JP2008528573A

JP2008528573A - アルツハイマー病の処置に有用な有機化合物、それらの使用及び調製の方法

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Publication number: JP2008528573A
Application number: JP2007552813A
Authority: JP
Inventors: ロシーニ，ミケーラ; アンドリサーノ，ヴィンチェンツァ; バルトリーニ，マヌエラ; メルチオーレ，カルロ
Original assignee: アルママテルストゥディオルム−ウニヴェルシタディボローニャ
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2008-07-31
Also published as: EA200701584A1; US20070219241A1; IL184849A0; WO2006080043A2; CA2595994A1; AU2006209079A1; WO2006080043A3; US7307083B2; CN101146800A; EP1853594A2

Abstract

一般式（Ｉ）によって識別された化合物は、アルツハイマーの病の処置に使用されるものである。

Description

本発明は、有機化合物（特には、芳香族の化合物）、医薬としての使用のための有機化合物、β−アミロイドの堆積物によって特徴付けられた病状及びアルツハイマー病の処置のための薬学的な調合剤の生産のための前記の有機化合物の使用に関する。本発明は、また、上に述べた化合物の合成のための方法に関する。

アルツハイマー病（Alzheimer’s disease）（ＡＤ）は、一般に老化と連結された神経変性の症候群であるが、それは、患者を、彼／彼女らの認知性の及び行動性の機能の進行性の衰退へ導く。ＡＤの事例の大部分は、現今では、実質的に未知である原因を有する。またこの理由のために、たとえ、認知性の症候の制御が特に目指された、いくつかの薬物が、最近では、市場に置かれてきたしても、今日、疾患の進行を停止させることができる治療的な処置は、まだ無い。これらの薬物−タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（Ｒ））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（Ｒ））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ））、及びガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（Ｒ））−は、同じ作用の機構を共有するが、それは、アセチルコリンステアラーゼ（acetylcholinestearase）（ＡＣｈＥ）の阻害からなる。

ＡＣｈＥの阻害を通じてコリン作動性の神経伝達の強化が、ＡＤと関連させられた認知性の症候の処置への有用なアプローチであるとはいえ、神経単位の喪失及び認知性の症候の結果として生ずる外観が、ある一定の大脳のエリアにおけるβ−アミロイドタンパク質（b-amyloid protein）（Ａβ）の過剰生産と連結された生化学的な事象のカスケードの結果であることは、最近に提案されてきたものである。Ａβのペプチドは、ＡＰＰ、タイプＩの膜の糖タンパク質、のタンパク質分解から得られる；ペプチドの配列は、細胞外のドメインに部分的に、及び、ＡＰＰの膜間のドメインに部分的に、位置させられる。

病状において、ＡＰＰは、二つのタンパク質分解性の酵素、β−及びγ−セクレターゼによって処理される。β−セクレターゼ（b-secretase）（ＢＡＣＥ）、膜のアスパルチルプロテアーゼ、の作用のおかげで、９９個のアミノ酸のＣ−末端の部分が、膜につなぎ留められたままである一方で、膜からのより短いフラグメント（ＡＰＰβ）の放出が、得られる。Ｃ９９は、順に、Ａβのペプチドを生み出す、別の酵素、γ−セクレアターゼによって処理されることもある。このタンパク質は、細胞外の堆積物を形成することで、凝集する傾向があるが、それらは、ＡＤの患者の脳において見出された典型的な病変：老人斑を生み出す。これらの斑の存在は、炎症の酵素学的な活性化の及び酸素化されたラジカルの種の形成のおかげで、タウタンパク質のリン酸化の増加を含む、毒性の事象の連鎖をトリガーする、周囲の組織における炎症性の且つ酸化性のタイプの応答を生じさせる。神経変性の進行は、これらの有害な効果の広がりを制御することの不可能性に由来する。従って、神経変性のカスケードにおける可能な限りはるかに上流に作用することができる薬理学的な機器を発見することは、必要なことである。その上、Ａβの堆積物によって特徴付けられたＡＤに加えて、他の病状があることを力説することは、重要なことである。これらの病状は、ダウン症候群（Down’s syndrome）、“オランダのタイプ”のアミロイド症と関連させられた遺伝的な大脳の出血、慢性の炎症と関連させられたアミロイド症、Ｂリンパの血液の細胞の多数の骨髄腫及び他の悪液質と関連させられたアミロイド症、タイプＩＩの糖尿病と関連させられたアミロイド症、クロイツフェルト−ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob’s disease）、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群（Gerstmann-Straussler syndrome）、クル病（Kuru disease）、及び羊における羊海綿状脳症のようなプリオンから誘導された疾患と関連させられたアミロイド症：を含む（国際公開第０２／００６０３号パンフレット（特許文献１））。

ＡＤの処置のための薬学的な製品の分野において、特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７は、２，５−ビス−ジアミノ−［１，４］ベンゾキノンの誘導体の新たな族の識別に至るものであったが、それらは、他の性質の中で、哺乳動物におけるＡＤの処置についての相対的に高い活性を証明してきたものである。

上記のものから、ＡＤの処置に利用可能な新たな医薬を作ることのまだかなりの要望があることは、明りょうなことである。
国際公開第０２／００６０３号パンフレット

本発明の目的は、ＡＤの処置のために好都合に使用されることもある化合物を提供することである。

本発明に従って、後に続く独立な請求項に定義されたもののような、及び、好ましくは、独立な請求項に直接的に又は間接的に従属する請求項のいずれの一つにおける、有機化合物、医薬としての使用のための有機化合物、ＡＤの処置のための有機化合物の使用、及び、これらの化合物の合成の方法が、供給される。

別な具合に明示的に指定されることがない限り、後に続く用語は、下に指示された意味を有する。

本テキストにおいて、用語“薬学的に許容可能な塩”は、元来の化合物の生物学的な性質を維持する塩を意味する。これらの塩の調製のための方法の限定するものではない例は、後に続くもの：初期の化合物の遊離の塩基への無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び類似のもの）又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、及び類似のもの）の追加；金属の陽イオン（例えば、アルカリ性の金属の若しくはアルミニウムの陽イオン又は類似のもの）での初期の化合物の酸の陽子の置換；有機塩基（例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、及び類似のもの）への初期の化合物の酸の陽子の移行、及び、前記の有機塩基での配位を含む。別な具合に指定されたものでない限り、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩を含むもののとして理解されるものである。

このテキストにおいて、用語“プロドラッグ”は、薬理学的に活性な物質へと生体内において転換される薬剤を意味する。プロ−ドラッグは、対応する薬理学的に活性な物質に関していくつかの利点を有することもある。例えば、患者へ投与すること、及び／又は、より大きい溶解度及び／又は細胞の膜を通過するためのより良好な能力を有すること、が、より簡単であることもある。本発明の化合物は、それらのプロドラッグのいずれをも含むもののとして理解されるものである。本発明の化合物は、さらに薬理学的に活性な物質のプロドラッグとして作用することもある。

このテキストのいくつかの化合物は、一つの又はより多くの非対称的な中心を有することもある；従って、これらの化合物は、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として生産されることもある。別な具合に指定されたものでない限り、このテキストにおいて識別された化合物は、個々に取得された異性体及びそれらの混合物、ラセミ体のもの、又は別の種類のもの、の両方を含むものとして理解されるものである。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、先行技術において知られたものである（例えば、“ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎＬ．Ｍａｒｃｈ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２の第４章を参照のこと）。

このテキストにおいて識別された化合物は、互変異性及び／又は幾何異性（換言すると、シス−トランス異性）の現象を有することもある；別な具合に指定されたものでない限り、これらの化合物は、個々にか又は混合物においてかのいずれかで取得された、互変異性の及び／又は幾何異性の形態を含むもののとして理解されるものである。

特には、炭素−炭素の二重結合の炭素へ連結された基は、シス又はトランスの異性を備えた分子を定義することのような方式で、二重結合に関して空間的に配置されることもある。炭素−炭素の二重結合を有する本テキストにおける化合物は、シスの形態、トランスの形態、及びそれらの混合物を含むもののとして理解されるものである。

本テキストにおいて、用語“Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ”は、炭素のｘ個からｙ個までの原子を有するものとして理解される基を指す。

本テキストにおいて、用語“芳香族の”は、５個から１２個までの構成員を含有する少なくとも一つの環及び実質的に共役したπ電子の系を有する置換された又は置換されてない基を意味する。特には、芳香族の基は、単環式の環又は数個の縮合した芳香族の環（換言すれば、隣接した又は結合させられた原子の対を共有する環）を含む。各々の芳香族の環は、アリールのもの（換言すれば、それの中には、環の構成員の全てが、炭素原子である）又はヘテロ芳香族のもの（換言すれば、それの中には、環の一つの、二つの、又は三つの構成員は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる；環の残りの構成員は、炭素原子である）であることもある。芳香族の基が、置換された芳香族の基であるとき、置換基は、一個から七個までであると共に、好ましくは、それらは、各々の一つが他のものと独立に、脂肪族のＣ_１−Ｃ_４のもの、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ、芳香族のもの、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４のアミン、Ｃ_２−Ｃ_６のアルカンジアミン、カルバミル −Ｏ、ニトロ、シアノ、シアノアルキルのＣ_１−Ｃ_４のもの、ニトロアルキルのＣ_１−Ｃ_４のもの：からなる群の中で、選ばれる；そこでは、置換基は、さらなる芳香族のものを含有するが、この芳香族のものは、置換基を含有する芳香族のものを有するものではない。より好ましくは、置換基は、相互のものと独立に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４のアミン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群の中で、選ばれる。限定するものではない例又は芳香族の基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、プリン、及びカルバゾール：である。このテキストにおいて、分子の残留する部分へ直接的に又は−Ｏ−と共に連結された、上に定義されたもののような一つの又はより多くの芳香族の環を含む基が、“芳香族の”の定義の下に留まることは、考慮される。

本テキストにおいて、用語“アミン”は、アミンの部位を有する基（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５のアルキル、いっそうより好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル）を意味する。アミンの限定するものではない例は、後に続くもの：−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

本テキストにおいて、用語“アルカンジアミン”は、二つのアミンの部位を有する基（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５のアルキル、いっそうより好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル）を意味する。

本テキストにおいて、用語“シアノ”は、基−Ｃ≡Ｎを意味する。

本テキストにおいて、用語“ニトロ”は、基−：ＮＯ_２を意味する。

本テキストにおいて、用語“シアノアルキル”は、部位−Ｃ≡Ｎを有する基（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５のアルキル、いっそうより好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル）を意味する。

本テキストにおいて、用語“ニトロアルキル”は、部位−ＮＯ_２を有する基（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５のアルキル、いっそうより好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル）を意味する。

本テキストにおいて、用語“脂肪族の”は、芳香族でない且つ置換されてない炭化水素、置換された又は置換されてない、直鎖の、分岐鎖の、及び／又は、環式のものを意味する。脂肪族の基の限定するものではない例は、ｔ−ブチル、エテニル、１−又は２−プロペニル、シクロエシル（cycloesyl）：である。

本テキストにおいて、用語“アルキル”は、飽和の脂肪族のもの（換言すれば、二重又は三重炭素−炭素結合無しに脂肪族の基）を意味する。アルキルの限定するものではない例は、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロエシル（cycloesyl）：である。

本テキストにおいて、用語“アルコキシ”は、酸素原子を通じて分子の残留する部分へ連結された脂肪族のもの（好ましくは、脂肪族のＣ_１−Ｃ_５のもの、いっそうより好ましくは、脂肪族のＣ_１−Ｃ_４のもの）を意味する。アルコキシ基の限定するものはない例は、メトキシ、エトキシ：である。

本テキストにおいて、用語“カルバミル−Ｏ”は、式Ｒ’Ｒ’’ＮＣＯＯ−を有する基を意味するが、そこでは、Ｒ’及びＲ’’は、各々が他のものとは独立に、水素、脂肪族のＣ_１−Ｃ_４のもの：からなる群より選択される。

今、本発明を、添付された図面を参照して、記載することにするが、それらは、いくつかの限定するものではない実施形態を図説する。

それらにおいて：
− 図１ａは、ラインウィーバァー−ブルク（Lineweaver-Burk）の方法（基質の濃度の反対の関数としての初期のスピードの逆数のグラフ）での化合物７についての作用の機構の決定を記載する。化合物７の各々の濃度について、酵素学的な活性は、基質のアセチルチオコリン（ＡＣＴｈ）の濃度の変動（１１１−５５０μＭ）で評定された。各々の阻害剤の濃度について得られた直線の傾きの値は、阻害定数Ｋ_ｉを決定するための７の濃度の関数としてグラフ（図１ｂ）にプロットされた。Ｋ_ｉの値は、横座標の軸における切片によって与えられると共に０．１５５±０．０４６ｎＭに等しいものであった。

− 図２は、神経単位の細胞における細胞の生命力における化合物の効果を示す；細胞の生命力は、リポ酸（lipoic acid）（ＬＡ）（黒丸）、７（白丸）及び１５（黒三角）の異なる濃度での２４時間の温置の後に、（例２６に記載されたような）３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾール＝ブロミド（3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazole bromide）（ＭＴＴ）で試験することによって決定された。結果は、対照に関して細胞の百分率として表現される。値は、三つの独立な実験の平均値±ＳＤ（標準偏差（standard deviation））として与えられてきたものである；
− 図３は、抗−ＮＧＦマウスのコリン作動性の欠損における化合物の効果を示す、＊及び＃Ｐ＜０．０５；
− 図４は、抗−ＮＧＦマウスにおけるリン酸化されたタウの水準における化合物の効果を示す、＊及び＃Ｐ＜０．０５。

本発明の第一の態様に従って、一般式（Ｉ）：

を有する化合物若しくはそれの幾何異性体、それの光学的に活性な形態、ジアステレオマー、それのラセミ体の形態、又はそれの薬学的に許容可能な塩が、供給されると共に、Ｒ^１は、アルカンジアミン（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_９のもの）、アミン（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_６のもの）：からなる群より選択される；Ｘは、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−：からなる群より選択される；ｍは、ゼロよりも大きいと共に八よりも小さい整数である；Ａｒは、芳香族の基を表す；Ｒ^１は、カルボニルへ直接的に連結された窒素を含む。

好適な実施形態に従って、Ｘは、−Ｓ−Ｓ−を表す。好ましくは、ｍは、二よりも大きいと共に五よりも小さい整数である。より好ましくは、ｍは、四である。

好ましくは、Ａｒは、

：からなる群より選択された式を表すと共に、Ｒ^５は、水素、アミン、ニトロアルキル、−ＮＨ_２、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ：からなる群より選択される；Ｒ^６は、水素、アミン、アルカンジアミン、−ＮＨ_２：からなる群より選択される；Ｒ^７は、水素、電子誘引体誘導性の効果を有する基：からなる群より選択される；Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^８、及びＲ^９は、各々が他のものと独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、ニトロ、シアノ：からなる群より選択される；Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々が他のものと独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル：からなる群より選択される；Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルを表す；Ｙは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群より選択される。

より好ましくは、Ａｒは、

：からなる群より選択された式を表す。

いくつかの特に好適な実施形態に従って、Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_２−Ｃ_６のアミンを表す。

好ましくは、Ｒ^１は、式−（ＣＨ_２）_ｎ−を表すと共に、窒素は、カルボニルへ直接的に連結されると共にｎは、一よりも大きいと共に五よりも小さい整数である。より好ましくは、ｎは、三である；Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々、それぞれのメチルを表す；Ｒ^１２は、エチルを表すと共に酸素に関してメタの位置に連結される。いっそうより好ましくは、化合物は、後に続く式：

を与える。

さらに特に好適な実施形態に従って、Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｙは、Ｎを表すと共に、Ｒ^１は、式−ＮＲ^３−Ｒ^２−ＮＲ^４−を有するアルカンジアミンを表す；Ｒ^２は、Ｃ_２−Ｃ_５のアルキルを表す；Ｒ^３及びＲ^４は、各々が他のものと独立に、水素、メチル：からなる群より選択される；Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^８、及びＲ^９は、各々が他のものと独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル：からなる群の中で選ばれる。

好ましくは、Ｒ^２は、直鎖のプロピルを表す；Ｒ^３及びＲ^４は、各々、水素を表す；Ｒ^１３は、ハロゲンを表す；Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々が他のものと独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ^１３は、塩素を表す；Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々、それぞれのメトキシを表す。

さらに特に好適な実施形態に従って、Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ、ハロゲン：からなる群より選択される；Ｒ^６は、−ＮＨ_２、アルカンジアミン、アミン：からなる群より選択される；Ｒ^１は、Ｃ_１のアミンを表す。好ましくは、Ｒ^６は、−ＮＨ_２及びＣ_１−Ｃ_４のアミン：からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ^７は、位置６に位置を定められた塩素である；Ｒ^６は、−ＮＨ_２を表す；Ｒ^１は、−ＮＨ−ＣＨ_２−を表すと共に、窒素は、カルボニルの炭素へ連結される。

さらに特に好適な実施形態に従って、Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_２−Ｃ_６のアルカンジアミンを表す。好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_４のアルカンジアミンを表す。好ましくは、Ｒ^１は、式−ＮＲ^３−Ｒ^２−ＮＲ^４−を表すと共に、Ｒ^２は、アルキル（好ましくは、Ｃ_２−Ｃ_４のもの）を表すと共に、Ｒ^３及びＲ^４は、各々が他のものと独立に、水素、メチル：からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４は、各々、それぞれの水素を表す；Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_３−を表す。

好適な実施形態に従って、Ｒ^７は、電子誘引体誘導性の効果を有する基を表す。好ましくは、Ｒ^７は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ^７は、ハロゲンを表す。

さらに好適な実施形態に従って、Ｒ^７は、ハロゲン、水素、メトキシ：からなる群より選択される；Ｒ^５は、水素、アミン、ニトロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ：からなる群より選択される。好ましくは、Ｒ^７は、後に続く式：

に従って、位置６に位置を定められる。好ましくは、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアミン、Ｃ_１−Ｃ_４のニトロアルキル、−ＮＨ_２、ニトロ、ハロゲンからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ^５は、水素、ハロゲン：からなる群より選択される。いっそうより好ましくは、Ｒ^５は、水素を表す。

好適な実施形態に従って、化合物は、後に続く式：

を与える。特には、形態Ｒ：

における。

さらに特に好適な実施形態に従って、Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_９のアルカンジアミンを表す。

好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_６−Ｃ_８のアルカンジアミンを表す。より好ましくは、Ｒ^１は、式−ＮＲ^１６−Ｒ^１７−ＮＲ^１８−Ｒ^１９−を表すと共に、Ｒ^１９は、Ａｒへ連結されると共に−ＮＲ^１６は、カルボニルの炭素へ連結される；Ｒ^１７は、Ｃ_２−Ｃ_７のアルキルである；Ｒ^１６及びＲ^１８は、各々が他のものと独立に、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキル、水素：からなる群より選択される；Ｒ^１９は、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキルを表す。いっそうより好ましくは、Ｒ^１７は、Ｃ_３−Ｃ_６のアルキルである；Ｒ^１６は、水素を表す；Ｒ^１８は、エチル、メチル、水素：からなる群より選択される；Ｒ^１９は、メチルを表す。

好ましくは、Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシからなる群より選択される：Ｒ^８は、群：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシより選択される。より好ましくは、Ｒ^９は、水素を表すと共にＲ^８は、化合物の残留する部分に関してオルト又はメタ（好ましくは、オルト）の位置に位置を定められたメトキシを表す。好適な実施形態に従って、Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群より選択される；Ｒ^８は、群：ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシより選択される。

特に好適なものは、後に続く式：

を有する化合物である。

本発明のさらなる態様に従って、医薬としての使用のための上に定義されたもののような、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用が、供給される。

本発明のさらなる態様に従って、特に哺乳動物における、アルツハイマー病の処置のための薬学的な調合剤の生産のための上に定義されたもののような、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用が、供給される。

本発明のさらなる態様に従って、特に哺乳動物における、β−アミロイド（Ａβ）の堆積物によって特徴付けられた病状の処置のための薬学的な調合剤の生産のための上に定義されたもののような、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用が、供給される。

本発明のさらなる態様に従って、上に定義されたもののような、一般式（Ｉ）を有する化合物を含む薬学的な調合剤、又はそれの、薬学的に許容可能な塩、及び、賦形剤及び／又は薬学的に許容可能な希釈剤が、供給される。

本発明のさらなる態様に従って、追加の相を含むと共に、一般式（ＩＩ）：

を有する化合物が、好ましくは塩基性の条件において、一般式（ＩＩＩ）：

を有する化合物と反応させられる、上に定義されたもののような、一般式（Ｉ）を有する化合物の合成の方法が、供給される。

一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、知られた方式で、注射による非経口的な投与又は連続的な投与によって、配合されることもある。注射のための配合は、単一の用量の形態におけるもの、例えばアンプルにおけるもの、又は、保存剤を含有する多数の用量の容器におけるもの、であることもある。組成物は、懸濁の形態における、水性の又は油性の液体におけるものであることもあると共に、それは、分散及び安定化剤のような調合物の要素を含有することもある。あるいは、活性な化合物は、適切な液体における、例えば、滅菌された水における、使用の直前に、溶解させられるために粉末の形態におけるものであることもある。

一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、例えば知られたタイプの坐薬のための賦形剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有する、坐薬又は石鹸水浣腸のように、直腸の投与のために、配合されることもある。

一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、また、知られた方式で、延長された放出を備えた組成物として、配合されることもある。これらの延長された放出の組成物は、移植（例えば、皮下のもの又は筋肉内のもの）によって、又は、筋肉内の注射によって、投与されることもある。従って、例えば、一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、適切な重合体の若しくは疎水性の材料（例えば、乳濁物若しくは油）と共に、又は、イオン交換樹脂、若しくは、相対的に低い溶解度を備えた塩のような、相対的に低い溶解度を備えた誘導体と共に、配合されることもある。

鼻腔内の投与のために、一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、例えば適切な担体を備えた粉末の形態における（知られた）デバイスの手段による投与のために、配合されることもある。

一般式（Ｉ）内に留まる化合物の用量は、患者の年齢及び健康状態に依存することになる、それゆえ、精密な用量が、医師によって各々の時間で決定されなければならない。用量は、投与の方法に、及び、選択された特定の化合物に、また依存することになる。使用可能な用量は、例えば、日当たりの０．１ｍｇ／体重のＫｇと４００ｍｇ／Ｋｇとの間にあることもある。

一般式（Ｉ）内に留まる化合物は、いずれの知られた使用可能な様式においても配合された、一つの又はより多くの適切な治療の薬剤との組み合わせで投与されることもある。

本発明のさらなる特性は、純粋に限定無しの図説として供給された、いくつかの例の後に続く記述からわかることもある。

融点は、Ｂｕ（ウムラウト）ｃｈｉＳＭＰ−２０の装置におけるガラスの毛細管に取得されたと共に、補正されないものである。直接的な浸出を伴った、ＩＲ、電子的な衝撃の（electronic impact）（ＥＩ）質量、及び、ＥＳＩ−ＭＳのスペクトルは、それぞれ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２９７，ＶＧ７０７０Ｅ、及びＷａｔｅｒｓＺＱ４０００の装置に記録された。^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ｇＨＳＱＣ、及びＣＯＳＹのスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００及びＶａｒｉａｎＶＸＲ２００及び３００の機器に記録された。化学シフトは、テトラメチルシラン（tetramethylsilane）（ＴＭＳ）に相対的な百万分率（parts per million）（ｐｐｍ）に報告されると共に、スピン多重度は、ｓ（一重線）（singlet）、ｂｒｓ（幅広い一重線）（broad singlet）、ｄ（二重線）（doublet）、ｄｄ（二重の二重線）（double doublet）、ｔ（三重線）（triplet）、又はｍ（多重線）（multiplet）として与えられる。ＩＲスペクトルのデータは、（通常ではない特徴の欠如のおかげで）含まれないとはいえ、それらは、下に列挙された全ての化合物について得られたと共に、帰属された構造と整合性のあるものであった。化合物の元素の組成は、計算された値の±０．４％以内にあった。クロマトグラフィーの分離は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルのカラム（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ４０，０．０４０−０．０６３ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ）上で、又は、重力カラム上で、行われた。

例
化合物１−８は、以下のスキームに従って、リポ酸（ＬＡ）とテトラヒドロアクリジンの中間体を縮合させることで、合成された。

表１

例１
３−アミノメチル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イルアミン（１６）。

化合物１６の合成は、Ｒｏｓｉｎｉｅｔａｌ．（Ｍ．Ｒｏｓｉｎｉ，Ａ．Ａｎｔｏｎｅｌｌｏ，Ａ．Ｃａｖａｌｌｉ，Ｍ．Ｌ．Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，Ａ．Ｍｉｎａｒｉｎｉ，Ｇ．Ｍａｒｕｃｃｉ，Ｅ．Ｐｏｇｇｅｓｉ，Ａ．Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒα．２００３，４６，４８９５．）に従ったニトロ基の還元が後に続けられた３−ニトロメチルシクロヘキサノンとの２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルの縮合によって達成されたと共に、構造は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ｇＨＳＱＣ、及びＣＯＳＹの実験の手段によって帰属させられた。合計の収率３０％；ｍｐ（融点）２８５−２８８℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ_２ＮＨ_２，Ｃ１−Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃ１−Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １５８．９，１５０．３，１４７．７，１３５．２，１２６．１（Ｃ５），１２４．６（Ｃ７），１２４．１（Ｃ８），１１６．３，１１０．４，４８．１（−ＣＨ_２ＮＨ_２），３８．３（Ｃ４），３７．９（Ｃ３），２７．３（Ｃ２），２４．２（Ｃ１）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２６１（Ｍ＋）。

例２−９
化合物１−８の合成のための一般的な手順。

乾燥のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド（dimethylformamide））（５ｍＬ）における適当なテトラヒドロアクリジナミン（１当量）及びリポ酸（１．５当量）の溶液は、Ｎ_２の下で、０℃まで冷却されたと共に、そして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ（1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride））（１．２当量）が追加された：混合物は、暗闇で、さらなる１５分の間に０℃で、及び、そして、２時間の間に室温で、攪拌された。そして、溶媒は、混合物を加熱することを回避する、低減された圧力で取り除かれた。油性の残留物が、得られたが、それは、重量カラムによって精製された。

例２
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−エチル］（１）。それは、Ｎ^１−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）−エタン−１，２−ジアミン（９）から合成された（Ｇ．Ｍ．Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｌ．Ｍｅｄｎｉｃｋ，Ｊ．Ｍａｄｄｏｘ，Ｒ．Ｒｉｃｅ，ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９７５，１８，１０５７）（１４０ｍｇ）。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（６：３：１：０．０５５）での溶出は、１を固体の形態として産出した：３５％の収率；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８，（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６４．３０；Ｈ，７．２７；Ｎ，９．７８；見出されたものＣ，６４．４１；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．７５。

例３
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）プロピル］アミド（２）。それは、Ｎ^１−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）プロパン−１，３−ジアミン（１０）（１００ｍｇ，Ｃａｒｌｉｅｒｅｔａｌ．（Ｒ．Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｄｕ，Ｙ．Ｈａｎ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｐ．Ｐａｎｇ，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９９，９，２３３５）に記載された手順に従うことで９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン及びプロパン−１，３−ジアミンから得られた、且つ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（９．５：０．５：０．０から７：３：０．１まで）の勾配システムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されたもの：６５％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３，（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６４−１．９３（ｍ，６Ｈ））から合成された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（５：４：１：０．０５）での溶出は、固体の形態として２を産出した：３５％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．２２−１．６８（ｍ，６Ｈ）；）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３ＯＳ_２について計算されたもの；Ｃ，６４．９７；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．４７；見出されたものＣ，６５．１８；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．４４。

例４
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ブチル］アミド（３）。それは、Ｎ^１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）ブタン−１，４−ジアミン（１１）から合成された（Ｐ．Ｒ．Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｄｕ，Ｙ．Ｈａｎ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｐ．Ｐａｎｇ，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９９，９，２３３５）（２９０ｍｇ）。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（６：３：１：０．０６）での溶出は、固体の形態として３を産出した：３８％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．９５（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２５Ｈ_３５ＳＮ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６５．６０；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．１８；見出されたものＣ，６５．６７；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．１５。

例５
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ペンチル］−アミド（４）。それは、^１Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ペンタン−１，５−ジアミン（１２）から合成された（Ｐ．Ｒ．Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｄｕ，Ｙ．Ｈａｎ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｐ．Ｐａｎｇ，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９９，９，２３３５）（４８０ｍｇ）。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（６：３：１：０．０５５）での溶出は、固体の形態として４を産出した：４０％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_５ＯＤ） δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６６．２０；Ｈ，７．９１；Ｎ，９１；見出されたものＣ，６６．４１；Ｈ，７．８９；Ｎ，８．８８。

例６
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシル］−アミド（５）。それは、^１Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ヘキサン−１，６−ジアミン（１３）から合成された（Ｐ．Ｒ．Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｄｕ，Ｙ．Ｈａｎ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｐ．Ｐａｎｇ，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９９，９，２３３５）（３７０ｍｇ）。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（６：３：１：０．０５）での溶出は、固体の形態として５を産出した：３０％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），３．４０−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．９６（ｍ，１９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６６．７６；Ｈ，８．０９；Ｎ，８．６５；Ｃ，６６．８７；Ｈ，８．１２；Ｎ，８．６２。

例７
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−へプチル］−アミド（６）。それは、Ｎ^１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ヘプタン−１，７−ジアミン（１４）から合成された（Ｐ．Ｒ．Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｄｕ，Ｙ．Ｈａｎ，Ｊ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｐ．Ｐａｎｇ，ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ１９９９，９，２３３５）（２２０ｍｇ）。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（６：３：１：０．０５）での溶出は、固体の形態として６を産出した：３５％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９２（みかけのｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），３．４０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．９８（ｍ，２１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．４１；Ｃ，６７．４３；Ｈ，８．３０；Ｎ，８．３９。

例８

５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−プロピル］−アミド（７）。それは、Ｎ^１−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１５）（１８０ｍｇ）（Ｃａｒｌｉｅｒｅｔａｌ．（上を参照のこと）に記載された手順に従うことで６，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン及びプロパン−１，３−ジアミンから得られた、且つ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（９．５：０．５：０．０から８：２：０．０３）の勾配システムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製されたもの：７０％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，６Ｈ））から合成された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／水性の３０％のアンモニア（７：２：１：０．０３）での溶出は、固体の形態として７を産出した：３５％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．６５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２４Ｈ_３２ＣｌＮ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．７９；見出されたものＣ，６０．４５；Ｈ，６．７４；Ｎ，８．７７。

例９
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（９−アミノ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−３−イルメチル）−アミド（８）。

それは、１６（１５０ｍｇ）から合成された。ＣＨ_２Ｃｌ_２／トルエン／ＥｔＯＨ／水性の３０％のアンモニア（５：３：２：０．０２）での溶出は、固体の形態として８を産出した：３０％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．７８（ｍ，７Ｈ）；ＥＩＭＳｍ／ｚ４４９（Ｍ^＋）。Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，５８．７１；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．３４；見出されたものＣ，５８．９１；Ｈ，６．２６；Ｎ，９．３１。

例１０
Ｎ−（９−アミノ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−３−イル−メチル）−２−［１，２］ジチオラン−３−イル−アセトアミド（１７）。

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）における１６（１４０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び［１，２］ジチオラン−３−イル−酢酸（Ｃｈｅｎ，Ｙａｕｎ−ＳｈｅｋａｎｄＬａｗｔｏｎ，ＲｉｃｈａｒｄＧ．Ａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｏ２−（１，２−ｄｉｔｈｉｏｌａｎ−３−ｙｌ）ａｃｅｔｉｃａｃｉｄ．Ｔｒｉｓｎｏｒｌｉｐｏｉｃａｃｉｄａｎｄａｍｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９７，３８，５７８５−５７８８）（９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液は、Ｎ_２の下で、０℃まで冷却されたと共に、そして、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride）が追加された（１１３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）；反応の混合物は、暗闇において、１５分の間に０℃で、及び、そして、２時間の間に室温で、攪拌された。そして、溶媒は、蒸発させられたが、混合物を加熱することを正確に回避する。油性の残留物が、得られたが、それは、重力カラムによって精製された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニア（５：４：１：０．１）での溶出は、ロウ様の固体として１７を産出した：４０％の収率；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）。分析．Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＮ_３ＯＳ_２について計算されたもの：Ｃ，５５．９３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．３０。見出されたもの：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．４５，Ｎ，１０．１１。

例１１
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸｛６−［エチル−（２−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−ヘキシル｝−アミド（１８）

それは、１７について記載された手順に従うことで、Ｎ^１−エチル−Ｎ^１−（２−メトキシ−ベンジル）−ヘキサン−１，６−ジアミン（特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／０２２７）（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びリポ酸（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）から合成されたと共に、重力カラムによって精製された。ある勾配の移動相、石油エーテル／トルエン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（７：２：１：１：０．０５から７：１：１：１：０．０５まで）での溶出は、ロウ様の固体として１８を産出した：４３％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ＋ｓ，２Ｈ），３．０８−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析．Ｃ_２４Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２について計算されたもの：Ｃ，６３．６７；Ｈ，８．９１；Ｎ，６．１９。見出されたもの：Ｃ，６３．７９；Ｈ，８．９３，Ｎ，６．１７。

例１２−１４
化合物１９は、下のスキームに従って合成された。

例１２
｛２−［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｂ）。１９ａの溶液は、Ｃｉｓｚｅｗｓｋａ，Ｇｒａｚｙｎａ；Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｒｎ，Ｈｅｉｄｉ；Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ；Ｔａｒａｐａｔａ，Ｒｉｃｈａｒｄ；Ｓｕｎａｙ，ＵｓｔｕｎＢ：における対応する（Ｒ，Ｓ）−３−［［１−ジ−（^２Ｈ_３）メチルアミノ］エチル］フェノールについて記載された手順に従うことで、合成された。三重水素、（二）重水素、及び炭素−１４で標識付けされた（ｓ）−ｎ−エチル−ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］カルバミン酸、フェニルエステル、（１）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸の塩（ＳＤＺＥＮＡ７１３ｈｔａ）、アルツハイマー病の処置ための調査の薬物の合成。ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ１９９７，３９，６５１−６６８）（３５０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）における（３−クロロ−プロピル）−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）は、２４時間の間に還流の条件の下で、攪拌された。溶媒の蒸発は、残留物を産出したが、それは、重力カラムによって精製された。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（９：１：０．０２）での溶出は、油として１９ｂを産出した：６５％の収率，^１ＨＭＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．２０−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

例１３
３−［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミン（１９ｃ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）における１９ｂ（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液には、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（１．５ｍＬ）が追加されたと共に、２時間の間に室温で攪拌された。反応の混合物は、真空中において蒸発させられ、得られた残留物は、水に溶解させられるものであり、ＮａＯＨの２Ｎを追加することによって塩基性のものになされ、そして、ＣＨＣｌ_３（３×２０ｍＬ）で抽出された。無水化された溶媒の蒸発は、油として１９ｃを産出した；定量的な収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

例１４
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸｛３−［３−（１−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミド（１９）は、１７について記載された手順に従うことで１９ｃ（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びリポ酸（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から合成させられたと共に、重力カラムによって精製された。石油エーテル／トルエン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（６：１：１．５：１．５：０．０１）での溶出は、ロウ様の固体として１９を産出した；３０％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｂｒｔ，１Ｈ）；４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．２１−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．８１−２．０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析．Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２について計算されたもの：Ｃ，６１．４２；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．８２。見出されたもの：Ｃ，６１．６２；Ｈ，８．３６，Ｎ，６．８０。

例１５−１７
化合物２０は、下のスキームに従って合成された。

例１５
（３−｛［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）における［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（ＩＶ）（Ｇｒｅｔｈｅ，Ｇｕｅｎｔｅｒ；Ｌｅｅ，ＨｓｉＬｉｎ；Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍｉｌａｎ；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａｒｎｏｌｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓｉｎｔｈｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｅｒｉｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−４（１Ｈ）−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ１９６８，３３，４９１−４９４）（３２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−プロピル）−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルのエステル（３７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、及び触媒作用の量のＫＩの溶液は、２４時間の間における還流の条件の下で攪拌された。溶媒の蒸発は、残留物を産出したが、それは、重力カラムによって精製された。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（９：１：０．００５）での溶出は、油としてＶを産出した：４０％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

例１６
Ｎ^１−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ^１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（ＶＩ）。それは、１９ｃについて記載された手順に従うことでＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）におけるＶ（２３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）から油として得られた；定量的な収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０−６．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ＋２ＨＤ_２Ｏで交換可能なもの），１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

例１７
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−｛［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−アミド（２０）は、１７について記載された手順に従うことでＶ（１３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びリポ酸（２４０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）から合成されたと共に、重力カラムによって精製された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（５．５：３．５：１：０．０１５）での溶出は、ロウ様の固体として２０を産出した；５５％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析．Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２について計算されたもの：Ｃ，６１．４２；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．８２。見出されたもの：Ｃ，６１．６５；Ｈ，８．３６，Ｎ，６．８１。

例１８

５−チオフェン−２−イル−ペンタン酸［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−プロピル］−アミド（２１）は、１７について記載された手順に従うことで１５（３５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及び５−チオフェン−２−イル−ペンタン酸（３３４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）から合成されたと共に、フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（６：３．５：０．５：０．００７）での溶出は、ロウ様の固体として２１を産出した；８０％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの）；３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析．Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＮ_３ＯＳについて計算されたもの：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．６３；Ｎ，９．２１。見出されたもの：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．６５，Ｎ，９．１８。

例１９−２０
化合物２３は、下のスキームに従って合成された。

例１９
Ｎ^１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（chinazoline）−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（２２）。無水のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の２０ｍＬにおける２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．０ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の溶液には、プロパンジアミン（０．５７ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）が追加されたと共に、１６時間の間にＮ_２の下で室温において攪拌された。溶媒の蒸発の後で、得られた残留物は、移動相の勾配のあるＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（９：１：０から９：２：０．２まで）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製されたが、固体として２２を産出する：７５％の収率，融点（ｍｐ）：２１５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの）。

例２０
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド（２３）は、１７について記載された手順に従うことで２２（４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及びリポ酸（５５６ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）から合成されたと共に、重力カラムによって精製された。移動相、石油エーテル／トルエン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（５：４．５：０．５：０．００８）での溶出は、ロウ様の固体として１５を産出した：３０％の収率；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５１（ｂｒｓ，１ＨＤ_２Ｏで交換可能なもの），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．４４−１．９６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋，５０７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。分析．Ｃ_２１Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ_２について計算されたもの：Ｃ，５２．００；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．５５。見出されたもの：Ｃ，５２．２３１；Ｈ，６．１５，Ｎ，１１．６７。

例２１

５−（Ｒ）−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル］アミノ］−プロピル−アミド（２４）は、Ｒ−（＋）−１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸から、対応するラセミ体の化合物（７）について記載されたもののように、合成されたと共に、同じ分光学的な及び化学的な−物理的な特性を与える。

例２２

５−（テトラヒドロチオフェン）−２−イル−ペンタン酸［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）アミノ］−プロピル−アミド（２５）は、先行する化合物について記載されたもののように、６−（２−テトラヒドロチエニル）吉草酸（Ｋｕｒｓａｎｏｖ，Ｄ．Ｎ．ＩｏｎｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎａｎｄＲｅｌａｔｅｄＲｅａｃｔｉｏｎｓ．ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂ．１９８５）から、及び、１７について記載された手順に従うことで、Ｎ^１−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−プロパン−１，３−ジアミンから、合成されたと共に、フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／水性の３０％のアンモニアの溶液（５：４．５：０．５：０．０５）での溶出は、ロウ様の固体として生産物を産出した；１０％の収率，^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），５．０７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換可能なもの），３．４８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．９０（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。分析．Ｃ_２５Ｈ_３４ＣｌＮ_３ＯＳについて計算されたもの：Ｃ，６５．２６；Ｈ，７．４５；Ｎ，９．１３。見出されたもの：Ｃ，６５．７１；Ｈ，７．５５，Ｎ，９．４１。

例２３
ＨｕＡＣｈＥ及びＢＣｈＥにおける阻害する力の決定
ＩＣ_５０として表現された、検査された化合物の活性は、ヒトの血清からのヒトの組み換えのアセチルコリンエステラーゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．１．７）（ＡＣｈＥ又はＨｕＡＣｈＥ）及びブチリルコリンエスエラーゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．１．８）（ＢＣｈＥ）におけるエルマン（Ｅｌｌｍａｎ）の分光光度的な方法［ＥｌｌｍａｎＧ．Ｌ．，ＣｏｕｒｔｎｅｙＫ．Ｄ．，ＡｎｄｒｅｉＶ．，ＦｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅＲ．Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６１，７，８８−９５］に従って、評定された。ＩＣ_５０の値は、５０％だけ酵素学的な活性を低減するために必要な阻害剤の濃度を表すと共に、各々が複製におけるものである、二つの独立な測定の平均値である。

表２．ヒトの血清からのヒトの組み換えのＡＣｈＥにおける及びＢＣｈＥにおける活性を阻害すること

例２４
ヒトの組み換えのＡＣｈＥによって誘起されたβ−アミロイドの凝集（１−４０）の阻害
ヒトの組み換えのＡＣｈＥによって誘起されたβ−アミロイドのペプチド（１−４０）の凝集における阻害活性は、チオフラビンＴ（thioflavin T）の使用に基づいた蛍光定量的な方法（Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｅｒｔｕｃｃｉ，Ｃ；Ｃａｖｒｉｎｉ，Ｖ．；Ａｎｄｒｉｓａｎｏ，Ｖ．β−Ａｍｙｌｏｉｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｕｍａｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，６５，４０７−４１６）で、検出された。化合物は、１００μＭの固定された濃度で試験されたと共に、ＡＣｈＥで誘起されたＡβ４０の凝集の阻害％の値は、表３に与えられる。

表３．ＡＣｈＥで誘起されたＡβ４０の凝集の阻害

７において、ＩＣ_５０の値は、また、決定されたが、それは、４５．０±１４．６μＭであった（ＲｏｓｉｎｉＭ．ｅｔａｌ．ＪＭｅｄＣｈｅｍ２００５，４８，３６０−３６３）。

７は、ＡＣｈＥで誘起されたＡβ４０の凝集の最も強力な阻害剤の一つ、プロピジウム（Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｅｒｔｕｃｃｉ，Ｃ．；Ｃａｖｒｉｎｉ，Ｖ．；Ａｎｄｒｉｓａｎｏ，Ｖ．ｂ−Ａｍｙｌｏｉｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｕｍａｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，６５，４０７−４１６）よりも３倍より強力でないだけであることを証明した；プロピジウムは、１２．６＋０．５μＭのＩＣ_５０の値を与える。その上、７及びそれのエナンチオマー２４は、ＡＤの処置のために認可された他の古典的なＡＣｈＥ阻害剤（Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｍ．；Ｂｅｒｔｕｃｃｉ，Ｃ；Ｃａｖｒｉｎｉ，Ｖ．；Ａｎｄｒｉｓａｎｏ，Ｖ．ｂｅｔａ−Ａｍｙｌｏｉｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｕｍａｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，６５，４０７−４１６）よりも顕著により強力であることを証明した。

例２５
作用の機構の及び阻害の定数（Ｋ_ｉ）の決定。阻害剤の動力学の評定は、Ｋ_ｉによって表現された、酵素−阻害剤の反応の本性、結び付くサイト、及び結合の定量的な効能に関する重要な情報を供給する。Ｋ_ｉは、遊離の酵素（特定の場合には、ヒトの組み換えのＡＣｈＥ）、阻害剤（特定の場合には、化合物７）、及び酵素−阻害剤の複合体の間の平衡の状態を記述すると共に、酵素−阻害剤の複合体の解離の定数を表す。競争的な阻害の定数Ｋ_ｉの見積もりを得るために、ラインウィーバー−ブルク（Lineweaver-Burk）の方法が、使用された。化合物７の各々の濃度（区間０−０．３４４ｎＭ）について、酵素学的な活性が、アセチルチオコリンの基質の濃度（１１１−５５０μＭ）の変動と共に評定された。得られたデータは、ラインウィーバー−ブルク（Lineweaver-Burk）の方法に従ってグラフにプロットされたが、それは、基質の濃度の逆数（１／［ＡＣＴｈ］）の関数としての酵素学的な速度の逆数（１／ｖ）を示唆する。ＴＣ（タクリン）の阻害（示されたものでない）及び７に関するラインウィーバー−ブルクのグラフは、両方とも、増加する傾きと共に直線を示すが、それにおいては、阻害剤の増加する濃度の存在におけるＶ_ｍａｘの及びＫ_ｍの値の両方の変動が留意されることもある。この挙動は、混合されたタイプの競争的な阻害を示唆するが、それは、遊離の酵素と及びアセチル化された酵素との両方で阻害剤の顕著な相互作用を暗示する。

図１ａから推論されたもののような、７の阻害の挙動は、ＡＣｈＥのいくつかの知られたビス−テトラヒドロアミノアクリジン阻害剤によって示されたものに非常に類似のものである。これらの化合物は、ＡＣｈＥの触媒作用の及び周辺のサイトと同時に結び付くと共に、混合されたタイプの酵素を阻害する機構によって特徴付けられる。（Ｐａｎｇ，Ｙ．Ｐ．；Ｑｕｉｒａｍ，Ｐ．；Ｊｅｌａｃｉｃ，Ｔ．；Ｈｏｎｇ，Ｆ．；Ｂｒｉｍｉｊｏｉｎ，Ｓ．Ｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄｌｏｗｃｏｓｔｂｉｓ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｍｉｎａｃｒｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ．ＳｔｅｐｓｔｏｗａｒｄｎｏｖｅｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２３６４６−２３６４９）。これらの結果から、化合物７が、ＡＣｈＥの活性なサイトと、及び、酵素の周辺の陰イオン性のサイトによって潜在的に表された、付属のサイトと、の両方に結び付くことができることは、推論されることであることもある。

そして、図１ａに示された線の傾きの値は、７の（図１ｂ）又はＴＣの濃度の関数としてグラフにプロットされた。得られた線の横座標の軸における切片は、検査された化合物について、すなわち７又はＴＣについて、Ｋ_ｉの値を与えるが、それは、それぞれ、Ｋ_ｉ＝０．１５５±０．０４６ｎＭ又はＫ_ｉ＝０．１５１±０．０１６μＭである。

例２６
化合物ＬＡ、７及び１５の毒性の効果は、Ｍｏｓｍａｎｎｅｔａｌ．によって記載されたもの（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．Ｒａｐｉｄｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃａｓｓａｙｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓａｙｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９８３，６５，５５−６３）のように、最初に、ヒトの神経単位の細胞に類似のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における比色のＭＴＴアッセイで決定された。

測定値は、４０５ｎｍの波長において、分光光度計（ＴＥＣＡＮ（Ｒ），ＳｐｅｃｔｒａｍｏｄｅｌＣｌａｓｓｉｃ，Ｓａｌｚｂｕｒｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）で、取得された。細胞の生存度は、対照の細胞の百分率として表現されると共に式Ｆ_ｔ／Ｆ_ｎｔ×１００によって計算されたが、そこでは、Ｆ_ｔ＝処置された神経単位の吸光度及びＦ_ｎｔ＝処置されたものではない神経単位の吸光度である。

ＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞は、１０％の胎児の子牛の血清（ＦＣＳ）（foetal calf serum）、グルタミンの２ｍＭ、ペニシリンのＵ／ｍＬ及びストレプトマイシンの５０μｇ／ｍＬと共に補充されたダルベッコーの修飾されたイーグルの培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓｍｅｄｉｕｍ）において５％のＣＯ_２で給湿された定温器において３７℃で常套的に成長させられた。

図２に示されたもののように、ＬＡ及び７（０．１−５０μＭ）でのＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞の処置は、細胞の生存度における変動に至るものではなかった。それと反対に、１５（０．１−５０μＭ）でのＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞の処置は、１０μＭ（８８％）及び５０μＭ（９９％）の濃度についての細胞の生存度の強い減少を生産されるものであった。

例２７
ＬＡ、７、及び１５の細胞内の抗酸化剤の活性は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（butyl hydroperoxide）（ｔ−ＢｕＯＯＨ）、酸化性のストレスを含むように使用された化合物へのＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（細胞の培養は、例２６において記載されたように処置された）の露出によって誘い出された細胞内の反応性の酸素の種（reactive oxygen species）（ＲＯＳ）の形成を測定することによって、評価された。細胞内のＲＯＳの形成は、ＷａｎｇＨ．ｅｔａｌ．（Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ａ．Ｊｏｓｅｐｈ，ＦｒｅｅＲａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９，２７，６１２）によって記載されたもののような、蛍光性のプローブ、ＤＣＦＨ−ＤＡ、を使用することで、決定された。

試験された化合物の濃度の区間は、使用されたが、それは、それらの細胞の生存度を修飾しないであろう（ＬＡ及び７についての０．１−５０μＭ；１５についての０．１−５μＭ）。表４において示されたもののように、ＬＡでのＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞の処置は、７での処置がＲＯＳの形成における阻害の効果を生じさせたと共にそれが７の濃度に強く依存した一方で、使用された最も高い濃度（５０μＭ）でのみＲＯＳの形成の顕著な減少を示すものであった（ｐ＜０．０１）。顕著な阻害の効果は、５μＭ（ｐ＜０．０１）、１０μＭ、及び５０μＭ（両方について、ｐ＜０．００１）の７の濃度で得られた。１５（０．１−５μＭ）で処置されたとき、細胞は、ＲＯＳの形成に関しては、どんな差異をも示すことはなかった。全体から見ると、これらの結果は、１５が神経毒性の効果を有するのに対して、化合物ＬＡ及び７が、細胞の生命力に影響しないことを示すものであった。その上、ＬＡ及び７（しかし、１５ではない）は、ＲＯＳの形成に対して神経単位の細胞を保護することができる（６４％の阻害）。

表４

結果は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドでの処置によって決定された細胞内のＲＯＳの百分率の増加として表現される。データは、（処置されないものに対する処置されたもの；^＊ｐ＜０．０１，^＊＊ｐ＜０．００１）相互に独立な三つの試験の平均値±ＳＤ（標準偏差（standard deviation））として報告される。^ｂｔｏｘ＝細胞障害性。

例２８
ＢＡＣＥ活性の分析についてのアッセイ
材料
５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１０％のグリセロール（５単位）におけるバキュロウィルス（Baculovirus）において、精製された且つ発現させられたＢＡＣＥ１（β−セクレターゼ）
基質：ローダミン（Rhodamine）−ＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−失活剤（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウムにおける７５０ｎＭ）
参照の阻害剤：スタチン（Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−［スタイナ（Ｓｔａｔｉｎａ）（３Ｓ，４Ｓ）］−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ）のペプチド誘導体（濃度の区間：７０−６ｎＭ）
アッセイの緩衝剤：５０ｍＭの酢酸ナトリウム，ｐＨ＝４．５
ＢＡＣＥ１の溶液の停止：２．５Ｍの酢酸ナトリウム
器械類
ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＡｓｃｅｎｔの多数のウェルの分光蛍光計（λ_{ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ}：５４４ｎｍ；λ_{ｅｍｉｓｓｉｏｎ}：５９０ｎｍ）
Ｃｌｉｎｉｐｌａｔｅの黒色の多数のウェルのプレート（９６個のウェル）
分析のプロトコル
１．基質の２０μＬは、試験される化合物の２０μＬへ（又は、対照のウェルを調製するとすれば、緩衝剤へ）追加された。

２．反応を開始するために、ＢＡＣＥ１の酵素の２０μＫは、ウェルへ追加された。

３．混合物は、６０分の間に３７℃で温置された。

４．溶液の２０μＬは、反応を停止させるために、追加された。そして、蛍光の信号は、読み取られた。

結果
ＢＡＣＥの活性は、多数のウェルの分光蛍光計を使用する蛍光定量的な分析の方法で測定された。分析のペプチドの基質は、ＡＰＰの保護を模倣するが、それは、ＢＡＣＥの天然の基質である。合成の基質は、二つの基：蛍光を寄与する基（ローダミンＤの誘導体）及び蛍光を消光する基，Ａを含有する。弱く蛍光性の基質は、酵素の切断の後で、高度に蛍光性のものになる；蛍光における増加は、タンパク質分解のスピードに線形に関係付けられる。

最適化された分析の条件（温置の時間：６０分，温度：３７℃，λ_{ｅｘｃｉｔ}＝５４４ｎｍ，λ_{ｅｍｉｓｓ}＝５９０ｎｍ，基質：２５０ｎＭ，酵素１Ｕ／ｍＬ）において、アッセイは、蛍光の信号における降下を評定することによってＢＡＣＥ−１の活性及びそれの阻害の測定を可能にした。阻害剤有りの及び無しの蛍光の信号の強度は、比較されたと共に、試験されるための化合物の成長する濃度の存在のおかげで阻害の百分率は、後に続く表現：１００−（ＩＦ_ｉ／ＩＦ_ｏ×１００）で計算されたが、そこでは、ＩＦ_ｉ及びＩＦ_ｏは、阻害剤の存在及び欠如においてそれぞれＢＡＣＥ−１について得られた蛍光の信号の強度である。阻害の曲線は、阻害剤の濃度の対数に関して得られた阻害の百分率をグラフにプロットすることによって、各々の化合物について得られた。線形の回帰のパラメータは、決定されたと共に、可能なとき、ＩＣ_５０の値は、外挿された（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ３．０ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．）。

アッセイの妥当性の実証するために、参照の阻害剤（スタチンのペプチド誘導体）は、反応のウェルにおいて様々な濃度に希釈された（ＩＣ_５０＝１８ｎＭ）。ＩＣ_５０の値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのソフトウェアを使用することで、計算された。

ＢＡＣＥ−１の活性は、ナノモルの濃度レベルにおける濃度依存性のモードにおいて７によって阻害された。表５は、７の及びＡＤの処置のために現今で使用された薬物のＩＣ_５０の値を示す。これらの中で、ドネペジルのみは、７のものに匹敵するＢＡＣＥを阻害する強度を示すものであった。

表５

例２８
ＡＤのおかげの退化を改善する際に７、１９、２０、及び１８の効能を確かめるためには、これらの化合物は、抗−ＮＧＦのマウスに投与された。この動物モデル（抗−ＮＧＦ）（ＲｕｂｅｒｔｉＦ，ｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２０００，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．２５８９−２６０１）は、人間におけるＡＤに高度に類似の表現型を与える。特には、モデルは、遺伝子を導入したマウスからなるが、それは、神経性の成長因子（nervous growth factor）（ＮＧＦ）についての抗体を発現すると共に、その結果として、行動の機能障害のみならず、皮質における神経単位の広範囲な喪失、β−アミロイドの斑の及び細胞内の神経原繊維のもつれの形成を示す。特には、抗−ＮＧＦの遺伝子を導入したマウス（ＡＤ１１）を生産するためには、抗−ＮＧＦの単クローン性の抗体αＤ１１の軽鎖及び重鎖における可変の領域は、人間／ラットのキメラの抗体αＤ１１を与えるために、一定のヒトの領域ｋ及びγ１へ連結されたと共に、そして、それらは、ヒトのサイトメガロウィルス（cytomegalovirus）（ＣＭＶ）の早発性の領域のプロモーターの転写の制御の下に置かれた。機能性の抗−ＮＧＦの抗体を発現するマウス（ＡＤ１１のマウス）は、重鎖（ＣＭＶ−ＶＨのαＤ１１）を発現させたマウスと軽鎖（ＣＭＶ−ＶＫのαＤ１１）を発現させたマウスを交雑させることによって、得られた。

これらの化合物の効能が、それらが誘導されるところの化合物のものよりも良好であることを実証するためには、（ｍＭの溶液において発現させられた）用量は、選ばれた。この理由のために、メモクイン（Memoquin）（特許出願ＰＣＴ／ＩＴ０３／００２２７においてＸＶＩで指示された化合物）は、それは、抗−ＮＧＦのマウス（ＡＤ１１）における全ての表現型のマーカーを改善することが知られたものであるが、先の研究に基づいて、表現型の部分的な回復のみを与えることが期待されたところの用量で投与された。

その上、単独での、リポ酸の共役体のものとの組み合わせで、リポ酸（ＬＡ）の直接的な寄与を評定するために、及び、観察された効果が、リポ酸のおかげであるかもしれないということを除外するために、これは、また、抗−ＮＧＦマウスへ投与された。従って、下に示された処置のパターンは、後に続けられた。

表６

表６において：Ｒｉｖａ．は、リバスチグミンを示唆する；ｎは、マウスの数を示唆する；ｉ．ｐ．は、化合物が、腹腔内の注射によって投与されたことを示唆する；処置の持続時間は、日数で表現される；モル濃度は、抗ＮＧＦ−マウスへ投与された溶液のモル濃度を指す。

処置の後で、マウスは、２，２，２−トリブロモエタノール（８μＬ／体重のｇ）で麻酔されたと共に、脳は、頭蓋のボックスから取り除かれた。前脳基底核及び二つの後頭極の一つを含有する、頭脳の前方の部分は、４％のパラホルムアルデヒドにおいて固定され、３０％のショ糖において凍結保護され、免疫組織化学のために処置された。第二の後頭極は、ドライアイスにおいて凍結されたと共に、ホスホリル化されたタウの存在を評定するためのウエスタンブロット（Western blot）にかけられるために、処置された。

免疫組織化学は、前脳基底核におけるコリン作動性の神経単位の数を示すために、実行された。この目的のために、断片は、単クローン性の抗体、抗コリンアセチルトランスフェラーゼ（１：５００，ＣｈｅｍｉｃｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｎｃ．，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）と共に温置された。反応は、３，３’−ジアミノベンジジンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ，ＳａｎｔＬｏｕｉｓ，ＭＯ）及び５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル＝ホスファートのトルイジン塩（Ｓｉｇｍａ）での発達が後に続けられた、アビジン−ビオチンのアルカリ性のホスファターゼ、ＥｌｉｔｅＳｔａｎｄａｒｄのキット（Ｖｅｃｔｏｒｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用することで、発達させられた。

ウエスタンブロット（Western blot）の分析を実行するために、氷で冷却された溶液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５０ｍＭのＥＤＴＡ，２５０ｍＭのスペルミジン（Spermidine），１ｍＭのフェニルメチルスルホニル＝フルオリド（phenylmethylsulphonyl fluoride）（ＰＭＳＦ），１ｍＭのヨードアセトアミド，１０μｇ／ｍＬのロイペプチン，１μｇ／ｍＬのアプロチニン，４μｇ／ｍＬの大豆のトリプシン阻害剤，１０μｇ／ｍＬのシチメンチョウの卵白の阻害剤，０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００）は、調製された。

ホモジェネートは、４℃で３０分の間に１３，４００×回転毎分（ｒｐｍ）で遠心分離されたが、上澄みを収集すると共に、再度遠心分離されたと共に使用まで−８０℃に保たれた。タンパク質の内容物は、試料を十倍希釈すること、及び、ＢＩＯ−ＲＡＤ“ＤＣｐｒｏｔｅｉｎａｓｓａｙｋｉｔ”（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用することによって、決定された。試料（２０μｇのタンパク質）は、ポリアクリルアミドのゲルＮｕＰＡＧＥ１０％（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に装填されたと共に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットは、ホスホリル化されたタウを検出するためには、実行された。特には、ホスホリル化されたタウは、単クローン性の抗体ＡＴ２７０（１：１０００，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｇａｎｄ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用することで、見出されたが、それらは、Ｔｈｒ１８１の残留物におけるホスホリル化されたタウを検出する。予め染色されたタンパク質のマーカー（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）は、バンドの寸法を見出すために、装填された。反応は、抗マウスＨＲＰ（１：５０００，ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＬｉｔｔｌｅＣｈａｌｆｏｎｔ，Ｅｎｇｌａｎｄ）及び発達させる溶液ＥＣＬ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用することで、発達させられた。

結果
ＬＡ、タクリン、７、１９、２０、リバスチグミン、及びメモクイン（Memoquin）の投与は、抗−ＮＧＦマウスのコリン作動性の欠損の完全な回復を可能にすることはなかった。統計的な観点から、前脳基底核におけるコリン作動性の神経単位の数の、顕著な回復を可能にした唯一の化合物は、１８であった（ｐ＜０．０５；図３）。投与された化合物の全ては、１５を例外として、ホスホ−タウの表現型のものを回復させた（図４）。

表７

ＣｈＡＴは、コリンのアセチルトランスフェラーゼを示唆する。ＷＴのマウスは、“野生型の”マウスである。

図１ａは、ラインウィーバァー−ブルクの方法での化合物７についての作用の機構の決定を説明する図である。図１ｂは、各々の阻害剤の濃度について得られた直線の傾きの値が、阻害定数Ｋ_ｉを決定するための７の濃度の関数としてプロットされたグラフである。図２は、神経単位の細胞における細胞の生命力における化合物の効果を示す図である。図３は、抗−ＮＧＦマウスのコリン作動性の欠損における化合物の効果を示す図である。図４は、抗−ＮＧＦマウスにおけるリン酸化されたタウの水準における化合物の効果を示す図である。

Claims

一般式（Ｉ）：

を有する化合物若しくはそれの幾何異性体、それの光学的に活性な形態、ジアステレオマー、それのラセミ体の形態、又はそれの薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^１は、Ｃ_２−Ｃ_９のアルカンジアミン、Ｃ_２−Ｃ_６のアミン：からなる群より選択される；Ｘは、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−：からなる群より選択される；ｍは、ゼロよりも大きいと共に八よりも小さい整数である；Ａｒは、芳香族の基を表す；Ｒ^１は、カルボニルへ直接的に連結された窒素を含む、化合物。
Ｘは、−Ｓ−Ｓ−を表す、請求項１に記載の化合物。
ｍは、二よりも大きいと共に五よりも小さい整数である、請求項１又は２に記載の化合物。
ｍは、四である、請求項１に記載の化合物。
Ａｒは、

：からなる群より選択された式を表すと共に、Ｒ^５は、水素、アミン、ニトロアルキル、−ＮＨ_２、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ：からなる群より選択される；Ｒ^６は、水素、アミン、アルカンジアミン、−ＮＨ_２：からなる群より選択される；Ｒ^７は、水素、電子誘引体誘導性の効果を有する基：からなる群より選択される；Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^８、及びＲ^９は、各々が他のものと独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、ニトロ、シアノ：からなる群より選択される；Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々が他のものと独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル：からなる群より選択される；Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルを表す；Ｙは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群より選択される、請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物。
Ａｒは、

：からなる群より選択された式を表す、請求項５に記載の化合物。
Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_２−Ｃ_６のアミンを表す、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１は、式−（ＣＨ_２）_ｎ−を表すと共に、窒素は、カルボニルへ直接的に連結されると共にｎは、一よりも大きいと共に五よりも小さい整数である、請求項７に記載の化合物。
ｎは、三である；Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々、それぞれのメチルを表す；Ｒ^１２は、エチルを表すと共に酸素に関してメタの位置に連結される、請求項８に記載の化合物。
請求項９に記載の化合物であると共に、後に続く式：

を有する化合物。
Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｙは、Ｎを表すと共に、Ｒ^１は、式−ＮＲ^３−Ｒ^２−ＮＲ^４−を有するアルカンジアミンを表す；Ｒ^２は、Ｃ_２−Ｃ_５のアルキルを表す；Ｒ^３及びＲ^４は、各々が他のものと独立に、水素、メチル：からなる群より選択される；Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は、各々が他のものと独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル：からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^２は、直鎖のプロピルを表す；Ｒ^３及びＲ^４は、各々、水素を表す；Ｒ^１３は、ハロゲンを表す；Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々が他のものと独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^１３は、塩素を表す；Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々、それぞれのメトキシを表す、請求項１１又は１２に記載の化合物。
Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ、ハロゲン：からなる群より選択される；Ｒ^６は、−ＮＨ_２、アルカンジアミン、アミン：からなる群より選択される；Ｒ^１は、Ｃ_１のアミンを表す、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^６は、−ＮＨ_２及びＣ_１−Ｃ_４のアミン：からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^７は、位置６に位置を定められた塩素である；Ｒ^６は、−ＮＨ_２を表す；Ｒ^１は、−ＮＨ−ＣＨ_２−を表すと共に、窒素は、カルボニルの炭素へ連結される、請求項１４に記載の化合物。
Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_２−Ｃ_６のアルカンジアミンを表す、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_４のアルカンジアミンを表す、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１は、式−ＮＲ^３−Ｒ^２−ＮＲ^４−を表すと共に、Ｒ^２は、Ｃ_２−Ｃ_４のアルキルを表すと共に、Ｒ^３及びＲ^４は、各々が他のものと独立に、水素、メチル：からなる群より選択される、請求項１７又は１８に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４は、各々、それぞれの水素を表す、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_３−を表す、請求項１９又は２０に記載の化合物。
Ｒ^７は、電子を吸引する誘導性の効果を有する基を表す、請求項１７乃至２０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシ：からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^７は、ハロゲンを表す、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^７は、ハロゲン、水素、メトキシ：からなる群より選択される；Ｒ^５は、水素、アミン、ニトロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ：からなる群より選択される、請求項１７乃至２１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７は、位置６に位置を定められる、請求項１７乃至２５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアミン、Ｃ_１−Ｃ_４のニトロアルキル、−ＮＨ_２、ニトロ、ハロゲンからなる群より選択される、請求項１７乃至２６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５は、水素、ハロゲン：からなる群より選択される、請求項１７乃至２６のいずれかに記載の化合物。
請求項２８に記載の化合物と共に、後に続く式：

を有する化合物。
形態Ｒ：

における、請求項２９に記載の化合物。
Ａｒは、式：

を表すと共に、Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_９のアルカンジアミンを表す、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１は、Ｃ_６−Ｃ_８のアルカンジアミンを表す、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１は、式−ＮＲ^１６−Ｒ^１７−ＮＲ^１８−Ｒ^１９−を表すと共に、Ｒ^１９は、Ａｒへ連結されると共に−ＮＲ^１６は、カルボニルの炭素へ連結される；Ｒ^１７は、Ｃ_２−Ｃ_７のアルキルである；Ｒ^１６及びＲ^１８は、各々が他のものと独立に、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキル、水素：からなる群より選択される；Ｒ^１９は、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキルを表す、請求項３１又は３２に記載の化合物。
Ｒ^１７は、Ｃ_３−Ｃ_６のアルキルである；Ｒ^１６は、水素を表す；Ｒ^１８は、エチル、メチル、水素：からなる群より選択される；Ｒ^１９は、メチルを表す、請求項３３に記載の化合物。
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシからなる群より選択される：Ｒ^８は、群：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシより選択される、請求項３１乃至３４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９は、水素を表すと共にＲ^８は、化合物の残留する部分に関してオルト又はメタの位置に位置を定められたメトキシを表す、請求項３５に記載の化合物。
請求項３６に記載の化合物と共に、後に続く式：

を有する化合物。
医薬としての使用のための、請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物。
アルツハイマー病の処置のための薬学的な調合剤の生産のための、請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用。
哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置のための薬学的な調合剤の生産のための、請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用。
哺乳動物におけるβ−アミロイド（Ａβ）の堆積物によって特徴付けられた病状の処置のための薬学的な調合剤の生産のための、請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物の使用。
請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物を含む薬学的な調合剤、又は薬学的に許容可能な塩、及び、賦形剤及び／又は薬学的に許容可能な希釈剤。
哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置のための方法であって；請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物の効能のある量を前記哺乳動物へ投与することを含む、方法。
請求項１乃至３７のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）を有する化合物の合成のための方法であって、追加の相を含むと共に、一般式（ＩＩ）：

を有する化合物が、塩基性の条件において一般式（ＩＩＩ）：

を有する化合物と反応させられる、方法。