przeszkodę kliniczną w leczeniu raka. Niektóre nowotowory są ze swojej natury oporne na działanie leków i nie poddają się chemoterapii.
Stwierdzono, że takiemu rodzajowi oporności można przeciwdziałać przez zastosowanie pewnych związków blokujących kanały wapniowe, takich jak nikardypina i verapamil, lub specyfików antyarytmicznych, takich jak amiodaron lub chinidyna, jak również produktów naturalnych, takich jak cefarantyna. Jednakże te związki wywierają działanie zwiększające wrażliwość na leki i przeciwdziałające oporności „multidrug“ tylko przy bardzo dużych dawkach, istotnie przekraczających ich własne dawki toksyczne, i ten fakt poważnie ogranicza ich zastosowania kliniczne w dziedzinie chemoterapii nowotworów.
Obecnie opracowano nową grupę związków, które mogą zwiększać wrażliwość na leki chemoterapeutyczne komórek z opornością typu „multidrug“ na poziomie dawek, przy których te nowe związki nie wykazują toksyczności.
Zgodnie z powyższym, wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1, w którym R° oznacza atom wodoru lub halogen, lub grupę C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C1-4alkilotio, aminową lub nitrową;
p oznacza cyfrę 1, lub R° oznacza grupę Ci-4alkoksylową może także oznaczać 2 lub 3;
R1 oznacza atom wodoru lub halogen, lub grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub C1- 4alkilotio;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową;
A oznacza atom tlenu lub siarki, wiązanie chemiczne lub grupę (CH 2)iNR9 (w której 1 oznacza zero lub 1, a R9 oznacza atom wodoru lub grupę metylową);
B oznacza łańcuch Ci- 4alkilenowy dowolnie podstawiony grupą hydroksylową, z zastrzeżeniem, że grupa hydroksylowa i fragment A nie mogą być związane z tym samym atomem węgla, jeśli A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę (CH2)iNR9, albo jeśli A oznacza wiązanie B może także oznaczać łańcuch C2-4alkilenowy;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową; m oznacza cyfrę 1 lub 2;
R4 oznacza atom wodoru albo halogen, albo grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub Ci-4alki.lotio;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkoksylową;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową lub Ci-4alkoksylową;
R7 oznacza atom wodoru lub R3 i R7 wspólnie oznaczają grupę -(CH2)n-, gdzie n oznacza 1 lub 2;
θ
R° oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkoksylową; grupa o wzorze 1' przyłączona jest do pierścienia benzenowego w pozycji 3 lub 4 względem podstawnika karboksyamidowego, z tym, że jeśli ta grupa znajduje się w pozycji 3 pierścienia benzenowego, wtedy R6 musi znajdować się w pozycji 6 pierścienia benzenowego; oraz soli i solwatów związku o wzorze 1, przy uwzględnieniu soli i solwatów tolerowanych fizjologicznie.
Według wynalazku, grupa alkilowa, sama lub stanowiąca część grupy alkoksylowej lub alkilotio, może stanowić łańcuch prosty lub rozgałęziony, na przykład może być grupą metylową, etylową lub grupą prop-2-ylową. Podstawnik halogenowy może oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupa (lub grupy) R°, jeśli nie oznacza atomu wodoru, mogą znajdować się w
168 202 pozycjach 5,6,7 lub 8 w cząsteczce akrydonu, a grupa R1, jeśli nie oznacza atomu wodoru, może znajdować się w pozycjach 1, 2 lub 3 cząsteczki akrydonu.
Przykłady łańcucha -A-B-CH2- zawierają grupy -(CH2)2-, -(CH2)8-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH)NMe(CH)))- -CH=CHCH)- -CH)CH = CHCH2- -CH(OH)CH)- -O(CH)2- -O(CH))3-, -OCH2CH(OH)CH2-, -NH(CH2)2-, -S(CH2)2- oraz -S(CH2)3-.
Korzystnym rodzajem związków o wzorze 1 są takie, w których Ru oznacza atom wodoru lub fluoru lub grupę Ci 4alkok.sylową (np. metoksylową), grupę Ci-4alkilową (np. metylową) albo Ci-4alkilotio (np. metylotio), a Ri oznacza atom wodoru. Jeśli R0 oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, grupa R0 korzystnie znajduje się w pozycji 5 cząsteczki akrydonu.
Inną korzystną klasą związków o wzorze 1 są takie związki, w których R) oznacza atom wodoru.
Jeśli R oznacza atom wodoru lub grupę Ci -4alkilową, korzystnie R oznacza grupę Ci ^alkilową (np. metylową).
Następną korzystną klasą związków o wzorze 1 są takie, w których R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkoksylową (np. metoksy), R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkoksylową (np. metoksy), R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkoksylową (np. metoksy), a R8 oznacza atom wodoru lub grupę Ci -4alkoksylową (np. metoksy), przy czym przynajmniej jeden z podstawników R4, R5 i r8 oznacza grupę Ci-4alkoksylową (np. metoksy). Zwłaszcza korzystną klasą związków o wzorze 1 są takie związki, w których obydwa podstawniki R4 i r5 oznaczają grupy Ci-4alkoksylowe (np. metoksy), a R8 oznacza atom wodoru.
Inną korzystną klasę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których R6 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których m oznacza 1, a R i R razem tworzą grupę -(CH)))-, oraz ich fizjologicznie odpowiednie sole i solwaty.
Szczególną grupą związków o wzorze 1 jest grupa związków o wzorze 1a, w którym R0 oznacza atom wodoru lub halogen, albo grupę Cr-4alkilową, Cv-4alkoksylową, C-1-4alkilotio lub grupę nitrową;
R1 oznacza atom wodoru lub halogen, albo grupę C^alkilową, C-^alkoksylową lub C1-4alkilotio;
R) oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową;
A oznacza atom tlenu lub siarki, albo wiązanie chemiczne;
B oznacza niepodstawiony łańcuch C1-4alkilenowy;
r4 i r5 niezależnie oznaczają grupy C1 -4alkoksylowe; oraz ich fizjologicznie tolerowane sole i solwaty.
Zwłaszcza korzystną grupę związków o wzorze 1 są związki o wzorze 1a, w którym R0 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę C^alkoksylową (np. metoksy), albo C^alkilową (np. metylową), a R1i R) oznaczają atomy wodoru, natomiast R4 i R5 oznaczają grupy C1-4alkoksylowe (np. metoksy). Szczególnie korzystnym związkiem jest taki, w którym podstawnik R0 znajduje się w pozycji 5 w cząsteczce akrydonu.
Przyjmuje się, że związki według wynalazku mogą zawierać wszystkie kombinacje poszczególnych wymienionych i korzystnych grup.
Zwłaszcza korzystnym związkiem według wynalazku jest 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-N[4-()-(1,),3,‘Utetrahydro^^-dimetoksy^-izochinolinylojetylojfenylol-ł-akrydynokarboksyamid i jego fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są: 9,10-dihydro-5-metoksy-9-oksoN-[4-[[3-(1,2,3,4-ΐetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propyloJtioJfenyloJ-4-akrydynQkarboksyamid;
5-fluoro-9,i0-diłlydro-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolmylo)propyloJtioJfenylo]-4-akrydynokarboksyamid;
9.10- dihydro-5-me toksy-Łokso-N-U-P-H^^A-etrahydro^U-dimetoksy^-izochinolinylo)prOpoksy]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid;
9.10- dihydro-5-metylo-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo]tio]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid;
9.10- dihydro-5-metoksy-N-[2-metoksy-4[3-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dlmetoksy-2-izochmolinyk))propylo']f'enyio]-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
168 202
9,10-dihydro-N-[2-metoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolin.ylo)propylo].fenylo]-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamid; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
NTnntisrKłun UArTYrołmirtyti nu im σίτο kor i un/Him 1 5 0.0 IS-Oi ŁJOU1 j 1111 Δ YY lCjZ-Raiill »YVU1U^ : zk m o 1 o dlu u i γ jr nuiuz,i\ o /n · NT ΓΛ^ΓΝ-ΓΓ/} [^/Lmotnl/Tk rForokzl /-υΛ„ jej. ^-r |_t j iviij ivy metylo]metylo-ammo]butylo]ienylo]-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso-4akrydynokarboksyamid;
N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo|metyloamino]butylo]fenylo]-5-fLuoro-9,i0-dihydro9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-5-metoksy9-okso-4-akrydynokarboksyamid; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Dalszymi także korzystnymi związkami według wynalazku są: N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]fenylo]-5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-5-fluoro-9,10-dihydro9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]tio]fenylo]-9,10-dihydro-5metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są: N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]tio]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksylenylo)metylo]metyloamino]butylo]]enylo]-9,10-dihydro-5-metoky-9okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[3-[[2-(3,4-dlmetoksyfenylo)etylo]metyloamino]propylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propoksy]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propoksy]fenylo]-5-]luoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[5-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]pentylo]fenylo]-5-flu°ro-9,l0-dihydro9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[(3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[[3,,^dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etyloamino]fenylo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]tio]fenylo]-9,10-dihydro-5fluoro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[[3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-5-metylotio9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-5-metylo9- okso-4-akrydyriokarboksyamid;
N-[4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]ρropoksy]fenylo]-9,10-dihydro-5-πiety10- 9-okso-4-akrydynokarboksyamid; i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Dalszymfkorzystnymi związkami według wynalazku są: N-[4-[2-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[4-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]butylo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[2-((4metokkyYenylo)etylo]metyloamino]etylo]fenylo]]9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid;
N-[4-[2-[[2-{3,4Πlmett)ksyfmyYoχtyloJmetylυamino]etoksy]]enyYob9J(Ailhydπ>24Jnetylotlo)--9-Όkso4-akrydynokarboksyamid;
168 202 9
N-[4-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]inetyloainino]propoksy]fenylo]-9,1()-dihydro-9-okso4-akrydynokarboksyamid;
N-[4([2-[[2-(4-metokssyenylo]etylo]metyloamino]etylo]eenylo]-9,1()-dihydIΌ-9-okso-4-akrydvnokarboksvamid:
—.J--------- --✓ '
N-[4-[2-[[(3,4^dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etoksy]enyylo]-9,10-dihydro-9-okso-4( akrydyyoS.arboksyamid;
N-[4([3-[[(3,4-diinetoksyfenylo)metylo]metyloaInino]propoksy]fenyloI(9,10-dihydrO(5(me( toksy^-okso^akrydynokarboksyamid;
N([4([[2-[[[3,4-dimetoksyfenylo]metylo]InetyloaInino]etylo]tio]fenylo]-9,10-dihydro-9(OksO( 4(akrydynokarboksyamid; i ich dopuszczalne fizjologiczne sole i solwaty.
Korzystnymi fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 są addycyjne sole kwasów, otrzymywane w reakcjach z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, sulfoniany alkilowe lub arylowe (np. metanosulfoniany lub p-toluenosulfoniany), fosforany, octany, cytryniany, sukcyniany, mleczany, tariryniany, fumarany i maleiniany. Solwaty mogą być np. hydratami.
Inne sole, które nie są dopuszczalne fizjologicznie, mogą być przydatne w otrzymywaniu związku o wzorze 1 i stanowią one w dalszej części przedmiot wynalazku.
Zdolność związków o wzorze 1 do wywoływania wrażliwości komórek wykazujących kompleksową oporność (multidrug resistance) została pokazana in vitro na przykładzie opornych komórek jajników u chińskich chomików (opisał Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol., 1976, 88, 23-32) oraz opornych ludzkich komórek sutka carcinoma (opisał Batist et al., J. Biol. Chem., 1986, 261, 1544-1549) przy zastosowaniu metody analogicznej do opisanej przez Carmichaela et al., Cancer Research, 1987, 47, 936.
Zdolność związków o wzorze 1 do wywoływania wrażliwości komórek kompleksowo opornych pokazano także in vivo na przykładzie linii komórek nowotworowych P388R (opisał Johnson et al., Cancer Treat. Rep., 1978,62, 1535-1547). Stosowano analogiczną metodologię do opisanej przez Boescha et al., Cancer Research, 1991,51,4226-4233. Jednakże w naszych badaniach związki według wynalazku wprowadza się doustnie, dożylnie lub dootrzewmowo w jednej dawce.
Związki o wzorze 1 lub ich sole fizjologicznie dopuszczalne albo solwaty przeznaczone są do stosowania w terapii, zwłaszcza do leczenia ssaków, w tym ludzi cierpiących na raka, w celu:
(a) poprawienia lub zwiększenia efektywności leku przeciwnowotworowego; lub (be zwiększenia lub przywrócenia wrażliwości nowotworu względem leku przeciwnowotworowego; lub (c) zniesienia lub zmniejszenia oporności, jeśli została nabyta, wywołana, lub występuje samoistnie (mate), nowotworu na działanie leku przeciwnowotworowego.
Korzystne jest podawanie związków o wzorze 1 równocześnie z lekiem przeciwnowotworowym.
Przykładami korzystnych leków przeciwnowotworowych do wspólnego stosowania ze związkami o wzorze 1 są alkaloidy Vinca (np. vincristine, vinblastine i vinorelbinee, antracykliny (np. daunorubicyna, doksyrubicyna i aclarubicyna), taksol i jego pochodne (np. taxoteree, podofilotoksyny (np. etoposide i VP 16), mitoksantron, aktynomycyna, kolchicyna, gramicydyna D, amsakryna i każdy inny lek wykazujący oporność krzyżową z powyższymi lekami, scharakteryzowany przez tak zwany fenotyp MDR.
Jeśli podanie obu leków nie jest równoczesne, zwłoka w podaniu drugiego aktywnego składnika korzystnie nie powinna prowadzić do utraty pożądanego efektu kombinacji.
Niektóre nowotwory wykazują kompleksową oporność samoistną, zwłaszcza nowotwory okrężnicy, nerek, wątroby i nadnerczy. Inne rodzaje nowotworów początkowo wykazują wrażliwość na leki, lecz potem nabywają oporności kompleksowej; wymienia się tu białaczki, chłoniaki, szpiczaki, raki dziecięce (np. nerwiak niedojrzały), mięsaki oraz nowotwory piersi, jajników i płuc.
Związki o wzorze 1 są szczególnie korzystne przy leczeniu ssaków, również ludzi, otrzymujących chemoterapię w przypadku jednego z wyżej wymienionych rodzajów nowotworu.
Przy stosowaniu związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli lub solwatów może okazać się korzystne używanie aktywnych składników jako oddzielnych postaci leku, lecz może być również zastosowana jedna połączona postać, jak pokazano dalej. Jednakże w takiej
168 202 połączonej postaci obydwa składniki aktywne muszą być oczywiście trwałe i wzajemnie kompatybilne w poszczególnych stosowanych postaciach.
Farmaceutyczne postacie odpowiednich leków przeciwnowotworowych i ich korzystne dawνότιζα nip ζλγγΑΙτίι^ r\/4r\r%nzi o rł α ία uzoriinVnm lri^rliz ctnciiip cip cam Iplr T\rv&r4nrrtr\\i7r\t\i7rrrr\\i.?\T Hn
A.vnuitlj^v V^^VHXJIV V »Τ lU.WUJł-J lVXVAAj UXVUttJV Diy V X! V w o r Ił VJ- V Τ» J leczenia raka. Korzystne farmaceutyczne postacie leku i dawkowanie oraz wielkość dawek związku o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i so^atów podaje się poniżej.
Związek według wynalazku można otrzymywać w postaci do stosowania doustnego, podjęzykowego (buccal), pozajelitowego lub doodbytniczego, z czego korzystne są postacie doustne i pozajelitowe.
Do stosowania doustnego środki można otrzymywać np. w postaci tabletek lub kapsułek, wytwarzanych konwencjonalnie z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksrpIΌpylomeSylocżlulozrj, wypełniaczy (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub wodorofosforan wapniowy), substancji rozdrabniających (np. siarczan lnurylowO30odowy lub sodowy glikolan skrobiowy-). Tabletki można pokrywać znanymi sposobami. Ciekłe preparaty do stosowania doustnego mogą mieć postać roztworów, syropów lub zawiesin lub mogą występować jako suche produkty do mieszania z wodą lub innym odpowiednim medium przed użyciem. Tego rodzaju preparaty ciekłe można otrzymywać w sposób konwencjonalny z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub żywica akacjowa), niewodne media (np. olejek migdałowy, olejki estrowe, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje jadalne), oraz środki konserwujące (np. phydrokoybenzożonn metylowy lub propylowy albo kwas sorbowy). Środki mogą także zawierać odpowiednie sole buforujące, substancje zapachowe, barwiące i słodziki.
Środki do stosowania doustnego mogą mieć korzystnie postać powodującą kontrolowane uwalnianie związku aktywnego. Do stosowania podjęzykowego środki mogą mieć formę tabletek lub pastylek romboidalnych, otrzymywanych w zwykły sposób.
Związki o wzorze 1 mogą być stosowane w postaci odpowiedniej do zastrzyków lub infuzji. Środki do zastrzyków mogą mieć postać pojedynczych dawek, np. w ampułkach lub pojemnikach do wielokrotnego dozowania, z dodatkiem środka konserwującego. W tej formie leku środek może stanowić zawiesinę, roztwór lub emulsję w oleistym, wodnym lub alkoholowym medium i może zawierać substancje nadające postać fizyczną, jak substancje suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie aktywny składnik może występować jako proszek do połączenia przed użyciem z odpowiednim medium, np. sterylną i apyrogenną wodą.
Związki według wynalazku mogą także mieć postać odpowiednią do podawania doodbytniczego, jak czopki albo wlewy retencyjne, np. zawierające odpowiednią bazę czopkową, jak masło kakaowe czy inne glicerydy.
Korzystną dawką dzienną związków według wynalazku dla człowieka (ok. 70 kg wagi ciała) jest 10-1000 mg, bardziej korzystną 25-500 mg. Konieczne mogą okazać się rutynowe zmiany dawki, zależnie od wieku i kondycji pacjenta oraz od drogi podawania. Na przykład dawka dzienna wynosząca 1 mg/kg może być odpowiednia przy podawaniu człowiekowi na drodze infuzji. Dawkę dzienną można podawać jednorazowo lub dwu- lub więcej krotnie w odpowiednich odstępach czasu.
Związki o ogólnym wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty można otrzymywać ogólnymi metodami dalej wyszczególnionymi. W następującym opisie grupy R.0 i R8, m, p, A i B zdefiniowane są dla związku I, jeśli nie podano inaczej.
Sposobem według wynalazku, związek o wzorze I wytwarza się w wyniku reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Reakcję prowadzi się przy użyciu odczynnika sprzęgającego, standardowo stosowanego w syntezie peptydów, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (z wyboru w obecności 1-hydroksyberzotrinzolu), azydku diferrlofosforylowego lub N^-karbonylodiimidazolu. Reakcję konwencjonalnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran), halogenowany węglowodór (np. dichlorometan), amid (np. dimetyloformamid) lub keton (np. aceton), w temperaturze, na przykład, -10 - 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
168 202 ii
Według innego ogólnego sposobu, związek o wzorze i można otrzymać w wyniku reakcji związku o wzorze 4, w którym R oznacza halogen (np. brom), ze związkiem o wzorze 5 lub z jego solą. Reakcję przeprowadza się w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan metalu alkalirznego (nn węglan Potasowy-) w rozpuszczalniku lub bez niego w podwyższonej temperaturze (np. 50-i20oC). Korzystnymi rozpuszczalnikami są ketony (np. aceton, metyloetyloketon lub mntylgizoprgnylgkntgn1 i alkohole (np. etanol lub izgpronanol1.
Związki o wzorze 3, w którym A oznacza atom tlenu lub wiązanie chemiczne można otrzymać przez redukcję związku o wzorze 6, w którym A oznacza atom tlenu lub wiązanie chemiczne, z odpowiednim odczynnikiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran), w podwyższonej temperaturze.
Związek o wzorze 6 otrzymuje się przez redukcję związków o wzorze 7 w wyniku katalitycznego uwodornienia, na przykład używając wodoru wobec katalizatora z metalu szlachetnego (np. palladu). Nośnikiem katalizatora może być np. węgiel drzewny. Uwodornienie przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. etanol), konwencjonalnie w temperaturze w zakresie 20-i00°C (np. 20-50°C) pod ciśnieniem atmosferycznym. Alternatywnie, redukcję przeprowadza się przy użyciu żelaza i stężonego kwasu solnego w podwyższonej temperaturze (np. refluks). Ta alternatywna metoda redukcji pozostawia nienaruszone wszystkie podwójne wiązania w związku o wzorze 7.
Związki o wzorze 7 otrzymuje się w reakcji związków o wzorze 8 lub z aktywowaną ich pochodną, ze związkiem o wzorze 5, zdefiniowanym poprzednio, lub z jego solą, z wyboru w obecności zasady, takiej jak zasada organiczna (np. trietylgamina lub N,N-diiz.onronyloetylgamina), lub wobec zasady nieorganicznej, takiej jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasowy), lub wodorowęglan (np. wodorowęglan sodowy).
Jeśli wolny kwas o wzorze 8 podda się reakcji z aminą o wzorze 5 wówczas stosuje się odczynniki sprzęgające i warunki podane w procesie dla reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3.
Jeśli używa się aktywowaną pochodną związku o wzorze 8, może to być np. halogenek kwasu (np. chlorek kwasu), który otrzymuje się w wyniku reakcji wolnego kwasu 8 z odczynnikiem halogenującym (np. chlorkiem tionylu). Taką aktywowaną pochodną związku o wzorze 8 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 w rozpuszczalniku, takim jak aceton wobec zasady takiej jak wodorowęglan sodowy.
Związki o wzorze 8, w którym A oznacza wiązanie chemiczne, otrzymuje się przez nitrowanie związku o wzorze 9 kwasem azotowym.
Związki o wzorze 8, w którym A oznacza wiązanie chemiczne, a B oznacza grupę -CH = CH-, wygodnie otrzymuje się przez hydrolizę związku o wzorze i0, w którym Rio oznacza grupę Ci- 4alkilową. Hydrolizę przeprowadza się konwencjonalnym sposobem, np. przy użyciu wodorotlenku sodowego w wodnym etanolu.
>11
Związki o wzorze I0 otrzymuje się w reakcji związków o wzorze ii, w którym Ri' oznacza atom wodoru albo grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub hydroksylową, ze związkiem o wzorze i2, w którym R1i zdefiniowano poprzednio, w obojętnym rozpuszcza^nku takim jak węglowodór (np. toluen) i w podwyższonej temperaturze. W celu otrzymania związku o wzorze i0, w którym R6 oznacza grupę Cw4alkoksylową ze związku o wzorze ii, w którym Ri i oznacza grupę hydroksylową, po wyżej opisanej reakcji przeprowadza się alkilowanie grupy hydroksylowej za pomocą np. halogenku alkilowego.
Związki o wzorze 8, w którym A oznacza atom tlenu, otrzymuje się przez hydrolizę związku o wzorze i3, w którym Rw zdefiniowano wyżej. Hydrolizę przeprowadza się w konwencjonalny sposób, np. wodorotlenkiem sodowym w wodnym etanolu.
Związki o wzorze 13 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze i4, w którym L oznacza halogen (np. brom), z pochodną nitrofenolu wobec węglanu metalu alkalicznego (np. węglanu potasowego), w rozpuszczalniku takim jak aceton.
Związki o wzorze 3, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki albo wiązanie chemiczne otrzymuje się także przez redukcję związku o wzorze i5, w którym A oznacza atom tlenu, siarki lub wiązanie chemiczne, stosując warunki opisane wyżej dla redukcji związku o wzorze 7.
i2
168 202
Związki o wzorze i5 otrzymuje się przez ogrzewanie związków o wzorze 16, w którym Q oznacza halogen (np. brom), A oznacza atom tlenu, siarki lub wiązanie chemiczne, ze związkiem o wzorze 5 opisanym wyżej.
Z wn ąrrki „i A zt^ac zaz tlonn Inlt Pinrln zt r zti 7*vu π na Pta «7 rianlz/^n
U ΥΪ W ł»XVJl£-V IV, W lVlVijilł 7~i. UZullUVZ.a ULUilJ L1V11U 1UU O1C11 1V1 K7 H i- y 111UJ v oiy w ivcmvji związku o wzorze i7, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, z dihaloalkanem Q-B-CH2-Q, wobec odpowiedniej zasady takiej jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasowy).
Związki o wzorze i6, w którym A oznacza wiązanie chemiczne, otrzymuje się w reakcji związków o wzorze i8, z odczynnikiem chlorowcującym, takim jak tribromek fosforowy.
Związki o wzorze i8 otrzymuje się przez redukcję związku o wzorze i9 za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego, takiego jak diboran.
Związki o wzorze i9 można otrzymać poddając związek o wzorze 20, w którym Q oznacza halogen (np. chlor), jednej lub kilku kolejnym syntezom Arndta-Eisterta (to jest reakcji z diazometanem i następnie np. z tlenkiem srebrowym i wodą).
Związki o wzorze i9, w którym B oznacza niepodstawiony łańcuch C2-4alkileniowy, można również korzystnie otrzymywać przy odpowiednim doświadczeniu w syntezie poddając związek o wzorze 2i reakcji Wittiga z odpowiednim ilidem fosforowym (np. Ph3P = CH(CH2)30H), a następnie redukcji podwójnego wiązania odpowiednim odczynnikiem redukującym, takim jak diboran, i utlenianiu pierwszorzędowego alkoholu do kwasu karboksylowego za pomocą odpowiedniego odczynnika utleniającego, takiego jak tlenek chromu (VI).
Związki o wzorze 3, w którym A oznacza grupę (CH2)iNR9, otrzymuje się przez redukcję związku o wzorze 22, w którym Bi oznacza wiązanie chemiczne lub łańcuch Ci-3alkilenowy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, w obojętnym rozpuszczalniku jak eter (np. tetrahydrofuran) w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze 22 otrzymuje się przez redukcję związków o wzorze 23 w wyniku katalitycznego uwodornienia, np. tak jak podano wyżej przy metodzie otrzymywania związków o wzorze 6.
Związki o wzorze 23 otrzymuje się w reakcji związków o wzorze 24, w którym Q oznacza halogen (np. chlor), ze związkami o wzorze 5 opisanymi wyżej w warunkach podanych dla procesu (B).
Związki o wzorze 4 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze 2, opisanego wyżej, ze związkiem o wzorze 25, w którym Q oznacza halogen (np. brom), w warunkach podanych wyżej dla przypadku reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Jednakże może okazać się korzystne zredukowanie produktu pośredniego, w którym B zawiera grupę okso, w celu otrzymania odpowiedniego produktu,pośredniego, w którym B zawiera grupę hydroksylową na wybranym etapie całego procesu syntezy.
Związki o wzorach 3, 4, 6, 7, 8, i0, i3, i5, i6, i8, i9, 22 i 23 są nowe.
Związki o wzorze 2 są albo znane, albo można je otrzymać konwencjonalnymi metodami, np. jak opisana przez G. W. Rewcastle i W. A. Denny, Synth. Commun., i985, 2i7-222.
Związki o wzorach 5, 9, ii, i2, i4, i7, 20, 2i i 24 są albo znane, albo można je otrzymać konwencjonalnymi metodami.
Związki o wzorze 25 są albo znane, albo można je otrzymać konwencjonalnymi metodami. Np. związki o wzorze 25, w którym A oznacza atom tlenu, otrzymuje się w reakcji pochodnej 4-acetamidofenolu z dihaloalkanem Q-BCH2-Q, i po hydrolizie np. rozcieńczonym kwasem solnym.
Jeśli korzystne jest wyodrębnienie nowego związku w postaci soli, np. soli dopuszczalnej fizjologicznie, otrzymuje się ją w wyniku reakcji związku o wzorze i w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem, korzystnie z równomolową ilością, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (np. - etanol lub metanol), wodny alkohol (np. wodny etanol), halogenowęglowodór (np. dichlorometan), ester (np. octan etylowy), lub eter (np. tetrahydrofuran) albo w mieszaninie dwóch (lub więcej) rozpuszczalników.
Fizjologicznie dopuszczalne sole można także otrzymać z innych soli, włącznie z innymi fizjologicznie dopuszczalnymi solami związku o wzorze i przy zastosowaniu konwencjonalnych metod.
168 202
Przy przeprowadzaniu reakcji wieloetapowych, różne opisane metody wprowadzania odpowiednich grup wymaganych w produkcie końcowym można stosować w kolejności innej niż podana. Kolejność reakcji wieloetapowych dobiera się oczywiście w taki sposób, aby stosowane warunlzi rei m mioWz uznhrnn
V» 111V lillUlj VI --.. no ym«v λΚαοπγ 11U νιζννικ pc/es dppipp n nw7o/4ona nmzliWzoia 1z/iń/->AbO7tYi
VŁ^OtVV£,VV X W pHJUUl\VlV RUllWn jlll.
Poniżej wynalazek objaśnia się przykładami i produktami pośrednimi, co jednak w żadnej mierze nie ogranicza wynalazku. Wszystkie temperatury podaje się w °C. Widma 1 H-NMR wykonano dla rozcieńczonych roztworów w CDCI3, jeśli nie podano inaczej. Rozpuszczalniki były suszone, tam gdzie podano, nad siarczanem magnezowym. Do chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy Merck 60, 0,060-0,045 mm. Stosuje się następujące skróty: THF - tetrahydrofuran, DMF - dimetyloformamid.
Produkt pośredni 1.
(a) 1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-[3-(4nitrofenoksy)propyloJizochinolina.
Mieszaninę 1-(3-bromopropoksyj-4-nitrobenzenu (10 g), chlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydro6,7-dimetoksy-izochinoliny (8,8 g) i węglanu potasowego (10,6 g) w DMF (100 ml) ogrzewa się do 100°C przez 16 godzin. Sączy się i przesącz odparowuje się. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Organiczną warstwę przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyskując olej, który krystalizuje się z eteru i otrzymuje się związek tytułowy (11,3 g), temp. topn. 100°.
Następujące związki otrzymuje się w podobny sposób do produktu pośredniego 1(a):
(b) 1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-[3-[(4nitrofenylo)tio]propyloJizochinolina.
Związek tytułowy (5,3 g) otrzymuje się w postaci oleju (który stopniowo krystalizuje) z
-[(3-bromopropylo)tioJ-4-nitrobenzenu (7,0 g) i chlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny (5,8 g). Widmo NMR zawiera sygnał 4,05 (6H, s, ) X OCH3) (δ).
(c) 1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-[)-(4-nitrofenylo)etyloJizochinolina.
Związek tytułowy (16 g) otrzymuje się w postaci substancji stałej z 1-()-bromoetylo)-4nitrobenzenu (10g) i 1,),3,4tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny (10,9g). Temp. topn. 118°. Widmo NMR zawiera sygnał 3,9 (6H, s, ) X OCH3) (ó).
(d) 1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-[4-(4-nitrofenylo)butyloJizochmolina.
Związek tytułowy (D,6 g) otrzymuje się w postaci oleju z 1-(4-bromobutylo)-4-nitrobenzenu (1),5g) i chlorowodorku 1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny (11,1 g). Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową, eluent dichlorometan:metanol (99:1). Widmo NMR zawiera sygnał 3,85 (6H, s, ) X OCH3) (δ).
Produkt pośredni 2.
(a) 4-[3-(1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-izochinolinylo)propoksyJbenzenoamina.
Roztwór produktu pośredniego 1(a) (16 g) w etanolu ()00 ml) poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (1,6g). Po absorpcji wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża się do uzyskania związku tytułowego (14,7 g) w postaci oleju, który krystalizuje się z heksanu, temp. topn. 100°.
(b) 4-[[3-(1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-izochinolinylo)propylo]tioJbenzenoamina.
Produkt pośredni 1(b) (5,3 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i stężonego kwasu solnego (5 ml) w temperaturze pokojowej stosując mieszanie. Sproszkowane żelazo (3,8 g) dodaje się porcjami 1 mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 1,5 godziny, chłodzi się, wylewa na lód, doprowadza do zasadowego odczynu wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje uzyskując związek tytułowy (4,35 g) w postaci oleju. IR: częstość NH 2: 3350 cm-!
(c) 4-[)-(1,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-izochinolinylo)etylo]-benzenoamina.
Produkt pośredni 1(c) (14 g) redukuje się według metody podanej dla produktu )(b), uzyskując związek tytułowy (Dg) w postaci substancji stałej, temp. topn. D0°.
(d) 4-[4-( 1 ,),3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-)-izochinolinylo)butyloJ-benzenoamma.
Produkt pośredni 1(d) (8,5 g) redukuje się według metody podanej dla produktu )(a). Produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluent dichlorometan:metanol (99:1), uzyskując związek tytułowy (4,3 g) w postaci zestalającego się oleju. IR: częstość NH): 3350 cm'1.
Produkt pośredni 3.
(a) 1,2,3,4-Tetrrhydrn--,7-dimetoksyl--[(4-nitrrfeno0sy)acetylo]izochinolina.
168 202
Mieszaninę kwasu 4-nitrofenoksyoctowego (50 g) i chlorku tionylu (150 ml) ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Roztwór zatęża się, a następnie odparowuje z benzenem, uzyskując chlorek 4-nitrofenoksvacetvlu w postaci stałej. Roztwór tego stałego produktu (9,4g) w acetonie nonmld rlnd els cia krnr^bmi Ha miAcniemai mipc7Qninv rb1nrnu/nHnrlri1 19 4 zl-tAtrcjh
X W X» Λ.Α Λ Λ y XX XZ V U» Λ γ· XXX ΧΖ XAAŁVm XXWJ XAAXVUi ι<< ΧΧΧΧΧ^ Χ^ΧΧΧΧΖ X W Τ» ΧΖ ΧΧΧΖΧ XV X* X «ζ , νν χχ χχχχ J χχχ χζ χζ , / aimetoksyizochinoliny (10 g) i wodorowęgalanu sodowego (9g) w acetonie (100 ml) w temp. 0°. Mieszanie kontynuuje się w temp. pokojowej przez 16 godzin sączy się, przesącz zatęża. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża do uzyskania związku tytułowego (6,6g) w postaci oleju. IR: częstość CO:1650cm’1
Następujące związki otrzymuje się w podobny sposób jak produkt 3(a).
(b) 1,2,3,4-Tetrahvdro-6,7-dlmetoksy-2-[3-(4-nitrofenylo)-1-oksopropvlo]-izochonollna.
Związek tytułowy (12,3 g) otrzymuje się w postaci stałej, temp. topn. 134°, z kwasu 4nitrobenzenopropanowego (9,75 g) i 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dlmetoksylzochinolmv (11,6g).
Produkt pośredni 4.
(a) 2-[(4- Aminofenoksy)acetyloj-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyi.zochinolma.
Produkt 3(a) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu (100 ml) i stężonego kwasu solnego (50 ml) w temp. pokojowej, mieszając. Sproszkowane żelazo (5 g) dodaje się porcjami i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny, chłodzi się, wylewa na lód, doprowadza odczyn do zasadowego wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje uzyskując związek tytułowy (4g) w postaci oleju. IR: częstość NH 2: 3360 cm’1 (b) 2-[3-(4-Aminofcnylo)-1 -oksopropylo]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinolina.
Roztwór produktu 3(b) (12 g) w mieszaninie etanolidioksan (18 ml, 5:1) poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (1,2 g). Po absorpcji wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (11 g) w postaci stałej. IR: częstość NH 2: 3360 cm’1 częstość CO: 1650 cm'\
Produkt pośredni 5.
(a) 4-[2-( 1 ^AA-Tetrahydro-ó^-dimetoksy^-izochinolinyMetoksylbenzenoamina.
Roztwór produktu 4(a) (4g) w THF (50 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,8 g) w THF (20 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Ostrożnie dodaje się wody, chłodząc mieszaninę, sączy się, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (1,5 g) w postaci oleju. IR: częstość NH2: 3350 cm’1.
Następujące związki otrzymuje się w sposób podobny do otrzymywania produktu 5(a):
(b) 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinvlo)propylo]benzenoamina.
Związek tytułowy (8,6g) otrzymuje się w postaci stałej, temp. topn. 138°, przez redukcję produktu 4(b) (11g).
Produkt pośredni 6.
(a) 1 -(3-Bromopropoksy)-3-metoksy-4-nitrobenzen.
Mieszaninę produktu 18 (2,4 g), 1,3-dibromopropanu (7,5 ml) i węglanu potasowego (2,2 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę sączy się i przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakt organiczny przemywa się 5% roztworem wodorotlenku sodowego i solanką, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (3,5 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały 2,3 (2H, m, CH2), 3,6 (2H, t, CH2Br), 3,8 (3H, s, OCH3), 4,1 (2H, t, CH2O) (δ).
Następujące związki otrzymuje się w sposób podobny do otrzymywania produktu 6(a):
(b) 1 -(3-Bromopropoksy)-3-metylo-4-nitrobenzen.
Związek tytułowy (33 g) otrzymuje się w postaci oleju z 3-metylo-4-mt.rof'enolu (25 g) i 1,3dibromopropanu (83 ml). Widmo NMR zawiera sygnały 2,3 (2H, m, CH2), 2,5 (3H, s, CH 3), 3,6 (2H, t, CHaBr), 4,1 (2H, t, OCH2) (δ).
(c) 1-(3-Bromopropoksy)-3-etylo-4-nitrobenz.en.
Związek tytułowy otrzymuje się z 3-etylo-4-nitrofenolu i 1,3-dibromopropanu. Widmo NMR zawiera sygnały 1,23 (t, 3H, CH3-CH2-), 2,2 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 2,8 (q, 2H, CH2-CH3), 3,5 (t, 2H, CH2Br), 4,1 (t, 2H, OCH2-), 6,6 (m, 2H, Ar), 7,9 (d, 2H, Ar) (δ).
168 202
Produkt pośredni 7 (a) 1,2,3,4-Tetrnhydro-6,7-dimeSokoy-23[3-(3-metoksy-4-nitrofenoksy)propylo]izochinolmn.
Mieszaninę produktu 6 (a) (0,7 g), 1,2,3,4-tetrnhydro-6,73dimeSokorizochirolmy (0,4g) i węglanu nntasowePO 10 36 ot w DMF 05 mit norzowa nip Hn 60° nrnP7 1 6 onHnin Mipcęaninp sa<>7v cip i
-- 'D— 2--C?Z ----i------0 -c--- ---τ----J---”---& — — przesącz odparowuje. Organiczną warstwę suszy się, zatęża, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometnnem:meSarolem (99:1); uzyskuje się związek tytułowy (0,64 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały 3,8 (9H, 2s, 3 X OCH 3) (δ).
Następujący związek otrzymuje się w sposób podobny do otrzymywania produktu 7(a):
(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimżSoksy-2-[33(3-metylo-3^nitrofenoksy)propylo]izochinolina.
Związek tytułowy (5,3 g) otrzymuje się w postaci oleju z produktu 6(b) (5,7 g) i 1,2,3,4tesrahydro-6,73dimetoksyizochmolinr (4,0 g). Widmo NMR zawiera sygnały 2,5 (3H, s, CH 3), 3,8 (6H, s, 2XOCHa) (δ).
Produkt pośredni 8.
(a) 23Metokoy-43[3-(1,2,3,4-tetrahydro36,73dimetoksy323izochinolinylo)propoksy]benzeno3 amina.
Roztwór produktu 7(a) (0,64 g) w etanolu (25 ml) poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (60 mg). Po całkowitym zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,4g) w postaci stałej. Widmo NMR zawiera sygnały 3,8 (9H, s, 3 X OCH3), 3,0 (2H, szeroki s, NH2) (δ).
Następujący związek otrzymuje się metodą podobną do otrzymywania produktu 8(a):
(b) 23MeSrlo-4-[3^((1,2,3,4-tetrnhydr^t^-^6,73dimeSok^sy323izochirolinylo)propokoy]berzżro3 amina.
Związek tytułowy (4,8 g) otrzymuje się w postaci oleju (który stopniowo krystalizuje) z produktu 7(b) (5,3 g). Widmo NMR zawiera sygnały 2,1 (3H, s, CH3), 3,8 (6 H, s, 2 X OCH3) (δ).
Produkt pośredni 9.
(a) Kwas 3-metylo-4-nitroberzeroocSowy.
Chlorek 3-Inetrlo-4-mtroberpoilu (10 g) w eterze (100 ml) wkrapla się do roztworu diazometanu (otrzymanego z 30 g N3meSylo3N-nitrozo-p3toluenosulfonamidu) w temp. 0°. Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 3 godziny, następnie zatęza pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując d^oke^n w postaci stałej. Roztwór tego diazoketonu w dioksanie (100 ml) wkrapla się do roztworu tlenku srebrowego w wodzie (otrzymanego z 20 g azotanu srebrowego i 100 ml rozcieńczonego wodorotlenku sodowego). Mieszaninę miesza się w temp. 75-80°C przez 3,5 godziny i sączy. Przesącz rozcieńcza się wodą, zakwasza roztworem kwasu azotowego i produkt ekstrahuje gorącym eterem diizopropylowym, przemywa solanką i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (6 g) w postaci stałej, temp. topn. 95°. Tym samym sposobem otrzymuje się następujący związek:
(b) Kwas 3-metoksy34-mtroberzżnooctowr, temp. top. 13O-131°C, z chlorku 3-metokoy3 43risrobżrzoilowego.
Produkt pośredni 10.
3-(3-Hydroksy-4-nitroferylo)-2-propenolnr etylowy.
Do roztworu 3-hrdroksy34-mtrobenzaldżhydu (5 g) w toluenie (50 ml) dodaje się karbetoksymżtrlerotrifżrylofosforan (8,96 g) i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 2 godziny, następnie zatęża, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluat cykloheksan:octan etylowy (6:4), uzyskując związek tytułowy (6,2g) w postaci stałej, temp. topn. 95°.
Produkt pośredni 11.
33(3-Metokoy-4-mSrofenrlo)32-propżrolar etylowy.
Do roztworu produktu 10 (5,88 g) w DMF (50 ml) dodaje się węglan potasowy (4,4 g) i jodek metylowy (4 ml). Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 2 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem, organiczny ekstrakt suszy się i zatęża, uzyskując związek tytułowy (6,2g) w postaci stałej, temp. topn. 130°.
Produkt pośredni 12.
Kwas 3-(3-metokoy-4-niSroferylo)323properowy.
Do zawiesiny produktu 11 (6,2 g) w etanolu (50 ml) dodaje się roztwór 1N wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 1 godzinę i wylewa na pokruszony lód, dodaje
168 202 roztwór 1 N kwasu solnego (60 ml) i osad sączy, uzyskując związek tytułowy (4g) w postaci stałej. Widmo NMR (DMSO-de) zawiera sygnały 3,95 (3H, s, OCH 3) (δ).
Produkt pośredni 13.
Kwas 3-(3-etoksy-4-nitrofenyloe(2(propey)>wy.
Przy zastosowaniu metod opisanych dla produktów 11 i 12, otrzymuje się związek tytułowy (3,1 g) w postaci stałej, temp. topn. 272°, z produktu 10 (4,0 g), jodku etylowego (4 ml) i węglanu potasowego (2,6 g) po zmydleniu funkcyjnej grupy estrowej.
Produkt pośredni 14.
(a) 1,2,3,4-TeΐrahydrO(6,7(dimetoksy-2([3((3-metoksy(4(mtrofenyloe-1-oksO(2(propenylo]( izochinolina.
Mieszaninę produktu 12 (4,9 g) i l-hydroksy-benzotriazolu (2,95 g) w DMF (100 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się 1,2,3,4-tetrahydrO(6,7(dimetoksyizochinolinę (5 g)i następnie dicykloheksylokarbodiimid (4,52 g); medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin i sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym kwasem solnym, następnie rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Organiczny ekstrakt suszy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując początkowo octanem etylowymicykloheksanem (4:6), a następnie octanem etylowym, uzyskując związek tytułowy w postaci kryształów (krystalizacja z octanu etylowego/eteru) (6,5 g). Widmo NMR zawiera sygnały 3,85 (6 H, s, 2 X OCH 3), 3,95 (3H, s, OCH 3) (δ).
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktu 14(a):
(b) 2([3-(3-Ftoksy-4-nitrofenyk])-1(Ok.sO(2(propeyyioJ-1,2,3,4-tetrahydr])-6,7-diIne'toksyizO( chinolina.
Związek tytułowy otrzymuje się w postaci stałej, temp. topn. 152°, z produktu 13 (3,0 g) i
1,2,3,4-tetrahydro-6,7(dimntoksyizochinoliyy (2,5 g).
(c) 1,2,3,4-TetrahydIO>-6,7-dimetoksy-2-[(3(metylo(4-yitrofenylo)acetylo]izochmolina.
Związek tytułowy otrzymuje się w postaci oleju (2,8 g) z produktu 9(a) (1,8 g) i 1,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny (1,9 g). IR: częstość CO: 1650 cm^.
Produkt pośredni 15.
(a) 2([3-(4-Amino-3(metoksyfenylo)( 1 -oksopropylo]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizO( chinolina.
Roztwór produktu 14(a) (6,5 g) w metanołmoctanie etylowym (1:1, 100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (0,3 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się 1 roztwór zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (6g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały 3,8 (9H, s, 3XOCHa) (δ).
Następujące związki otrzymuje się podobnymi metodami do opisanej dla produktu 15(a):
(be 2([3-(4-Aminod3-etoksyfeInylo]-l(Oksopropyloj-1,2,3,4-tet.rahydro-6,7(dlπletoksyiz])chi( nolina.
Pochodną tytułową (4,5 g) otrzymuje się w postaci oleju z produktu 14 (b) (5,3 g). IR: częstość CO: 1640 cm-i; częstość NH 2: 3450 cm-1.
(c) 2([(4-Amino-3-metyloeenylo)acetylo]-l,2,3,4-tetrahydrO(6,7(dimetoksyizochinolina.
Związek tytułowy (2,4 g) otrzymuje się z produktu 14(c) (2,8 g). IR: częstość CO: 1650 cm^; częstość NH 2: 3340-3440 ¢^.
Produkt pośredni 16.
(a) 2-Metokny)4-[3-((,2,3,4-t34rahydro-ó,7--dimeionny]k-lZGchiΩGliny]onpropylo]bcΩzenyamina.
Roztwór produktu 15(a) (6g) w THF (30 ml) dodaje się kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,84g) w THF (50ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 2 godziny. Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę i sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (4,2 g) w postaci oleju. IR: częstość NH^· 3340-3440 ^.
168 202
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktu i6(a):
(b) 2-Etoksy-4-[3-( i,2,3,4-tetrahydrg-6,7-dimntoksy-2-izochlnollnyio)nrgnyio]benznnoamina.
Związek tytułowy (2,5 g) otrzymuje się w postaci oleju z produktu i5(b) (4,5 g). IR: częstość NH2: 3340-3440 cmi (c) 2-Metylo-4-[2-(i,2,3,4-tntrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochmglmylg1etylo]benzenoamina.
Związek tytułowy (i,7 g) otrzymuje się w postaci stałej, temp. topn. i05°, z produktu i5(c) (2,4 g).
Produkt pośredni i7.
3-Chloro-4-nltrofnnol.
Stężony kwas azotowy (i0 ml) w kwasie octowym (30 ml) wkrapla się do oziębionego roztworu 3-chlgrofenglu (i0 g) w kwasie octowym (i0 ml). Po i godzinie utrzymywania mieszaniny w temp. -5° wylewa się na lód, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując heksanem^ctanem etylowym (85:i5); uzyskuje się związek tytułowy (9 g). Temp. topn. i20°.
Produkt pośredni i8.
3-Metoksy-4-nitrofenol
Roztwór produktu I7 (4,4g) w metanolu (ii5 ml) dodaje się do roztworu sodu (5,8 g) w metanolu (60 ml) i medium reakcyjne miesza się w autoklawie przez I6 godzin w temp. i00°. Mieszaninę chłodzi się, wylewa na lód i zakwasza stężonym kwasem solnym. Metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, co wywołuje krystalizację związku tytułowego (3,5 g). Temp. topn. i42°.
Produkt pośredni i9.
l-(2-Chioroetgksy1-3-mntylo-4-nltrobenznn.
Mieszaninę .l-metylo^-nitrofenolu (i0 g), i-bromo^-chloroetanu (i6 ml) i wodorotlenku sodowego (2,9 g) w wodzie (50 ml) miesza się (refluks) przez 16 godzin. Medium reakcyjne rozcieńcza się wodą i produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (i0,8i g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,5 (s, 3H, CH 3), 3,9 (t, 2H, CH2O) i 4,3 (t, 2H, CH2Cl).
Produkt pośredni 20.
(a) 3,4-Dimntgksy-N-mntylobnnzengetanoamma.
3.4- Dimetoksybenzenoetanoaminę (i00g) miesza się z benzaldehydem (59 g) i zatęża na wyparce, uzyskując olej. Następnie dodaje się jodek metylowy (69 ml) i mieszaninę ogrzewa się do 40° przez 48 godzin, po czym ogrzewa się do wrzenia z 80% etanolem (500 ml) przez 3 godziny. Po odparowaniu połowy ilości etanolu dodaje się eter (i litr), a wytrącony osad sączy się, przemywa eterem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem, uzyskując związek tytułowy (80 g) w postaci oleju, który destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem, temp. wrzenia 92-95° (i3,33 Pa).
(b) 3,4^Dimntoksy-N-metyioben/enometangamina.
3.4- Dlmetoksybenzenomntanoaminę (i00 g) miesza się z benzaldehydem (64 g), a następnie odparowuje się na wyparce, uzyskując olej. Dodaje się jodek metylowy (75 ml) i mieszaninę ogrzewa się do 40° przez 48 godzin, następnie ogrzewa się do wrzenia z 80% etanolem (800 ml) przez 3 godziny. Po odparowaniu połowy ilości etanolu roztwór zadaje się eterem (i litr) i odsącza się wytrąconą substancję stałą, przemywa się ją eterem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem, uzyskując związek tytułowy (69 g) w postaci oleju, który destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem, temp. topn. wrzenia 9i° (3,99 Pa).
Następujące aminy otrzymuje się metodą podobną do opisanej dla produktów 20(a) i 20(b):
(c) 4-Fluorg-N-mntylobnnznnomntanoaminę w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3300 cm~i (NH). Substraty: 4-fluorgbnnzenometanoamlna i jodek metylowy.
(d) 4-Metoksy-N-metylobnnzenomntanoammę w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 33i0 cm’i (NH). Substraty: 4-metoksybenzenometanoamina i jodek metylowy.
(e) 4-Metoksy-N-metylobnnznngetanoamlnt w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 33i0 cm~i (NH). Substraty: 4-metoksybenzenoetanoamina i jodek metylowy.
(f) 4-(Metylotio)-N-metylgbnnznngmetanoammę w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 33i0 οηΛ
168 202 (g) 4-Metylo-Nrm3tylnberztbżmerannżππnę m no staci «staju ; wi.dnst) IR zawieza wiem o pray 3310 cm’1 (NH). Substraty: 43metylobżnzerometrnonmirn i jodek metylowy.
Produkt pośredni 21.
\τ η /λ (a) 3,(-DinIeίoksy3Nuneίyrυ-3^-3i©(-IIlnίyrϋ~4-riiίI t))e.rlυksr')pItłpylo]υeIlZeronleίnr^znntirn.
Mieszaninę produktu 6 (b) (6 g), produktu 20(b) (4g) i węglanu potasowego (3,3 g) w DMF (80 ml) ogrzewa się do temp. 60° przez 36 godzin, sączy się i przesącz odparowuje się. Pozostałość dodaje się do wody i ekstrahuje dichlorometanem. Organiczną warstwę przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje. Oleistą pozostałość poddaje się chromatografii eluując dichlormeSarem:meSanolem (99:1), uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (4,6 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 (s, 3H, CH 3), 2,4 (s, 3H, NCH 3) i 3,8 (s, 6H, 2 OCH 3).
Tą samą metodą otrzymuje się następujące związki:
(b) 3,4-Dimetoksy3N-[3-(3-metoksy-4-nitrofenoksy)propylo]-N-metylobenzenomżtnno3 aminę w postaci oleju. Substraty: produkty 6(a) i 20(b). Widmo NMR zawiera sygnały 2,2 (s, 3H, NCH3) i 3,85 - 3,9 (2s, 3H-6H, 30CH3) (δ).
(c) 3,4-Dimetoksy-N3[3-(3-eżylo-3^nitrofenoksy)propylo]-N-metyłobenzenometanoammę w postaci oleju. Substraty: produkty 6(c) i 20(b). Widmo NMR zawiera sygnały 2,2 (s, 3H, NCH3) i 3,85-3,9 (s, 6H, 20CH3) (δ).
(d) 3,4-Dimetokor3N3meSylo3N3[2-(33metylo-4-nitrofenoksy)etylo]benzenometnnonmmę w postaci oleju. Substratami są produkty 19 i 20(b). Widmo NMR zawiera sygnały 2,3 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, 20CH3) (δ).
Produkt pośredni 22.
(a) N-[3-(4-Amino33-mżtylofżnoksy)orooylo]-3,43dimetoksy-N3metylobenzenomeSnno3 amina.
Roztwór produktu 21(a) (4,6 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (450 mg). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (3,7 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały 2,0 (s, 3H, CH3), 2,1 (s, 3H, NCH3) i 3,7 (s, 6H, 2OCH3) (δ).
Tym sposobem otrzymuje się następujące związki:
(b) N-[3-(4-Amino-3-metoksyfenoksy)oropylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenomżtaro3 aminę w postaci oleju. Substratem jest produkt 21(b). Widmo NMR zawiera sygnały 2,2 (s, 3H, NCH3), 3,85-3,9 (s, 3H, OCH3) i 3,9 (s, 6H, 2OCH3) (δ).
(c) N-[3-(4-Amiro-3-etylofenoksy)propylo]33,4dimeżoksy-N-meżyrobenzenometanonmmęw postaci oleju. Substratem jest produkt21(c). Widmo NMR zawiera sygnały 2,1 (s, 3H,NCH3)i3,7 (s, 6H, 2 OCH 3) (δ).
(d) N3[23(4-Amiro-3-metylofenoksy)etylo]-3,4-diInetoksy-N-metylobenzenomżtanoaminę w postaci oleju. Substratem jest produkt 21(d). Widmo NMR zawiera sygnały 2,0 (s, 3H, NCH3) i 2,2 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, 2OCH3) (δ).
Produkt pośredni 23.
3-Metylo-4-ni.trobżrzylomaloniar dietylowy
Do roztworu etanolmu sodowego, otrzymanego z 1,35 g sodu i 30 ml etanolu, dodaje się matemim dieSylowr (9,2 ml), a następnie w^apla się bromek 3-rnetrΊo-43riSroberzylυwy (13,4 g). Medium reakcyjne miesza się przez 30 minut w temp. pokojowej, następnie ogrzewa się przez 30 minut (refluks), a potem z^ęża. Pozostałość zadaje się wodą i heksanem, osad odsącza się, a przesącz ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt organiczny suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (4g). Widmo NMR zawiera sygnały 1,15 (t, 6H, 2CHpCH3. 2,5 (s, 3H, CH2Ar), 4,0 (q, 4H, 2CH2CH3), 7,0 (m, 2H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar) (δ).
Produkt pośredni 24.
Kwas 33(3-mżtylo34-n!troferylo)propiorowy.
Produkt 23 (4 g) wkrapla się do roztworu wodorotlenku potasowego (3,1 g) w wodzie i medium reakcyjne miesza się (refluks) przez dwie godziny, rozcieńcza się wodą, przemywa eterem dietylowym, a następnie zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem dietylowym i zatężeniu, stężony roztwór ogrzewa się do temp. 130° przez 3 godziny, uzyskując związek tytułowy w postaci substancji stałej o żółtym zabarwieniu (2,3 g). Widmo NMR (CDCh) zawiera sygnały 2,5 (s, 3H, CH3) i 2,9 (m, 4H, 2CH2) (δ).
168 202
Produkt pośredni 25.
(a) N-[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylo-3-metylo-4-nitrobenzenoetanoamid.
Mieszaninę produktu 9(a) (2g) i i-hydroksybenzotriazolu (i,6 g) w DMF (35 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 5 minut. Następnie dodaje się produkt 20(b) (i,9 g) w DMF (20 ml) oraz dicykloheksylokarodiimid (2,i g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone, wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluat mieszaninę dichlorometanu i metanolu (97:3). Pochodną tytułową uzyskuje się w postaci oleju (i,7 g). Widmo IR zawiera sygnał przy i640 cm-i (CO). Tą samą metodą otrzymuje się następujące związki:
(b) N-[(3 ADimetoksyfenylo)metylo]-N-metylo-3-metoksy-4-nitrobenzenoetanoamid. Otrzymuje się z produktu 9(b) i produktu 20(b). Widmo IR zawiera sygnał przy i 645 cm-i (co).
(c) N-[(3,4-Dimetoksyf'eny!o)metylo]--N-metylo-3--netylo-——nitrObenzenopropanoam.id w postaci oleju otrzymuje się z produktów 24 i 20(b). Widmo NMR zawiera sygnały 2,5 (s, 3H, CH 3), 2,9 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, 20CH3) (δ).
Produkt pośredni 26.
(a) —-Ammo-3-metylo-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenoetanoamid.
Roztwór produktu 25(a) (i,7 g) w etanolu (60 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec i0% palladu na węglu (0,25 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (i,4 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnały przy 3450-3350 cm-i (nh2) i przy i630 cm-i (CO). Tą samą metodą otrzymuje się następuje związki:
(b) —-Amtno-3-metoksy-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenoe tanoamid otrzymuje się z produktu 25(b). Widmo IR zawiera sygnały przy 3450-3350 cm-i (NH2) i i625 cm-i (co).
(c) 4-Λmino-3-metyIo-N--(3,4-dimetoksyi.enylo)metyloJ-nNrnetylo0enzznoprυpanoamid otrzymuje się z produktu 25(c). Widmo NMR zawiera sygnały przy 2,i (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, 20CH3) (δ).
Produkt pośredni 27.
(a) —-Amtno-3-metylo-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenoetanoamina.
Roztwór produktu 26(a) (i,4 g) w THF (50 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,7 g) w THF (30 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się wodę przy zachowaniu środków ostrożności, sączy się przez celit, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje eterem. Eterowe ekstrakty suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (i g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnały przy 3450-3350 cm-i (NH2). Tą samą metodą otrzymuje się następujące związki:
(b) —-Ammo-3-metoksy-N-[(3,‘—-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenoetanoaminę otrzymuje się z produktu 26(b). Widmo IR zawiera sygnały przy 3455-3345 cm-i (NH2).
(c) 4-Amino-3-metylo-N-[(3,‘—dimetoksyenylo)metylo]-N-metylobetnz;nopropanoaminę otrzymuje się w postaci oleju z produktu 26(c). Widmo NMR zawiera sygnały przy 2,0 (s, 3H, CH3), 2,i (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, 2OCH3) (δ).
Produkt pośredni 28. N-[(3,—-Dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylo-3-metoksy-4-nitrobenzeno2-propenoamid.
Mieszaninę produktu i2 (3 g) i i-hydroksybenzotriazolu (i,95 g) w DMF (i00 ml) miesza się w temp. pokojowej przez i0 minut. Dodaje się produkt 20(b) (2,5 g), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (2,95 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, potem rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny suszy się siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej eluując octanem etylowym; uzyskuje się związek tytułowy (4,4 g). Widmo NMR zawiera sygnały: 2,9 (s, 3H, NCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3) i 3,9 (s, 6H, 2OCH3) (δ).
Produkt pośredni 29.4-Amino-3-metoksy-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenopropanoamid.
Roztwór produktu 28 (8,4 g) w mieszaninie metanolu i octanu etylowego (i:i,i00 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec i0% palladu na węglu (0,3 g). Po zaabsorbowaniu
168 202 wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (7,3 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnały przy 3450-3350 cm'i (NH2) i 1635 cm 1 (CO).
Produkt pośredni 30.4-Amino-3-metoksy-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylobenzenopropanoamina.
Roztwór produktu 29 (7,32 g) w THF (100 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (2,3 g) w THF (100 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 1 godzinę. Do oziębionej mieszaniny ostrożnie dodaje się wodę (20 ml), sączy się przez celit, przemywa eterem dietylowym, zatęża i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje, a produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, ełuując mieszaniną dichlorometan:metanol (95:5); uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (2,5 g). Widmo IR zawiera sygnały przy 34403340 cm“i (NH2).
Produkt pośredni 31.
(a) N-[(3,4-Dlmetoksyfenylo)metylo]-N-metylo-‘—nitrobenzenobutanoamtd.
Mieszaninę kwasu 4-nitrobenzenobutanowego (31 g) i chlorku tionylu (200 ml) ogrzewa się przez 1 godzinę (refluks). Następnie roztwór zatęża się i odparowuje z benzenem, uzyskując olej. Olej ten rozpuszcza się w acetonie (100 ml) i podczas mieszania wkrapla do mieszaniny produktu 20(b) (28,6 g) i wodorowęglanu sodowego (35 g) w acetonie (150 ml) w temp. pokojowej. Mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny, następnie sączy się i przesącz zatęża. Pozostałość wylewa się do wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną odparowuje się, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (41,5 g). Krystalizacja z etanolu daje związek tytułowy w postaci stałej, temp. topn. 90°.
(b) N-[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-N-metylo-4-nitrobenzenoetanoamid.
Mieszaninę kwasu 4-nitrobenzenooctwoego (22 g) i chlorku tionylu (200 ml) ogrzewa się przez 3 godziny (refluks). Roztwór zatęża się i odparowuje z benzenem, uzyskując olej. Ten olej rozpuszcza się w acetonie (100 ml) i podczas mieszania wkrapla do mieszaniny produktu 20(b) (22 g) i wodorowęglanu sodowego (15,3 g) w acetonie (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuuje się przez 6 godzin, sączy się i przesącz zatęża. Pozostałość wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Fazę organiczną przemywa się najpierw rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, następnie wodą, suszy się i zatęża, otrzymując związek tytułowy (22,3 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 1650 cm i (CO).
Następujące amidy otrzymuje się metodami podobnymi do opisanych dla produktów 31(a) i 31(b):
(c) N-[2-(3,4-Dimetoksyfenylo)£tylo]-N-metylo-4-mtrobenzenobutanoamld otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzenobutanowego i z produktu 20(a) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cmi (CO).
(d) N-[2-(3,4-Dlmetoksyfenylo)etylo]-N-metylo-4-nitrobenzenopropanoamid otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzenopropanowego i z produktu 20(a) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cm/ (CO).
(e) N-[2-(3,4-Dimetoksyfehylo)etylo]-N-metylo-4-nitrobenzenoetanoamld otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzenooctanowego i produktu 20(a) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1650 cmi (CO).
(f) N-[(3,4-Dimetoksyfenylo)metyło]-N-metylo-1^nitrobenzenopropanoamid otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzenopropanowego i z produktu 20(b); widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cm^ (CO).
(g) N-[(4-Mctoksyfenylo)metyloJ-N-metylo-4-nlifobenzenopropanoamid otrzymuje się z kwasu 4-nnrobenzenopropanowego i z produktu ’ 20(d); widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cmi (CO); olej.
(h) N-[2-(4-Metoksyfenylo)etylo]-N-metylo-4’-mtrobenzenobutanoamid otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzenobutanowego i z produktu 20(e) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1650 cm-i (CO).
(i) N-[(4-Fluoro]'enylo)metylo]-N-metylo-4-nitrobenzenobutanoamid otrzymuje się z kwasu 4-nitrobenzehobutanowego i z produktu 20(c) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cm-i (CO).
168 202 (ί) N([[4-(Metylotio)fenylo]metylo]-N-metylo--4mtrobenzenobutanoamid otrzymuje się z kwasu 4-yitrobenzenobutayowego i z produktu 20(f) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1640 cm-i (CO).
(k) N-[2((4-Metoksyfεyylo)etyIo](N(metyIo~4-rlίίrGbεrlzerlOeΐanoamld otrzymuje się z kwasu 4(nitrobenzeyooctowego i z produktu 20(e) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1650 cm-i (CO).
(l) N([(3,4-Dimetoksyfenylo)metyło]-N-metylo-4-mtrobenzeInopentanoamid otrzymuje się z kwasu 4-yitrobeyzenopentanoctowego i z produktu 20(b); widmo IR zawiera pasmo przy 16500^1 (CO); olej.
Produkt pośredni 32.
(a) 4(AmiyO(N-[(3,4-diinetoksyfeyylo)metylo]-N-metylobenzenobutanoamid.
Produkt 31 (a) (40 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu (300 ml) i stężonego kwasu solnego (160 ml) w temp. pokojowej przy zastosowaniu mieszania. Następnie powoli dodaje się sproszkowane żelazo (21 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 1 godzinę (refluks), odparowuje i alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego. Dodaje się octan etylowy (1 litr) i sączy się . Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (30 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1630 cm^ (CO) i 3350-3430 (NH2).
(b) 4-ΛminO(Nd(3,4-dimetoksyeeyylo)metylo]-N-rnetylobeyzeyoetayoamid.
Produkt 31(b) (22 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu (300 ml) i stężonego kwasu solnego (150 ml) w temp. pokojowej przy zastosowaniu mieszania. Następnie powoli dodaje się sproszkowane żelazo (18 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 3 godziny (refluks), odparowuje się, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Organiczną fazę przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (14 g). Widmo IR zawiera pasma przy 1620 cm-i (CO) i 3350-3450 cm^ (NH2).
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktów 32(a) i 32(b).
(c) 4(AminO(N([2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-N-metylobenzenobutanoamid otrzymuje się z produktu 31(c) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1630 (CO) i 3330-3420 cm-1 (NH2).
(d) 4(AmiyO(N-[2-(3,4-dimetoksyfeyylo)etylo]]N-metylobenzeuopropayoamld otrzymuje się z produktu 31 (d) w postaci oleju; widmo IR zawiera sygnały przy 1630 cm-i (CO) i 3340-3420 cm-i (NH2).
(e) 4-AmiyO(\([2-(3,4-dirnetoksyfeyylo)etyk)]-N-metylobenzenoetayoamld otrzymuje się z produktu 31(c); olej; widmo IR zawiera sygnały przy 1640 cm-i (CO) i 3330-3420 (NH2).
(f) 4(AmlnO(N([(3.4-dimetoksyίenylo)Inetyk)]-N-metylobenzznopropayoamld otrzymuje się z produktu 31(f) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1640 cm-i (CO) i 3350-3440 cm 1 (NH2).
(g) 4(Ammo-N([(4-metoksyeenylo)metylo]-N-metylobenzznopropanoamid otrzymuje się z produktu 31(g) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm-i (CO) i 3330-3420 cm-i (NH2).
(h) 4(AminO(N([2-(4-metoksyfenylo)etylo]-N-metylobenzenobutanoamid otrzymuje się z produktu 31(h) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1640 cm-i (CO) i 3340-3430 cm-i (NH2).
(i) 4(AminO(N-[('4-fluorofenylo)meΐylo]-N-metylobenzenobutanoamid otrzymuje się z produktu 31(i) w postaci oleju; widmo IR zawiera sygnały przy 1640 ci^i (CO) i 3340-3430 cm-i (NH2).
(j) 4(AmiyO(N([[4-(meΐylotio)eenyIo]metylo]-N-metylobenzenobutanoamld otrzymuje się z produktu 31(j) w postaci oleju; widmo IR zawiera sygnały przy 1640 cm-i (CO) i 3340-3430 (NH2).
(k) 4(AmiyO(N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-N-metylobenzenoetanoamid otrzymuje się z produktu 31 (k) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1635 (CO) i 3340-3440 cm-i (NH2).
(l) 4-AmiyO(N-[(3,4-dimetoksyfeyylo)metylo]-N-mztylobeuzznopεntayoamld otrzymuje się z produktu 31(1) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasma przy 1630 cm-i (CO) i 3340-3420 cm-i (NH2).
168 202
Produkt pośredni 33.
(a) A-Amino-N-tP^-dimetoksyfenylojmetyloj-N-metylobenzenobutanoamina.
Roztwór produktu 32(a) (30 g) w THF (150 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (10 g) w inr (150 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny (refluks). Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę, sączy się, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje eterem. Połączone eterowe ekstrakty suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (21 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 3370-3440 cm’1 (NH2).
(b) 4-Amlno-N-[(3,4-dimetoksvfenvlo)metylo]-N-metylobenzenoetanoamina.
Roztwór produktu 32(b) (14 g) w THF (100 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (8g) w THF (100ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny (refluks). Do oziębionej mieszaniny ostrożnie dodaje się wodę, sączy się, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje eterem. Połączone ekstrakty eterowe suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (9,5 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnał przy 3360-3430 cm’1 (NH2).
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktów 33(a) i 33(b).
(c) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimetoksvfenvlo)etylo)-N-metylobenzenobutanoaminę otrzymuje się z produktu 32(c) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3430 cm’1 (NH2).
(d) 4-Ammo-N-[2-(3,4-dimetoksvfenylo)etylo]-N-metylobenzenopropanoaminę otrzymuje się z produktu 32(d) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3460 cm’1 (NH2).
(e) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimetoksvfenylo)etylo]-N-metylobenzenoetanoamm^ otrzymuje się z produktu 32(e) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3430 cm’1 (NH2).
(f) 4-Amino-N-[(3,4-dimetoksvfenylo)metvlo]-N-metylobenzenopropanoammę otrzymuje się z produktu 32(f) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3440 cm’1 (NH2).
(g) 4-Ammo-N-[(4-metoksyfenylo)metvlo]-N-metylobenzenopropanoaminę otrzymuje się z produktu 32(g) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3430 cm’1 (NH2).
(h) 4-Amlno-N-[2-(4-metoksvfenvlo)etylo]-N-metylobenzenobutanoaminę otrzymuje się z produktu 32(h) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3380-3460 cm’1 (NH2).
(i) 4-Amino-N-[(4-f.uorofenylo)metylo]-N-metylobenzenobutanoaminę otrzymuje się z produktu 32(i) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3350-3430 cm’1 (NH2).
(j) 4-Amino-N-[[4-(metylotio)fenylo]metvlo]-N-metylobenzenobutanoamlnę otrzymuje się z produktu 32(j) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3350-3430 cm’1 (NH2).
(k) 4-Ammo-N-[2-(4-metoksvfenylo)etvlo]-N-metylobenzenoetanoammę otrzymuje się z produktu 32(k) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3440 cm’1 (nh2).
(l) 4-Amlno-N-[(3,4-dimet()ksyfeΩylo)metyΊo|-N-metylobenz.enopentanoaminę otrzymuje się z produktu 32(1) w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3440 cm’1 (NH2).
Produkt pośredni 34.
(a) -42-(2 A-DmietoksyfenyoMyloJ-N-metyo-^-^-nitrofenoksyjacetamid.
Mieszaninę kwasu (4-nitrofenoksy)octowego (51 g) i chlorek tionylu ogrzewa się przez 2 godziny (refluks). Roztwór zatęża się i odparowuje z benzenem, otrzymując substancję stałą. Tę substancję rozpuszcza się w acetonie (250 ml) i wkrapla podczas mieszania do mieszaniny produktu 20(a) (50 g) i wodorowęglanu sodowego (22 g) w acetonie (250 ml) w temp. pokojowej. Mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny, następnie sączy się i przesącz zatęża. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje octanem etylowym. Organiczną fazę przemywa się najpierw rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, następnie wodą, suszy i zatęża. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje się związek tytułowy (82 g). Temp. topn. 121°.
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktu 34(a):
(b) N-[(3,4-Dimetoksyfenylo)metvlo]-N-metvlo-2-(4-mtrofenylotio)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nltrofenoksv)octowego i z produktu 20(b), temp. topn. 130°.
(c) N-Metvlo-2-(4-nitrofenoksv)-N-(fenylometvlo)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i N-metylobenzenometanoaminy, temp. topn. 98°.
(d) N-[(3,4-Dimetoksvfenvlo)metvlo]-N-metvlo-2-(4-nitrofenylotio)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenvlotlo)octowego i z produktu 20(b) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy 3,0 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, OCH3) (δ).
168 202 )3 (e) N-^-O^-Meeoksyfeny lo)etylo]-N-metylo-2-(4-nitrofenoksy)acetamld otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i z produktu )0(e), temp. topn. 107°.
(f) N-[(4-Mel:oksyh^in^yo')i^m^l^t^'ll^oJ-N-metylo-)^(‘^^-ulirofenoksy);^iceitamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i z produktu )0(d) temn tonn 1)0°, (g) N-Metylo-N-[(4-metylofenylo)metylo]-2-(4nitrofenoksy)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i produktu )0(g), temp. topn. 1)6°.
(h) N-Metyk)-N-[[4-(metylo)lo)fenyIoJmetylo]-2-(4-mtΓoίenoksy)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i z produktu )0(f), temp. topn. 1))°.
(i) N-Etylo-)-(4-nitrofenoksy)-N-(fenylometylo)acetamid otrzymuje się z kwasu (4-nitrofenoksy)octowego i z N-etylobenzenometanoaminy w postaci oleju; widmo IR zawiera pasmo przy 1655 cm-1 (CO).
Produkt pośredni 35.
(a) )-(4-Aminofenoksy)-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-N-metyloacetamid.
Roztwór produktu 34(a) (37,5 g) w etanolu (350 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (3,5 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (34 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm‘1 (CO) i 3340-3400 cm’1 (NH)).
Następujące związki otrzymuje się metodą podobną do opisanej dla produktu 35(a):
(b) )-(4-Aminofenoksy)-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metyloacetamid otrzymuje się z produktu 34(b) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm’1 (CO) i 3340-3400 cm’1 (NH)).
(c) )-(4-Aminofenoksy)-N-metylo-N-(fenylometylo)acetamid otrzymuje się z produktu 34(c) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnały przy 1660 cm’1 (CO) i 3300-34)0 cm’1 (NH)).
(d) )-(4-Aminofenylotio)-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-metyloacetamid otrzymuje się z produktu 34(d) w postaci oleju. Widmo IR zawiera sygnały przy 1645 cm’1 (CO) i 3350 cm’1 (NH)).
(e) )-(4-Aminofenoksy)-N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-N-metyloacetamid otrzymuje się z produktu 34(e) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1630 cm’1 (CO) i 3350-34)0 cm’1 (NH)).
(f) )-(4-Aminofenoksy)-N-[(4-metoksyfenylo)metylo]-N-metyloacetamid otrzymuje się z produktu 34(f) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm’1 (CO) i 3340-3430 cm’1 (NH)).
(g) )-(4-Aminofenoksy)-N-metylo-N-[(4-metylofenylo)metylo]acetamid otrzymuje się z produktu 34(g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm’1 (CO) i 3350-34)0 cm’1 (NH)).
(h) )-(4-Aminofenoksy)-N-metylo-N-[[4-(metylotio)fenylo]metylo]acetamid otrzymuje się z produktu 34(h) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1660 cm’1 (CO) i 3340-34)0 cm’1 (NH)).
(i) )-(4-Aminofenoksy)-N-etylo-N-(fenylometylo)acetamid otrzymuje się z produktu 34(i) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 1650 cm’1 (CO) i 3350-3430 cm’1 (NH)).
Produkt pośredni 36.
(a) N-[2-(4-Aminofenoksy)-etylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenoetanoamma.
Roztwór produktu 35(a) ()0 g) w THF ()00 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego w THF (100 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny (refluks). Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę, sączy się, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje eterem. Połączone eterowe ekstrakty suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (11 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasma przy 3350-3430 cm’1 (NH)).
Następujące związki otrzymuje się metodą podobną do opisanej dla produktu 36(a):
(b) N-[2-(4-Amίnofenoksy)etylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenometanoamlnę otrzymuje się z produktu 35(b) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3360-34)0 cm’1 (NH)).
(c) N-[2-(4-Aminofenoksy)etylo]-N-metylobenzenometanoaminę otrzymuje się z produktu 35(c) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3330-34)0 cm’1 (NH)).
(d) N-[)-(4-Aminofenylotio)etylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenometanoaminę otrzymuje się z produktu 35(d) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy ),30 (s, 3H, NCH3) i 3,85 (s, 6H, OCH3) (δ).
168 202 (e) N-[2-(4-Aminofnnoksy)ntyig]-4-metgksy-N-metylobenzenoetangammę otrzymuje się z produktu 35(e) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3340-3430 cm’1 (NH-).
(f) N-[2-(4-Amingfenoksy)etyio]-4-metoksy-N-metylobenzenometanoaminę otrzymuje się z produVtn eju.
/irlmn TT? ύοπ/ιλγο ηοΓΓη/Ί nnu
I lUlllU XXX. ZuMCTlUlU ρίίΧΟΙΙΐν* J Ρ P\J~ J~t OU VH1
ΖΚΓΓΤ_λ (NH-).
(g) N-[2-(4-Ammofenoksy1ntyio]-4-metylo-N-metylobenzenometanoammę otrzymuje się z produktu 35(g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3350-3430 cm’i (NH-).
(h) N-[2-(4-Aminofenoksy)ntylo]-N-mntyłg-4-(metylotio)benzenometangamlnę otrzymuje się z produktu 35(h) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3350-3420 cm’i (NH-).
(i) N-[2-(4-Amlnofnnoksy)ntyig]-N-etylobenzenometanoammę otrzymuje się z produktu 35(i) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3430 cm’1 (NH-).
Produkt pośredni 37.
(a) 3,4-Dlmntgksy-N-metyig-N-[3-(4-nitrofenoksy)propylo]benzenoetangamma.
Mieszaninę i-(3-bromonropgksy)-4-nitrgbnnznnu (i8,7 g) i produktu 20(a) (i4,i g) ogrzewa się przez 30 minut do temp. i40°, a następnie rozcieńcza wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęza. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95:5); uzyskuje się związek tytułowy (i8 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnał przy 2,38 (s, 3H, NCH 3) (δ).
Następujące związki otrzymuje się metodą podobną do opisanej dla produktu 37(a):
(b) 4-Mntoksy-N-metyig-N-[3-(4-nitrofeno‘ksy)pronylo]benzenontanoammę otrzymuje się z iO-bromopropoksyjM-nitrobenzenu i z produktu 20(e) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnał przy 2,40 (s, 3H, NCH 3) (δ).
(c) 3,4-Dimntgksy-N-mntyig-N-[3-(4-nitrgfenoksy)propylo]benzengmntanoaminę otrzymuje się z i-(3-bromopropoksy)-4-nitrgbenzenu i produktu 20(b); olei. Widmo NMR zawiera sygnał przy 2,40 (s, 3H, NCH3) (δ).
(d) 3,4-Dimetgksy-N-mntyig-N-[3-[(4-nitrofenylo)tio]prgpylo]benzengmntanoamlnę otrzymuje się z i-((3-bromgprgpylo)tio)-4-mtrobnnznnu i z produktu 20(b) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnał przy 2,40 (s, 3H, NCH3) (δ).
Produkt pośredni 38.
(a) N-[3-(4-Aminofengksy)prgpyig]-3,4-dimntoksy-N-metylobenzengetangamma.
Roztwór produktu 37(a) (i8 g) w etanolu (200 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec iOzz palladu na węglu (i g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, roztwór zatęża i uzyskuje się związek tytułowy (i5 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3300-3370 cm 1 (NH2).
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej dla produktu 38(a):
(b) N-[3-(4-Ammofnnoksy)propylg]-4-metgksy-N-metylobenzenoetanoamlnę otrzymuje się z produktu 37(b) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3350-3430 cm’i (NH-).
(c) N-[3-(4-Aminofnnoksy)propylo]-3,4-dlmntoksy-N-metylobenznnomntangamlnę otrzymuje się z produktu 37(c) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3430 cm’i (NH-).
(d) N-'[3-[(4-Aminofenylo)tlg]propyio]-3,4-dimetgksy-N-mntylobenzenomntanoamlnę otrzymuje się z produktu 37(d) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3370-3450 cm1 (NH-).
Produkt pośredni 39.
Kwas 9,i0-dihydro-2-(metyiotig1-9-gksg-4-akrydynokarboksylowy.
(i) Kwas 2-[(2^karboksyienylo1aminj)|-5-(mntylgtig)bnnzonsowy.
Mieszaninę kwasu 2-chloro-5-(metyiotlo1benzonsowegg (i0 g), kwasu antranlligwegg (7g), węglanu potasowego (i4 g) i miedzi (i g) w 2-(2-metoksyetgksy)etanolu (i00g) ogrzewa się do temp. i80° przez 24 godziny. Dodaje się 400 ml wody i odsącza się katalizator. Przesącz zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym, powstały osad odsącza się przemywa wodą, suszy i krystalizuje z metanolu, uzyskując związek tytułowy (4,5 g) w postaci kryształów. Widmo IR zawiera pasma przy 3300 cm~i (NH) 1 I700 cm’ 1 (CO-H).
(ii) Kwas 9,i 0-dlhydro-2-(mntyigtig)-9-oksg-4-akrydynokarb oksylowy.
Produkt z powyższej części (i) (2g) ogrzewa się w tlenochlorku fosforowym (6 ml) przez i godzinę (refluks). Roztwór oziębia się do temp. 0° i powoli dodaje się wodę (i5 ml), następnie ogrzewa się do i00° przez i0 minut i wylewa na pokruszony lód. Powstały osad odsącza się,
168 202 25 przemywa wodą i krystalizuje z metanolu, uzyskując związek tytułowy (1,6 g). Widmo IR zawiera sygnały przy 1690 cm-1 (CO2H) i 1620 ο©1 (CO).
Produkt pośredni 40.
N-[4-( 3-Br om onronoksy fenyl o]-9,10-di h rdro39-okso-4-akrydyroknrbokoynnid.
(i) N3[43(3-Brϋrnopropoksy))e.irrΊo]rcżSamid.
Mieszaninę N3(4-hydroksyferylo)acetamidu (10g) i węglanu ootnsowżgo (11g) w DMF (200 ml) miesza się przez 20 minut w temp. pokojowej. Następnie dodaje się 1,3-dibromopropan (35 ml) i mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny, sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną najpierw przemywa się rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, następnie wodą, suszy się i z^ęża, uzyskując substancję stałą, którą uciera się z heksanem. Otrzymuje się związek tytułowy (14 g) o temp. toor. 120°.
(ii) 4-(3-BroInoprΌpokoy)bżrzżnoamira.
Mieszaninę produktu z powyższej części (i) (13 g) i 5N kwas solny (200 ml) ogrzewa się przez 2 godziny (refluks). Po oziębieniu mieszaninę alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną odparowuje się i uzyskuje się pochodną tytułową (7 g) w postaci oleju. Widmo IR zawiera pasmo przy 3360-3450 cm-1 (NH).
(iii) N3[4-(3-Bromopropoksy)fenylo]39,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarbokoyanlid.
Mieszaninę kwasu 9,10-dihydro-9-okso34-akrydynokarbokoylowego (1,5 g) i 1-łiydroksybenzotriazolu (1,1 g) w DMF (50 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt z powyższej części (ii) (1,5 g), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (1,3 g) i medium reakcyjne miesza się przez 16 godzin w temp. pokojowej. Sączy się, z^ęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne z^ęża się, uzyskując związek tytułowy (0,5 g), który krystalizuje się z .οζϊ^ϊ^τ^; temp. topn. 126°.
Produkt pośredni 41.
N3[(3,4-Dimetoksyfenylo)meżyrol-N-meżyro--43rtsotenyroaminokarbonylomżtaroamina.
Mieszaninę produktu 20(b) (2,8 g), produktu 56 (3 g) i węglanu potasowego (2,3 g) w DMF (50 ml) ogrzewa się do temp. 60° przez 24 godziny, odparowuje się, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa wodą, suszy i z^ęża, uzyskując substancję stałą. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się związek tytułowy (3,7 g), temp. topn. 120°.
Produkt pośredni 42.
N-[(3,4-DiInetoksyfenylo)meżyrol-N-meżylo-4-3minoteżrroaminokarbonylomżtaroaminn.
Roztwór produktu 41 (3,6 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (500 mg). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator usuwa się przez sączenie i przesącz zatęża się, uzyskując związek tytułowy (3,5 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,5 (s, 3H, NCH3) i 3,8 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 43.
N3[2-(4-Aminofenyroamino)etylo]-3,4-dimetoksy-N-meżyrobenzenometanonminn.
Roztwór produktu 42 (3,5 g) w THF (50 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego w THF (30 ml) w temp. pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 48 godzin. Do oziębionego medium reakcyjnego dodaje się ostrożnie wodę i sączy przez celit. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan:metanol), uzyskując związek tytułowy (1,4 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,15 (s, 3H, NCH3), 2,5 i 3 (2t, 4H, CH2CH2), 3,7 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 44.
Kwas 9,10-dϊhrdro35,73di:nżSoksy-9~okso34-akrrdynok3.rboksrΊoy'y.
Mieszaninę kwasu 2-jodoizoftalowżgo (5,8 g), 2,4-dlmet.oksyrrillrrr (4,3 g) i chlorku miedziawego (1 g) w 2,3-butnnodiolu (20 ml) i toluenu (10 ml) ogrzewa się do temp. 120°. Po oddestylowaniu większej części toluenu dodaje się N-etylomorfolinę (10 ml) i medium reakcyjne miesza się w temp. 120° przez 1 godzinę. Po oziębieniu i rozcieńczeniu 2N węglanem potasowym roztwór sączy się przez celit. Przesącz zakwasza się 2N kwasem solnym i osad o barwie zielonkawej uzyskuje się przez sączenie.
Produkt (4g) ogrzewa się z kwasem polifosforowym (50 g) w temp. 120° przez 1,5 godziny, uzyskując związek tytułowy, który wyodrębnia się w postaci substancji stałej (1,5 g) przez wytrącę26 168 202 nie wodą i oczyszcza się przez rozpuszczenie w 1N wodorotlenku sodowym i powtórne wytrącenie kwasem octowym (pH 4).
Analiza dla C16H13NO 5 · 0,5H2O znaleziono: CS 624 ; H 4,6; N 4,3;
obliczono: CS 62,3 ; H 4,6; N 4,5%
Następujący kwas otrzymuje się metodą podobną do opisanej dla produktu 44:
Produkt pośredni 45. Kwas 9,10-dihydro-6,7,8-trimżtoksy39-okoo-4-akrydynokarboksylowy (1,5 g) otrzymuje się z 3,4,5-trimeSokoyaniliny (3,8 g) i kwasu 23jodoizofsnlowego (5 g). Widmo IR zawiera pasmo przy 1620 α©1 (CO).
Produkt pośredni 46. 3-(2-Bromożtylo)nitroberzżr.
Tribromek fosforowy (0,94 ml) w^apla się do roztworu alkoholu 33nitrofżreSylowżgo (5 g) w bezwodnym eterze dietylowym (30 ml) w temp. 0°. Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 2 godziny, a następnie zadaje roztworem węglanu potasowego i kolejno wodą. Warstwę organiczną suszy się i aaSęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (4,51 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,25 (m, 2h, CH2Ph) i 3,55 (m, 2H, CH2Br).
Produkt pośredni 47.
(a) N3[(3,43Din^eSoksrf'erylo)Inetrlo]3N3netrlo-3-nitroberperoetnronn^iI^r.
Mieszaninę produktu 46 (2,2 g), produktu 20(b) (1,71 g) i węglanu potasowego (1,58 g) w DMF (50 ml) ogrzewa się do temperatury 60° przez 36 godzin, sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy się, zatęża i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metyleno^etaml (99:1). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (1 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 (s, 3H, NCH 3) i 3,7 (s, 6H, 2 OCH 3).
Taką samą metodą otrzymuje się następujący związek:
(b) N3[(3,4-Dimetoksyferylo)mżtylo]-N-metylo-3-33-nkrofenoksy)propanoaminę otrzymuje się z 3-(3-bromoproooksy)Iritroberzeru i z produktu 20(b). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 (s, 3H, NCH3), 3,35 (s, 2H, NCH2Ph) i 3,8 (s, 6H, 2OCH3).
Produkt pośredni 48.
(a) 3-Amino3N-[(3,4-dimetoksyfżnrlo)metylo]-N-metylobenzenoetnroamina.
Roztwór produktu 47(a) (1 g) w etanolu (50 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,15 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zrtężn, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (0,8 g). Widmo NMR zrwierr sygnały przy (δ) 2,25 (s, 3H, NCH3), 3,4 (s, 2H, NH2) i 3,8 (s, 6H, 2OCH3).
Taką samą metodą otrzymuje się następujący związek:
(b) N3[3-(3-Arninofenoksy)proprlo]33,4-dimetokoy-N-metylobenzenometaroamma. Otrzymuje się z produktu 47(b). NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 (s, 3H, NCH3), 2,7 (s, 2H, NH2), 3,4 (s, 2H, NCH2Ph) i 3,7 (s, 6H, 2OCH3).
Produkt pośredni 49. N3[(3,4-DimżSokoyfżrylo)metylo]-N-metylo-3-(3-nitrofenylo)323propenoamid.
Mieszaninę kwasu 3-mtrocynamonowego (10 g) i 1-hydroksybenzotrinzolu (8,26 g) w DMF (100 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 20(b) (9,2 g), a następnie dicyklohżkoylokarbodπmid (10,63 g). Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin, sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, następnie rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny suszy się i zasężn, uzyskując związek tytułowy (15,63 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,1 (s, 3H, NCH 3), 3,75 (s, 6H, 2 OCH 3).
Produkt pośredni 50.
3-Amino-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-meżylobenzenopropnnoamid.
Roztwór produktu 49 (10 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej wobec 10% palladu na węglu (1 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (98:2), wypełnienie: żel krzemion168 202 kowy. Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (5,56 g). Widmo NMR: (δ) 2,7 (s, 2H, NCH3) i 3,65 (s, 6H, 2OCH3).
Produkt pośredni 51.
3- Λlllliu-ί^-[(3,Ł--Ίliiue^.oksy]eJiyltJ)IlIetyl<JJ-lN-IIletyloυeizenupI opanoamina.
Roztwór produktu 50 (5g) w THF (100 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (2,31 g) w THF (80ml) w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 2 godziny. Do oziębionej mieszaniny ostrożnie dodaje się wodę (20 ml), sączy się, przesącz zatęża, zadaje wodą i ekstrahuje eterem dietylowym. Organiczny ekstrakt suszy się, odparowuje i produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluat mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (97:3). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (2,46 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,1 (s, 3H, NCH3), 3,35 (s, 2H, NCH2Ph) i 3,7 (s, 6H, 2OCH3).
Produkt pośredni 52.
4- (3-Metoksy-4-mtrofenylo)-3-buten-1-oL
W wyniku reakcji Wittiga pomiędzy 3-metoksy-4-nitrobenzaldehydem (1) (2g) i bromkiem 3-hydroksypropylotrifenylofosfohiowym (2) (5,3 g) w THF (100 ml) wobec roztworu n-butylolitu (1,6 M) w heksanie (16,5 ml) otrzymuje się związek tytułowy (2,6 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,4 (t, 2H, CH2OH), 3,6 (s, 3H, OCH3). (1) CA113 (19): 171567w (2) A. R. Hands i A. J. H. Mercer, J. Chem. Soc. (c), (1968) 2448.
Produkt pośredni 53.
4-(4-Bromo-1 -butenylo)-2-metoksy-1 -nitrobenzen.
Tribromek fosforowy (0,33 ml) wkrapla się do roztworu produktu 52 (2,6 g) w bezwodnym eterze dietylowym (10 ml) w temp. 0°. Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 1 godzinę, przemywa roztworem węglanu potasowego (1 M) i wodą. Warstwę organiczną suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (3,3 g) w postaci oleju o żółtym zabarwieniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,35 (t, 2H, CH2Br), 3,8 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 54.
N-[4-(3-Metoksy-4-mtrofenylo)-3-butehylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenometanoamma.
Mieszaninę produktu 53 (3,3 g), produktu 20(b) (2,5 g) i węglanu potasowego (1,9 g) w DMF (20 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 48 godzin, sączy się i przesącz odparowuje się. Pozostałość zadaje się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, sączy i odparowuje. Oleistą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluat dichlorometammetanol (95:5), i uzyskuje się związek tytułowy (3,4 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,1 (s, 3H, NCH3), 3,7 (s, 6H, 2 OCH3), 3,8 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 55.
4-Ammo-N-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-3-metoksy-N-metylobenzenobutanoamlna.
Roztwór produktu 54 (1,2 g) w mieszaninie etanolu (50 ml) i octanu etylowego (20 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,1 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, roztwór zatęża i uzyskuje się związek tytułowy (1 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,1 (s, 3H, NCH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,7 (s, 6H, 2OCH3).
Produkt pośredni 56.
2-Chloro-N-(4-nitrofenylo)acetamid.
Chlorek chloroacetylu (11 ml) wkrapla się podczas mieszania do mieszaniny węglanu potasowego (18,8 g) i 4-nitroaniliny (15 g) w DMF (100 ml), utrzymując temp. 0°. Następnie pozostawia się reakcję na noc w temp. pokojowej, po czym wylewa na pokruszony lód. Wyodrębnia się ciało stałe o żółtym zabarwieniu i krystalizuje z toluenu, zawierającego alkohol izopropylowy (10%), uzyskując związek tytułowy (10 g), temp. topn. 180°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 4,1 (s, 2H, COCHgCD. 7,4-8,1 (m, 4H, aromatyka), 10,3 (szeroki s, 1H, NH).
Produkt pośredni 57.
3,4-Dihydro-6,7-dimetoksy-N-(4-nitrofenylo)-2(1H)-izochmolinoacetamid.
Mieszaninę produktu 56 (10,3g), węglanu potasowego (8g) i 1,2,3,4-tetrahydro-6,7dimetoksyizochinoliny (9,3 g) w DMF (100 ml) ogrzewa się przez noc do temp. 60°. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, wyodrębnia nierozpuszczalną substancję, suszy ją i
168 202 uzyskuje związek tytułowy, temp. topn. i73-i78°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,8 (s, 4H, 2CH2), 3,2 (s, 2H, COCH2N), 3,7 (s, 2H, NCHzPh), 3,7 (m, 6H, 2OCH3), 6,2-8,i5 (m, 6H, protony aromatyczne), 9,3 (szeroki s, iH, NHCO).
T»__ J„l.x__'„_□—· CO riUUUM pUMCUlU JO·
N-(—-Aminofenylo)-3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-2(1H)-izochinolinoacetamid.
Zawiesinę produktu 57 (i5 g) i i0% palladu na węglu (i g) w etanolu (200 ml) miesza się w temp. pokojowej pod niewielkim nadciśnieniem wodoru. Po upływie 2 godzin katalizator odsącza się i przemywa mieszaniną dichlorometanu u metanolu (9:i). Przesącz i roztwór z przemywania zatęża się, a krystaliczną pozostałość przemywa etanolem i suszy, uzyskując związek tytułowy (i0,6g), temp. topn. i85°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,8 (s, 4H, 2CH2), 3,i5 (s, 2H, COCH2N), 3,6 (s, 2H, PhCH2N), 3,7 (s, 6H, 2OCH3), 6,i5-7,3 (m, 6H, protony aromatyczne), 8,65 (szeroki s, iH, CONH).
Produkt pośredni 59.
N-[2^(i,2,3,4-Tetrahydi^c^^6,7-dimetok^sy-2-izochinolinylo)etylo]benzenodiamina.
Roztwór borowodoru (,,borane“) w tetrahydrofuranie (IM; 35,4 ml) dodaje się do mieszanego roztworu produktu 58 (2 g) w THF (i50 ml). Po 4 godzinach ogrzewania (refluks) mieszaninę reakcyjną chłodzi się i zadaje stężonym kwasem solnym w takiej ilości, aby otrzymać 3N roztwór kwasu solnego, a następnie ogrzewa się ponownie (refluks) przez i5 minut. Dodaje się i0N wodorotlenek sodowy, mieszaninę ekstrahuje dichlorometanem, warstwę organiczną przemywa wodą, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluat toluen:izopropyloamina (95:5), i uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (i,2g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,6 (szeroki s, 4H, PhCH2H2N), 3,45 (s, 4H, CH2NHPh i PI1CH2N), 3,6 (s, 6H, 2OCH 3), 6,3 (s, 6H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 60.
—-[2-(2,3-Dillydro-5,6-dimetoksy-lH-izoindolo-2-yl)etylo]benzenoamina.
Veratrol 4,5-bischlorometylowy (2,35 g; S. H. Wood, M. A. Peny i C. C. Tung, J. A. C. S., (i950), 72, 2989-299i) dodaje się w temp. pokojowej do mieszanej zawiesiny 50% wodnego wodorotlenku sodowego (5 ml), toluenu (25 ml), —-aminofenyloetyloaminy (i,5 g) i „Aliquat“ (0,2 g). Heterogeniczną mieszaninę miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin, wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu: metanolu (95:5). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,6 g), temp. topn. i50°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,7 (m, 4H, PhCH2CH2N), 4,6 (szeroki s, 2H, NH2), 3,7 (s, 6H, 2OCH3), 3,8 (s, 4H, 2NCH2PH), 6,2-7,0 (m, 6H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 61.
Hydrobromek i-(4-nitrofenylo)-2-( i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etanonu.
Roztwór 6,7-dimetoksy-i,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (i5,63g) i 2-bromo-4'-nitroacetofenonu (i6,47 g) w mieszaninie etanolu (i50 ml) i chlorku metylenu (i50 ml) ogrzewa się do temp. 60° przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej pojawiają się kryształy o żółtym zabarwieniu, które wyodrębnia się przez sączenie i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (9,4 g), temp. topn. 2i6°. Widmo NMR (D6-DMSO) zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 6H, 2OCH3), 4,2 (s, 2H, NCH2Ph), 4,95 (s, 2H, COCH2N), 6,6 (2H, aromatyczne protony izochinoliny), 8 (m, 4H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 62.
3,4-Dihydro-6,7-dimetoksy-a-(4-nitrofenylo)-2(iH)-izochinolinoetanol.
Do zawiesiny produktu 6i (9,4 g) w metanolu (600 ml) dodaje się porcjami borowodorek sodowy (2,44 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Następnie reakcję rozcieńcza się wodą (200 ml), sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa wodą, fazę organiczną suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (i,i5 g), który po krystalizacji z etanolu topnieje w temp. i30°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,4-3,i (m, 6H, 3CH2), 3,7 (s, 6H, 2OCH3), 4,2 (szeroki s, iH, OH), 4,8 (m, iH, HCoH), 6,i-8,i (m, 6H, protony aromatyczne).
168 202 29
Produkt pośredni 63. α-(d-Aπynf)nyno]e(-3,4-dihyd)o-6,7-dime]oksd-2(lH)-izochnoohnoetanol.
Roztwór produktu 62 (2,4 g) w etanolu (200 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,3 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 168°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,4-2,9 (m, 6H, 3CH2), 3,5 (szeroki s, 2H, NH 2), 3,7 (s, 6H, 2 OCH 3), 4,55 (t, 1H, COH), 6,25-7,1 (m, 6H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 64. 2-Bromo-N(metylO(N([(4-nitrofenylo)metylo]acetamid.
Do roztworu bromku bromoacetylowego (30 g) w chlorku metylenu (20 ml) w temp. 0° dodaje się roztwór N-metylo^-nitrobenzenometanoaminy (8,3 g; G. I. Wilson, J. Chem. Soc., 1926,2461) w chlorku metylenu (10 ml) i trietyloaminie (12 ml). Reakcję miesza się przez 5 minut w temp. 0°, a następnie dodaje się wodę (20 ml). Warstwę chlorku metylenu suszy się, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną chlorek metylenu:metanol (97:3). Związek tytułowy uzyskuje się w postaci oleju (15 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,1 (s, 3H, NCH3), 3,9 (s, 2H, CH^r), 4,55 (s, 2H, PhCH 2N), 7,0-8,3 (m, 4H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 65. 3,4-Dillydro-6,7(dimetoksy-N(metylo(Nτ-[(4(nitroeeny·lo)metylo](2( 1H)izochinolinoacetamid.
Mieszaninę produktu 64 (1,8g), 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,4g) i węglanu potasowego (1,6 g) w DMF (150 ml) miesza się przez noc. Po usunięciu nierozpuszczalnych substancji przez sączenie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną suszy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną chlorku metylenu:metanolu (96:4). Związek tytułowy uzyskuje się w ilości 1,65 g. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,8 (M, 4H, 2CH2), 3,0 (s, 3H, NCH3), 3,33 (s, 2H, COCHN), 3,6 (s, 2H, NCH 2Ph), 3,7 (s, 6H, 2 OCH 3), 4,55 (s, 2H, PhCH 2NHCO), 6,2-8,1 (m, 6H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 66. N-[(4-Amlnofeyylo)metyk]J-3,4-dihydrO(6,7(dimetoksy(N(metylO(2( 1H)izochinolinoacetamid.
Roztwór produktu 65 (1,65 g) w octanie etylowym (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (0,34 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (1,43 g) w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 175-215°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,8 (m, 7H, NCH3 i 2CH2), 3,2 (s, 2H, COCH3N), 3,5 (s, 2H, NCH Ph), 3,7 (s, 6H, 2CH3).
Produkt pośredni 67. N([(4-Aminofenylo)metylo]3,4-dihydrO(6,7(dimetoksy-N(metylo-2(1H)izochinolinoetanoamina.
Roztwór produktu 66 (1,49 g) w THF (150 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,47 g) w THF (100 ml) w temp. pokojowej przez 4 godziny. Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę (5 ml), następnie sączy się, przesącz zatęża, a pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje. Uzyskany produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu:izopropyłoamina (92:8) i otrzymuje się związek tytułowy w postaci oleju (0,7 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,15 (s, 3H, NCH3), 2,55 (m, 8H, 4CH^), 3,55 (s, 2H, NH2), 3,65 (s, 6H, 2 OCH3), 6,3-7,1 (m, 6H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 68. 2-[[(3,4-Dlmetoksyfenylo)metylo]meΐyloamiyo](N-mntylo-N([(4-nitrO( fenylo)metylo]acetamid.
Mieszaninę produktu 64 (4,3 g), produktu 20(b) (3,26 g) i węglanu potasowego (4,14 g) w DMF (100 ml) miesza się przez noc. Medium reakcyjne sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po przemyciu wodą i wysuszeniu, warstwę organiczną odparowuje się do uzyskania produktu o konsystencji syropu, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylowy: cykloheksan (1:1). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (5,7 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,3 (s, 3H, NCH3), 3,7 (s, 6H, 2OCH3), 4,5 (s, 2H, PhCH2NHCO).
Produkt pośredni 69. N([(4-Ammoeenyloemetylo](2-[[(3,4-dimntoksyfenylo)metyloI(metylO( ammo]-N-metyloacetamid.
168 202
Roztwór produktu 68 (5,7 g) w mieszaninie octanu etalowego i metanolu (1:)) (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (0,8 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża, uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (5,) g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,8 (s. 6H, 2OCH3), 4,5 (s^H, PhCH^NCO). .......
Produkt pośredni 70. N-[(4-Aminofenylo)metylo]-N'-[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N,N'dimetylo-1,)-etanodiamina.
Roztwór produktu 69 (5,)g) w THF (150 ml) wkrapla się w temp. pokojowej do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1 g) w THF (50 ml). Po 4 godzinach do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę (10 ml), sączy się, przesącz zatęża się do sucha, pozostałość rozcieńcza chlorkiem metylenu i ekstrahuje kwasem solnym (IM). Warstwę wodną alkalizuje się wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (IM) i ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan:chlorek metylenu:izopropyloamina (5:4:1). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju () g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) ),1 (s, 6H, )NCHa), ),4 (s, 4H, )NCH)), 3,) (m, 4H, )NCH)Ph), 3,6 (s, 6H, )0CHa), 3,85 (s, )H, NH)), 6,1-7,5 (m, 7H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 71. 3,4-Dimetoksy-N-metylo-N-[4-(4-nitrofenylo)-)-butenylo]benzenometanoamina.
Mieszaninę produktu )0(b) (9g), węglanu potasowego (8g) i 1-chloro-4(-nitrofenylo)-)butenu (10,6 g; Morgan i in., J. Med. Chem., 8, (1986), 1398-1405) w 4-metylo-)-pentanonie (300 ml) ogrzewa się (refluks) przez 18 godzin. Po oziębieniu mieszaninę sączy się, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej eluując chlorkiem metylenu:metanolem (97,5:),5) i uzyskując związek tytułowy ()g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) ),) (s, 3H, NCH3), 3,9 (s, 6H, )0Me), 5,7 (m, )H, podwójne wiązanie), 6,9 (m, 3H, protony aromatyczne Ph(OMe))), 7,4 i 8,15 ()d, 4H, protony aromatyczne PhNO)).
Produkt pośredni 72. N-[4-(4-Aminofenylo)-)-butenylo]-3,4-dimetoksy-N-metylobenzenometanoamina.
Produkt 71 (1,7 g) rozpuszcza się w temp. pokojowej, mieszając, w mieszaninie metanolu (50 ml) i stężonego kwasu solnego () ml). Następnie powoli dodaje się sproszkowane żelazo (1,5 g) i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 1 godzinę, odparowuje się, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,)1 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) ),15 (s, 3H, NCH3), 3,8 (s, 6H, )0Me), 5,55 (m, )H, podwójne wiązanie), 6,3-7,) (m, 7H, protony aromatyczne).
Produkt pośredni 73. 3,4-Dimetok.sy-N-metylo-N-[3-(4-nitrofenylo)-)-propenylo]benzenometanoamina.
Mieszaninę produktu )0(b) (3,6 g), 1-chloro-3-(4-nitrofenyło)-2-pronenu (4,8 g; Cignarella i in., J. Med. Chem., 8, (1965), 3)6-3)9) i węglanu potasowego (3,5g) w 4-metylo-)-pentanonie (60 ml) ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Po oziębieniu sączy się i przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumno wej, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95:5). Uzyskuje się związek tytułowy w postaci oleju (4,9 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) ),)5 (s, 3H, NCH3), 3,3 (d, )H, NCH) CH = CH), 3,5 (s, )H, NCH)Ph), 3,85 (s, 6H, )0Me), 6,55 (m, )H, podwójne wiązanie), 6,8 (d, 3H, aromatyka Ph(OMe))), 7,4 i 8,1 ()d, 4H, protony aromatyczne PhNO)).
Produkt pośredni 74.4-[3-[[(3,4-Dime;tokssyenylo)metylo]metyloaminoJ-1-propenyloJbenzenoamina.
Produkt 73 (4,8 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu (100 ml) i stężonego kwasu solnego (10 ml) w temp. pokojowej podczas mieszania. Powoli dodaje się sproszkowane żelazo (5g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się (refluks) przez 0,5 godziny. Po oziębieniu odparowuje się, rozcieńcza wodą ()0 ml), alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego, zatęża i ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (3,95 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) ),) (s, 3H, NCH3), 3,15 (d, )H, NCH)
168 202 31
CH = CH), 3,5 (s, 2H, NCH2Ph), 3,6 (s, 2H, NH2), 3,8 (s, 6H, 20Me), 5,7-7,6 (m, 9H, protony aromatyczne i podwójne wiązanie).
Produkt pośredni 75.
1,2,3,4-Tetrahydro-6-metokoy-2-[2-(4-ritro)enrlo)etylo]izochirolina.
Mieszaninę 1-(2-bIΌmoetyIo)-4-nitrobżrzeru (6,4g), 1,2,3,4-tetrahydro-6-meSokoyizochinoliny (4,6 g; Daniel J. Sali i Gary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208-2216) i węglanu potasowego (9,7 g) w DMF (150 ml) miesza się w temperaturze 50° przez 15 godzin, następnie odparowuje się do sucha i pozostałość ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, sączy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichloromesnnżm:mesanolem (98:2). Uzyskuje się związek tytułowy (2g) w postaci oleju, który zestala się przy przechowywaniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (m, 2H, NCH2Ar), 3,7 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 76. 4-[2^(1,2,3,4-Tżtrahydro-6-metoksy-2-izochirolirrlo)etylo]berzeroamina.
Roztwór produktu 75 (2 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,2 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz patężn pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,8 g) w postaci oleju o pomarańczowym zabarwieniu, który zestala się przy przechowywaniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,4 (s, 2H, NH2), 3,55 (s, 2H, NCH2Ar), 3,65 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 77. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimeSoksy-2-[3-(3-ritrofenylo)-1-okso-2-propżnrlo]izochirolina.
Mieszaninę kwasu 3-mtrocynamonowego (10 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (8,2 g) w DMF (100 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Następnie dodaje się 1,2,3,4- tetrahydro-ójdimżtokorizochmolinę (10 g), a w następnej kolejności dicyklohekoylokarbodiimid (10,6 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. 50° przez 48 godzin. Sączy się, przesącz z^ęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanem:mżtanolem (97:3): uzyskuje się 7,8 g związku tytułowego. Widmo NMR zawiera sygnał przy (δ) 3,85 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 78.2-[3-(3-Aminofenylo)-1-okoopropylo]-1,2.(3,4-tetrnhydro-6,7-dimeSokoyizochinolina.
Roztwór produktu 77 (7,8 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (1 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (6,8 g). Widmo NMR zawiera pasma przy 1640 0^1 (częstość CO) i 3450 (NH2).
Produkt pośredni 79. 3-[3-(1,2,3,4-Tżtrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolirrlo)proprlo]benzżnoaminn.
Roztwór produktu 78 (6,8 g) w THF (100 ml) w^apla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (3 g) w THF (100 ml) w temp. pokojowej i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę, odparowuje się i ekstrahuje eterem, suszy i odparowuje. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci oleju (5,4g), który zestala się przy przechowywaniu. IR: częstość NH2: 3350-3450 cm-\
Produkt pośredni 80. 1-[[(3,4-Dimetoksr'fżrylo)metylo]meSylormiIro]-3-(4-ritrofenllksy)-2propanol.
Mieszaninę 1,2-epoksy-3-(4-nitrofenoksy)proparu (6 g; Sigma) i produktu 20(b) (5 g) w izoproprrolu (100 ml) ogrzewa się (refluks) przez 18 godzin. Odparowuje się i oleistą pozostałość krystalizuje się, uzyskując związek tytułowy (8,3 g) w postaci białej substancji stałej. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,3 (s, 3H, NCH3) i 3,9 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 81. 1-(4-Aminofenoksy)-3-[[(3,4-dimżtoksrfenylo)metylo]metylonmiro]2-prooarol.
Roztwór produktu 80 (8 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,8 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz pntężn pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleisty produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej eluując dichloromesanżm:mżtnrolem (95:5). Związek tytułowy uzyskuje się w postaci oleju (5,8 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,25 (s, 3H, NCH3), 3,8 (s, 6H, OCH3).
168 202
Produkt pośredni 82. 3,4,5-Trimetoksv-N-metvlo-N-[3-(4-nitrofenoksv)propylo]benzenometanoamina.
Mieszaninę 1-(3-chloropropoksy)-4-mtrobenzenu (4,6 g), 3,4,5-trimetoksv-N-metvlobenzenometanoaminp (4 1 o· Sioma! i węglan nntawwy (2 9t) w DMF 60 mil npnewa się dn eemn 70° *--------------v ? * o? —o----/ * to r ---- j o/ —---v * z - o - - -1 - - —ςprzez 24 godziny . Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje, a pozostałość zadaje wodą, ekstrahuje dichlorometanem, warstwę organiczną przemywa wodą, suszy, odparowuje i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej eluując dichlorometanem:metanolem (99:1). Uzyskuje się związek tytułowy (5,8 g) w postaci oleju o żółtym zabarwieniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,15 |s, 3H, NCH3)) 3,13 (s, 2H, ΟΗΑγ\ 3,7 |s, 9H, OCH3).
Produkt pośredni 83. N-[3-(4-Aminofenoksy)propvlo]-3,4,5-trlmetoksv-N-metylobenzenometanoamina.
Roztwór produktu 32 (5,8 g) w etanolu (100 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojo wej wobec 10% palladu na węglu (0,5 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (5,1 g) w postaci oleju. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,25 (s · 3H · NCH3), 3,5 (s , 2H , CtbAr) , 3,8 (s , 9H , OMe).
Produkt pośredni 84. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksv-2-[(4-metoksy-3-mtrofenylo)acetvlo]izochinolina.
Mieszaninę kwasu 4-metoksy-3-nitrofenvlooctowego (1,2 g) i 1-hydroksybenzotnazolu (0,95 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się 1,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoksy-izochinolinę (1,1 g) w DMF (20 ml), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (1,2 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Wysuszony organiczny ekstrakt odparowuje się, uzyskując związek tytułowy (1,6 g) w postaci oleju, który krystalizuje z etanolu w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 175°C. IR: częstość CO, 1650 cm’1
Produkt pośredni 85.2-[(3-Amino-4-metoksyfenylo)acetylo]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksvizochinolina.
Roztwór produktu 84 (1,6 g) w etanolu (50 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,3 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża, uzyskując związek tytułowy (1,4 g) w postaci oleju. IR: częstość CO, 1650 cm’1, częstość NH2 3340-3440 cm’1.
. Produkt pośredni 86. 5-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]-2metoksybenzenoamina.
Roztwór produktu 85 (1,4 g) w THF (30 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego (0,9 g) w THF (50 ml) w temp. pokojowej i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny . Do oziębionej mieszaniny dodaje się ostrożnie wodę, sączy się, odparowuje i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (1,2 g) w postaci oleju, który zestala się przy przechowywaniu. IR: częstość NH2 3340-3440 cm’1.
Produkt pośredni 87. 1,2,3,4-Tetrahvdro-2-[3-(4-nίi.rofenoksv)propvlo]lzochinolina.
Mieszaninę 1-(3-bromopropoksy)-4-nitrobenzenu(10g), 1,2,3,4-tetrahvdroizochmoliny (5,1 g) i węglanu potasowego (10,6 g) w DMF (100 ml) miesza się w temp. 70° przez 24 godziny. Sączy się, przesącz odparowuje, pozostałość zadaje wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, odparowuje i produkt oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanem:metanolem (96:4). Związek tytułowy uzyskuje się w postaci oleju o żółtym zabarwieniu (8,8 g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 2H, NCH2Ar), 4,1 (t, 2H, OCH2).
• Produkt pośredni 88. 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-lzochinołinylo)propoksv]benzenoamina.
Produkt 87 (8,8 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu (80 ml) i stężonego kwasu solnego (50 ml) w temp. pokojowej podczas mieszania. Porcjami dodaje się sproszkowane żelazo (7,9 g) i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 2 godziny, następnie oziębia się, wylewa na lód, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i esktrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (4,5 g) w postaci oleju o czerwonym zabarwieniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,7 (s, 2H, NCH2Ar), 3,9 (t, 2H, OCH2).
Produkt pośredni 89. 1,2,3,4-Tetrahvdro-7-metok(v-2-(2-(4-nltrofenvlo)etylo)izochinolina.
Mieszaninę 1-(2-bromoetylo)-4-nitrobenzenu (3,7 g), 1,2,3,4-tetrahvdro-7-metoksvlzo168 202 chinoliny (2,7 g; Daniel J. Sali i Gary L. Grunewald, J. Med. Chem., 1987,30,2208-2216) i węglanu potasowego (6,7 g) w ^propanolu (150 ml) miesza się i ogrzewa (refluks) przez 48 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha, a pozostałość ekstrahuje dichlorometanem. Warctwę ηΓίτοηι^ηο niepmuuza cip xizr\r1a zyicsnc yarow i nHnurnwuid Pr/oCulrt rza7siC7m7<t cip mpfrga u x »» χ jł^xxxxx v±jiiv^ tt xx υιγ »τ x v_z xxj^xxxx » » xxj x/ « x. x vz xx XXXX. v v/VŁjj Χ7χγ- χχχχχ w chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanemmetanolem (99:1) i uzyskując związek tytułowy (1,6g) w postaci substancji stałej o pomarańczowym zabarwieniu, temp. topn. 92-94°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (m, 2H, NCH2Ar), 3,7 (s, 3H, OCH 3).
Produkt pośredni 90. 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-metgksy-2-izgchlnolmyig)ntyig]-benznnoamina.
Roztwór produktu 89 (1,6 g) w etanolu (I00 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,i6g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,4 g) w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 82-84°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,4 (s, 2H, NH-), 3,45 (s, 2H, NCH2Ar), 3,55 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 91. i,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dlmetoksy-2-[2-(3-nltrofenyio)etyig]izochinolina.
Mieszaninę 1-(2-brgmgetyig)-3-nitrobnnzenu (2,3g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny w postaci chlorowodorku (2,3 g) i węglanu potasowego (3 g) w DMF (50 ml) ogrzewa się do tem. 50° przez 12 godzin. Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje, pozostałość zadaje wodą, ekstrahuje dichlorometanem, suszy, odparowuje i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dlchiorgmntannm:metanglnm (99:1). Związek tytułowy uzyskuje się w postaci oleju o żółtym zabarwieniu (1,4g). Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 2H, NCH2AO i 3,75 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 92. 3-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dlmetoksy-2-lzgchmoimylg)etyio]benznnoamina.
Roztwór produktu 91 (1,4 g) w etanolu (50 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,14g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (1,15 g) w postaci oleju o żółtym zabarwieniu, który zestala się. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 2H, NCH2Ar), 3,75 (s, 2H, NH).
Produkt pośredni 93. N-[(3,4-Dimetgksyfenylo)metylg]-4-metoksy-N-metylg-3-nitrgbenznnontangamid.
Mieszaninę kwasu 4-metgksy-3-mtrgbenzenogctowngg (1,2g; CA 87, 84684h) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,95 g) w DMF (30 ml) miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się produktu 20(b) (1,1 g) w DMF (20 ml), a w dalszej kolejności dicykloheksylokarbodiimid (1,2 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Wysuszony ekstrakt organiczny odparowuje się, uzyskując olej, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlgrgmetannm:mntanoiem (95:5). Związek tytułowy (1,5 g) uzyskuje się w postaci oleju. IR: częstość CO, 1640 cm’1.
Produkt pośredni 94. 3-Amino-N-[(3,4-dimetoksyfenylg1mntylo]-4-mntgksy-N-mntyigbenzenoacetamid.
Roztwór produktu 93 (1,45 g) w etanolu (40 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (0,25 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (1,2g) w postaci oleju. IR: częstość CO: 1630cm’i, częstość NH -: 3350-3450 cm 1.
Produkt pośredni 95.3-Amlng-N-[(3,4-dimetgksyfenylo)mntyio]-4-metoksy-N-Inetylobenzengntanoamina.
Roztwór produktu 94 (1,2g) w THF (30 ml) wkrapla się do mieszanej zawiesiny wodorku iltgwg-giingwegg (0,9 g) w THF (50 ml) w temp. pokojowej i mieszaninę ogrzewa się (refluks) przez 3 godziny. Do oziębionej mieszaniny ostrożnie dodaje się wodę, sączy się, przemywa THF, odparowuje i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy się i odparowuje, uzyskując związek tytułowy (1 g) w postaci oleju. IR: częstość NH2: 3350-3450 cm’i.
168 202
Produkt pośredni 96. l^^^-tetrahydro^^-dimetoksy-^-P-H-nitrofenylo^tylo^zochinolina.
Mieszaninę 1-(2-bromoetylo)-4-nitrobehzenu (0,3g), 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksyizochinoliny (0,25 g; R. D. Haworth, J. Chem. Soc., 2281 (1987); Robin D. Clark, J. Med. Chem.,
51OOHW i nuntnnu nr»tocAn»»nn f(\ ζτλ χν r^1\ λπτύρπό eizw Jn tAwn ΑΟθ m*7Α'Τ 3 ^υ”υ^υ5 ^x^yi w γ^χΜχχχχ x uov vvv&v \v,.z w j_z uxx χχχχ/ łv»»u oiy v*v ινχιχρ. w p* λ-,όλ..
godziny. Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje, pozostałość zadaje wodą, ekstrahuje dichlorometanem, suszy, odparowuje i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej eluując dichlorometanemmetanolem (99:1). Związek tytułowy uzyskuje się w postaci substancji stałej o pomarańczowym zabarwieniu, temp. topn. 97°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 2H, NCH2Ar), 3,75 (s, 6H, OCH3).
Produkt pośredni 97.4-[2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-izochmolinylo)etylo]benzenoamina.
Roztwór produktu 96 (0,3 g) w etanolu (20 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10%) palladu na węglu (30 mg). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,22 g) w postaci oleju o żółtym zabarwieniu. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,55 (s, 2H, NCH 2Ar), 3,65-3,85 (8H, OCH3 i NH2).
Produkt pośredni 98. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimetoksy-2-[2-(4-nitrofenylo)etylo]izochinolina.
Mieszaninę 1-(2-bromoetylo)-8-nitrobenzehu (0,3<4g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimetoksyizochinoliny (0,33 g; J. Chem. Soc. D, (20), 1296-1297 /1970/) i węglanu potasowego (0,5 g) w DMF (20 ml) ogrzewa się do temp. 50° przez 12 godzin. Mieszaninę sączy się, odparowuje, pozostałość zadaje wodą, ekstrahuje dichlorometanem, suszy, odparowuje i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanem:metanolem (99:1). Związek tytułowy (0,34 g) otrzymuje się w postaci substancji stałej o czerwonym zabarwieniu, temp. topn. 110°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,55 (s, 2H, NCH2Ar), 3,70 (s, 6H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3).
Produkt pośredni 99. 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydr^c^^^,7,8-t^r^^m^et^c^k^:^y^^2-izochinolinylo)etylo]benzenoamina.
Roztwór produktu 98 (0,34 g) w etanolu (10 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojo wej wobec 10% palladu na węglu (50 mg). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy (0,3 g) w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 92°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,55 (s, 2H, NCH2Ar), 3,7-3,75 (11H, OCH3 i NH2).
Produkt pośredni 100. 1,2,3,4-Tetra^t^5^d^r^c^^i)J^din^^^c^l^^)^-^^-[2-(4-nitrofenylo)et^ylo]izochinolina.
Mieszaninę 1-(2-bromoetylo)-4-nitrobenzenu (9,<74g), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinoliny w postaci chlorowodorku (10,59 g) i węglanu potasowego (17,38 g) w izopropanolu (150 ml) ogrzewa się (refluks) przez 48 godzin. Mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje do sucha, pozostałość zadaje wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyksując olej, który krystalizuje z mieszaniny 2-propanolu i eteru dietylowego. Otrzymuje się związek tytułowy (10,27 g) o temp. topn. 118-119°.
Analiza dla wzoru Ci9H 22N2O4:
Znaleziono: C 66,65; H 6,48; N 8,18
Obliczono: C 66,48; H 6,44; N 8,^^^
Produkt pośredni 101.
4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]benzenoamina.
Metoda a:
Roztwór produktu 100 (20 g) w etanolu (300 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej i pod ciśnieniem, atmosferycznym wobec 10% palladu na węglu (2 g). Po absorbcji wodoru katalizator odsącza się i roztwór zatęża, uzyskując związek tytułowy (17,2 g) w postaci oleju, który zestala się po mechanicznym zainicjowaniu krystalizacji w heksanie.
Metoda b:
Do roztworu produktu 100 (14 g) w mieszaninie metanolu (150 ml) i stężonego kwasu solnego (150 ml) dodaje się sproszkowane żelazo (12,44 g) porcjami, w temperaturze pokojowej w trakcie
168 202 mieszania. Następnie ogrzewa się przez 45 minut (refluks), chłodzi, wylewa na lód, nlknlizujż roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, uzyskując związek tytułowy. Temp. topn. 128° (z etanolu).
Analiza i. C ^NOaAL/Y,· i illUlli-U - [ JJ.Ł Χ^ήΐ 1 .
Znaleziono: CS 72/77 ; H 7,80; N 9 4^71
Obliczono: CS 73,05; H N 8,97%
Przykład 1. 7,10-Dihydro-5-metokoy-7-okso-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrnhydro-6,7-dimetoksy2-izochmolinylo)etylo]fenylol-4-akrydynokarbokoyrmid.
Mieszaninę kwasu 7,1(0^llihydro-5-netoksr-9-okso-4-nkrrdrrokarbt)koylowegϋ (1,3 g) i 1hydroksrbżnzotriazolu (0,43 g) w DMF (30 ml) mieszn się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produktu 2(c) (1 g) w DMF (20 ml), a następnie dicykloheksyloknrbodiimid (0,66 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz z^ęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichloromeSnnen:metnrolem (97:3). Uzyskuje się substancję stałą, którą krystalizuje się z izopropylu; po odsączeniu otrzymuje się związek tytułowy (0,4 g), temp. topn. 215-225°.
Analiza dla wzoru C34H33N3O5:
Znaleziono: C 72,3; HS 5,9; N 7,4
Obliczono: C H 5,9 ; N 7,^^.
Przykład 2. 9,10-Dihydro-5-meSoksy-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrnhydro-6,7-dimeSoksy2-izochirolinylo)propylo]tio]fenylo]-4-akrydynoknrboksynmid.
Mieszaninę kwasu 7,10-dihydro-5-metoksy-9-okoo-4-nkrydynoknrboksylowego (0,7 g) i 1hrdrokorberzoSrinzolu (0,35 g) w DMF (20 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 2(b) (0,9 g) w DMF (20 ml), a następnie dicykloheksyloknrbodiimid (0,5 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone, wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się uzyskując olej, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichloromesnnem:metnnolem (97:3). Wyodrębnione ciało stałe krystalizuje się z acetonitrylu i po odsączeniu uzyskuje się związek tytułowy (0,26 g), temp. topn. 199°.
Analiza dla CssHssNnOsSSO^IHO):
Znaleziono: C 67J; H 5,9; N 6,6; S 5,2;
Obliczono: C ; H 5,9; N 6,^; S 5,2%.
Przykład 3. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy2-izochirolinylo)propoksy]fżnylo]-4-akrydynoknrbokoynmid.
Mieszaninę kwasu 7,10-dihydro-5-metokoy-9-okoo-4-akrydyroknrbokorlowego (1,5 g) i 1hydrokorberzotrinzolu (0,5 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 2(a) (1,27 g) w DMF (20 ml), a następnie dicyklohekoyloknrbodiimid (0,76 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zntężn pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone, wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichloromeSnrem:metylem (97:3). Stałą substancję krystalizuje się z izopropylu i po odsączeniu uzyskuje się związek tytułowy (0,89 g), temp. topn. 190°.
Arnlizn dla C35H 35N3O6:
Znaleziono: C 68,6; H 5,9; N (>,8;
Obliczono: C 66,6; H 61 ; N 6,,%.
Przykład 4. S-Fluoro-7,10-dihydro-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrnhydro-8,7-dimeSoksy-2iPochirolinylo)propylo]Sio]ferylo]-4-akrrdynoknrboksynmid.
168 202
Mieszaninę kwasu 5-fluoro-9,i0-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (i g) i i-hydroksybenzotriazolu (0,5 g) w DMF (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez i0 minut. Dodaje się produkt 2(b) (i,4 g) w DMF (20 ml), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (0,8 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone, wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanem:metanolem (97:3). Stały produkt krystalizuje się z izopropanolu i odsącza, uzyskując związek tytułowy (0,28 g), temp. topn. i62°.
Analiza dla C34H32FN3O4S:
Znaleziono: C 66,F H 5,4; F 3,0; N-6,8; S 5,3;
Obliczono: C 6^,^; H 5,6; F 3,i; N 6,8; S 5,2%.
Następujące związki otrzymuje się metodami podobnymi do opisanych w przykładach i-4: Przykład 5. 9,10-Dihydro-5-metylo-9-okso-N-[—-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2izochinolinylo)propylo]tio]fenylo]-—-akrydynokarboksyamid.
Snrzęsanie kwasu 9,i0-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyloweso (i g) z produk- tem 2(b) (i,4 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,45 g), temp. topn. i55°. Analiza dla C35H 3sN3O4(H 2O):
Znaleziono: C 68,8; H 5.^; N 6,8; S 5,0;
Obliczono: C 68,7; H 6,i; N 6,8; S 5,2%
Przykład 6. 9,i0-Dihydro-9-okso-N-[4-[3-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propoksy]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,i0-dihydro-9-okso-—-akI·ydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 2(a) (i,i g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,27 g), temp. topn. 220°.
Analiza dla C34H 33Ν3Ο5Φ,5 H 2O):
Znaleziono: C 7i,4; H 5,9; N 7,31;
Obliczono: C 7i,3; H 6,0; N 7,3%
Przykład 7. 9,i0-Dihydn)-9-okso-N-|4-[2-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etoksy]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-—-akrydynokarboksylowego (0,37 g) z produktem 5(a) (0,5i g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,27 g), temp. topn. i54°.
Analiza dla C33H 31Ν3Ο5Φ ,5 H 2O):
Znaleziono: C 70,4; H 5,7; N 755;
Obliczono: C ^^9;; H 5,^; N 7,5%.
Przykład 8. 9,i-)-Dihydro-9-okso-N-[4-[[3-(1,2,3,—-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo]tio]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,i0-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 2(b) (i g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,04 g), temp. topn. i82°.
Analiza dla C34H33N3O4S(i,5H2O):
Znaleziono: C 67,3; H 5,6; N 6,9; S 5,25;
Obliczono: C 67,3; H 5,^; N 6,9; S 5,3%.
Przykład 9. 9,i0-Dihydro-5-metylo-9-okso-N-[—-[—-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy2-izochinolinylo)butylo]fenyIo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,i0-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (i g) z produktem 2(d) (i,34g) po krystalizacji z mieszaniny etanolu i acetonu daje związek tytułowy (0,86g), temp. topn. i40°.
Analiza dla C36H3?N3O4(H2O):
Znaleziono: C 73,i; H 6,3; N 6,8;
Obliczono: C 72,8; H 6,^; N 7,1%.
168 202 37
Przykład 10. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[3-( 1 ,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy)-izochinolinylo)propylo]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10^<dihyidro-5-meitoksy-^l^^-^]^i^(^-^-^^i^l^jrydynokarbo^k^sylowego (0,65 g) z produktem 5(b) (0,53 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,3 g), temp. topn. 135°. ..... ... ' - ' * * '
Analiza dla C35H 35N3Os(H 2O):
Znaleziono: C 70,9; H 6,0; N 6,7 ;
Obliczono: C 70,6; H 6,3; N 7,05%.
Przykład 11. 9,10-Dihydro-5-metylo-9-okso-N-[4-[3-(1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy)-izochίnolinylo)pIΌpyloJfenyloJ-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,61 g) z produktem 5(b) (0,53 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,45 g), temp. topn. D0°.
Analiza dla C35H 35N 304(0,5 H 2O ):
Znaleziono: C 73,2; H 61I5; N 7,3;
Obliczono: C 73,7; H 635; N 7,4%.
Przykład 1). 5-Fluoro-9,10-dihydro-9-okso-N-[4-[)-(1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy)-izochinolinylo)etylo]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem )(c) (0,81 g) po krystalizacji z mieszaniny acetonitrylu i izopropanolu (1:1) daje związek tytułowy (0,) g), temp. topn. 1))°.
Analiza dla C33H 33FN 3O4CH 2O):
Znaleziono: C 69,4; H 5)2; N 7,8;
Obliczono: C 69,6 ; H 55,6; N 7,4%.
Przykład 13. 5-Fluoro-9,10-dihydro-9-okso-N-[4-[3-(1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy2-izochinolinylo)propyloJfenvlo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 5(b) (0,85 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,4 g), temp. topn. 166°.
Analiza dla C34H32FN3O4(H)O):
Znaleziono: C 70,3 ; H 5,4; N 7,27
Obliczono: C 69,9; H 5,8; N 7,2%.
Przykład 14. 9,10-Dihvdro-5-metvlo-9-okso-N-[4-[2-( 1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-dimetoksy2-izochinolinvlo)etylo]fenvlo]-4-akrvdynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihvdro-5-metvlo-9-okso-4-akrydynokarboksvlowego (0,63 g) z produktem )(c) (0,6) g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,) g), temp. topn. 175°.
Analiza dla C34H 33^04(^0):
Znaleziono: C 71,8; H 6,,^; N 7,27
Obliczono: C 72,2; H 6,^; N 7,4%;
Przykład 15. 9,10-Dihvdro-N-[2-metoksv-4-[3-( 1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksv-)-lzochinolmylo)propyloJfenvloJ-5-metylo-9-okso-4-akrvdynokarboksvamid.
Mieszaninę kwasu 9,10-dihvdro-5-metylo-9-okso----akrydynokarboksvlowego (1 g) z 1-hydroksybenzotriazolu (0,53 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 16(a) (1,)8 g), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (0,74 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95:5). Uzyskuje się substancję stałą, która po krystalizacji z eteru daje związek tytułowy (0,54g), temp. topn. 174°.
Analiza dla C36H 37N 3O5:
Znaleziono: C 7),9; H 6,3;
Obliczono: C 73,1; H 6,3;
N 7,4;
N 71%?.
168 202
Przykład 16. 9,10-DlhydrO(5-metoksy(N([2(metoksy(4([3-(1,2,3,4-tetrahydrO(6,7(dime( toksy-2(izochinoliyylo)propylo]fenyloJ-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Roztwór produktu 16(a) (1,28 g) i dicykloheksylokarbodiimidu (0,74 g) w DMF (20 ml) dodaje się do mieszanego roztworu kwasu 9,10-dihydrO(5(metoksy-9-Gkso-4-akrydyrnGkarboksylowego (1 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,5 g) w DMF (20 ml). Medium reakcyjne miesza się przez noc w temp. pokojowej, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się dichlorometanem, a następnie przemywa kolejno rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1). Wyodrębnione ciało stałe krystalizuje się z eteru, uzyskując związek tytułowy (0,43 g), temp. topn. 188°.
Analiza dla C36H 37N3O6:
Znaleziono: C 70,9 ; H 6,4; N 7,0;
Obliczono: C 71,15; H 6,1; N 6,9%.
Następujące związki otrzymuje się podobną metodą do opisanej w przykładach 15 i 16. Przykład 17. 5-FluorO(9,10-dihydrO(N([2(metoksy(4([3-(1,2,3,4-tetrahydrO(2(izochiyoliyyIo)ρropoksy]fenylo](9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fl·uorO(9,10-dihydrO(9(OksO(4-akrydynokarboksylowego (0,31 g) z produktem 8(a) (0,4 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,2 g), temp. topn. 152°. Analiza dla C35H34FN3O6O,5^):
Znaleziono: C 65,7 ; H 5,6; F 3,0; N 6,9;
Obliczono: C 65,8 ; H 5,8; F 2,9; N 6,6%
Przykład 18. 9,10-Dihydro-5(metoksy(N([2(metylo-4([3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetO( ksy(2-izochinolinylo)propoksyIeeyylo]-9-okso-4-akΓydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(5-metoksy(9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1,5 g) z produktem 8(b) (1,3 g) po krystalizacji z mieszaniny izopropanol:etanol daje związek tytułowy (0,53 g), temp. topn. 160°.
Analiza dla C3(H37N3O((0,5H-O)·
Znaleziono: C 69,6; H 5,8; N 6,5;
Obliczono: C 70,1 ; H 6,2; N 6,8%.
Przykład 19. 9,10^DihydrO(5(metylo-N-[2(metylo-4([3-(1,2,3,4-tel.rahydrO(6,7(dimetoksy-2-izochinoliyylo)propoksy]eenyloI-9(OksO(4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 8(b) (1,4 g) po krystalizacji z acetonem daje związek tytułowy (0,73 g), temp. topn. 160°. Analiza dla C3(H37N3O5(H-O):
Znaleziono: C 71,0; H 6,1; N 6,5;
Obliczono: C 70,9; H 6,4; N 6,9%.
Przykład 20.9,11)-Dihydro-5-metoksy-N([2(metylO(4-[2-(1,2,3,4(tnrahydro-6,7-diInetoksy(2(izO( chinolmylo)etyloIeenylo]-9-okso-4-akrydynokarboksyamld.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(5(metoksy(9-okso-4-akrydyyokarboksylowego (1,7 g) z produktem 16(c) (1,7 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,21 g), temp. topn. 200-201°. Analiza dla C35H35N3O5(0,5H2O(:
Znaleziono: C H,9 ; H 5,ί^; N 6,9;
Obliczono: C 7,,65; H 6,,^; N 6,9%.
Przykład 21. S-Fluoro-,, 10-dlhydro-N-[2(metylO(4-[2-(1,2,3,4-tetrahydrO(6,7(dimetO( ksy(2-izoehinolinylo)etylo]fenylo]-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5(fluoro-9,10(dihydro-9(OksO(4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 16(c) (1,25 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,32 g), temp. topn. 210°. Analiza dla C34H 32FN 3O4(0,5 H 2O):
Znaleziono: C 7,22: H 5,,^; F 3,4; N 7,4;
Obliczono: C H,; ; H 5,^; F 3,3; N 7,3%.
168 202 39
Przykład 22. 9,10-Dihrdro-N-[2-metoksr-43[3-(1,2,3,4-teSrnhrdro-6,7-dimetoksy-2-izochirolmrlo)proooksr]ferlrlo]-5-meżylll-9-okso-4-akΓydynoknrbokoynmid.
Sprzęganie kwasu 7,10-dihydro-5-metylo-7-okso-4-nkrydyrokarboksylowego (0,7 g) z produktem oo·) 01g) po krystalizacji z ncesorisrrlU daje związek Srsułυyr (0,8.5g), temp. topn. 183-184°.
Analiza dln C3^H37lN3O^^^,5H2O):
Znaleziono: C 70,2; H 6,1; N 6,8;
Obliczono: C H 6,2; N 6,5^0^.
Przykład 23. N-[2-ESoksy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahrdro-8,7-dimetoksr-2-IPochinolmrlo)propylo]ferrlo]-9,10-dihydro-5-meżoksy-9-okso--^akIydynoknrboksynmid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynoknrbokoylowego (0,65 g) z produktem 16(b) (0,6 g) po krystalizacji z mieszaniny izopropylu i ncetomtrylu (9:1) daje związek tytułowy (0,22 g), temp. topn. 190°.
Annlizn dln C37H37N3O8:
Znaleziono: C 7,4 ; H 6,4; N 6,9;
Obliczono: C 71,5 ; H 6,3; N 6,^^.
Przykład 24. N-[2-Metokor-4-[3-[[(3,4-dimetokoyfenylo)metrlo]metyloamino]propokoy])enylo|-5--{uoto-9,110dίhydro-9-okso-4-akΓydynokarbokoyr.nlid.
Mieszaninę kwasu 5-fluoro-9,10-dihrdr()-9-okso-4-akrydr'rokarbt)ksylowego (1 g) i 1-hydrokoybenzotriazolu (0,5 g) w DMF (30 ml) mieszn się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 22(b) (1,2g) w DMF (15ml), a następnie dicykloheksrloknrbodiimid (0,8g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatężn pod zmniejszonym ciśnieniem, zndnje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometarem:meSylem (97:3). Uzyskaną substancję stałą krystalizuje się z izopropylu, otrzymując związek tytułowy (0,68 g). Temp. topn. 108°.
Analiza dln C34^3-^^N3O^H2O):
Znaleziono: C 66,4-; H 5,5·; F 3,0; N 7,0;
Obliczono: C 66,11; H 5,8; F 311; N 6,8%.
Przykład 2S. N-[2-MeSylo-4-[3-[[(3,4-dimeżoksyfenylo)metylo]netrloamino]propokoy]ferrlo]-S-fIuoro-9,10-dihydro-7-okoo-4-nkr·ydyroknrboksyamid.
Mieszaninę kwnsu 5-fluoro-9,10-dihy'dro-9-okoo-4-akrrdyr()knrboksylowego (1 g) i 1-hydrokoyberzotrinpolu (0,47 g) w DMF (30 ml) mieszn się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 22(n) (1,2 g) w DMF (15 ml), a następnie dicykloheksyloknrbodiimid (0,7 g) i medium reakcyjne mieszn się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się, n pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (90:2). Wyodrębnioną substancję stałą krystalizuje się z izopropylu, uzyskując związek tytułowy (0,86 g), temp. topn. 130°.
Analiza dln C34H 34FN 3O5:
Znaleziono: C 69,93; H 5,89; F 3,2; N 73;
Obliczono: C ; H 5,87; F 3,2; S 7,2%.
Przykład 26. N-[2-Metokoy-4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)Inetylo]InetyloaInino]propokoy]ferylo]-9,10-dihydro-5-meżoksy-9-okso--^akrydynokarbokoyamid.
Mieszaninę kwnsu 9,10-dihydro-5-metokoy-9-okso-4-akrydynoknrboksrlowego (1g) i 1hydrokorbenzotriazolu (0,62 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 22(b) (1 g) w DMF (20 ml), n następnie dicyklohekoyloknrbodiimid (0,62 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zndnje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometnrem:metanolem (97:3). Po krystalizacji z izopropylu otrzymuje się związek tytułowy (0,4g) w postaci substancji stałej. Temp. topn. 146°.
168 202
Analiza dla C35H 37N 3O7:
Znaleziono: C 68,41; H 5,,; N 6,7;
Obliczono: C 68,7; H 6,fi N 6,99o.
Tą samą metodą otrzymuje się następujące związki:
Przykład 27. N-[2-Metylo-4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino]propoksv]fenvlo]-9,10-dihvdro-5-metvlo-9-okso-4-akrvdvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-^^lkrydynokarbc^k^s^ylowego (1 g) z produktem 22(a) (1,23 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci substancji stałej (1,2 g), temp. topn. 146°.
Analiza dla C35H 37N 3O5:
Znaleziono: C 77^^^, H 6,5; N 7,1;
Obliczono: C 72,5 , H 6,4; N
Przykład 28. N-[2-Metylo-4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamlno]propoksv]fenvlo]-9,10-dihvdro-9-okso-4-akrvdvnokarboksvamld.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,9 g) z produktem 22(a) (1,2 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci substancji stałej (1,3 g), temp. topn. 145-150°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 i 2,3 (2s, 2X 3H,NCH3i CHbAr), 3,4 (s, 2H, CH2Ar), 3,7 (s, 6H, OCH3), 6,6-8,5 (m, 13H, protony aromatyczne).
Przykład 29. N-[2-Metylo-4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metvloamlno]etoksy]fenvlo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydvnokarboksvamld.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1,2g) z produktem 22(d) (1,12 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,6 g), temp. topn. 178-179°.
Analiza dla C34H 35N3O6:
Znaleziono: C 701 · H 6,1; NN,fi
Obliczono: C 70,2, H 6,1; N 7,2%.
Przykład 30. N-[2-Etvlo-4-[3-[[(3,4-dlmetok(yfenylo)πΊety 1ο]ιποΑυloarninojpropoksv]fenylo]-5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarbcksyamid.
Sprzęganie kwasu 0-fluoro-9,10-dihydro-9-ckso-4-akrydynokarboksvlowego (1 g) z produktem 22(c) (1,2 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,95 g), temp. topn. 146°.
Analiza dla C35H 36FN 3O5:
Znaleziono: Cl 70,3; H 6,fi F 3,2 , N 7,07
Obliczono: C 70,3; H 6,fi F 3,1; N 7,00.
Przykład 31. N-[2-Metoksv-4-[3-[[(3,'4dimetoksyfenyloCmetylo)metyloamino]propoksy]fenylo]-9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-0-metvlo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 22(b) (1,14 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,4 g), temp. topn. 156-157°.
Analiza dla C35H 37N3O6:
Znaleziono: C 70,6, H 6,3; N 7,15;
Obliczono: C 70,6, H 6,3; N ,,05%.
Przykład 32. N-[2-Metylo-4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metvlo]rnetvlcamlno]etvlo]fenvIo]-0-f^uoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 0-fiuoro-9,10-dihvdro-9-okso-4-akrydvnokarboksvlowego (0,82 g) z produktem 27(a) (1,07 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy w postaci substancji stałej o żółtym zabarwieniu (0,21 g), temp. topn. 125°.
Analiza dla C)3H)2FN)O4(fi5H2O):
Znaleziono: C 68,3; H 5,8; F 3,3; N 7,2;
Obliczono: C 68,3; H 6,1; F 3,3; N 7,2%.
168 202
Przykład 33. N-[2-Mntylo-4-[2-[[(3,4-dimetgksyfnnylo1mntylo]mntylgammo]ntylg]fenylg]-9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamld.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrg-5-mnΐylo-9-okso-4-akrydyngkarbgksyiowegg (0,8 g) z pro4uVł <e-n j“}^7 d FI »x o Iw»;·» 'c π«λ1ιι 4η iq j o łi+nlr» unr /Λ Λ F, 07 . ___
UURLLIU gy pu Λ-Α jOKXHZ.Cl.VJl Z. ViailVIU V1C1JV Z. W l(jz.Vl\. cjciłlVZVVj W pUJLUVJ ou brtnnr OlUllk stałej o żółtym zabarwieniu, temp. topn. 160-161° Analiza dla C34H 35N 304(0,5 H-O):
Znaleziono: C 73,4; H 6,3; N 7,5;
Obliczono: C 731; H 6,^; N 7,7%.
Przykład 34. N-[2-Metgksy-4-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]mntyloamlno]ntylo]fenyloj-5-ffuoro-9,i 0-dlhydro-9-gkso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-flugro-9,10-dihydro-9-oksg-4-akrydynokarbgksylgwngg (1 g) z produktem 27(b) (1,3 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy w postaci substancji stałej (0,55 g), temp. topn. 161-162°.
Analiza dla C33H 3-FN 3O5:
Znaleziono: C 69,3; H 5,8; N 7,5;
Obliczono: C 69,6; H 5,6; N 7,4%.
Przykład 35. N-[2-Mntylg-4-[3-[[[3,4-dimetoksyfenylg)metylo]metyloaming]prgpylg]fenylo]-9,10-dihydrg-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamld.
Sprzęganie kwasu 940-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydyngkarboksylgwegg (0,69 g) z produktem 27(c) (0,65 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,185 g), temp. topn. 154°.
Analiza dla C35H37N3O5:
Znaleziono: C 72,65; H 6,4; N 7,0;
Obliczono: C 72,5 ; H 6,4; N l^Oc.
Przykład 36. N-[2-Mntylo-4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metylgaming]propyig]fenylo]-5-Πuorg-9,10-dihydro-9-gkso-4-akrydyngkarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,'10-dihydrg-9-oksg-4-akrydynokarboksylowngg (0,5 g) z produktem 27(c) (0,59 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,26 g), temp. topn. 132°.
Analiza dla C34H 34FN 3O4:
Znaleziono: C 71,9; H 6,0; F 3.,3; N 71;
Obliczono: C 71,9; H 6,C0; F 3,3; N 7,45%.
Przykład 37. N-[2-Metoksy4-[3-[[(3,4-dimetoksyfenylg)metylo]metyloammo]pfopylo]f'enyloJ-9,iO-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrg-5-metgksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,43 g) produktem 30 (0,5 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,16 g); temp. topn. 105°.
Analiza dla C35H 37N 3O6:
Znaleziono: C 70,6; H 6,,3 N 6,9;
Obliczono: C H 6,,3 N 7,0%.
Przykład 38. N-[2-Metoksy-4-[3-[[(3,4-dimetgksyfenylg)mntylg]metyloamlno]prgpylo]fenylo]-5-:flugrg-910-dihydrg-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydyngkarboksyigwngo (0,4 g) z produktem 30 (0,5 g) po krystalizacji z mieszaniny etanolu i cykloheksanu daje związek tytułowy w postaci stałej (0,26 g); temp. topn. 170-190°.
Analiza dla C34H34FN 3O5, H-O:
Znaleziono: C 6>1%; H 5/7' N
Obliczono: C 67,9 ; H 6,C0 N 7,0%.
Przykład 39. N-[4-[4-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamlno]butylg]fenylg]5-fluoro-9,10-dihydrg-9-oksg-4-akrydynokarboksyamid.
Mieszaninę kwasu 5-flu<jrg-9,Ϊ0-dihydrg-9-oksg-4-akrydyngkarbjjksyiowego (0,42 g) i 1hydrgksybnnzgtrlazolu (0,27 g) w DMF (30 ml) miesza się w temp. pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produktu 33(a) (0,55 g) w DMF (30 ml), a następnie dicykigheksylokarbodiimld (0,34 g)
168 202 i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy; się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się, a wyodrębniony olej oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichloΓomeΐanem;metaliolem (95:5). Uzyskuje się olej, który krystalizuje się z etanolu, odsącza i otrzymuje się związek tytułowy (0,32 g). Temp. topn. i3i°.
Analiza dla C34H34FN3O4:
Znaleziono: C 71,4; H 5,9 ; N 7,3!;
Obliczono: C 71,9; H 6,0; N 7,4%.
Przykład 4O.N-[4-[2-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-5metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Mieszaninę kwasu 9,10-dihydro-5-mctoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) i 1hydroksybenzotriazolu (0,41 g) w DMF (50 ml) miesza się w temp. pokojowej przez i0 minut. Dodaje się produkt 33(b) (0,9 g) w DMF (30 ml), następnie dicykloheksylokarbodiimid (0,62 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod τ’ηΎηιοις^Λη ''ΐόηιοηιαηη jsi/Orna -rzisearimmrdaren pAkł/AYozdirTA g ab-pkrn 1Κ-»-ι ge
z.iiniivjoZUiiy 111 vloiiiviiivnl9 Zciucłj ν ιυζ-νινπν^υιι j 1111 l/zaw ui vm wuuui muICuKu. oUkiO 1 cAdli d-iiuj v dichlorometanem. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się, uzyskując olej, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluując dichlorometanem:metanolem (95:5). Wyodrębnia się substancję stałą, którą krystalizuje się z izopropanolu, odsącza i otrzymuje się związek tytułowy (0,31 g). Temp. topn. i72°.
Analiza dla C33H 33N3O5:
Znaleziono: C 71,3; H 6,0; N 7,35;
Obliczono: C 71,8; H 6,0; N 7, %.
Przykład41. N-[4-[4-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]butylo]fenylo]-9,10dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Mieszaninę kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (4 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (2,83 g) w DMF (50 ml) miesza się w temp. pokojowej przez i0 minut. Dodaje się pochodną 33(a) (5,5 g) w DMF (100 ml), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (3,45 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez i6 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone organiczne ekstrakty odparowuje się uzyskując olej, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, eluat dichlorometan:metanol (95:5). Wyodrębnia się substancję stałą, którą krystalizuje się z metanolu, odsącza i otrzymuje się związek tytułowy (3,2 g), temp. topn. 140°.
Analiza dla C34H35N3O4:
Znaleziono: C 74^; H 6,5; N 777;
Obliczono: C 743 ; H 6,4; N 7,6 %.
Przykład 42. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10dihydro-9-okso-—-akrydynokarboksyamid.
Mieszaninę kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,56 g) w DMF (50 ml) miesza się w temp. pokojowej przez i0 minut. Dodaje się produkt 33(b) (lg) w DMF (10 ml), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (0,7 g). Medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się, uzyskując olej, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, stosując eluat dichlorometan:metanol (9:1). Wyodrębnia się substancję stałą i krystalizuje się ją z izopropanolu, odsącza i otrzymuje się związek tytułowy (0,35 g), temp. topn. 172°.
Analiza dla C32H31N3O4:
Znaleziono: C 73,6; H 6,0 N 8,0;
Obliczono: · C 73,7; H 6,0 N 8,1 %.
Następujące związki otrzymuje się metodą podobną do opisanej w przykładach 39-42:
168 202
Przykład 43. N-[4-[[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]tio]fenylo]9,10-dihydro-9-o k s o -4-ak r ydynoknrboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okoo34-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 38(d) itonnln rlnio 'τττι-ι η f(\ 0Q πΛ /-ί 1/ΙΛθ ^LŁlAAV»lvł VŁCXJV i.jvv*i^zwj kZ LUUlp. UVZ£Z1X. mu .
Analiza dla C33H33N3O4S:
Znaleziono: C 6^9^^; H 54; N 7,5’
Obliczono: ; C ,,,; H 5,,; N 7’4%.
Przykład 44. N-[43[23[(FenylomeSylo)meSylonmino]eSoksy]fenylo]-7,103dihydro393 okso-43rkrydynokarbokoyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro39-okoo-4-akrydynoknrboksylowżgo (1 g) z produktem 360c) (1 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,8 g) o temp. topn. 173°.
Annlizn dla C30H 27N3O3:
Znaleziono: C 75,5 ; H 5,6; N 8,8,
Obliczono: C 75,45; H 5,7; N 8,,%.
Przykład 45. N3[4-[33[[2-(3,4-Dimetokoyfenylo)etylo]metyloamino]proookoy]fenylo]3
7,10-dlhydIΌ-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwnsu 7,10-dihydro-9-okso34-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 38(a) (1,44 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,82 g) o temp. topn. 140°.
Analiza dla C34H 35N3OS:
Znaleziono: C 71,7; H 6,3; N 7,4’
Obliczono: C 72,2; H 6,2; N 7,,^^.
Przykład 46. N-[4-[3-[[03,4-Dimetoksyferylo)metrlo]meSylonmino]propoksy]fenylo]3
9,10-dihydro-5-πleżoksy-9-okso-4-akrydynokarboksrnmid.
Sprzęganie kwnsu 7,10-dihydro353metoksy373okso34-akrrdyrokarboksylowego (2g) z produktem 38(c) (2,‘4g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (1,2g) o temp. topn. 180°.
Annliza dla C34H 35N3O6:
Znaleziono: C 70,1; H 6,1; N 7,2;
Obliczono: C 70,2; H 6,1; N 1½%.
Przykład 47. N-[43[23[[2-(4-Metoksyfenylo)etyro]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10dihydro39-okoo34-akrydynoknrboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9.10-dihydro39-okso-4-akrydynokrrboksylowżgo (0,8 g) z produktem 36(e) (0,9 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,7 g) o temp. topn. 165°.
Analiza dla C32H31N3O4:
Znaleziono: C 73,6; H 6,,; N 8,0;
Obliczono: C H 6,0; N 8,1%.
Przykład 48. N-[4-[3-[[2^(‘^-^:^^t^<^lis^J^^i^;^lo)(^1^;^lo]i^i^1;ylonmino]propok^sy]fenylo]9,10-dihydro-9-okso-4-ak.rydynokarboksynmid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-93okoo34-akrydynokarboksylowego (0,8 g)zprodukseIn 38(b) (0,94 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,9 g) o temp. topn. 160°.
Annlizn dla C33H33N3O4:
Znaleziono: C 73,9; H 6,2; N 7,8;
Obliczono: C ^^0;; H 6,^; N 7,8%.
Przykład 49. N3[43[23[[043Metokoyfenylo)metylo]metyloamino]eSokoy]fenylo]-9,10dihydr039-okso34-akrydynoknrbokoyamid.
Sprzęganie kwnsu 9,10-dihydro39-okso-4-akrrdr'nokrrboksrlllwego (0,6 g) z produktem 360f) (0,72 g) po krystalizncji z metanolu daje związek tytułowy (0,18 g) o temp. topn. 146°.
Annliza dln C31H29N3O4:
Znaleziono: C 73,5 ; H 5,8; N N ,1;
Obliczono: C Τ3,'3'5·, H 5,8; N 8,3%.
168 202
Przykład 50. N-[8-[2-[[(4-Metylofenyk>)metylo]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10-dihydro9-okso-4-akrydyiokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,^^^-^i^i^;^<^iro-9-^^kso-^^^!kryidynokarbok^i^ylowego (0,7 g) z produktem 36(g) (0,78 g) po krystalizacji z izopropanoiu daje związek tytułowy (0,23 g) o temp. topn. 168°.
Analiza dla C31H 29N3O3:
Znaleziono: C 75,3 ; H 6,0 ; N 8,1 ;
Obliczono: C Ί,,Ί; H 5,95; N 8,55%.
Przykład 51. N-[4-[2-[[(3,4-Dlmetokkyfehylo)metylo]metyloamlho]etoksy]fenylo]-9,10dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 36(b) (1,25 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (1,39 g) o temp. topn. 140°.
Analiza dla C32H 31N3O5:
Znaleziono: C 11,7 ; H 6,2; N 7,7;
Obliczono: C 7^5;; H 5,8; N 7,8%.
Przykład 52. N-[4[2-[[[4-(Metylotio)fenylo]metylo]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 36(h) (1 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,75 g) o temp. topn. 150°.
Analiza dla C31H29N3O3S:
Znaleziono: C 71,1; H 5,6; N 7,9; S 5,8;
Obliczono: C 71,1; H 5,6; N 8,0; S 6,1%.
Przykład 53. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10dihydro-2-(metylotio)-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie produktu 39 (0,7 g) z produktem 36(b) (0,81 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,45 g) o temp. topn. 170°.
Analiza dla C3.3H33N3O.5S:
Znaleziono: C 68,1 ; H 5,65; N 7,0; S 5,4;
Obliczono: C 67,9; H 5,7; N 7,2; S 5,5%.
Przykład 54. N-[4-[2-[[(3,8-Dimetoksyftnylo)metylo]metyloamlno]etoksy]fenylo]-9,10dihydro-7-(metylotio)-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dlhydro-7-(metylotio)-9-okso-4-akrydyhokarboksylowego (0,7 g) z produktem 36(b) (0,81 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,14 g) o temp. topn. 160°.
Analiza dla C33H33N 3O5 S:
Znaleziono: C 67,8 ; H 5,,; N 7,1; S 5,4;
Obliczono: C 67,9; H 5,7; N 7,2; S 5,5%.
Przykład 55. N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]etoksy]fenylo]-9,10dlhydro-2-(metylotio)-9-okso-4-akrydyhokarboksyamid.
Sprzęganie produktu 39 (0,8 g) z produktem 36(a) (0,93 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,46 g) o temp. topn. 150°.
Analiza dla C34H35N3O5S:
Znaleziono: C 68,0 ; H 5,8; N 7,0; S 5,15
Obliczono: C 6833; H 5,9; N 7,0; S 5,4%.
Przykład 56. N-[4-[2-[[2-(3,4^Dimetoksyfenylo)^tylo]metyloamino]etok^sy^]fenylo]-9,10dihydro-10-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-10-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,72 g) z produktem 36(a) (0,9 g) po krystalizacji z izopropanoiu daje związek tytułowy (0,8 g) o temp. topn. 139°.
Analiza dla C34H 35N 3O5:
Znaleziono: C 72,25; H 6,2; N 8 ;4;
Obliczono: C 72,2 ; H 6,2; N 7,4%.
168 202
Przykład 57. N-[4-[)^[[((^^oj^toksyj^^n^lo]-^, 10dlhvdro-2-metoksv-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihvdro-5-metoksv-9-okso-4-akrydvnokarboksvlowego (0,8 g) z proH11 Vt ΓΟ OJ re^ Vrvet o 11 to on m Atannln rlou» 'τηηηνοΙ/ 0^ rr\ toron t At>n 1 C Λ® wuikuvm ..// yjy/j·! yyj »\.k jdVUiH.UVJ! L· WUHY^lU UUJV W Xt£^VXV U^VŁ4- 1U »ł j \J LClllj./. IkZjkZH. X OT .
Analiza dla C33H 33N 3O6:
Znaleziono: C 69,9; H 6,0; N 7,4;
Obliczono: C 69,8 ; H 5,9; N 7,4%.
Przykład 58. N-[4-[)-[[2-^(5^,‘^^-^ii^(^t<^lks^l^^i^;^lo)i^t^;^l^o]metvloamino]etoksy]fenvlo]9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrvdvnokarboksvlowego (0,8 g) z produktem 36(a) (0,98 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,)5 g) o temp. topn. 190°. Analiza dla C34H35N3O6:
Znaleziono: C 70,0 ; H 6,1; N 7,3;
Obliczono: C 70,2 ; H 6,1; N 7,)%.
Przykład 59. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propoksyJfenvloJ9,10-dihydro-9-o kso-4-akrydynokarboks yamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdvnokarboksylowego (1 g) z produktem 38(c) (1,4 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,8 g), temp. topn. 130°. Widmo IR zawiera sygnały przy 1650 (CONH), 16)0 (CO) i 3350 cm’1 (NH).
Przykład 60. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propoksyJfenyloJ-5fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksvlowego (0,8 g) z produktem 38(c) (1 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,5) g) o temp. topn. 150°.
Analiza dla C33H32FN3O5:
Znaleziono: C 69,6; H 5,7; F 3)5; N 7,3;
Obliczono: C 69,6; H 5,7; F 3,3 ; N 7,4%.
Przykład 61. N-[4-[)-[[2-(3,4-Dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10dihvdro-9-okso-4-akrvdynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksyk)wego (0,76 g) z produktem 33(e) (1 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,7 g) o temp. topn. 180°.
Analiza dla C33H33N3O4:
Znaleziono: C 73^; H 6,1; N 7,9;
Obliczono: C 74,0; H 6,); N 7,%o.
Przykład 6). N-[4-[4-[[[4-(M e ey lotto)fe ny loome ty lo] me ty loam i no]butyl o]fenylo]-9,10dihvdro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksvlowego (0,8 g) z produktem 33(j) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,64 g) o temp. topn. 135°.
Analiza dla C33H33N3O2S:
Znaleziono: C 73,7; H 6); N 7,9; S 5,7;
Obliczono: C 74,0; H 6,2; N 7,8; S 6,0%.
Przykład 63. N-[4-[4-[[(4-Fluorofenylo)metylo]metyloamino]butvlo]fenvlo]-9,10dihvdro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksvlowego (0,7 g) z produktem 33(i) (0,86g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,43g) o temp. topn. 151°.
Analiza dla C32H 30FN 3O2:
Znaleziono: C 75,9; H 6,0; F 3,7; N 1^,25;
Obliczono: C 75,7; H 5,9; F 3,7; N 8,3 %.
Przykład 64. N-[4-[3-[[(4-Metoksyff nylotmetylotmetyloamino]propylo]fenylo]-9,10dihvdro-9-okso-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydvnokarboksvlowego (0,7) g) z produktem 33(g) (0,85 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,64 g) o temp. topn. 155°.
168 202
Analiza dla C32H 31N3O3:
Znaleziono: C 76,2; H 6,1; N 7,9;
Obliczono: C 76,0 ; H 6,2; N 8,3%.
Przykład 65. N([4([4-[[2-(4-Metoksyfenylo)etylo]metyloamlno]butylo]feyyloI(9,10( dlhydro(9(okso-4(akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(h) (1 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,53 g) o temp. topn. 143°.
Analiza dla C34H 35N3O3:
Znaleziono: C 76,4; Η ,,,; N 7,8;
Obliczono: C K),;; H 6,6; N 7,9%.
Przykład 66. N([4-[3-[[2-(3,4-Dimetoksyeenylo)etylo]metyloaminoIpropylo]eeyyio](
9,10(dihydrO(9(OksO(4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9(OksO(4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(d) (1 g) po ucieraniu z eterem daje związek tytułowy (0,88 g) o temp. topn. 114°.
Analiza dla C34H 35N3O4:
Znaleziono: C 7^^^; H 6,35; N 7,55;
Obliczono: C 74,3; H 6,4 ; N 7, %.
Przykład 67. N([4([4-[[2-(3,4-Dimetoksyeenylo)etylo]metyloamino]butylo]fenylo]-9,10dihydro(9(okso(4(akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(9-oksO(4-akrydynokarboksylowego (0,72 g) z produktem 33(c) (1 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,12 g) o temp. topn. 120°.
Analiza dla C35H 37N 304:
Znaleziono: C 74,2 ; Η N 7,6 ;
Obliczono: C ; H 6,6; N 7,45%.
Przykład 68. N([4-[2-[[2-(4-Metoksyeenylo)etylo]metyloaminoIetyloIfenylo]-9,10( dihydro^-okso^-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10diihydro-9(OksO(4(akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(k) (0,95 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,4 g) o temp. topn. 179°.
Analiza dla C3-H31N3O3·
Znaleziono: C 76,0 ; H 6,1; N 8,^
Obliczono: C H 6,^; N 8,3%.
Przykład 69. N([4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloaminoIpropyloIfeyylo](
9,10(dihydrO(9-oksO(4(akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10dilhydrO(9d)ksO(4dIkrydyyokarboksyk]wego (0,8 g) z produktem 33(f) (1 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (1 g) o temp. topn. 112°.
Analiza dla C33H 33^3()4:
Znaleziono: C 74J ; H 6,2; N Ί,Ί',
Obliczono: C 74,0; H 6,2; N 7,8%.
Przykład 70. ^[4^5-^(3,4-Dimetoksyfnnylo)metyloImetyloamino]pentylo]fenylo]-9,10( dihydro(9(okso(4(akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(9-oksO(4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(1) (1,15 g) po ucieraniu z eterem daje związek tytułowy (0,41 g) o temp. topn. 110°.
Analiza dla C35H37N 304:
Znaleziono: C 743; H 6,6; N 7/1 ;
Oczyszono: C 743; H 6,6; N 7,45%.
Przykład 71. N-[4([4-[[2-(3,4-Dimetoksyeenylo)etylo]metyloamiyo]butylo]feyylo](
9,10(dlhydrO(7(metoksy(9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(7(metoksy(9-okso-4-akrydyyokarboksylowego (1g) z produktem 33(c) (1,3 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,85 g) o temp. topn. 155°.
168 202
Analiza dla C36H39N3O5:
Znaleziono: C 72,7· H 6,9; N 7,05;
Obliczono: C 72,8· H 6,6; N 7J %0.
Przykład 72. N-[4-[4-[ΐ(3,4-Dimetoksyfenylo)metvlo]metvloamino]butyloΊfenvlo]9.10- dihvdro-5-metoksy-9-okso-4-akrvdvnokarboksya.mid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksv-9-okso-4-akrvdvnokarboksvlowego (0,8 g) z produktem 33(a) (0,98 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,12 g) o temp. topn. 157°.
Analiza dla C35H 37N 3O5:
Znaleziono: C 71,9· H 6,4; N 7,2 ;
Obliczono: C 72,5· H 6,4; N 7,25%.
Przykład 73. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propvlo]fenylo]-0-fluorc-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-’4-akrydynokarboksylowego (0,72 g) z produktem 33(f) (0,9 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,89 g) o temp. topn. 158°.
Analiza dla C33H 32FN 3O4:
Znaleziono: C 71,9 · H 6,,1 F 3,25· N 7,7;
Obliczono: C 71,65· H 5,88 F 3,4 · N 7,6%O.
Przykład 74. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetok(vfenylo)metvlo]metvloaminc]etylo]fenvlo]-0fluoro-9,10-dlhvdro-9-okso-4-akrydvnokarbok(yamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdvnokarboksvlowego (1 g) z produktem 33(b) (1,2 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,78 g) o temp. topn. 175°.
Analiza dla C32H 30FN 3O4 (0,5H2O):
Znaleziono: C 69,9 ; H 54; F 34; N '7/^^;
Obliczono: C 704· H 5,77' F 34; N 7,65%.
Przykład 75. —-^-^-[[(M^-DimetoksyfenylojmetyloJmetyloaminoJbutyloJfenyloJ9.10- dihydro-5-nitro-9-okso-4-akrvdynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-nitro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,6 g) z produktem 33(a) (0,7 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,35 g) o temp. topn. 174°.
Analiza dla C34H 34N 4O6:
Znaleziono: C ó,,;; H 5,7; N 9^;
Obliczono: C 68/7 ; H 5,8; N 9,4%.
Przykład 76. —-^-^-[[(M^-DimetoksyfenylojmetyloJmetyloaminoJetyloJfenyloJ9.10- dihvdro-5-nitro-9-okso-4-akrvdvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5~nitr()-9-okso-4-akrydynokarbc)ksylυw'ego (0,6 g) z produktem 33(b) (0,63 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,45 g) o temp. topn. 197°.
Analiza dla C^H^^Oe:
Znaleziono: C 67,4· H 5,3; N 9/-,
Obliczono: C 67,8· H 5,^; N
Przykład 77. N’[4’[5-[[(3,‘4DimetoksyenyloCmetylo]metyloamino]pentylo]fenylo]5-fluoro
9.10- dihydro-9-okso-4-akrvdvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluorΌ-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(l) (1 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,29 g) o temp. topn. 30°.
Analiza dla C)oH)6FN)O4:
Znaleziono: C 71,9· H 6,2; F 3,2; N 71;;
Obliczono: C 72,3· H 6,2; F 3,3; N 7,2%.
Przykład 78. N-[4-[4-[[2-(4-Metoksyfenylo)etylo]metyloamino]butvlo]fenyloJ-9,10dihydro-0-metoksv-9-ok.so-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihvdro-5-metoksv-9-okso-4-akrvdyrlokarboksylowego (0,8 g) z produktem )3(h) (0,93 g) po roztarciu z eterem daje związek tytułowy (0,31 g) o temp. topn. 182°.
168 202
Analiza dla C35H37N 3O4:
Znaleziono: C 74,2; H 6,6; N 7,87
Obliczono: C 74,6; H 6,6; N 7,5%.
Przykład 79. N-[8-[2-[[2-(3,4-Dtmetoksyfenylo)etylo]metyloamtno]etylo]fehylo]9.10- dlhydro-5-mttoksy-9-okso-4-akrydyhokarboksyamtd.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(e) (0,94 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,17 g) o temp. topn. 179°.
Analiza dla C35H35N3O5:
Znaleziono: C 724 ; H 601; N 7,7 ;
Obliczono: C 72,2; H 6,2; N 7,4%.
Przykład 80. N-[4-[4-[[2-(3,4-Dlmetoksyfenylo)etylo]metyloamino]butylo]]enylo]9.10- dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(c) (lg) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,12g) o temp. topn. 170°. Na widmie IR widoczne są sygnały przy 1645(CONH), 1620(CO) i 3300 cm -(NH).
Przykład 81. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propylo]fenylo]9.10- dihydro-5-nitro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-nitro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(f) (0,88 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,29 g) o temp. topn. 192°.
Analiza dla C33H 32N4O6:
Znaleziono: C 67,8; H 5,6; N 94 ;
Obliczono: C 68,3; H 5,6; N 9,65%.
Przykład 82. N-^4-[3-[[(34-Otmetoksy]eriylc)rnetyl(C]nlc^yloammo]propylo|ft’nylo]9.10- dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarbcksyamid,
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-oksc-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(f) (0,93 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,27 g) o temp. topn. 180°.
Analiza dla C34H 35N3O5:
Znaleziono: C 72,0; H 6,1; N 7,7;
Obliczono: C 72,2; H 6,2; N 74%.
Przykład 83. N-[8-[2-[(Fenylometylo)etylcamino]etoksy]fenylo]-9,10-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-oksc-4-akrydyhckarboksylowego (0,8 g) z produktem 36(i) (0,9 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,34 g) o temp. topn. 157°.
Analiza dla C31H29N3O3:
Znaleziono: C 75,3; H 5,9; N 8,4 ;
Obliczono: C H 5,9; N 8,,%.
Przykład 84. N-[8-[8-[[(3,4-Dimetokkyfenylo)metylo]metyloammo]butylo]fenylo]9.10- dihydro-i0-mety]o-9-okso-4-akrydyhokarboksyamid,
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-10-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 33(a) (1,04 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,65 g) o temp. topn. 142°. Na widmie IR widoczne są sygnały przy 1675 (CONH), 1610 (CO) i 3250 cm~i (NH).
Przykład 85. N-[8-[2-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamiho]etylo]fenylo]9.10- dihydro- 10-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-10-metylo-9-oks(c-4-akrydynokarboksylowego (0,87 g) z produktem 33(b) (1 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,42 g) o temp. topn. 182°.
Analiza dla C33H33N3O4:
Znaleziono: C 73,5; H 6,,7
Obliczono: C 74,0; H 6,!;
N 8 ;8;
N 7,8%.
168 202 49
Przykład 86. N3[4-[4-[[(3,4-Dimetokorfenyio)rnetylo]metrloaniro]buSrlo])enrlo]3
7.10- dlhydr(t-7-metok.or-9-okso-4-akrydynoknrboksrnmid.
Sprzęganie kwnsu 7,10-dlhydro-7-metokor-9-okso-4-akrydynokarboksrlowego (0,8 g) z produktem 33(n) (0,97 g) po krroSnlizncji z izopropnnolu daje związek tytułowy (0,17 g) o temp. topn. 172°. ’
Analiza dln C35H37N3O5 · 0, 5H2O:
Znaleziono: C 71,5; H 6,4; N 6,9;
Obliczono: C 71,4; H 6,5; N 7,1%.
Przykład 87. N-[4-[[2-[[(3,4-lDimetoksrfenylo)metylo]metrlonmino]żSylo]Sio]3 ferrlo]39,10-dlhydro-9-okso-4-akrrdynoknrboksramid.
Sprzęganie kwnsu 7,10-dihydro-73okoo34-akrrdrnokarboksylowego (0,7 g) z produktem 36(d) (1 g) po krystalizacji z izopropylu daje związek tytułowy (0,26 g) o temp. topn. 113°.
Annlizn dln C32H31N3O4S:
Znaleziono: C 693; H 5,5; N 7,4; S 53;
Obliczono: C 69,4; H 5,6; N 7,6; S 5,8%.
Przykład 88. N3[4-[[3-[[(3,4-Dimeżoksyfenyro))neżyro]metyloamino]propylo]Sio]fenylo]9,103dihrdro-53netylo39-okso-4-akrrdynoknrboksynmid.
Sprzęganie kwnsu 9,10-dihydro353metylo37-okso-4-akrydynoknrboksylowego (0,8 g) z produktem 38(d) (1,09 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (50 mg) o temp. topn. 158°.
Annlizn dln C34H35N3O4S · 0,SH2O:
Znaleziono: C 69,4; H 5,9; N 6,9; S 5,;;
Obliczono: C 691 ; H 6,1; N 7,1; S 5,4%.
Przykład 89. N-m-ttU-DimetoksyfenylojmetyloJmetyloaminoJpropylo^io])enylo]-9,10-dihydro-5-meżoksy-9-okso-4-akrydynokarboksynmid.
Sprzęganie kwnsu 7,10-dihydro35-metokoy-9-okso-4-akrydynoknrbokorlowego (1g) z produktem 38(d) (1,28 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,37 g) o temp. topn. 1043l·86°.
Annlizn dla C34H35N3O5S:
Znaleziono: C 68,1; H 5,9; N 6,;; S 5,2;
Obliczono: C 68,3; H 5,9; N 7,0; S 5,4%.
Przykład 90. N3[4-[[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)meżylo]metyloamino]propylo]tio]fenylo]9.10- dihydro-5-)luoro-93okoo34-nkrydynoknrbokoynmid.
Sprzęganie kwasu 7,10-dlhydro-5-))uoro39-okso-4-akr'ydy'noknrbokoylllwego (0,9 g) z produktem 38(d) (1,1 g) po krystalizacji z izopropnnolu daje związek tytułowy (0,5 g) o temp. topn. 120-130°.
Annlizn dln C33H32FN3O4S · 0,5H2O:
Znaleziono: C 66,6; H 5,6; S 3,1; N 6,9; S 5,3;
Obliczono: C H 5,6; F 3,2 ; N 7,1; S 5,4%.
Przykład 91. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metylonmino]eSylo])enylo]3 9,103dihydro-53metylotio-9-okso-4-akrydynoknrboksynmid.
Sprzęganie kwasu 7,10-dihydr03S3metylotio-9-okoo-4-akrydynoknrb>oksylowego (0,7 g) z produktem 33(b) (0,74 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 190°.
Annlizn dln C33H33N3O4S · 0,SH2O:
Znaleziono: C 68,5; H 6,1; N ,,2-,
Obliczono: C 68,7; H S,9; N 1,3>%.
Przykład 92. N3[4-[2-[[(3,4-Dimetokoyfenylo)metylo]metylonmino]etylo]fenylo]3 9,103d)hrdro35-meSylo-9-okso-4-akrydynoknrbokoynmid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihrdro-5-metylo-9-okso-4-akrydynoknrbokoylowego (1,27 g) z produktem 33(b) (1,5 g) po krystalizacji z mieszaniny izopropylu i eteru diizopropylowego daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 119°.
168 202
Analiza dla C33H 33N3 O4:
Znaleziono: C 73,5; H 6,2; N 7,6'
Obliczono: C 74,0; H 6,^^ N 7,8%.
Przykład 93. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfnnylo)metylo]metyioamlng]prgngksy]fenylo]-9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrg-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowegg (1 g) z produktem 38(c) (1,3 g) po krystalizacji z ^propanolu daje związek tytułowy (0,9 g) o temp. topn. 160°.
Analiza dla C34H35N3O5:
Znaleziono: C 72,3; H 6,3; N 7,5'
Obliczono: C 72,2; H 6,3; N 7O%.
Przykład 94. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetgksyfnnylg)metylg]metyloaming]ntylgaming]fenylo]-9,10-dlhydro-5-metgksy-9-gkso-4-akrydynokarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1,4 g) z produktem 43 (ilg) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,2g) o temp. topn. 196°.
Analiza dla C33H 34N 4O5:
Znaleziono: C 69,8; H 6,,; N 10,10
Obliczono: C 69,9; H 6,li N 9,^^.
Przykład 95. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetgksyfenylg)metylo]mntyloaming]etylg]fenylo]9.10- dihydnj-5,8-dimetgksy-9-gksg-4-akrydyngkarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5,8-dimntoksy-9-gksg-4-akrydynokarboksyiowegg (0,8 g) z produktem 33(b) (0,67 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,15 g) o temp. topn. 196°.
Analiza dla C34H35N3O60,5H2O:
Znaleziono: C 68,99; H 5,76; N 7,18;
Obliczono: C 69,13; H 6,14; N 7,11%.
Przykład 96. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetgksyfenylo)metylg]mntyloamlng]ntylo]fenylo]9.10- dlhydrg-5,7-dlmetoksy-9-oksg-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie produktu 44 (1,4 g) z produktem 33(b) (1,2 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,25 g) o temp. topn. >260°.
Analiza dla C34H35N306:
Znaleziono: C 70,09; H 6,35; N 7,01;
Obliczono: C 70,20; H 6,06; N 7,22%.
Przykład 97. N-[4-[2-[[(3,4-Dimetgksyfenylg)metylg]mntyioamlng]etyio]fenylg]9,10~dlhydrg-6,7,8-trimetoksy-9-gksg-4-akί·ydynokaI'bgk5yamid.
Sprzęganie z produktu 45 (0,6 g) z produktem 33(b) (0,6 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,4 g) o temp. topn. 158°.
Analiza dla C35H 37N 3O7:
Znaleziono: C 68,69; H 6,32; N 6,40;
Obliczono: C 68,72; H 6,10; N 6,87%.
Przykład 98. Szczawian N-[4-[4-[[(3,4-dimetgksyfnnylo)mntylg]mntylgamlno]butyio]fenyio]-9,10-dihydro-9-oksg-4-akrydynokarbok5yamldu.
Roztwór produktu reakcji opisanej w przykładzie 41 (0,55 g) i dihydratu kwasu szczawiowego (0,126g) w etanolu (10 ml) ogrzewa się do wrzenia przez 2 minuty. Po ochłodzeniu i zainicjowaniu mechanicznym rozpoczyna się krystalizacja. Kryształy odsącza się i suszy, uzyskując związek tytułowy (0,55 g) o temp. topn. 155-160°.
Analiza dla C36H34N3O8(0,5H2O):
Znaleziono: C 66,3; H 5,9; N 6,3;
Obliczono: C 66,6; H 5,9; N 6,4%.
Przykład 99. Maleinian N-[4-[4-[[(3,4-dimetoksyfnnylg)mntylg]metylgaming]butyio]fenyio]-9,10-dihydro-9-oksg-4-akrydynokarboksyamίdu.
168 202
Roztwór produktu reakcji opisanej w przykładzie 41 (0,55 g) i kwasu maleinowego (0,130 g) w etanolu (50 ml) ogrzewa się do wrzenia przez 2 minuty. Po ochłodzeniu i zainicjowaniu mechanicznym rozpoczyna się krystalizacja. Kryształy odsącza się i suszy, uzyskując związek tytułowy (C\ C 5 g ΟΛ<O t iwip. tupu. auj .
Analiza dla C38H39N3O8:
Znaleziono: C 68,2; H 5,9; N 6,2;
Obliczono: C 68,5 ; H 5,9; N 6,3%.
Przykład 100. Chlorowodorek N-[4-[4-[[(3,l^-dimetoksyfenylo]metylo]metyloamiyoIbutylo]fenyloI^lO-dihyd r -4-a krydynokarboksyamidu.
Ogrzany roztwór produktu reakcji opisanej w przykładzie 41 (0,55 g) w etanolu (50 ml) zadaje się niewielkim nadmiarem eterowego roztworu kwasu solnego. Roztwór zatęża się, uzyskując produkt w postaci piany, który uciera się z izopropanolem. Otrzymuje się związek tytułowy (kryształy, 0,4 g) o temp. topn. 165°.
Analiza dla C34H 36ClN 3O4 · H-O:
Znaleziono: C 67,6; H 6,3; N 7,0;
Obliczono: C 67,5; H 6,4; N 7,0%.
Przykład 101. L( + ) Mleczan ^[4^4-^(3,4-dimetoksyenylo)metylo]metyloaminoIbutyloI( fenylo]-, ,10(dihydrO(9-okso--^akrydy nokarboksyamidu.
Roztwór produktu reakcji opisanej w przykładzie 41 (0,55 g) i kwasu L( + )mlekowego (0,95 g) w izopropanolu (30 ml) ogrzewa się do wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu i mechanicznym zainicjowaniu następuje krystalizacja. Kryształy odsącza się i suszy, uzyskując związek tytułowy (0,45 g) o temp. topn. 120°.
Analiza dla C37H 41N 3O7:
Znaleziono: C 69,5; H 6,5; N 6,6,
Obliczono: C ^^4;; H 6,6; N 6,^^.
Przykład 102. Szczawian N([3-[3-[[(3,4-dimetoksyenylo)metylo]metyίoamino]propyloI( fenylo]-5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu.
Mieszaninę kwasu 5(euoro-9,10-dihydrO(9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) i l-hydroksybenzotriazolu (0,63 g) w DMF (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodaje się produkt 51 (1,23 g) w DMF (3,9 ml), a następnie dicykloheksylokarbodiimid (0,8 g) i medium reakcyjne miesza się w temp. pokojowej przez 16 godzin. Sączy się, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wysuszone ekstrakty organiczne odparowuje się do uzyskania oleju, który oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu:metanolu (99:1). Otrzymuje się związek tytułowy (1,1 g) o temp. topn. 126°.
Analiza dla C33H 32F1N3O4 · C-H-O4 (H-O):
Znaleziono: C 63,9; H 5,4; F 2,8 ; N 6,2;
Obliczono: C 63,5; H 5,5; F 2,9; N 63%.
Następujące związki otrzymuje się metodą podobną do opisanej w przykładzie 103:
Przykład 103. N-[3-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloammo]propoksy]fenylo](
9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO(0-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1,5 g) z produktem 48(b) (1,22g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,47g) w postaci stałej, temp. topn. 124°.
Analiza dla C34^3oN3O(·
Znaleziono: C 70,; ; H 6,1; N ,,0;;
Obliczono: C 70,2 ; H 6,1; N Ί-Ι %.
Przykład 104. Szczawian N(|3-|3--[(3,4-dimetoksyfenyk])Inetylo]metyloamlyo]pr]]pyk]Ifey( ylo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu.
Sprzęganie kwasu 9,1O-dłhydr0-5-metoksy-9-υkso-4-akrydyΩokarboksyk)wego (1,26 g) z produktem 51 (1,23 g) daje związek tytułowy (1,13 g) o temp. topn. 112-114°.
168 202
Analiza dla C34H 35N3 O5 · C2H 2O4(0,5 H 2O):
Znaleziono: C 65,2; H 6,31; N 6;2,
Obliczono: C 65,0; H 5,8; N 6,3%.
Przykład 105. Fumaran 6-[3^^[^^[[(3,4-dimetok^s^yfenylo)metylo]metyloamm^]e1^j^Io]fenylo]5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,34 g) z produktem 48(a) (0,4 g) daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 155°.
Przykład 106. Fumaran N-[3-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]etylo]fenylo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-<Fakrydynokarboksyamidu.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,36 g) z produktem 48(a) (0,4 g) daje związek tytułowy (0,13 g) o temp. topn. 140°.
Przykład 107. N-[—-[4-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]butyio]-2-metoksyfenylo]-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamtd.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-2-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,38 g) z produktem 55 (0,5 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,36 g) w postaci stałej o temp. topn. 114-115°.
Analiza dla C36H 39N 3O6:
Znaleziono: C 70,98; H 6,^^; N 6,76;
Obliczono: C 70,92; H 6,45; N 6,89%.
Przykład 108. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]fenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-5-akrydynokarboksylowego (1,2 g) z produktem 59 (1,2 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (1,3 g) o temp. topn. 228-234°.
Analiza dla C34H34N4O5 · 0,5H2O:
Znaleziono: C ^^^,^7;; H 5,^^; N 9,37,
Obliczono: C 69,48; H 6,00; N 9,5^^^.
Przykład 109. N-[4-[2-(2,3-Dihydro-2,6-dimetoksy-lH-izoindolo-2-yl)etylo]fenyio]7,10-dihydro-5-metoksy-7-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-2-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,54 g) z produktem 60 (0,6 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 215-225°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,85 (s, 4H, N(CH2)2Ph), 3,7 (s, 6H, 20Me); 3,8 (s, 3H, OMe); 3,9 (s, 4H, 2NCH2Ph).
Przykład 110. 9,10-Dthydro-2,8-dimetoksy-N-[2-metoksy4--3--(l2,3,4--etrahydro-6,7dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo]fenylo]-7-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 7,10-dihydro-5,9-dlmetoksy-9-okso-4-akrydyIiokarboksyk)wego (0,7 g) z produktem 16(a) (0,83 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,1 g) o temp. topn. 140°.
Analiza dla C37H 39N 3O7 · H 2O:
Znaleziono: C 67,44; H 5,94; N 6,86,
Obliczono: C 67,77; H 6,^(^; N 6,24%.
Przykład; 11. 9,10-Dthydro-5-metoksy-N-|4-[2-( 1,2,3,4^^i^(;rahydro-6,7-dimetc^k^s^y^-2-izochinolinyloj-i-hydroksyetylofenylo^-okso^-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 7,10-dihydro-2-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyiowego (0,49 g) z produktem 63 (0,5 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,8 g) o temp. topn. 160-165°.
Analiza dla C34H 33N3O6 · H 2O:
Znaleziono: C 68,51; H 5,74; N 7,25,
Obliczono: C 68,33; H 5,^(^; N 7,00%
Przykład 112. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[4-[[[2--(,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinyIo)etylo]metyloammo]metylo]fenylo]-4-akrydynokarboksyam.id.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-2-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,53 g) z produktem 67 (0,7 g) po wytrąceniu mieszaniną chlorku metylenu i eteru dietylowego daje związek tytułowy (0,5 g) o temp. topn. 202°.
168 202
Analiza dla C36H38N4O5 · 1,25 H2O:
Znaleziono: C 68,68; H 6,27; N 8,52;
Obliczono: C 68,71; H 6,48; N 8,<^0^.
Przykład 113. N-[4-[[[2-[[(3,;4-Dimetoksyfenvioemetylo]metyloamino]etvlo]metvloamlno]metvlo]fenylo]-9,10-dihydro-0-meto.ksv-9-okso-4-akryd.ynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1,1 g) z produktem 70 (1,43 g) po krystalizacji z metanolu daje związek tytułowy (0,75 g) w postaci kryształów o żółtym zabarwieniu. Temp. topn. 170°.
Analiza dla C35H 38N4O5 · 0,5 H 2O:
Znaleziono: C 69,69· 3· 6,30; N 9,10;
Obliczono: C ; 3· 6,51; N
Przykład 114. 0-Fluoro-9,10-dihydro-N-[2-metoksv-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksv-2-lzochinolin.ylo)propvlo]fenvlo]-9-okso-4-akrydynokaΓboksyamid.
Sprzęganie kwasu 0-fuoro-9,10-dihvdro-9-okso-4-akrydvnokarboksylowego (0,5 g) z produktem 16(a) (0,63 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 128°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 3,6 (s, 3H, OMe); 3,8 (s, 6H, 2OMe); 9,15 (s, 1H, NHCO); 11,35 (s, 1H, NH akrydonu).
Przykład 115. —-^-[^-[[(S^-DimetoksyfenyloDmetykćlmetyloaminoJpropyloJtioJfcnylo]9,10-dihvdrO’5-(metylotloe-9-okso-4-akrydvnokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metylotio-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,3 g) z produktem 38(d) (0,36 g) po krystalizacji z metanolu daje związek tytułowy (0,13 g) o temp. topn. 142°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,2 (s, 3H, SMe); 2,45 (s, 3H, NMe); 3,7 (s, 6H, 2 X OMe).
Przykład 116. N-[4’[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]metyloamino]propvlo]-2-metoksyfenylo]-9,10-dihydro-0-metylo-9-okso-4-akrvdynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metvlo-9-okso-4-akrydynokarboksvlowego (0,75 g) z produktem 30(1 g) po krystalizacji z metanolu daje związek tytułowy (0,1 g) o temp. topn. 111°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,18 (s, 3H, NCH;); 2,55 (s, 3H, CH3 akrydonu); 3,42 (s, 2H, NCHaPh); 3,9 (3s, 9H, 3XOMe).
Przykład 117. N-P-EtoksyM-D^ 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo]fenvlo]-5-fluoro-9,10-dihvdro-9-okso-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksvlowego (1 g) z produktem 16(b) (0,86 g) po krystalizacji z acetonitrylu daje związek tytułowy (0,4 g) o temp. topn. 200°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 1,4 (t, 2H, CH 3CH 2); 3,7 (s, 6H, 2 X OMe).
Przykład 118. N-[4-[4-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metvlo]metyloamino]-2-butenvlo]fenylo]-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksvlowego (154 mg) z produktem 72 (210 mg) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (80 mg) o temp. topn. 140°.
Analiza dla C34H33N3O4:
Znaleziono: C 74,17; H 6,08; N 7,61,
Obliczono: C 74,55; H 6,07; N Ί^ο.
Przykład 119. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksvfenylo)metylo]metyloamino]-1-propenylo]fenvloJ-9,10-dihydro-5-metoksv-9-okso-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihvdro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksvlowego (0,95 g) z produktem 74 (1,1 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,7 g) o temp. topn. 200°. Analiza dla C34H33N3O5:
Znaleziono: C H 6,04; N 7,61,
Obliczono: C 72,45· H 5,90; N 7,45%.
168 202
Przykład 1)0. 5-Metoksy-9-okso-N-[4’[)-( 1,2,3,4-tetrahydro-6metoksy-)’izochinolinylo)etvlo]fenvloJ-9,10-dihydiO-4-akrvdvnokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihvdro-5-metoksv-9-okso-4-akrvdynokarboksylowego (0,5 g) z produktem 76 (0,48 g) po krystalizacji z mieszaniny pirydyny i wody daje związek tytułowy (0,4 g) o temp. topn. )60°.
Analiza dla C33H31N3O4:
Znaleziono: C 74)9; H 6,06; N 8,02;
Obliczono: C 74,)8; H 5,86; N 7,87%.
Przykład D1. 5-Fluoro-9,10-dihvdro-9-okso-N-[3-[3-( 1),3,4-tetrahydro-6,7-dimet.oksy-)-lzochinolinylo)pronyloJfenylo]-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-nuoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrvdynokarboksylowego (1 g) z produktem 79 (1,3 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0)5 g) o temp. topn. 1)8°.
Analiza dla C34H32FN3O4 (1,5H2O):
Znaleziono: C 68,84; H 5,67; F 3,01; N 6,888
Obliczono: C 68,90; H 5,95; F 3)0; N 7,09%.
Przykład 1)). 9.10-Dihydro-5-metoksy-9-okso-N-[3-[3-( 1,),3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksv-)-izochmolinvlo)nropvlo]fenvlo]-4-akrydynokarboksyamld.
Sprzęganie kwasu 9,i()-dlhydro-2-metoksy-9-oks(t-4-akrydynokarboksvΊowego (1,) g) z produktem 79 (1,) g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,5 g) o temp. topn. 138-140°.
Analiza dla C^H^NeOsCl^O):
Znaleziono: C 70,55; H 6,5^^; N 7,06;
Obliczono: C 70,56; H 6)); N 7,05%.
Przykład 1)3. N-[4-[3-[[(3,4-Dimetoksyfenylo)metyio]metvloaminoJ-)-hydroksypropoksyJfenyloJ-9,10-dihydro-5-metoksv-9-okso-4-akrydynokarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrvdynokarboksvlowego (1g) z produktem 81 (1,3 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (0,7 g) o temp. topn. 175°.
Analiza dla C34H 35N3O7:
Znaleziono: C 68,38; H 5)2; N 6,868
Obliczono: C 68,33; H 5,90; N 7,03%.
Przykład D4. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-okso’N-[4-[3-[[(3,4,5-trimetoksyfenvlo)metyloJmetyloaminoJpropoksv'JfenyloJ-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydrO’2-metoksy-9-okso-4-akrvdynokarboksylowego (1,5 g) z produktem 83 (1,3 g) po krystalizacji z izopropanolu daje związek tytułowy (1,3 g) o temp. topn. 186°.
Analiza dla C35H37N3O7:
Znaleziono: C 68,82; H 6,08; N 6,83,
Obliczono: C 68,72; H 6,,0; N 6,87%.
Przykład 1)5. Fumaran-5-fluoro-9,10-dihvdro-N-[)-metoksv-5-[)-(1,),3,4,-tetrahvdro-6,7-dimetoksy-)-izochinolinvlo)etylo]fei^;^l^o]-^-^^-^J^:^i^-^-^-^]^i^^<^;^nokarboksvamidu.
Sprzęganie kwasu 5-nuoro-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (1 g) z produktem 86 (1,) g) daje związek tytułowy (0,5 g) o temp. topn. 166-168°.
Analiza dla ^sH^F^O^H^):
Znaleziono. C 63,78; H 5,15; N 6,16,
Obliczono: C H 5,35; N 5,ί^^9^.
Przykład D6. 9,10-Dihydro-9-okso-N-[4-[3-( 1 ),3,4-tetrahvdro-)-izochinolinvlo)propoksv]fenylo]-4-akrydynokarboksvamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowego (0,8 g) z produktem 88 (0,9 g) po krystalizacji z etanolu daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 18)°.
Analiza dla C32H)gN3O3(0,5H)O):
Znaleziono: C 74,88; H 5,81; N 8,1,1
Obliczono: C 77,98; H 5,90; N 8,)0%.
168 202
Przykład 127. 9,10-Dihydro-5-metoksy-^-okso-N-^-pl 1,2,3,4-tetrahydrg-7-mntgksy2-izochlnglmylo)ntylo]fenyloj-4-akrydynokarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dίhydro-5-metgksy-9-gksg-4-akrydyngkarboksylowego (0,7 g) z produktem 90 (0,7 g) po krystalizacji z ^propanolu daje związek tytułowy (0,65 g) o temp. topn. 213-216°.
Analiza dla C33H31N3O4 (0,5 H-O):
Znaleziono: C 73,27; H 5,94; N 7,87,
Obliczono: C 730M; H 5,94; N T/W.
Przykład 128. 9,10-Dihydrg-5-metgksy-9-oksg-N-[3-[2-(1,2,3,4-tetrahydrg-6,7dimntoksy-2-iz.ochlnoliny!o)etyio]fenykj]-4-akrydynokarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,1Q-dihydrg-5-metoksy-9-gksg-4-akrydyngkarboksylowegg (0,5 g) z produktem 92 (0,57 g) po krystalizacji z izopropanglu daje związek tytułowy (0,15 g) o temp. topn. 152°.
Analiza dla C34H33N3O5 (0,5 H -O):
Znaleziono: C 71,33 ; H 5,77; N 7,17;
Obliczono: C 71,30; H 5,98; N 7,^^^.
Przykład 129. 5-Fiugrjj-9,10-dlhydrg-9-j)ksg-N-[3-|2-( 1,2,3,4-tetrahydrg-6,4-dlmntoksy2-izochinoimykj1ntylg]fenylgj-4-akrydyngkarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 5-fiugrg-9,i0-dihydro-9-okso-4-akrydynokarbjjksyljją'ngo (0,5 g) z produktem 92 (0,57 g) po krystalizacji z lzopropanglu daje związek tytułowy (0,35 g) o temp. topn. 178°.
Analiza dla C33H30FN3O4 (0,5HgO):
Znaleziono: C 70,80; H 5,36; F 3,34; N 7,34,
Obliczono: C 70,70; H 5,57; F 3,38 ; N T^o.
Przykład 130. Fumaran N-[5-[2-[[(3,4-dimetoksyfenylo)mntylg]metyloammg]ntylg]-2metoksyfen\lg]-5--fugrg-9,10-dihydrg-9-gks5j-4-akrydyngkarboksyar:lldu.
Sprzęganie kwasu 5-fluoro-9,'10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowegg (0,8 g) z produktem 95 (1 g) daje związek tytułowy (0,5 g) o temp. topn. 140-142°.
Analiza dla C37H36FN3O9 (1,5H-O):
Znaleziono: C 62,4 ; H 5,1; N 5,8;
Obliczono: C 62,35; H 5,5; N 51 %.
Przykład 131. 9,10-Dihydrj)-5-mntoksy-9-gkso-N-[4-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoksy-2-lzochmolmylg)etylo]fenylg]-4-akrydynokarbgksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dlhydrg-5-mntoksy-9-gksg-4-akrydyngkarboksylowegg (0,19 g) z produktem 97 (0,22 g) po krystalizacji z mieszaniny pirydyny i wody daje związek tytułowy (0,32 g) o temp. topn. 235-237°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,6-3,0 (m, 8 H, 2 X N (CH-^Ar), 3,6 (s, 2H, NCH-Ar), 3,75 (szeroki s, 6H, OCH,). 4 (s, 3H, OCH,), 6,5-8,5 (m, 12H, protony aromatyczne).
Analiza dla C34H33N3O5:
Znaleziono: C ; H 5,80; N 7,11;
Obliczono: C 72,45; H 5,90; N 7,4%%.
Przykład 132. 9,10-Dihydro-5-metoksy-9-oksg-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,4,8-trlmetoksy-2-izochmolmylo)etylo]fenylo]-4-akrydyngkarboksyamid.
Sprzęganie kwasu 9,10-dihydro-5-metoksy-9-gksg-4-akrydynokarbok5ylgwegg (0,26 g) z produktem 99 (0,3 g) po krystalizacji z izopropanglu daje związek tytułowy (0,3 g) o temp. topn. 222-226°. Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,4-2,9 (m, 8H, 2 X N(CH-^Ar), 3,45 (s, 2H, NCH-Ar), 3,7 (szeroki s, 9H, OCH 3), 6,2-8,4 (m, 11H, protony aromatyczne).
Analiza dla C35H35N3O6 (0,5 H-O):
Znaleziono: C ; H 6,14; N <5,44;
Obliczono: C 6915 ; H 6,02; N 6,77%.
Przykład 133. 5-Amino-N-[4-[4-[[(3,4-dimetgksyfenylo)mntylo]metyloammg]butylo]fenyig]-9,10-dihydro-9-okso-4-akΓydyngkarboksyamid.
s;
168 202
Zawiesinę produktu opisanego w przykładzie 74 (0,1S g) w etanolu (40 ml) poddaje się uwodornieniu w temp. pokojowej wobec 10% palladu na węglu (70 mg). Po zaabsorbowaniu wodoru mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (S0 ml), katalizator odsącza się i roztwór zatężn pod zmniejszanym ciśnieniem. Otrzymuje się związek tytułowy (8S mg) w possnci substancji stałej o żółtym zabarwieniu, temp. topn. 250°.
Annlizn dln C34H 36N4O4:
Znaleziono: C 72,38; H 6,89; N 9,0ó;
Obliczono: C 72,31; H 6,42; N 9,92%.
Przykład 134. 9,103Dihydro3S3neSoksy373okso3N-[43[2-(1,2,3,4-tetrnhydro38,73 dimeSoksy32-izochinolinylo)etylo]fenyło]-4-akrydynokarboksrnmid.
Dicykloheksylokarbodiimid (22,78 g) w DMF (50 ml) wkrapla się do mieszaniny kwnsu 9,10dihydro3S-meSokoy39lOkso-43nkrydynokrrboksylowego (28,9 g) i hydratu l3hydroksybenzo3 trintolu (1S,86 g) w DMF (300 ml) podczas mieszanin, utrzymując temperaturę 0°. Następnie dodaje się produkt 101 w DMF (150 ml). Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 0° przez 4 godziny i przez dalsze 2 dni w temperaturze pokojowej, sączy się, przesącz zatężn pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zndnje 1N roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje do uzyskania substancji stałej, którą rozpuszcza się w 500ml wrzącej pirydyny i roztwór klaruje się przez sączenie. Klarowny roztwór rozcieńcza się 10 ml wody i produkt wykrystnlizowuje się przez oziębienie, otrzymując związek tytułowy 0S2,82 g) o temp. topn. 215-225°.
Widmo NMR zawiera sygnały przy (δ) 2,60-2,95 (m, 8H, CH 2), 3,58 (s, 2H, NCH2Ph), 3,72 (s, 8H, OMe), 4,05 (s, 3H, OMe nkrydonu), 6,78 (2s, 2H, protony aromatyczne izochinoliny), 7,20-7,80 (m, 8H, protony aromatyczne), 8,48 (t, 2H, H1 i H, nkrydonu), 10,60 (s, 1H, CONH), 1,,32 (s, 1H, NH nkrydonu).
Annlizn dln C34H33N3O5:
Znaleziono: C 72,07; H 5,96; N 7,35;
Obliczono: C 72,4S; H S^; N 7,45%.
Przykład 135. Sól mnleinown 7,10-dihydro-S-metoksy39-okso3N-[43[2-(1,2,3,4-tetrnhydro38,73dimetoksy32-izochinolinylo)etylo]fenylo]-4-akrydynoknrboksrnmidu.
Produkt opisany w przykładzie 134 (100 mg) rozpuszcza się w 50 ml mieszaniny dichlorometanu i metanolu (1:1) i dodaje się kwas maleinowy (22 mg). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia do uzyskania klarownego roztworu, a następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w gorącym metanolu i oziębia, otrzymując związek tytułowy w postaci igieł o żółtym zabarwieniu (90 mg). Temp. topn. 171-187°.
Tą samą metodą otrzymuje się następujące sole produktu opisanego w przykładzie 134:
Fumnrnn: temp. topn. 170-203°.
Bursztyninn: temp. topn. 13S-143°.
L( + ) Winian: temp. topn. 165-180°.
Przykład 136. Chlorowodorek 9,10-dihydro35-metoksy-73okso3N-[4-[2-(1,2,3,4-teSrn3 hrdro36,73dImetoksy32-izochinolinylo)etrlo]fenylo]-4-akrydynokarboksynmidu.
Produkt opisany w przykładzie 134 (100 mg) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i dichlorometanu (4:1), a następnie dodaje się nadmiar metanolowego roztworu chlorowodoru. Solwnt wyodrębnia się i po dodaniu eteru dietylowego i sączeniu uzyskuje się związek tytułowy (około 100 mg). Temp. topn. 225° (substancja mięknie i stopniowo traci rozpuszczalnik).
Przykład 137. Cytotoksyczność in vitro inhibitorów kompleksom wej oporności, badana na komórkach jajników Chomikn Chińskiego.
Hodowlę komórek CHRCS jajników Chomikn Chińskiego, wykazujących kompleksową oporność na działanie leków przeciwnowotworowrch (MDR-multi drug resistnnce), otrzymano od dr. V. Linga z Princess Mnrgnret Hospitnl, Toronto, Kanada.
Komórki przechowuje się w postaci umiejscowionych pojedynczych warstw (monolnyers) na pożywce typu α-minimum, wzbogaconej w tymidynę, adenozynę, 10% płodową surowicę bydlęcą, 2 mM L-glutaminę (przepływ), 100 jednostek/ml penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny, w nnwilgotnionej atmosferze, składającej się w 9S% z powietrza i w S% z dwutlenku węgla. Komórki
168 202 wprowadza się do kolb hodowlanych dwa razy w tygodniu po dysocjacji, przeprowadzanej za pomocą EDTA.
Komórki CHRC5 zaszczepia się w ilości 104 komórek na otwór na płytkach do mikromiareczΊΛ rr/o/4 ni ♦-» o τ\/Ήλμιζ ko ma;py2 did i ac cłżUki; uwuaę i nAŃie i νζ Ζ--Γ ^UUC1XXUV1X łYAy UOUYłU oxy 1 X-.C4.uJ cy KJ V O P !VCtj 1 we (O i wk i ( iml); zawoia r»o ' rvcj xxxxy5 cu YYiviuji|Vti kolejne dwukrotne rozcieńczenia inhibitorów MDR. Każdy inhibitor MDR bada się w dwóch próbach w dwukrotnym rozcieńczeniu od 1250 do 20 nM. Ostatni otwór każdej kolumny używa się do zweryfikowania braku toksyczności przy największej dawce inhibitora MDR bez dokkorublcyny. Inne warunki kontrolne zachowuje się przy analizach na każdej płytce: same komórki (1 otwór), sama doksorubicyna (7 otworów), amidaron (szereg dwukrotnych rozcieńczeń, zaczynając od 5 pM; każde w 2 otworach); dodaje się 0,1 ml roztworu doksorubicyny o stężeniu 10pg/ml. Po 72 godzinach inkubacji oznacza się żywotność komórek przez redukcję bromkiem
3-(4,5-dimetylctiazolo-2-yl)-2,5-di]'enylotetrazolowym (MTT; Sigma) do ciemnoniebieskiego produktu typu formazanu. W szczególności oznaczenie przeprowadza się dodając do każdego otworu 20pl roztworu MTT o stężeniu 5 mg/ml, który przygotowuje się w solance buforowanej fosforanami. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37° roztwór odciąga się i zastępuje 0,1 ml dimetylosulfoksydu. Po energicznym wstrząsaniu ilość formazanu określa się w wyniku oznaczenia optycznej gęstości roztworu przy długości fali 550 nm. Wielkość absorbcji jest wprost proporcjonalna do liczby zachowanych przy życiu komórek w otworach.
Obliczenie cytotoksyczności przeprowadza się na podstawie średniej z dwóch otworów dla każdorazowo zastosowanych warunków. Stężenie każdego inhibitora MDR powodujące zmniejszenie gęstości optycznej o 50% względem komórek traktowanych samą doksorubicyną przyjmuje się za wartość ECso.
Wyniki. Oznaczenia przeprowadzone zgodnie z powyższą procedurą dla związków według wynalazku określają wartości EC50 dla tych związków w zakresie 0,018-0,72pM. Na przykład związek opisany w przykładzie 1 ma wartość EC50 równą 0,02 pM i wykazuje przynajmniej 100 razy silniejsze działanie niż prototypowe inhibitory MDR, takie jak amidaron (EC50 3pM) i verapamil (3pM).
Oralne podawanie myszom związku opisanego w przykładzie 1 nie dawało widocznych efektów toksyczności w pojedynczych dawkach do 300 mg/kg.
R
-A-B-CH2-N-(CH2)m/J
RR
7'
WZÓR 1a
WZÓR 2
WZÓR 5
WZÓR 6
WZÓR 7
168 702
uo2
co2 r
WOR Ν02~Ό^ /γ-Ύ
- ^XA-B-CH2-N-(CH2)m©_yR4
R3 R?/ \r8
WZÓR 15 N°2-O ©xa-b-ch2-q
WZÓR 16 n°2-O ' 6 XA-H R°
WZÓR 17 N°2R6
B- CH.
-OH
WZÓR 18
NO2-#5)
R B-CO2
WZÓR 19 N°^coQ
WZÓR 20 Ν02©< Rf
CHO
WZÓR 21 bN~<JX
R' (C^^NFfto-Bt^-N-iCH^^ V-R4
R'
WZÓR RR n°2-O.
^6 (CH2)lNR9C0-B1CH2-N-(CH2)m-5Q>-R R3 r7Hr8
WZÓR 23 N°2-^Q ^CH^NRWcH^ę
WZÓR 2Ą h2n-O
R 6 xa-b-ch2-q
WZÓR R5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 150 zł

Claims (44)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny o wzorze 1, w którym R° oznacza atom wodoru lub halogen, lub grupę Ci- 4alkilową, Ci- 4alkoksylową, Ci- 4alkilotio, aminową lub nitrową;
    p oznacza cyfrę 1, lub jeśli R° oznacza grupę Ci-4alkoksylową może także oznaczać 2 lub 3; Ri oznacza atom wodoru lub halogen, lub grupę Ci-4alkilową, Ci-4 alkoksylową lub
    Ci- 4alkilotio;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową;
    A oznacza atom tlenu lub siarki, wiązanie chemiczne lub grupę (CH2)iNR9 (w której i oznacza zero lub 1, a R9 oznacza atom wodoru lub grupę metylową);
    B oznacza łańcuch Ci- 4alkilenowy dowolnie podstawiony grupą hydroksylową, z zastrzeżeniem, że grupa hydroksylowa i fragment A nie mogą być związane z tym samym atomem węgla, jeśli A oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę (CH2)iNR9, albo jeśli A oznacza wiązanie B może także oznaczać łańcuch C2-4alkilenowy;
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- 4alkilową; m oznacza cyfrę 1 lub 2;
    R4 oznacza atom wodoru albo halogen, albo grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub Ci- 4alkilotio;
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- 4alkoksylową;
    R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- 4alkilową lub Ci -4alkoksylową;
    R7 oznacza atom wodoru lub R3 i R7 wspólnie oznaczają grupę -(CH 2)n-, gdzie n oznacza 1 lub 2;
    R8 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- 4alkoksylową; grupa o wzorze 1' przyłączona jest do pierścienia benzenowego w pozycji 3 lub 4 względem podstawnika karboksyamidowego, z tym, że jeśli ta grupa znajduje się w pozycji 3 pierścienia benzenowego, wtedy R6 musi znajdować się w pozycji 6 pierścienia benzenowego; oraz ich soli i solwatów, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w których to wzorach 2 i 3 wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza sól lub solwat związku o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R° oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę Ci- 4alkoksylową, Ci- 4alkilową lub Ci-4alkilotio, a Ri oznacza atom wodoru stosuje się związek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 lub zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym grupa R° znajduje się w pozycji 5 cząsteczki akrydonu, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 2 stosuje się związek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, przy czym pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym każdy z podstawników R4 i R5 oznacza grupę Ci -4alkoksy, a R8 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1 stosuje się związek o wzorze 3, w którym R3-R8 mają wyżej podane znaczenie.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym m oznacza cyfrę 1, a R3 i R7 razem tworzą grupę -(CH 2)2-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje się związek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym R° oznacza atom wodoru lub halogen, albo grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową,
    168 202
    Ci-4alkilotio lub grupę nitrową;
    R1 oznacza atom wodoru lub halogen, albo grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub Ci-4alkilotio;
    D‘ oMm ικλ/Ίλ™ 1nł*\ rmin/o · uluu^LiU ut\jm »» vuvi κ iuw &Λ. |-4uiivnw»lij
    A oznacza atom tlenu lub siarki, albo wiązanie chemiczne;
    B oznacza niepodstawiony łańcuch Ci-4alkilenowy;
    R4 i R5 niezależnie oznaczają grupy Ci- 4alkoksylowe; oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów, stosuje się związek o wzorze 2 i związek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym R° oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę Ci- 4alkoksylową lub Ci ^alkilową, każdy z podstawników Ri i r2 oznacza atom wodoru i każdy z podstawników R4 i r5 oznacza grupę Ci-4alkoksylową stosuje się związek o wzorze 2 i związek o wzorze 3, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze i, w którym grupa R° znajduje się w pozycji 5 cząsteczki akrydonu, stosuje się związek o wzorze 2, w którym R° ma wyżej podane znaczenie.
  10. 10. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-5metoksy-9-okso-N-(4-(2-( i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo)fenylo)-4akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, stosuje się kwas
    9.10- dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  11. 11. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-5metoksy-9-okso-N-(4-((3-( i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo)tio)fenylo)-4akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, stosuje się kwas
    9.10- dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy. '
  12. 12. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-fluoro-9,i0dihydroksy-9-okso-N-(4-((3-( i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-iz.ochinolinylo)propylo)tio)fenylo)-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 5-fluoro-9,i0-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  13. 13. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-5metoksy-9-okso-N-(4-(3-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propoksy)fenylo)-4akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9,i0-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  14. 14. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-5metylo-9-okso-N-(4-(3-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)piOpylo)tio)fenylo)-4akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9, i 0-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  15. 15. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-5metoksy-N-(2-metoksy-4-(3-(i,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo)fenylo)9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,i0-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
    i 6. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9,i0-dihydro-N-(2metoksy-4-(3-(i ,2,3,4--etrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)propylo)fenylo)-5-metylo-9-okso4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów, stosuje się kwas 9,i0-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  16. 17. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(4-(((3,4dimetoksyfeny lo)I:nety ίo)Imctylo--ιm ino)butylo)fenylo)-9,10-dihydro-9okso4akrydy nokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,i0-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksylowy.
  17. 18. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-(((3,4dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino)etylo)fenylo-9,i0-di.hydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,iO-dihydroJ9okso-4-akrydynokarboksylowy.
    168 202
  18. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzaniaN-(4-(4-(((3,4dimetoksyfeny!o)metyl0)inetylo-amino)butylo)fenylo-5-fluoro-9,1O-dihydro-9-okso-4-akrydyr]okarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuee się kwas /k _/y 1ζ-τ·\τΌττ·η sblofk r^/Olwcy r1 mmi UrvOV_*T_Ul\.l J AA\_7XS-tAA AZVZAVO J IV W J
  19. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^(4-(2-(((3,4diIΊ]etoksyfenrlo)rnesylo)metrΊo3nmino)etylo)ferylo)39,10-dihydro-5-metoksy-9-c>kso-4-akrydyno3 karboksymidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  20. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N3(43(3-(((3,43 dimżSoksyferrlo)metrlo)metylo-nmino)proρylo))enylo)-53)lsoro-9,1()3dihr'dro39-okso-4-3lkrr'drΓ1oknr3 boksymidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 5-^)i^oro-9,10dihydrl)-9-okso-4-nkrrdr’roknrboksyll)wr'.
  21. 22. Sposób według zasto. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^(4-(2-(((3,4dimżSokorfżnrlo)mżtrlo)meSrlo3nmino)etylo)fżnylo)353)luoro39,10-dihydro-9-okso343nkrrdyno3 karboksymidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 53)luoro-9,10-dihydro-9-okso34-nkrrdrnoknrboksylowr.
  22. 23. Sposób według anstra. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-((33(((3,43 dimetoksr)enrlo)metrlo)mżtyloamino)propylo)-tio)ferlyl0)-9,1()-dihydro-53metoksy393tlkoo34nkrydynoknrbokoynmidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihrdro353mżSokor39-okso-4-akrrdynoknrbokorlowr.
  23. 24. Sposób według anstra. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(43((33(((3,43 dimżtokorfenrlo)3mżSylo)Inetylonmmll)prl)prlo)-Sio)fenrlo)39,10-dihydro-9-okso-4-akrydr'noknr3 boksymidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10dihydro-93okoo-43nkrydrnoknrboksylt>wr'.
  24. 25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(4-(((3,43 dimeSllksy)enr'llt)metylo)mż'Sylonmino)burylo)-fenrΊo)-9,10-dihrdro-53mżSoksy-9-okso343nkrrdrnokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro35-metoksr-4-akrydr'noknrboksr Iowy.
  25. 26. Sposób według anstra. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^(4-(3-((2-(3,4dimeSoksyfenylo)eSylo)metylommo)propylo)-fżnrlo)-9,10-dihrdrt>-9-llkso-43nkrrdyroknrbokoy3 amidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro39okso34-nkrrdrnoknrboksylowr.
  26. 27. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania Ν-(4-(2-((2-(3,4dimżtoksyfżnrΊo)żSylo)metylonmino)żtoksy)-ferylo)39,10-dihydro-53metokor-9-okso-4-nkrrdrnokarboksymidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro35-mżSoksy39-okoo-4-akrydynoknrboksylowy.
  27. 28. Sposób według znotra. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(3-(((3,4dimżtoksyfenylo)meSylo)metyloamino)propokoy)3fżnylo)-9,10-dihydro-9-okso--^aklydynoknrboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro3 9-okoo-43nkrydynoknrboksylowy.
  28. 29. Sposób według zasto. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(3-(((3,4dimżSoksyfenylo)metylo)mżtylomino)propoksy)fżnylo)35-fluoro-9,103dihydro39-okso34-nkrydy3 nokarboksya'midu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    5-fluoro-9,1()3dihrdro39-okso34-nkrydrnoknrboksylowr.
  29. 30. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^(4-(2-((2-(3,4dimżtoksyfenylo)etylo)nietylomino)eSylo)fenylo)-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynoknrboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9okso-43nkrydynoknrboksylowy.
  30. 31. Sposób według z^trz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania dimżSokoyfżnrlo)mżSylo)mżSylonmino)pżnSylo))enrlo}-5-3)uorcz9,110-lihyrlr<>9-okscz3^3krydynokarbokor3 amidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 5-fluoro39,10dihydro-9-okso343nkrydynoknrbokoylowr.
  31. 32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(33(((3,4-di3 rnżSok.sy)enylo)Inżtrlo)metyy0amiro)propylo))erylo)-9,1O-dihydro-9-okso-4-akrydynokarbo168 202 5 ksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  32. 33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-(((3,4dimetoVg\4enyln)metylnm'mylraiminn)f^Uraminntfenyln49Jft-dihydro-5-metnksy-9--oksn-4-akryHnnokaksoksdamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-5metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  33. 34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(-4-((3-(((3,4dimet()ksyfenylo)rnetyl())metyloammo)propylo)tio)fenylo)-9,10-dihydro-5-ffuorc)-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dih.ydro-5-ffuoro-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  34. 35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-(4-(2-(((3,4dlmetoksvfenvlo)melvlo)nm4ylcxłmino)etyk^)fenyło)-9,10-dihyvdΌ-'5-metylo)ii)-9--okko--4akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro5-meitylotio-9-okso-4-^^krydynokai^^c^k^^^^c^w^.
  35. 36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-(((3,4dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino)etylo)fenylo)-9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  36. 37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(3-(((3,4dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino)propoksy)fenylo)-9,10-dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro-5-metylo-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  37. 38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-(4-(4-((2-(3,4dimetoksyfenylo)etylo)metyloamino)butylo)fenylo)-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksylowy.
  38. 39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-((2-(4nKrtoksyfenylo)etylo)metyloamino)etylo)fenylo)-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9-okso-4akrydynokarboksylowy. '
  39. 40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-((2-(3,4dimetoksyfenylo)etylo)metyloa.mino)etoksy)fenylo}-9,10-dihydro-2-(metylotio)-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro-2-(metylotio)-9-okso-4-akrydynokarbok.sylowy.
  40. 41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(3-((2-(3,4dimetoksyfenylo)etylo)metyloamino)propoksy)fenylo)-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydy nokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksylowy.
  41. 42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-((2-(4metoksyfenylo)etylo)metyloamino)etoksy)fenylo)-9,10-dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksylowy.
  42. 43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(2-(((3,4dimetok^syfenylo)metylo)metyloamino)etoksy)fenylo)^'9,n^^-^il^;^<^i^<^^-^-^-^l^!^^^‘^-^-^l^:r^<^^i^iokarboksyamidu oraz , jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas 9,10-dihydro-9okso-4-akrydynokarboksylowy.
  43. 44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(4-(3-(((3,4dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino)propoksy)fenylo)-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydynokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydiO-5-metoks_v-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
  44. 45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-(4-((2-(((3,4dimetoksyfenylo)metylo)metyloamino)etvlo)tio)fenylo)-9,10-dihvdro-9-okso-4-akrydvnokarboksyamidu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów stosuje się kwas
    9.10- dihydro-9-okso-4-akrydynokarboksylowy.
    168 202
PL92299989A 1991-01-11 1992-01-07 S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL PL168202B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919100628A GB9100628D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919100637A GB9100637D0 (en) 1991-01-11 1991-01-11 Chemical compounds
GB919115956A GB9115956D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
GB919115981A GB9115981D0 (en) 1991-07-24 1991-07-24 Chemical compounds
PCT/EP1992/000020 WO1992012132A1 (en) 1991-01-11 1992-01-07 Acridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168202B1 true PL168202B1 (pl) 1996-01-31

Family

ID=27450605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92299989A PL168202B1 (pl) 1991-01-11 1992-01-07 S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5604237A (pl)
EP (2) EP0569380B1 (pl)
JP (1) JP2783680B2 (pl)
KR (1) KR100220538B1 (pl)
AT (1) ATE153660T1 (pl)
AU (1) AU652996B2 (pl)
CA (1) CA2100258C (pl)
CZ (1) CZ283038B6 (pl)
DE (1) DE69220037T2 (pl)
DK (1) DK0569380T3 (pl)
ES (1) ES2104887T3 (pl)
FI (1) FI103888B (pl)
GE (1) GEP20002210B (pl)
GR (1) GR3024525T3 (pl)
HU (2) HUT68856A (pl)
IE (1) IE920083A1 (pl)
IL (1) IL100631A (pl)
MX (1) MX9200109A (pl)
NO (1) NO300267B1 (pl)
NZ (1) NZ241278A (pl)
PL (1) PL168202B1 (pl)
RU (1) RU2119482C1 (pl)
SG (1) SG45403A1 (pl)
SK (1) SK280864B6 (pl)
WO (1) WO1992012132A1 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2104887T3 (es) * 1991-01-11 1997-10-16 Glaxo Lab Sa Derivados de acridina.
TR28930A (tr) * 1992-05-07 1997-07-21 Zeneca Ltd Alkil sübstitüentli nitrotoluen türevleri
GB9209872D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Ici Plc Alkyl substituted nitrotoluene derivatives
WO1994001408A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
RU2036198C1 (ru) * 1993-04-01 1995-05-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
DE4422517A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-04 Dresden Arzneimittel Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2196672A1 (en) * 1994-08-04 1996-02-15 You Sup Chung Amine derivatives, processes for producing same, and use thereof as antiarrhythmic drugs
CZ104197A3 (en) * 1994-10-05 1997-09-17 Glaxo Wellcome Inc Pharmaceutical preparation
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
AU1597197A (en) * 1996-02-01 1997-08-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thienoquinolines
US6713517B1 (en) 1996-03-08 2004-03-30 Oxigene, Inc. Use of aryl N-substituted carboxamides directly and as radio-and chemosensitizers for killing tumor and cancer cells and novel compounds for such use
RU2118532C1 (ru) * 1996-04-10 1998-09-10 Олег Викторович Травкин Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710612D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Glaxo Group Ltd Synthesis of acridine derivatives
IL132992A0 (en) * 1997-05-27 2001-03-19 Baker Norton Pharma Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
GB9718903D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU4698299A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-HT7 receptor antagonists
MA26696A1 (fr) 1998-10-08 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU4955200A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Cancer Research Ventures Limited A method of improving bioavailability of orally administered drugs, a method of screening for enhancers of such bioavailability and novel pharmaceutical compositions for oral delivery of drugs
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6521635B1 (en) 2000-01-20 2003-02-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of MXR transport by acridine derivatives
EP1261325B1 (en) * 2000-02-18 2010-09-08 New York Medical College Tumor inhibiting compositions comprising nitroacridines
ES2234840T3 (es) * 2000-03-14 2005-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
EP1288202A4 (en) 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-ACYLTETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES
CZ20031262A3 (en) * 2000-10-16 2004-03-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
AU2003233899B2 (en) * 2002-05-14 2009-03-12 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
WO2005118548A1 (en) 2004-03-01 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
RU2346692C2 (ru) * 2007-03-29 2009-02-20 Ефаг АО Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее солей и сложных эфиров в комбинированной терапии рака яичников, способ лечения и наборы
SE531698C2 (sv) * 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
WO2015142670A1 (en) * 2014-03-15 2015-09-24 Medisyn Technologies, Inc. Anti-diabetic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and method to treat diabetes
WO2015018380A2 (en) 2014-07-03 2015-02-12 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang)Co., Ltd. Therapeutic nanoparticles and the preparation methods thereof
CN111867577A (zh) * 2018-03-21 2020-10-30 艾祖米科技有限公司 依克立达的氘化类似物
CN113387873B (zh) * 2021-06-15 2022-09-20 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代二芳基类化合物其制备方法和用途
CN115252613B (zh) * 2022-08-09 2024-01-12 北京清华长庚医院 药物组合物及其在逆转仑伐替尼耐药性中的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250182A (en) * 1972-02-24 1981-02-10 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing acridone compounds and method of using same
US4021551A (en) * 1972-06-07 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh 3,6-Bis-(heterocyclic aminoacyl-amino)-acridines and salts thereof
US4127573A (en) * 1972-09-06 1978-11-28 Burroughs Wellcome Co. Ditetrazole substituted acridone compounds
EP0048898B1 (en) * 1980-09-30 1985-04-17 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
NZ198115A (en) * 1981-08-21 1985-05-31 New Zealand Dev Finance 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
IN164921B (pl) * 1986-07-22 1989-07-08 Hoechst India
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
DE69003200T2 (de) * 1989-06-19 1994-01-20 Wellcome Found Arylsubstituierte Aminderivate verwendbar in der Krebstherapie.
ES2104887T3 (es) * 1991-01-11 1997-10-16 Glaxo Lab Sa Derivados de acridina.
US5296602A (en) * 1991-03-18 1994-03-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Multisubstituted 1-hydroxy-9-acridones with anticancer activity
US5240936A (en) * 1992-05-14 1993-08-31 Texas A&M University System Treating or preventing ocular inflammation or systemic imflammatory disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP0569380B1 (en) 1997-05-28
MX9200109A (es) 1992-09-01
JP2783680B2 (ja) 1998-08-06
FI933149A0 (fi) 1993-07-09
IL100631A (en) 1996-09-12
HU211623A9 (en) 1995-12-28
CA2100258C (en) 1999-12-14
NZ241278A (en) 1994-05-26
ES2104887T3 (es) 1997-10-16
EP0569380A1 (en) 1993-11-18
DK0569380T3 (da) 1997-12-22
AU652996B2 (en) 1994-09-15
RU2119482C1 (ru) 1998-09-27
AU1154392A (en) 1992-08-17
IE920083A1 (en) 1992-07-15
WO1992012132A1 (en) 1992-07-23
NO932512D0 (no) 1993-07-09
KR100220538B1 (ko) 1999-09-15
SK73093A3 (en) 1994-01-12
ATE153660T1 (de) 1997-06-15
US5604237A (en) 1997-02-18
EP0494623A1 (en) 1992-07-15
DE69220037D1 (de) 1997-07-03
FI103888B1 (fi) 1999-10-15
HUT68856A (en) 1995-08-28
GEP20002210B (en) 2000-08-25
FI933149A (fi) 1993-07-09
JPH06506440A (ja) 1994-07-21
FI103888B (fi) 1999-10-15
SK280864B6 (en) 2000-08-14
CA2100258A1 (en) 1992-07-12
DE69220037T2 (de) 1997-11-06
NO300267B1 (no) 1997-05-05
IL100631A0 (en) 1992-09-06
CZ283038B6 (cs) 1997-12-17
GR3024525T3 (en) 1997-11-28
SG45403A1 (en) 1998-01-16
CZ137893A3 (en) 1994-02-16
NO932512L (no) 1993-09-09
HU9301989D0 (en) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168202B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych akrydyny PL PL
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
AU2005278962A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
KR101569261B1 (ko) 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of new 4β-anilino-4′-O-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents
JP2015157836A (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
Lee et al. Chiral acetylenic sulfoxide in alkaloid synthesis. Total synthesis of (R)-(+)-carnegine.
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
CA2787860C (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer
Kanao et al. Spasmolytic agents. 2. 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamine derivatives
Kimura et al. Acridine derivatives. IV. Synthesis, molecular structure, and antitumor activity of the novel 9‐anilino‐2, 3‐methylenedioxyacridines
Weimar et al. Methoxy‐and acetoxy‐8‐oxoberbines‐synthesis, antitumor activity, and interaction with DNA
JP5769504B2 (ja) 医薬
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
KR900004146B1 (ko) 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
Albert et al. The synthesis and reactions of certain 3‐substituted‐2, 1‐benzisothiazoles
DK164787B (da) 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
CN103328446B (zh) 用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺
EP0165592A2 (en) Antitumor agents
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
US3839568A (en) Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids in analgetic compositions and methods of use
Gibson et al. Reissert compound studies. Cyclization of N‐(ω‐chloroalkanoyl) reissert compounds
CN115260195B (zh) Egfr降解剂