CN101087784A - 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用 - Google Patents

显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101087784A
CN101087784A CNA2005800397566A CN200580039756A CN101087784A CN 101087784 A CN101087784 A CN 101087784A CN A2005800397566 A CNA2005800397566 A CN A2005800397566A CN 200580039756 A CN200580039756 A CN 200580039756A CN 101087784 A CN101087784 A CN 101087784A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800397566A
Other languages
English (en)
Inventor
尤谢夫·L·本纳尼
劳伦斯·N·塔梅
伊丽莎白·安·格利森
迈克尔·约瑟夫·罗巴奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Athersys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Athersys Inc filed Critical Athersys Inc
Publication of CN101087784A publication Critical patent/CN101087784A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

本发明涉及起CRTH2受体拮抗剂作用的吲哚乙酸化合物。本发明还涉及这些化合物抑制***素D2及其代谢物或某些凝血烷代谢物与CRTH2受体结合从而治疗对这样的抑制敏感的病症的应用。

Description

显示CRTH2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用
发明背景
发明领域
本发明属于医药化学领域。特别是，本发明涉及起CRTH2受体拮抗剂作用的吲哚乙酸化合物。本发明还涉及这些化合物抑制***素D2及其代谢物与CRTH2受体结合从而治疗对这样的抑制敏感的病症的应用。
相关技术
在2型T辅助细胞(CRTH2)受体上表达的化学引诱物受体同源分子结合***素D2(PGD2)及其代谢物。已经进行了抑制PGD2和其它配体与CRTH2受体的结合以便治疗与CRTH2的过度活化有关的病症和疾病的努力。
升高的PGD2被认为在哮喘和特应性皮炎中起着成因的作用。例如，PGD2是由哮喘病患者的肺中的肥大细胞释放的一种主要的***素类激素，并且发现这种分子在哮喘病患者的支气管液体中处于升高的水平(Liu等人，Am.Rev.Respir.Dis.142：126(1990))。近来研究***素D合酶的过度表达对诱导转基因小鼠的过敏性哮喘的作用的文献，提供了PGD2在哮喘病中的作用的证据(Fujitani，J.Immunol.168：443(2002))。在变应原激发后，相对于非转基因动物，这些动物在肺中具有升高的PGD2，并且Th2细胞和嗜伊红粒细胞的数目大大地升高了。这些结果与PGD2在过敏性哮喘期间是在炎性细胞募集中的主要趋化性物质相一致。
PGD2能够与两种G-蛋白偶联的受体，DP(Boie等人，J.Biol.Chem.270：18910(1995))和CRTH2(Nagata等人，J.Immunol.162：1278(1999)；Hirai等人，J.Exp.Med.193：255(2001))结合。后者受体在像以Th2细胞相关为特点的哮喘病和特应性皮炎一类的疾病中起特别重要的作用，因为响应PGD2的Th2细胞趋化性看来是由CRTH2介导的(Hirai等人，上文)。而且，在哮喘病患者的肺中发现的主要炎性细胞类型-嗜伊红粒细胞，显示对PGD2(Hirai等人.)和某些凝血烷代谢物(Bohm等人，J.Biol.Chem.279：7663(2004))的CRTH2-介导的趋化性反应。
WO 03/066046公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物：
Figure A20058003975600291
其中：
R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3是氢、C1-6烷基；
R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷基；且
X是N或CH。
WO 03/66047公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物：
其中：
R1是任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者式(A)或(B)基团取代的1，3-苯并噻唑基：
Figure A20058003975600301
其中R4和R5独立地是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯氧基，
Figure A20058003975600302
其中X和Y中的一个是是氮而另外一个是氮、氧或硫且R6是任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；且
R3是氢、C1-6烷基。
WO 03/101961公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物：
Figure A20058003975600303
其中：
R1是氢、卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、
CONR5R6、NR5R6、芳基(任选被氯或氟取代)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基，后面的三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-C7烷基，后面的基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R3是各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：氢、卤素、CN，硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4，、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基，后面三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述全部基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、杂芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、或芳基、或杂芳基，所述基团的后面三种可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；或
R5和R6与其连接的氮原子可以共同形成3-8元饱和杂环，所述饱和杂环任选含有一个或多个选自O、其中x＝0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且其本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个基团独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所述全部基团可以任选被卤原子取代)；且
R16是氢、C1-C4烷基、COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O或NR7，
条件是当R1是氢且R2是甲基时，则R3不是2-硝基苯基。
WO 03/101981公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物：
Figure A20058003975600311
其中：
R1是氢、卤素、CN，硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、杂芳基、芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基，后面的五种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-C7烷基，后面的基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R3是各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基：氢、卤素、CN，硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9CO2H、NR9COR4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基，后面三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；条件是R3不是苯基或取代了的苯基；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述全部基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、杂芳基、OR10、和NR11R12、S(O)xR13(其中x＝O、1、or 2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、或芳基、或杂芳基，所述基团中的后面三种可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；或
R5和R6与其连接的氮原子可以共同形成3-8元饱和杂环，所述饱和杂环任选含有一个或多个选自O、其中x＝0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且其本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子或芳基取代；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个基团独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所述全部基团可以任选被卤原子取代)；且
R16是氢、C1-C4烷基、COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O或NR7。
WO 2004/007451公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物：
Figure A20058003975600331
其中：n代表1或2；
R1是一个或多个独立地选自下列的取代基：卤素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、杂芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基，后面五种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、OR7和NR8R9、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-C7烷基，后面的基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R3是芳基或含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂芳基环，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基，后面的三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、OR7和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述全部基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、杂芳基、OR10、和NR11R12、S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的后面三种可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；或
R5和R6与其连接的氮原子可以共同形成3-8元饱和杂环，所述饱和杂环任选含有一个或多个选自O、其中x＝0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且其本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选被卤原子、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基也可以任选被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个卤原子取代；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个基团独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所述全部基团可以任选被卤原子取代)；且
R16是氢、C1-C4烷基、COC1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y是O或NR7。
WO 02/060438公开了能用作整联蛋白拮抗剂的下式化合物：
Figure A20058003975600341
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地代表氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R6、R7、R8和R9独立地代表氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、芳基或芳烷基；
或者R6和R7共同形成-(CH2)P-，其中p是2-8，同时R8和R9如上文所定义；或者R8和R9共同形成-(CH2)q-，其中q是2-8，同时R6和R7如上文所定义；或者R6和R8共同形成-(CH2)r，同时r是零(键)、1或2，同时R7和R9如上文所定义；
X代表氧、硫、-CH2-、-NH-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
n是0-4；
m是0-4；
a是0或1；
D代表氧；
V是0或1；
R10、R11、R12和R13独立地代表：氢；羟基；烷基；烷氧基；环烷基；芳基，所述芳基任选被一个或多个卤素、羟基、氰基、烷基、芳基、烷氧基、卤烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基芳基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷酰基取代；一烷基氨基；二烷基氨基；氨基烷基；一烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷酰基；具有5-14个环成员的杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、氰基、烷基、芳基、烷氧基、卤烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基芳基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷酰基取代；或者
Figure A20058003975600351
其中R17和R18共同形成-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；或者
R10和R12共同形成-(CH2)s-，其中s是0(键)或1-4，同时R11和R13如上文所定义；或者当i是0且k是1时R10和R12共同形成双键，同时R11和R13如上文所定义；或者R10和R11一起形成-(CH2)t-，其中t是2-8，同时R12和R13如上文所定义，或者R12和R13一起形成-(CH2)u，其中u是2-8，同时R10和R11如上文所定义；
i是0-4；
j是0-4；
k是0或1；
R14是氢或作为前药的官能团；
W是
Figure A20058003975600361
其中Y是-N-或-CH-；
Z是-N-或-CH-；
R15是氢、卤素、烷基、芳基或芳基烷基；
R16是氢、烷基、卤烷基或卤素；
R19和R20独立地是氢、卤素或烷基；
R27、R28、R29、R30和R31独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基或芳基；且
o和p独立地是0、1或2。
发明概述
本发明涉及用于抑制内源性配体与CRTH2受体结合的吲哚乙酸化合物。特别是，本发明化合物起人类CRTH2受体(hCRTH2)拮抗剂的作用。在一个实施方案中，吲哚乙酸是式I化合物：
Figure A20058003975600362
及其可药用盐和前药，其中：
点划线是单键或双键；
X是C＝O、S＝O或SO2；
Z是N或共价键；
R1选自氢和任选取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R2、R2a、R3和R3a独立地选自H、卤素或C1-10烷基，其中R2a和R3a只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；或者
R2和R3形成任选取代的饱和、不饱和或芳族5-或6-元环；或者
R2和R2a形成任选取代的饱和3-6元环；
R4是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或卤素，其中R4只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN的取代基取代；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
本发明涉及由式I表示的其为CRTH2拮抗剂的化合物。本发明涉及本发明化合物抑制包括PGD2及其代谢物和某些凝血烷代谢物(例如11-脱氢-TXB2(Bohm等人，J.Biol.Chem.279：7663(2004))在内的内源性配体与CRTH2结合的应用。本发明化合物用于治疗、改善或预防对抑制与CRTH2的结合作用敏感的病症，例如以PGD2或其代谢物或某些凝血烷代谢物的升高的水平为特点的病症。这些病症包括，但不限于，呼吸道病症(例如哮喘病、慢性阻塞性肺病、鼻炎)、骨和关节病症(例如关节炎、舍格伦综合征)、皮肤和眼病症(例如牛皮癣、皮炎、葡萄膜炎、结膜炎)、胃肠道病症(例如结肠炎、乳糜泻、克隆病)、中枢和外周神经***病症(例如阿尔茨海默病、多发性硬化、偏头痛、卒中)、其它组织的病症和***性病症(例如动脉粥样硬化、艾滋病、脓毒症、局部缺血性/再灌注损伤、肝炎)和同种异体移植排斥。
本发明提供阻断/拮抗细胞上的CRTH2受体的方法，包括将细胞与式I化合物接触。本发明还提供在动物中治疗、改善或预防对阻断/拮抗CRTH2受体敏感的病症的方法，包括向所述动物给药治疗有效量的式I化合物。
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的抑制与CRTH2受体结合的式I化合物。该组合物还可以包含其它治疗药剂。
本发明还提供药盒，所述药盒包含式I化合物和向动物给药该化合物的说明。该药盒可以任选包含其它治疗药剂。
本发明还提供制备式I化合物的方法。
发明详述
本发明涉及由式I表示的化合物，所述化合物是CRTH2受体拮抗剂，并且起内源性配体与CRTH2受体结合的抑制剂的作用。通过抑制内源性配体例如PGD2及其代谢物的结合，这些化合物至少部分抑制动物中的内源性配体的作用。因此，本发明涉及抑制内源性配体与细胞上的CRTH2受体结合的方法，所述方法包括将细胞与式I化合物接触。本发明还涉及在动物中治疗、改善或预防对抑制CRTH2受体敏感的病症的方法，所述方法包括向动物给药式I化合物。这样的病症包括以PGD2或其代谢物或者某些凝血烷代谢物的升高的水平为特点的病症。
术语“CRTH2受体”，如本文所用，是指CRTH2受体家族的任何已知成员，包括，但不限于，hCRTH2。
术语“PGD2或其代谢物或某些凝血烷代谢物的升高的水平”，如本文所用，是指与含有基础水平的PGD2或其代谢物或凝血烷和代谢物的类似的相应非病理组织或液体比较，生物组织或液体中的这些分子的升高的水平(例如异常水平)。
术语“其它治疗药剂”，如本文所用，是指已经使用的、目前使用的或已知的用于治疗、改善或预防本发明包括的病症的任何治疗药剂。例如，用于治疗哮喘病和鼻炎的药剂包括类固醇、β2-受体激动剂和白三烯受体拮抗剂。
术语“前药”，如本文所用，是指母“药”分子的药理学无活性衍生物，其需要在目标生理***内进行生物转化(例如自发或酶促的)以将前药释放或转化为活性药物。前药用来克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限的生物利用率有关的问题。代表性前药包括活性药物分子本身和化学掩蔽基团(例如可逆性地抑制药物活性的基团)。某些优选的前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物变种或衍生物。当经过生理条件下的溶剂分解或经过酶促降解或其它生物化学转换(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)的时候，代表性前药在体外或在体内变得具有药物活性。前药通常在哺乳动物器官中提供有利的稳定性、组织相容性或延迟释放。(参见例如Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；和Silverman，The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，CA(1992))。普通的前药包括酸衍生物，例如通过母酸与适宜的醇(例如低级烷醇)进行反应制备的酯，通过母酸化合物与胺反应制备的酰胺，或者与碱性基团反应形成酰化的碱衍生物(例如低烷基酰胺)。
术语“可药用盐”，如本文所用，是指在目标动物(例如哺乳动物)中生理耐受的本发明化合物的任何盐(例如通过与酸或碱反应获得的)。本发明化合物的盐可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、蚁酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。
碱的实例包括，但不限于，碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式NW4 +化合物，其中W是C1-4烷基，等等。
盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其它实例包括与适宜的阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基)等配合的本发明化合物的阴离子。对于治疗使用，本发明化合物的盐意指是可药用的。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以，例如在可药用化合物的制备或纯化中，找到用途。
术语“治疗有效量”，如本文所用，是指足以导致病症的一种或多种症状的改善，或预防病症的发展，或者引起病症的消退的治疗药剂的量。例如，就治疗哮喘病而言，治疗有效量优选是指提高至少5％、优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的最高空气流量的治疗药剂的量。
术语“预防”，如本文所用，是指减少动物中的病理细胞(例如Th2细胞、嗜伊红粒细胞等)或病理状态(例如收缩的气道)的出现。预防可以是完全的，例如动物中完全没有病理细胞或病理状态。预防也可以是部分的，这样，动物中的病理细胞或病理状态的出现低于在没有本发明化合物的情况下出现的病理细胞或病理状态。
本发明化合物是具有式I的化合物：
及其可药用盐和前药，其中：
点划线是单键或双键；
X是C＝O、S＝O或SO2；
Z是N或共价键；
R1选自H或任选取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基，C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R2、R2a、R3和R3a独立地选自H、卤素或C1-10烷基，其中R2a和R3a只有当与之连接的碳是饱和的时候存在；或者
R2和R3形成任选取代的饱和、不饱和或芳族5-或6-元环；或者
R2和R2a形成任选取代的饱和3-6元环；
R4是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或卤素，其中R4只有当与之连接的碳是饱和的时候存在；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基，芳基或杂芳基。
在具体的实施方案中，本发明化合物是具有式II的化合物：
Figure A20058003975600411
及其可药用盐和前药，其中R1-R7如上文所定义。
在具体的实施方案中，本发明化合物是具有式III的化合物：
Figure A20058003975600412
及其可药用盐和前药，其中R1-R7如上文所定义。
在具体的实施方案中，本发明化合物是具有式IV的化合物：
Figure A20058003975600421
及其可药用盐和前药，其中R1-R7如上文所定义。
在具体的实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物：
Figure A20058003975600422
及其可药用盐和前药，其中R1-R7如上文所定义。
有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、3-戊基、金刚烷基、降冰片烷基和3-己基，以及C1-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。低级烷基是C1-6烷基。
有用的链烯基包括直链或支链C2-10烷基，特别是乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和己烯基。
有用的炔基包括直链或支链C2-10炔基，特别是乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基和己炔基。
有用的酰氧基是连接在氧基(--O--)上的任何C1-6酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。
有用的芳基包括C6-14芳基，特别是苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊环基、联苯基、亚联苯基(biphenylenyl)和芴基。
有用的杂芳基包括噻唑基、唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、苯并二烯基、苯并噻唑基、噻蒽基、呋喃基吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基(quinozalinyl)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基、吩嗪基、1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、1，2-苯并异唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。如果杂芳基在环上含有氮原子，所述氮原子可以N-氧化物的形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物等。
任选的取代基包括一个或多个烷基；卤素；卤烷基；卤烷氧基；环烷基；羟基；氰基；任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代的芳基；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基或杂芳基取代的芳氧基；任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳基或杂芳基取代的氨基甲酰基；任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤烷基，卤烷氧基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基取代的芳烷基、杂芳基；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的杂芳氧基；烷氧基；烷氧基羰基；烷硫基；芳硫基；氨基；酰氧基；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的芳基酰氧基；任选被一个或多个低级烷基、卤素、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基取代的二苯基氧膦基氧基；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的杂环；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的杂环烷氧基；任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的部分不饱和的杂环烷基；或者任选被一个或多个低级烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基和芳基取代的部分不饱和的杂环烷基氧基。
有用的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
有用的芳基烷基或杂芳基烷基包括被任何上述C6-14芳基或杂芳基取代的任何上述C1-10烷基。有用的基团包括苄基、苯乙基和萘基甲基。
有用的芳基酰氧基或杂芳基酰氧基包括在上述任何酰氧基上取代的上述任何芳基或杂芳基，例如2，6-二氯苯甲酰基氧基、2，6-二氟苯甲酰基氧基和2，6-二-(三氟甲基)-苯甲酰基氧基。
有用的烷氧基包括被一个上述C1-10烷基取代的氧。
有用的芳基烷氧基或杂芳基烷氧基包括在上述任何烷氧基上取代的上述任何芳基或杂芳基。
有用的杂环基包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl。
本发明的某些化合物可以作为包括旋光异构体在内的立体异构体存在。本发明包括包括所有立体异构体和所述立体异构体的外消旋混合物以及可以按照本领域技术人员众所周知的方法分离的单一对映体。
本发明化合物可以用本领域技术人员已知的方法来制备。在一个实施方案中，本发明化合物可以通过合成方案1来制备：
方案1.
其中R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
Q是卤素；
X是卤素；且
Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)。
吲哚苯并噻二嗪可以通过方案2来制备：
Figure A20058003975600461
方案2.
其中R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基和杂芳基；且
Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)。
吲哚喹唑啉酮可以通过方案3来制备：
Figure A20058003975600462
方案3.
其中R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；且
Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)。
吲哚异吲哚酮可以通过方案4来制备：
Figure A20058003975600471
方案4.
其中R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；且
Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)。
α-甲基糖精衍生物可以通过方案5来制备：
Figure A20058003975600472
方案5.
其中Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)；且
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基。
脱苯并糖精衍生物可以通过方案6来制备：
方案6.
其中Y是保护基，例如烷基(例如叔丁基)。
二氢哒嗪酮衍生物可以通过方案7来制备：
Figure A20058003975600482
方案7.
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XII或XIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式VI的化合物用卤化剂(例如SOCl2)在溶剂或溶剂的混合物(例如二烷和二甲基甲酰胺(DMF))中在高温(例如约80-120℃)下卤化足够的时间(例如过夜)，形成具有式VII的化合物其中Q是卤素(例如Cl)，然后将其分离(例如浓缩至干并再结晶)(参见例如U.S.专利4,140,693)；
Figure A20058003975600491
b)将具有式VII的化合物与吲哚化合物VIII在路易斯酸(例如AlCl3)存在下在极性(例如1，2-二氯乙烷)中在高温(例如约65℃)下缩合足够时间(例如过夜)，形成具有式IX的化合物，然后将其分离(例如将反应冷却并用水猝灭，过滤，洗涤，并且干燥)；
c)将具有式IX的化合物用卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中在碱(例如K2CO3)存在下在高温(例如约80-100℃)烷基化足够时间(例如几个小时)，形成具有式X的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并且浓缩)；
Figure A20058003975600493
d)将具有式X的化合物用还原剂(例如NaBH4)在极性溶剂(例如甲醇)中在约室温下进行还原，形成具有式XI的化合物，然后将其分离(例如用有机酸(例如乙酸)猝灭，用有机溶剂(例如二氯甲烷(DCM))萃取，干燥并浓缩)；
Figure A20058003975600501
e)将具有式XI的化合物例如用有机酸(例如三氟乙酸(TFA))在约室温下脱去保护，形成具有式XII的化合物，然后将其分离(例如浓缩至干并通过制备液相色谱法/质谱法(LCMS)进行纯化)；或者
Figure A20058003975600502
f)将具有式XI的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护，形成具有式XIII的化合物，然后将其分离(例如浓缩至干并用LCMS进行纯化)。
Figure A20058003975600503
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XII或XIII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XI的化合物脱去保护以形成具有式XII的化合物；或者
Figure A20058003975600511
将具有式XI的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护以形成具有式XIII的化合物。
Figure A20058003975600512
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有XIX或XX的方法，所述方法包括
a)将具有式XIV的化合物与肼例如在非极性溶剂(例如醚)中在约室温下缩合，然后用有机酸(例如乙酸)处理，获得具有式XV的化合物，然后将其分离(例如用水洗涤，干燥，并浓缩)；
Figure A20058003975600521
b)将具有式XV的化合物用卤化剂(例如POCl3)例如在高温(例如约80-100℃)下卤化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XVI的化合物，其中Q是卤素(例如Cl)，然后将其分离(例如用冰猝灭，用非极性溶剂(例如DCM)萃取，干燥，并浓缩)；
Figure A20058003975600522
c)将具有式XVI的化合物与吲哚化合物VIII在路易斯酸(例如AlCl3)存在下在极性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中例如在高温(例如约65-70℃)下缩合足够时间(例如过夜)，形成具有式XVII的化合物，然后将其分离(例如冷却并用冰猝灭，用有机溶剂萃取并用色谱法进行纯化)；
Figure A20058003975600523
d)将具有式XVII的化合物烷基化或芳基化，形成具有式XVIII的化合物，然后将其分离(例如萃取并浓缩至干并用制备LCMS进行纯化)；
Figure A20058003975600531
e)将具有式XVIII的化合物用卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中在碱(例如K2CO3)存在下例如高温(例如约75-100℃)下烷基化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XIX的化合物，然后将其分离(例如萃取并浓缩至干)；且
Figure A20058003975600532
f)将具有式XIX的化合物例如用有机酸(例如TFA)例如在约室温下脱去保护，形成具有式XX的化合物，然后将其分离(例如浓缩至干并用制备LCMS进行纯化)。
Figure A20058003975600533
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XX的化合物的方法，所述方法包括将具有式XIX的化合物脱去保护以形成具有式XX的化合物。
Figure A20058003975600541
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXIV的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式VIII的化合物与1，4-二卤-2，3-二氮杂萘化合物(例如1，4-二氯-2，3-二氮杂萘)在路易斯酸(例如AlCl3)存在下、在极性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中、在高温(例如约65℃)下缩合足够时间(例如过夜)，形成具有式XXI的化合物，其中Q是卤素(例如Cl)，然后将其分离(例如冷却并用水猝灭，过滤，并干燥)；
Figure A20058003975600542
b)将具有式XXI的化合物用卤代乙酸酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在约室温下烷基化几个小时，形成具有式XXII的化合物；
Figure A20058003975600551
c)将具有式XXII的化合物用有机酸(例如乙酸)例如在碱(例如NaOH)存在下、在高温(例如约70℃)下水解足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXIII的化合物，然后将其分离(例如冷却，萃取，干燥，并浓缩)；且
d)将具有式XXIII的化合物烷基化或芳基化(例如用苄基溴)继之脱去保护，形成具有式XXIV的化合物。
Figure A20058003975600561
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXIV的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXIII的化合物烷基化或芳基化，继之脱去保护，形成具有式的XXIV化合物。
Figure A20058003975600562
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXVIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXV的化合物用还原剂(例如NaBH4)在极性溶剂(例如甲醇)中、例如在低温(例如约0℃)然后在约室温下还原，形成具有式XXVI的化合物，然后将其分离(例如用有机酸(例如乙酸)猝灭，例如用非极性溶剂(例如DCM)萃取，洗涤，并浓缩)；
Figure A20058003975600563
b)将具有式XXVI的化合物与吲哚化合物VIII例如在高温(例如约180℃)下缩合足够时间(例如约30分钟)，形成具有式XXVII的化合物，然后将其分离(例如浓缩并再结晶(例如从乙醇/水中))；且
Figure A20058003975600571
c)将具有式XXVII的化合物用卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在高温(例如约80-100℃)下烷基化足够时间(例如几个小时)，继之用有机酸(例如TFA)脱去保护，形成具有式XXVIII的化合物，然后将其分离(例如萃取至干并用LCMS纯化)。
Figure A20058003975600572
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXVIII的化合物的方法，所述方法包括将具有式的化合物XXVII与卤代乙酸烷基酯缩合，继之脱去保护，形成具有式XXVIII的化合物。
Figure A20058003975600581
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXXI的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXIX的化合物用甲基化剂(例如MeMgBr)在路易斯酸(例如Me3Al)存在下、在低温(例如0℃)下甲基化，形成具有式XXX的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并用硅胶色谱法进行纯化)；且
Figure A20058003975600582
b)将具有式XXX的化合物在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在高温(例如约80-100℃)下烷基化或芳基化足够时间(例如几个小时)，继之例如用有机酸(例如TFA)脱去保护，形成具有式XXXI的化合物，然后然后将其分离(例如萃取至干并用LCMS纯化)。
Figure A20058003975600591
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXXI的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXX的化合物烷基化或芳基化，形成具有式XXXI的化合物。
Figure A20058003975600592
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXXVIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXXII的化合物用卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在高温(例如约80-100℃)下烷基化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXXIII的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并用硅胶色谱法进行纯化)；
Figure A20058003975600593
b)将具有式XXXIII的化合物与2-苯基乙烯磺酰胺在溶剂(例如甲苯)中在高温(例如约80-100℃)下缩合足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXXIV的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并用硅胶色谱法进行纯化)；
Figure A20058003975600601
c)将具有式XXXIV的化合物用烷基化剂(例如CH2CHMgBr)在路易斯酸(例如Me3Al)存在下、在室温烷基化足够时间(例如10-30分钟)，形成具有式XXXV的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并用硅胶色谱法进行纯化)；
Figure A20058003975600602
d)将具有式XXXV的化合物在催化剂(例如5％Grubb′s催化剂)存在下、在溶剂(例如DCM)中、在高温下环化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXXVI的化合物，然后将其分离(例如用硅胶色谱法)；
Figure A20058003975600611
e)将具有式XXXVI的化合物在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在高温(例如约80-100℃)下烷基化或芳基化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXXVII的化合物，然后将其分离(例如萃取，干燥，并用硅胶色谱法进行纯化)；且
Figure A20058003975600612
f)将具有式XXXVII的化合物用还原剂(例如NaBH4)在溶剂(例如异丙醇)中、在高温下还原，继之用碱(例如NaOH)在溶剂(例如乙醇)中、在高温(例如约80-100℃)下脱保护足够时间(例如几个小时)，形成具有式XXXVIII的化合物，然后将其分离(例如萃取至干并用LCMS纯化)。
Figure A20058003975600613
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XXXVIII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXXVII的化合物还原，继之脱去保护，形成具有式XXXVIII的化合物。
Figure A20058003975600621
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XLII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式VIII的吲哚化合物用具有式XXXIX的化合物在路易斯酸(例如AlCl3)存在下(例如约60-80℃)酰化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XL的化合物；
Figure A20058003975600622
b)将具有式XL的化合物用烷基酰肼(例如R1NHNH2)在溶剂(例如甲苯)中在高温环化足够时间(例如几个小时)，形成具有式XLI的化合物；且
c)将具有式XLI的化合物用卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸叔丁酯)在溶剂(例如DMF)中、在碱(例如K2CO3)存在下、在高温(例如约80-100℃)下烷基化足够时间(例如几个小时)，继之例如用有机酸(例如TFA)脱去保护，形成具有式XLII的化合物，然后将其分离(例如萃取至干并用LCMS纯化)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有式XLII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XLI的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合，继之脱去保护，形成具有式XLII的化合物。
本发明的一个重要方面是，式I化合物抑制PGD2及其代谢物以及任何其它内源性配体与CRTH2受体的结合。因此，这些化合物预期抑制PGD2或其代谢物或者其它配体对含有CRTH2受体的细胞的作用。本发明抑制剂可以在能够通过阻断CRTH2受体来治疗、改善或预防的任何病症中用于阻断CRTH2受体的内源性配体的作用。因此，本发明提供用于以被描绘成具有PGD2或CRTH2受体的其它内源性配体的升高水平的动物为靶子的组合物和方法。本发明还预期治疗具有PGD2或CRTH2受体的其它内源性配体的正常水平的动物的方法，所述动物从将这些分子的作用降低至低于正常水平受益。
在某些实施方案中，本发明组合物和方法用于在动物(例如哺乳动物个体包括，但不限于，人和兽医学动物)中治疗有病的细胞、组织、器官和病理状态和/或疾病状态。在这方面，许多病症、疾病和病状适合用本发明方法和组合物进行治疗和预防。这些疾病和病症的非限制性目录包括，但不限于，呼吸道疾病，包括哮喘病、慢性阻塞性肺病、支气管炎、鼻炎、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、特发性间质性肺炎、囊性纤维化病和咳嗽；骨和关节的病症，包括关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔病、贝赫切特病、舍格伦综合征和***性硬化病；皮肤和眼的病症，包括牛皮癣、皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、angiodermas、血管炎，红斑、皮肤嗜伊红粒细胞增多、慢性皮肤溃疡、葡萄膜炎、角膜溃疡和结膜炎；胃肠道病症，包括乳糜泻、直肠炎、肠胃炎、肥大细胞增多症、克隆病、溃疡性结肠炎、肠易激惹病和食物有关的过敏；中枢和外周神经***病症，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿病、吉-巴综合征、多发性硬化症、脑脊髓炎、重症肌无力、热带痉挛性轻截瘫、中枢神经***损伤、偏头痛和卒中；其它组织的病症和***病症，包括动脉粥样硬化、艾滋病、红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜伊红粒细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风、血小板减少紫癜、术后粘连、脓毒症，局部缺血性/再灌注损伤、肝炎、肾小球性肾炎和慢性肾衰竭；和急性和慢性同种异体移植排斥。
本发明的某些实施方案提供给药有效量的式I化合物和至少一种另外的治疗药剂的方法。另外的治疗剂可以是已经使用的、目前使用的或已知的用于治疗、改善或预防本发明包括的病症的任何治疗药剂。例如，另外的治疗药剂可以是抑制与CRTH2受体结合的另一种化合物(例如吲哚美辛)。在另一实施方案中，另外的治疗药物是与本发明化合物具有互补作用的药物。对于治疗药剂的更详细的描述，本领域的技术人员可以参考指导手册，包括但不限于，Physician′s DeskReference和Goodman and Gilman′s″Pharmaceutical Basis ofTherapeutics″第9版，Eds.Hardman等人，1996。本发明化合物与一种或多种治疗药剂的联合可以具有加合效力或相加治疗效果。本发明还包括治疗治疗效果高于加合效果的协同联合。优选地，这样的联合还减少或避免有害的或不利的作用。在某些实施方案中，本发明包括的联合治疗提供相对于单独给药式I化合物或任何治疗药剂的改良的整体疗效。在某些实施方案中，可以将现有或实验性治疗药剂的剂量减少或降低给药频率，而剂量的减少或给药频率的降低可以增加患者的顺应性，由此可以改进疗效并降低有害或不利的作用。
有用的治疗药剂的实例包括，但不限于，用于治疗哮喘病和鼻炎的药剂(类固醇(例如布地萘德)、β2-受体激动剂(例如沙丁胺醇)、白细胞三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特))，用于治疗自身免疫疾病的药剂(糖皮质激素、环孢菌素、他克莫司、麦考酚酸莫酯)，用于治疗神经***病症的药剂(抗胆碱酯酶、多巴胺、左旋多巴、血清素受体激动剂(例如舒马曲坦)、金刚烷胺、多萘哌齐、利鲁唑)，用于治疗局部缺血性/再灌注损伤的药剂(***、硝苯地平)，和用于治疗胃肠病症的药剂(新斯的明、甲氧氯普胺、柳氮磺吡啶)。
在某些实施方案中，将式I化合物和一种或多种治疗药剂以不同的周期、不同的持续时间、不同的浓度通过不同的给药途径等给药于动物。在某些实施方案中，在给药治疗药剂之前给药本发明化合物，例如在给药治疗药剂0.5、1、2  3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，1、2  3或4周之前，给药本发明化合物。在某些实施方案中，在给药治疗药剂之后给药本发明化合物，例如在给药治疗药剂0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，1、2、3或4周之后，给药本发明化合物。在某些实施方案中，将本发明化合物和治疗药剂同时但以不同的方案给药，例如将本发明化合物每日给药，而将治疗药剂一周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。在其它实施方案中，将本发明化合物一周一次给药，而将治疗药剂每日、一周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。
本发明范围内的组合物包括其中以有效实现其预期目的的量含有本发明化合物的所有组合物。在个体需要变化时，测定每一种组分的有效量的最佳范围属于本领域技术人员的技能之内。通常，为了治疗对抑制CRTH2受体敏感的病症，以每天0.0025-50mg/kg所治疗动物的体重的量，将本发明化合物或相当量的可药用盐对动物例如人口服给药。优选地，口服给药约0.01-约10mg/kg治疗、改善或预防所述病症。对于肌内注射，剂量通常为大约口服剂量的一半。例如，适宜的肌内注射剂量为约0.0025-约25mg/kg，最优选约0.01-约5mg/kg。
单位口服剂量可以含有约0.01-约50mg、优选约0.1-约10mg本发明化合物。可以将单位剂量以一个或多个片剂或胶囊剂的形式每日给药一次或多次，每一片剂或胶囊剂含有约0.1-约10mg、合宜地约0.25-50mg本发明化合物。
在局部制剂中，本发明化合物可以约0.01-100mg/克载体的浓度存在。在优选的实施方案中，本发明化合物以约0.07-1.0mg/ml、更优选约0.1-0.5mg/ml、最优选约0.4mg/ml的浓度存在。
除了将本发明化合物作为原药给药以外，可以将本发明化合物作为含有适宜的可药用载体的药物制剂的部分给药，所述可药用载体包含有助于将化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和辅助剂。优选地，制剂，特别是能够口服或局部给药的并且能够用于优选给药类型的制剂例如片剂、糖衣丸、缓慢释放锭剂和胶囊剂、口腔清洗剂和漱口剂、凝胶剂、液体悬浮液剂、护发素(hair rinses)、发用凝胶、洗发剂以及可以直肠给药的制剂例如栓剂，以及适用于注射、局部或口服给药的溶液剂，含有约0.01-99％、优选约0.25-75％的活性化合物和赋形剂。
可以将本发明药物组合物给药于可以感受到本发明化合物的有益作用的任何动物。在所述动物中最主要的是哺乳动物，例如人类，虽然本发明并非受此限制。其它动物包括兽医学动物(母牛、绵羊、猪、马、狗、猫等)。
可以将本发明化合物及其药物组合物通过实现其预期目的的任何方式给药。例如，可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、口、鞘内、颅内、鼻内或局部途径给药。可以交替或同时通过口服途径给药。给药剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，目前的治疗种类，如果有的话，治疗频率，和需要的效果的性质。
本发明药物制剂是用本身已知的方式，例如通过常规的混合、粒化、糖衣丸形成、溶解或冻干方法制备的。因此，口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物并将颗粒混合物加工，加入适宜的辅助剂后，如果需要或必要，获得片剂或糖衣丸内核。
适宜的赋形剂是，特别是，像糖一类的填料，例如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及像淀粉糊一类的粘合剂，所述淀粉糊使用，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧基甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅助剂是，尤其是，流动调节剂和滑润剂，例如硅石，滑石粉，硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸内核具有适宜的抗胃液(如果需要)的包衣。对于这种目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选含有***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备抗胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制剂溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸盐或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以将颜料加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，以便识别或表征活性化合物剂量的组合。
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制得的推入-配装(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制得的软密封胶囊。推入-配装胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或滑润剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以加入稳定剂。
能够直肠使用的可能的药物制剂包括，例如，栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基物构成。适宜的栓剂基物是，例如，天然或合成的甘油三酯或者石蜡烃。另外，也可以使用明胶直肠胶囊，由活性化合物与基物的组合构成。可能的基物材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给药适宜的油状注射悬浮液形式的活性化合物的悬浮液。适宜的亲油性溶剂或载体包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有稳定剂
通过选择适宜的载体，将本发明局部使用的组合物优选配制为油、乳膏、洗剂、软膏等。适宜的载体包括植物油或矿物油、白色矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。优选的载体是活性组分在其中是可溶的载体。如果需要，也可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及提供颜色或香味的剂。另外，在这些局部制剂中可以使用皮肤渗透提高剂。这样的提高剂的实例可参见U.S.专利.3,989,816和4,444,762，
乳膏优选是由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制的，溶解在少量油如杏仁油中的活性组分掺合在该混合物中。这样的乳膏的典型实例是包含约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油的乳膏。
软膏是通过将活性组分在植物油如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制的。这样的软膏的典型实例是包含按重量计约30％杏仁油和约70％白色软石蜡的软膏。
洗剂是通过将活性组分溶解在适宜的高分子量醇如丙二醇或聚乙二醇中而方便地制备的。
下面的实施例是说明而非限制本发明的方法和组合物。在临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员是显而易见的各种条件和参数的其它适宜的变化和修改，属于本发明的精神和范围之内。
一般分析条件：
HPLC分析和纯化是用Waters 2525二元梯度泵、Waters 2767样本管理器、Waters 2487 UV检测器(220和254 nM)以及WatersMicromass ZQ电喷雾质谱检测器进行的。Micromass ZQ设置为正和负电离(锥板电压分别为25和50)。
分析HPLC分析是如下所述进行的：
Waters XTerra MS C18 50×4.6mm 3.5μm柱
流动相：10mM乙酸铵缓冲液，pH 5.75，和乙腈：10％至75％-3.5分钟，75至99％-3.9分钟，保持99％至4.2分钟，99至10％-4.5分钟，再平衡。
制备HPLC是如下所述进行的：
Waters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱
流动相：1 0mM乙酸铵缓冲液，pH 5.75，和乙腈：10至99％-8分钟，保持99％至9分钟，99至10％-9.5分钟，再平衡。
NMR分析是用Bruker BioSpin UltraSheild NMR(300MHz)进行的。
实施例1
[3-(1，1-二氧代-2，3--二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(Wade等人，U.S.专利4,140,693)
(方案1)
将糖精(10g)相继用二烷(40mL)、亚硫酰氯(15mL)和DMF(0.4mL)处理。把所得悬浮液加热至回流24小时。将该反应混合物浓缩至干，并从60mL甲苯中再结晶，获得5.7g本子标题化合物，为白色固体。
b.)3-(1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
将吲哚(117mg，1mmol)和3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(201mg，1mmol)用5mL 1，2-二氯乙烷处理，继之用AlCl3(160mg，1.2mmol)处理。把该反应混合物加热至65℃过夜，然后冷却并用水(1mL)猝灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并干燥，获得0.3克本子标题化合物。MS：ESI(-)：281(M-H).
c.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
把得自实施例1、步骤b的产物(300mg)的溶液溶解在DMF中并用K2CO3(166mg，1.2mmol)处理，继之用溴乙酸叔丁酯(150μL，1mmol)处理。将该反应加热至80℃ 1小时。再加入K2CO3和溴乙酸叔丁酯(各自1mmol)，并将反应加热至100℃ 2时。把反应冷却，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤三次，然后用MgSO4干燥并浓缩，获得本子标题化合物，为黄色固体。MS：ESI(+)：397(M+H)。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
把得自实施例1、步骤c的产物(100mg，0.25mmol)的溶液溶解在4mL MeOH中。加入NaBH4(30mg，0.75mmol)，并将该反应于室温搅拌0.5小时。再加入需要的NaBH4以便推进反应完成。将反应谨慎地用HOAc猝灭，直到逸出氢气为止。把所得溶液在二氯甲烷(DCM)与H2O之间分配。把有机层用MgSO4干燥并浓缩至橙色油状物，将其不予进一步纯化而使用。MS：ESI(-)：397(M-H).
e.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
将实施例1、步骤d的产物(32mg，0.08mmol)用三氟乙酸(TFA)(纯的)或在DCM中的70％TFA处理。搅拌2-24小时后，把该反应浓缩至干并用制备LCMS进行纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.86(m，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.62(s，2H)；MS：ESI(-)：341(M-H).
实施例2
[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)如实施例1、步骤b)所述，用5-甲基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例1、步骤e)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：355(M-H).
实施例3
[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用2-甲基吲哚，制得本子标题化合物。本产物在猝灭反应时没有结晶，因而代之以在DCM和水之间分配进行纯化。
b.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物，在用于随后的步骤之前，将该化合物用色谱法进行纯化(EtOAc/Hex)。
c.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例1、步骤e)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：355(M-H).
实施例4
[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲氧基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-甲氧基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲氧基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲氧基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲氧基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例1、步骤e)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：371(M-H).
实施例5
[5-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-氯吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-23-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
把得自步骤c)的产物(100mg)溶解在3mL EtOH中，并用0.5mL 1M NaOH处理。把该反应加热至50℃2小时。刚一冷却，就将该反应用DCM洗涤，用1 M HCl酸化，并萃取到DCM中。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩，获得本标题化合物，为固体。MS：ESI(-)：375，377(M-H).
实施例6
[5-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-氯-2-甲基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[5-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)12.95(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，7.00(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.16(s，1H)，5.00(s，2H)，2.39(s，3H)；MS：ESI(-)：389，391(M-H).
实施例7
[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2，5-二甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(2，5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用2，5-二甲基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2，5-二甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2，5-二甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2，5-二甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：369(M-H).
实施例8
[5-溴-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-溴吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[5-溴-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[5-溴-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[5-溴-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：419，421(M-H).
实施例9
[5-氰基-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1H-吲哚-5-腈(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-氰基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[5-氰基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[5-氰基-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[5-氰基-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：366(M-H).
实施例10
[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用5-氟-2-甲基吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：373(M-H).
实施例11
[4-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用4-氯吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[4-氯-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[4-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[4-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(bs，1H)，8.34(bd，J＝4.2Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.19-7.11(m，3H)，6.52(s，1H)，5.00(s，2H)；MS：ESI(-)：375，377(M-H).
实施例12
[6-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(方案1)
如实施例1、步骤b)所述，使用6-氯吲哚，制得本子标题化合物。
b.)[6-氯-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤a)的产物，制得本子标题化合物。
c.)[6-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。
d.)[6-氯-3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例5、步骤d)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.01(bs，1H)，8.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.23-7.29(m，1H)，6.97(dt，J＝1.5，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝3.0Hz，1H)，5.04(s，2H)；MS：ESI(-)：375,377(M-H).
实施例13
[3-(6-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)5-氟糖精(方案1)
把在5mL THF中的5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(1g，4.7mmol)滴加到氢氧化铵(1.6mL，15mmol)在10mL THF中的溶液内。搅拌1小时后，将该反应浓缩至干。把所得固体溶解在10mL 1 M NaOH中，并用KMnO4(2.4g)处理。将该溶液加热至50℃过夜。把所得溶液通过硅藻土过滤，并用10％HCl酸化至pH～1。放置几分钟后，沉淀物形成。把该沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥，获得0.29克本子标题化合物，为白色固体。
b.)3-氯-6-氟-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物
将得自步骤a)的产物(0.29g)用4mL二烷、1.5mL亚硫酰氯和40μL DMF处理。把所得溶液在回流下加热过夜，然后浓缩至干。将该粗制中间体不予进一步纯化而进行使用。
c.)6-氟-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物如实施例1、步骤b)所述，使用2-甲基吲哚和得自步骤b)的产物，制得本子标题化合物。本产物在猝灭反应时没有结晶，因而代之以在DCM和水之间分配进行纯化。
d.)[3-(6-氟-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤c)所述，使用得自步骤c)的产物，制得本子标题化合物。
e.)[3-(6-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1、步骤d)所述，使用得自步骤d)的产物，制得本子标题化合物。
f.)[3-(6-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
如实施例1、步骤e)所述，使用得自步骤e)的产物，制得本标题化合物。MS：ESI(-)：373(M-H).
实施例14
[3-(2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
把得自实施例1、步骤d的中间体(33mg，0.08mmol)溶解在DMF(1mL)中，并用K2CO3(28mg，0.2mmol)处理，继之用甲基碘处理。将该反应加热至70-80℃持续1时。把反应混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤几次，然后浓缩至干。把粗残余物用TFA(2mL)处理2小时。将反应浓缩，并用制备LCMS进行纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-8.20(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.81(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.80(s，2H)，2.88(s，3H)；MS：ESI(-)：355(M-H).
实施例15
[3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)l-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2，3-二氮杂萘(方案3)
本子标题化合物是在Pal等人，J，Org.Chem.68：6806(2003)描述的一个步骤中制备的。
b.)[3-(4-氯-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
把步骤a)的产物(280mg，1mmol)溶解在10mL DMF中，并用1.6mmol溴乙酸叔丁酯继之用K2CO3(1.4mmol)处理。将该反应于室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤3次，用MgSO4干燥并浓缩，获得本子标题化合物，为白色固体。MS：ESI(+)：394(M+H)。
c.)[3-(4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸把步骤b)的产物(50mg，0.13mmol)溶解在4mL THF中。加入NaOH(0.52mL 1 M水溶液)，并将该反应加热至60℃持续3天。将该反应冷却，用1 M HCl酸化，并萃取到DCM中。浓缩获得本子标题产物，为黄色油状物。MS：ESI(-)：318(M-H).
d.)[3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸把步骤c)的产物溶解在DMF(4mL)中，并用K2CO3(55mg，0.4mmol)和苄基溴(0.25mmol)处理。将该反应加热至70℃持续12小时。再加入K2CO3(0.2mmol)和苄基溴(0.25mmol)，并继续加热3小时。将该反应冷却，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤3次并浓缩。把残余物溶解在EtOH(2mL)中，并用NaOH(0.5mL，1M)处理。加热至70℃持续1小时后，将反应冷却，用HCl酸化，并萃取到DCM中。将有机层浓缩，溶解在DMF中，并用制备LCMS进行纯化。
1HNMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.87(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.27(m，6H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)；MS：ESI(-)：408(M-H).
实施例16
[3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)l-氯-4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，3-二氮杂萘(方案3)
将5-氯-2-甲基吲哚(0.74g，2.26mmol)和1，4-二氯-2，3-二氮杂萘(0.45g，2.26mmol)用30mL 1，2-二氯乙烷和3.2mmol AlCl3(427mg)处理。把所得悬浮液加热至65℃过夜。将反应冷却，并用3μL水猝灭。将所得沉淀物过滤并在真空下干燥，获得0.65g本子标题化合物。MS：ESI(-)：326，328(M-H).
b.)[5-氯-3-(4-氯-2，3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
用实施例15、步骤b)中描述的方法，由步骤a)的产物，制得本子标题化合物。MS：ESI(+)：442，444(M+H)。
c.)[5-氯-2-甲基-3-(4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
将步骤b)的产物(300mg)用10mL HOAc和2mL 1 M NaOH处理。把该悬浮液加热至70℃持续4小时。将该反应冷却，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得300mg本子标题化合物，为黄色油状物。MS：ESI(-)：422，424(M-H).
d.)[3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
用实施例14中描述的方法，由步骤c)的产物和苄基溴，制得本子标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.20(bs，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.52(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.09(m，7H)，5.39(d，J＝15Hz，1H)，5.35(d，J＝15Hz，1H)，5.08(s，2H)2.18(s，3H)；MS：ESI(-)：456，458(M-H).
实施例17
[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-酮(方案2)
把2-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(7.04g，30mmol)在快速搅拌下加到在300mL***中的水合肼(66mmol)中。将该反应在敞口的烧瓶中搅拌过夜，并缓慢浓缩。把剩余的溶剂浓缩，并将残余物用HOAc(3mL)和DCM处理。将该溶液用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，获得3g白色固体。
b.)4-氯-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物
将步骤a)的产物(300mg)用5mL POCl3和2滴DMF处理，并加热至100℃过夜。将该反应用冰猝灭，并立即萃取到DCM中。在用MgSO4干燥并浓缩后，分离出本子标题化合物，为橙色油状物(240mg)。MS：ESI(-)：215，217(M-H).
c.)4-(1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物
将步骤b)的产物(0.55g，2.5mmol)与吲哚(0.29g，2.5mmol)和AlCl3(0.47g，3.5mmol)在25mL 1，2-二氯乙烷中加热至70℃持续2天。将该反应用冰猝灭，并在水和DCM/EtOH之间分配。把有机层浓缩，并将本子标题化合物用色谱法进行纯化(EtO Ac/Hex)，获得435mg泡沫状物。MS：ESI(-)：296(M-H).
d.)[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-吲哚-1-基]-乙酸
把步骤c)的产物(93mg，0.3mmol)溶解在3mL DMF中，并用K2CO3(50mg，0.36mmol)和苄基溴(57mg，0.33mmol)处理。于75℃搅拌过夜后，加入溴乙酸叔丁酯(0.36mmol，70mg)和另外量的K2CO3(0.39mmol，54mg)。将该反应加热另外2小时。将该粗反应在EtOAc和水之间分配。把有机层浓缩至干，并用TFA(3mL)处理。1小时后，将该反应浓缩，并用制备LCMS进行纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，8.07-7.94(m，3H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，5.12(s，2H))，5.07(s，2H)；MS：ESI(-)：444(M-H).
实施例18
[3-(2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案2)
按照实施例17、步骤d)中描述的方法，将实施例17、步骤c)的产物用甲基碘和溴乙酸叔丁酯烷基化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11-7.90(m，5H)，7.85(s，1H)7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(dt，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.15(dt，J＝1.2，7.5Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.51(s，3H)；MS：ESI(-)：368(M-H).
实施例19
[3-(1，1-二氧代-2-苯乙基-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(方案2)
将实施例17、步骤b)的产物(1.5g，7mmol)与2-甲基吲哚(0.92g，7mmol)和AlCl3(1.12g，8.4mmol)在70mL 1，2-二氯乙烷中加热至70℃持续3天。将该反应用水(2mL)猝灭并冷却。将所得沉淀物过滤，然后用色谱法进行纯化(EtOAc/Hex)，获得200mg本子标题化合物。MS：ESI(-)：296(M-H).
b.)[3-(1，1-二氧代-2-苯乙基-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
按照实施例17、步骤d)中描述的方法，将步骤a)的产物用2-溴乙基苯和溴乙酸叔丁酯烷基化。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.27-7.16(m，6H)，4.67(s，2H) 4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，3H)；MS：ESI(-)：472(M-H).
实施例20
[3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸
a.)3-羟基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(方案4)
于0℃把NaBH4(566mg，14.91mmol)加到搅拌着的2-甲基-异吲哚-l，3-二酮(2.0g，12.42mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中。将搅拌于0℃继续进行1小时，然后把反应温热至室温。再加入NaBH4(566mg，14.91mmol)以促使反应完成。然后将反应用乙酸(5mL)猝灭，并在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗涤几次，并在真空下浓缩，获得659mg本子标题化合物，为白色固体。MS：ESI(+)：164(M+H)。
b.)3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(Rees等人，J.Chem.Soc.687(1965))
将得自实施例20、步骤a)的产物(650mg，3.98mmol)和吲哚(780mg，6.67mmol)加热(纯的)至180℃持续30分钟。把该反应冷却至室温，并将产物从乙醇/水中再结晶，获得452mg本子标题化合物，为棕褐色固体。
c.)[3-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸：
把实施例20、步骤b)的产物(450mg，1.72mmol)溶解在DMF中，并用K2CO3(284mg，2.06mmol)继之用溴乙酸叔丁酯(255μL，1.72mmol)处理。将该反应加热至100℃持续5小时。将该反应冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤3次，并浓缩。将该粗产物于室温用TFA(纯的)处理45分钟。然后将该反应浓缩至干，并用制备LCMS进行纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ7.74-7.78(m，1H)，7.43(t，J＝3.7Hz，1H)，7.41(t，J＝3.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.67(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，2.78(s，3H)；MS：ESI(-)：319(M-H).
实施例21
[3-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)5-氯-3-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-甲基-1H-吲哚(方案3)
本子标题化合物是如实施例16、步骤a)所述，用1，4-二氯哒嗪制备的。MS：ESI(-)：276，278(M-H).
b.)[5-氯-3-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
本子标题化合物是用实施例15、步骤b)中描述的方法，由步骤a)的产物制备的。MS：ESI(+)：392，394(M+H)。
c.)[5-氯-3-(6-羟基-哒嗪-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
本子标题化合物是用实施例16、步骤c)中描述的方法，由步骤b)的产物制备的。将该反应加热过夜。MS：ESI(-)：372，374(M-H).
d.)[3-(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
本子标题化合物是用实施例14、步骤d)中描述的方法，由步骤c)的产物制备的。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.15(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.07(d，J＝9.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.07(s，2H)，2.41(s，3H)；MS：ESI(-)：406，408(M-H).
实施例22
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-吲哚-1-基}-乙酸
a.)2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(方案4)
把4-氯甲基-3，5-二甲基-异唑(500μL，3.40mmol)加到邻苯二甲酰亚胺(500mg，3.40mmol)和K2CO3(500mg，3.62mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并于室温搅拌过夜。然后把该反应加热至70℃持续5小时，然后冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤几次并浓缩，获得1.0g本子标题化合物，为白色固体。MS：ESI(+)：257(M+H)。
b.)2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
把NaBH4(36mg，0.938mmol)缓慢加到搅拌着的2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(20mg，0.781mmol)在甲醇(2mL)中的混合物内。于室温搅拌10分钟后，将该反应用乙酸(1mL)猝灭，并在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗涤几次并在真空下浓缩，获得本子标题化合物，为白色固体。MS：ESI(+)：259(M+H)。
c.)2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将步骤b)的产物按照实施例22、步骤b)中描述的条件进行处理。将该产物通过色谱法纯化(EtOAc/Hex)，获得本子标题化合物，为棕色油状物。MS：ESI(+)：358(M+H)。
d.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-吲哚-1-基}-乙酸
本标题化合物是如实施例22、步骤c)所述，由步骤c)的产物制备的。MS：ESI(-)：414(M-H).
实施例23
{2-甲基-3-[2-(3-甲基-丁基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案2)
本标题化合物是用实施例17、步骤d)中描述的方法，由实施例19、步骤a)的产物和1-溴-3-甲基-丁烷制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.89(t，J＝6.9Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.74(q，J＝6.9Hz，2H)，1.64(sept.，J＝6.7Hz，1H)，0.92(d，J＝6.3Hz，6H)；MS：ESI(-)：438(M-H).
实施例24
{5-氯-3-[3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案3)
本标题化合物是用实施例14中描述的方法，由实施例16、步骤c)的产物和4-氟苄基溴制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(bs，1H)，8.41(d，J＝ 6.6Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.7，8.4Hz，2H)，7.24-7.10(m，4H)，5.44(d，J＝14.4Hz，1H)，5.38(d，J＝14.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.24(s，3H)；MS：ESI(-)：474，476(M-H).
实施例25
(5-氯-3-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基}-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
(方案3)
本标题化合物是用实施例1 4中描述的方法，由实施例16、步骤c)的产物和1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯制备的。MS：ESI(-)：520，522(M-H).
实施例26
[3-(3-苯并噻唑-2-基甲基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案3)
本标题化合物是用实施例14中描述的方法，由实施例16、步骤c)的产物和2-氯甲基-苯并噻唑制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44-8.41(m，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.12(s，2H)，2.28(s，3H)；MS：ESI(-)：513，515(M-H).
实施例27
{5-氯-3-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案3)
本标题化合物是用实施例14中描述的方法，由实施例16、步骤c)的产物和2-氯甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯制备的。MS：ESI(-)：514，516(M-H).
实施例28
[3-(2-苄基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用苄基溴制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.43(s，1H)，7.31-7.22(m，5H)，7.17(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(t，J＝7.5H，1H)，5.76(s，1H)，4.53(s，2H)，4.55(d，J＝15.9Hz，1H)，3.93(d，J＝15.9Hz，1H)；MS：ESI(-)：431(M-H).
实施例29
{3-[2-(3-甲基-丁基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用异戊基溴制备的。MS：ESI(-)：411(M-H).
实施例30
[3-(1，1-二氧代-2-喹啉-2-基甲基-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用2-溴甲基-喹啉制备的。MS：ESI(-)：482(M-H).
实施例31
(3-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-3-基}-吲哚-1-基)-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用3-(4-氟苯氧基)苄基溴制备的。MS：ESI(-)：541(M-H).
实施例32
[3-(2-联苯-2-基甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用邻苯基苄基溴制备的。MS：ESI(-)：507(M-H).
实施例33
{3-[1，1-二氧代-2-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用4-氯甲基-2-噻吩-2-基-噻唑制备的。MS：ESI(-)：520(M-H).
实施例34
(3-{2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基}-吲哚-1-基)-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑制备的。
1H NMR(DMSO-d6)13.05(bs，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.01(s，2H)，4.62(d，J＝16.5Hz，1H)，4.21(d，J＝16.5Hz，1H)；MS：ESI(-)：548，550(M-H).
实施例35
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用4-氯甲基-3，5-二甲基-异唑制备的。MS：ESI(-)：450(M-H).
实施例36
{2-甲基-3-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异唑制备的。MS：ESI(-)：526(M-H).
实施例37
(3-{2-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基}-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和α-氯-4-氟-N-乙酰苯胺制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06-8.03(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.02(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(t，J＝7.5Hz，1H)，6.72(bs，1H)，6.55(s，1H)，5.00(s，2H)，4.15(d，J＝17.4Hz，1H)，3.40(d，J＝17.4Hz，1H)，2.39(s，3H)；MS：ESI(-)：506(M-H).
实施例38
{3-[2-(2-羟基-乙基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和2-溴乙醇制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98-7.95(m，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.80-6.78(m，1H)，6.14(s，1H)，5.00(s，2H)，4.75(bs，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.26-3.17(m，2H)，3.02-2.92(m，1H)，2.39(s，3H)；MS：ESI(-)：399(M-H).
实施例39
(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基}-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯制备的。MS：ESI(-)：509(M-H).
实施例40
[3-(2-乙氧基羰基甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和溴乙酸乙酯制备的。MS：ESI(-)：441(M-H).
实施例41
{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和2-溴甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯制备的。MS：ESI(-)：503(M-H).
实施例42
{2-甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和4-氯甲基-2-甲基-噻唑制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(bs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87-6.76(m，2H)，6.18(s，1H)，5.00(s，2H)，4.51(d，J＝16.2Hz，1H)，3.92(d，J＝16.2Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.31(s，3H)；MS：ESI(-)：466(M-H).
实施例43
{3-[1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和3-三氟甲基-苄基溴制备的。MS：ESI(-)：513(M-H).
实施例44
{2-甲基-3-[2-(3-甲基-丁基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和1-碘-3-甲基-丁烷制备的。MS：ESI(-)：425(M-H).
实施例45
[3-(2-烯丙基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和烯丙基溴制备的。MS：ESI(-)：395(M-H).
实施例46
{3-[1，1-二氧代-2-(3-苯氧基-丙基)-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和(3-溴-丙氧基)-苯制备的。MS：ESI(-)：489(M-H).
实施例47
[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例3、步骤c)的产物和2-碘丙烷制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91-7.88(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-6.78(m，4H)，6.14(s，1H)，4.98(s，2H)，3.68(sept.，J＝6.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)；MS：ESI(-)：397(M-H).
实施例48
[3-(2-苯并噻唑-2-基甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和2-溴甲基-苯并噻唑制备的。MS：ESI(-)：502(M-H).
实施例49
{3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和4-氟苄基溴制备的。
1HNMR(DMSO-d6)8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，J＝3.0，8.4Hz，2H，7.22-7.20(m，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.75(s，1H)，4.94(s，2H)，4.50(d，J＝15.9Hz，1H)，3.97(d，J＝15.9Hz，1H)，2.16(s，3H)；MS：ESI(-)：463(M-H).
实施例50
{3-[2-(3-苄氧基-丙基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和(3-溴-丙氧基甲基)-苯制备的。MS：ESI(-)：503(M-H).
实施例51
{3-[1，1-二氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和3-三氟甲基苄基溴制备的。MS：ESI(-)：513(M-H).
实施例52
{3-[2-(3-甲氧基-丙基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和3-溴-1-甲氧基丙烷制备的。
1H NMR(DMSO-d6)7.95-7.92(m，1H)，7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1)，5.89(s，1H，4.57(s，2H)，3.44-3.03(m，4H)，3.01(s，3H)，2.45(s，3H)，1.71(quint.，J＝6.6Hz，2H)；MS：ESI(-)：427(M-H).
实施例53
{3-[2-(氰基-甲基-甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例2、步骤c)的产物和2-溴-丙腈制备的。MS：ESI(-)：408(M-H).
实施例54
{3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲氧基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例4、步骤c)的产物和4-氟苄基溴制备的。MS：ESI(-)：479(M-H).
实施例55
[3-(1，1-二氧代-2-苯乙基-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-甲氧基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例4、步骤c)的产物和2-溴乙基苯制备的。
1HNMR(DMSO-d6)13.03(bs，1h)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.13(m，4H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.00(s，2H)，3.51(s，3H)，3.42(ddd，J＝6.3，10.2，15.9Hz，1H)，3.14(ddd，J＝5.7，9.9，15.0Hz，1H)，3.00-2.70(m，2H)；MS：ESI(-)：475(M-H).
实施例56
{5-甲氧基-3-[2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例4、步骤c)的产物和(2-溴-丙基)-苯制备的。MS：ESI(-)：489(M-H).
实施例57
{3-[2-(4-氰基-苄基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-5-甲氧基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例4、步骤c)的产物和4-氰基苄基溴制备的。MS：ESI(-)：486(M-H).
实施例58
[3-(2-烯丙基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例6、步骤c)的产物和烯丙基溴制备的。
1H NMR(DMSO-d6)13.14(bs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝6.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.96(s，1H)，5.82-5.69(m，1H)，5.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.10(s，1H)，5.03(s，2H)，3.90(dd，J＝4.8，15.9Hz，1H)，3.45-3.368(m，1H)，2.37(s，3H)；MS：ESI(-)：429，431(M-H).
实施例59
[5-氯-3-(2-乙氧基羰基甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例6、步骤c)的产物和溴乙酸乙酯制备的。
1HNMR(DMSO-d6)13.15(bs，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.70.-7.63(m，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.28(s，1H)，5.03(s，2H)，4.05-3.92(m，2H)，3.41(q，J＝6.9Hz，2H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H)；MS：ESI(-)：475，477(M-H).
实施例60
{5-氯-3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例6、步骤c)的产物和4-氟苄基溴制备的。
1HNMR(DMSO-d6)13.2(bs，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-6.96(m，6H)，6.83(s，1H)，5.83(s，1H)，5.01(d，J＝18.3Hz，1H)，5.00(d，J＝18.3Hz，1H)，4.50(d，J＝15.6Hz，1H)，3.83(d，J＝15.6Hz，1H)，2.11(s，3H)；MS：ESI(-)：497，499(M-H).
实施例61
{5-氯-2-甲基-3-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例6、步骤c)的产物和4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异唑制备的。
1H NMR(DMSO-d6)7.99-7.91(m，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.2Hz，2H)，7.23-6.75(m，6H)，5.94(s，1H)，4.96(s，2H)，4.33(d，J＝14.1Hz，1H)，4.07(d，J＝14.1Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.41(s，3H)；MS：ESI(-)：560，562 (M-H).
实施例62
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-6-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例13、步骤e)的产物和氯甲基-3，5-二甲基-异唑制备的。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(bs，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.47(dt，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.14-6.74(m，4H)，5.93(s，1H)，5.01(s，2H)，4.02(d，J＝15Hz，1H)，3.98(d，1H，J＝15Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.04(s，3H)，1.71(s，3H)；MS：ESI(-)：482(M-H).
实施例63
{3-[6-氟-2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例13、步骤e)的产物和4-氟苄基溴制备的。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)，8.11(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.50(dt，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-6.77(m，8H)，5.89(s，1H)，5.00(d，J＝18Hz，1H)，4.98(d，J＝18Hz，1H)，4.56(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(d，J＝ 15.9Hz，1H)，2.11(s，3H)；MS：ESI(-)：481(M-H).
实施例64
[3-(6-氟-1，1-二氧代-2-苯乙基-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案1)
本标题化合物是通过实施例14描述的方法，用实施例13、步骤e)的产物和2-苯乙基溴制备的。MS：ESI(-)：477(M-H).
实施例65
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.)[2-甲基-3-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(方案5)
把实施例3、步骤b)的产物(1.0g，2.44mmol)溶解在40mL甲苯中，并冷却至0℃。缓慢加入Me3Al(1.83mL，2M在甲苯中的溶液)，并将该反应于0℃搅拌45分钟。加入MeMgBr(3.5mL，1.4 M溶液)，并将该反应温热至室温。将该反应用饱和NH4Cl猝灭，然后在水和EtOAc之间分配。将有机层用MgSO4干燥，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/Hex)，获得450mg本子标题化合物。
b.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
把步骤a)的产物(50mg，0.12mmol)溶解在2mL DMF中，并用0.24mmol(35mg)4-氯甲基-3，5-二甲基-异唑和0.23mmol(32mg)K2CO3处理。将该反应加热至80℃持续1小时，然后用EtOAc(5mL)稀释，并用水洗涤(3x)。将有机层浓缩，并随后用EtOH(5mL)和1M NaOH(1mL)处理。将该反应加热至75℃持续2小时，冷却至室温，用1M HCl(3mL)酸化，并萃取(3x)到DCM中。把合并的萃取物浓缩，并通过制备LCMS进行纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(dd，J＝3.6，5.7Hz，1H)，7.56(dt，J＝3.0，8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.01(d，J＝14.7Hz，1H)，3.89(d，J＝14.7Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.91(s，3H)，1.89(s，3H)，1.80(s，3H)；MS：ESI(-)：478.6(M-H).
实施例66
{3-[2-(3-氟-苄基)-3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
(方案5)
把实施例65、步骤a)的产物(50mg，0.12mmol)溶解在2mL DMF中，并用K2CO3(32mg，0.23mmol)和3-氟-苄基溴(43mg，0.23mmol)处理。加热至75℃持续2小时之后，将该反应冷却，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤(3x)。将该有机溶液浓缩，并于室温用3mL TFA处理2小时。将该反应浓缩，并用制备LCMS分离出本标题化合物，获得了本标题化合物。MS：ESI(-)：477.5(M-H).
实施例67
{2-甲基-3-[3-甲基-1，1-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸
(方案5)
本标题化合物是通过实施例66中描述的方法，用(2-溴-乙氧基)-苯制备的。MS：ESI(-)：489.7(M-H).
实施例68
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.)2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(方案4)
将实施例22、步骤b)的产物(230mg，0.89mmol)用2-甲基吲哚(196mg，1.5mmol)处理，并加热(纯的)至180℃持续1小时。将该反应冷却，并将本子标题产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/Hex)。
b.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
将步骤a)的产物(100mg，0.3mmol)溶解在DMF(4mL)中，并用溴乙酸叔丁酯(112mg，0.6mmol)和K2CO3(103mg，0.75mmol)处理。加热至70℃ 14小时之后，并将该反应用DCM稀释，并用水反复洗涤。浓缩获得110mg本子标题化合物，将其使用而不予进一步纯化。
c.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
把步骤b)的粗产物溶解在3mL EtOH中，并用0.5mL 1 M NaOH处理。加热至70℃ 1小时后，将该反应冷却，用1 M HCl酸化并萃取到DCM中。将萃取物浓缩，并将本标题化合物用制备LCMS进行纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84-7.81(m，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69 (t，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(s，1H)，4.85(d，J＝15.2Hz，1H)，4.52(d，J＝17.1Hz，1H)，4.51(d，J＝17.1Hz，1H)，3.51(d，J＝15.3 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)；MS：ESI(-)：428.6(M-H).
实施例69
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.)(3-甲酰基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(方案6)
将K2CO3(15mmol，2.07g)和1-甲酰基-2-甲基吲哚(10mmol，1.59g)在50mL DMF中进行搅拌。加入溴乙酸叔丁酯(12mmol，1.77mL)，并将该反应加热至80℃持续1小时。将该反应冷却，用100mL EtOAc稀释，并用水洗涤(3×50mL)。将有机溶液用MgSO4干燥并浓缩，获得本子标题化合物，为黄色固体(2.6g)。
b.){2-甲基-3-[(2-苯基-乙烯磺酰基亚氨基)-甲基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
将步骤a)的产物(1.5g，5.5mmol)、2-苯基-乙烯磺酰胺(1.0g，5.5mmol)和PPTS(75mg)用500mL甲苯处理，并在装备以迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加热至回流过夜。把热的反应混合物轻轻倒出并使其冷却。将所得沉淀物过滤并用甲苯洗涤，获得1.86g本子标题化合物，为白色固体。
c.){2-甲基-3-[1-(2-苯基-乙烯磺酰基氨基)-烯丙基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯
将步骤b)的产物(2.2g，5mmol)用100mL甲苯处理。将该浆液于0℃搅拌并用Me3Al(3.8mL 2 M在甲苯中的溶液)处理，继之用溴化乙烯基镁(10mL 1 M)处理。把该反应温热至室温并搅拌10分钟。将该反应冷却至0℃，用乙酸水溶液猝灭，并在水和EtOAc(各自200mL)之间分配。将有机层用1M NaOH洗涤，用MgSO4干燥并用硅胶进行纯化(30％EtOAc/Hex)，获得1.25g本子标题化合物，为油状物。
d.)[3-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
于Ar气下把步骤c)的产物(1.26g，2.7mmol)溶解在300mL DCM中。加入Grubbs催化剂(第二代，154mg，0.19mmol)，并将该溶液加热至回流持续3小时。把反应浓缩，并将本子标题化合物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/Hex)，获得0.80g本子标题化合物，为带黑色的油状物。
e.)[3-(1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
把步骤d)的产物(65mg，0.18mmol)溶解在4mL异丙醇中，并用NaBH4(7mg，0.18mmol)处理。将该反应加热至80℃持续2小时。然后，加入另外的7mg NaBH4。将加热持续1小时。将反应用HOAc猝灭，并在DCM和水之间分配。将有机层用水洗涤并浓缩，获得58mg粗制的本子标题化合物，将其不予进一步纯化使用。
f.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
把步骤e)的产物(58mg，0.16mmol)溶解在DMF(3mL)中，并用K2CO3(44mg，0.32mmol)和4-氯甲基-3，5-二甲基-异唑(0.32mmol，47mg)处理。加热至80℃ 2小时后，将该反应用EtOAc稀释，并用水洗涤(3x)。把有机层浓缩并用EtOH(3mL)和1 M NaOH(0.7mL)处理。加热至80℃ 1小时后，将反应浓缩至干，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(DMSOd6)δ7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.3，10.2Hz)，3.72(s，2H)，3.57(dd，1H，J＝7.2，12.3Hz)，3.25-3.05(m，1H)，2.62-2.25(m，2H)，2.21(s，3H)，1.88(s，3H)；MS：ESI(-)：416.8(M-H).
实施例70
[3-(3-丁基-4-氧代-3，4，4a，5，8，8 a-六氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)6-(2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-环己-3-烯甲酸(方案7)
将2-甲基吲哚(50mmol，6.55g)和AlCl3(50mmol，7.3g)在500mLDCE中搅拌。加入顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐(50mmol，7.6g)，并将将该反应加热至65℃持续6小时。将反应谨慎地用10mL水猝灭，并搅拌过夜。将所得红色固体过滤，用水洗涤并干燥，获得15g本子标题化合物。
b.)2-丁基-4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将步骤a)的产物(200mg，0.71mmol)用Et3N(0.71mmol，98μL)、草酸正丁基肼(0.71mmol，126mg)和10mL甲苯处理。将该悬浮液回流48小时。将该反应冷却，用15mL EtOAc和5mL 1M NaOH处理，并加热至70℃持续30分钟。将有机层通过硅胶过滤，并进一步用EtOAc洗脱。并合并的洗脱液浓缩至干，获得了本子标题化合物，将其不予进一步纯化使用。
c.)[3-(3-丁基-4-氧代-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
把步骤b)的产物溶解在DMF(4mL)中，并用K2CO3(0.7mmol，97mg)和溴乙酸叔丁酯(0.5mmol，74μL)处理。在75℃加热2小时后，将反应冷却，用EtOAc(10mL)稀释，并用水洗涤(3x)。将有机溶液浓缩至干，并用4mL TFA处理1.5小时。将反应浓缩，并将本标题化合物通过制备LCMS纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09-6.99(m，2H)，5.70(d，J＝10.8Hz，1H)，5.63(d，J＝10.8Hz，1H)，3.91(dt，J＝6.9，13.2Hz，1H)，3.62(dt，J＝6.6，13.2Hz，1H)，3.36(quint.，J＝5.7Hz，1H)，2.96(t，J＝5.1Hz，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.35-1.94(m，4H)，1.64(quint.，J＝7.1Hz，2H)，1.31(sext.，J＝7.5Hz，1H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：ESI(-)：392(M-H).
实施例71
[3-(3-苄基-4-氧代-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(方案7)
本标题化合物是通过实施例70描述的方法制备的，只是在步骤b)中使用盐酸苄基肼。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，737-7.26(m，5H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5，1H)，5.71(d，J＝12Hz，1H)，5.61(d，J＝12Hz，1H)，5.15(d，J＝14.7Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.81(d，J＝14.7Hz，1H)，3.11(t，J＝5.6Hz，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.18(m，2H)，2.07-1.88(m，2H)；MS：ESI(+)：428.8(M+H).
实施例72
[2-甲基-3-(4-氧代-3-苯乙基-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸
(方案7)
本标题化合物是通过实施例70描述的方法制备的，只是在步骤b)中使用硫酸苯乙基肼。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35-7.14(m，7H)，7.08(t，J＝6.4Hz，1H)，7.03(t，J＝6.4Hz，1H)，5.66(d，J＝11.1Hz，1H)，5.55(d，J＝11.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.18(dt，J＝7.2，13.2Hz，1H)，3.88(dt，J＝6.9，13.5Hz，1H)，3.32(quint.，J＝5.4Hz，1H)，2.99(t，J＝7.2Hz，1H)，2.93(t，J＝5.6Hz，1H)，2.76-2.66(m，1H)2.45(s，3H)，2.24-1.97(m，4H)；MS：ESI(-)：440.8(M-H).
实施例73
[3-(1-苄基-5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸(方案7)
将3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(7.8mmol，1.0g)、5-氯-2-甲基吲哚(13.8mmol，2.28g)和AlCl3(9.0mmol，1.2g)在100mL DCE中于65℃搅拌过夜。把该反应冷却，并用10mL水猝灭。将所得沉淀物过滤，并用少量DCE洗涤，获得1.06g本子标题化合物。
b.)2-苄基-6-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮
将步骤a)的产物(0.5mmol，147mg)用甲苯(10mL)、二盐酸苄基肼(0.7mmol，136mg)和Et3N(1.3mmol，181μL)处理。将反应回流过夜，然后冷却至室温。通过硅胶垫过滤，继之用EtOAc洗脱，获得了本子标题化合物。
c.)[3-(1-苄基-5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
把步骤b)的产物(～0.3mmol)溶解在5mL DMF中，并用K2CO3(1mmol，138mg)和溴乙酸叔丁酯(1mmol，195mg)处理。加热至80℃ 1/2小时后，将反应冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤(5x)。把反应浓缩，溶解在EtOH(5mL)中，并用1.4mL 1M NaOH处理。加热至80℃ 1/2小时后，将反应用3M HCl酸化，并萃取到DCM中(3x)。将本标题化合物用制备LCMS进行纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48-7.30(m，6H)，7.12(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.94(s，2H)，2.96(s，2H)，2.38(s，3H)，1.12(s，6H)；MS：ESI(-)：436(M-H).
实施例74
[3-(1，1-二氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)[3-(1，1-二氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(方案1)
把实施例3、步骤c)的产物(150mg，0.36mmol)溶解在甲苯(8mL)中，并用CuI(69mg，0.36mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(77μL，0.72mmol)、溴苯(85mg，0.54mmol)和K2CO3(149mg，1.1mmol)处理。将该反应加热至回流持续3天。一经冷却，就将反应过滤并浓缩，获得粗产物，将其不予进一步纯化使用。
b.)[3-(1，1-二氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
把步骤a)的粗产物(73mg，0.15mmol)溶解在8mL EtOH中，并用1mL 1 M NaOH处理。加热至80℃ 2小时后，将反应用HCl水溶液酸化，并萃取到DCM(2×5mL)中。将本标题化合物用制备LCMS进行纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09-8.06(m，1H)，7.72-7.65 (m，2H)，7.46-7.26(m，5H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，6.91-6.77(m，2H)，5.05(s，2H)；MS：ESI(+)：434.5(M+H).
实施例75
[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物.
(方案2)
把AlCl3(1.2g，10.5mmol)加到4-氯-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(1.5g，7.0mmol)和5-氟-2-甲基吲哚(1.0g，7.0mmol)在DCE(35mL)中的溶液中，并在70℃搅拌过夜。将反应溶液用H2O稀释，并将产物用CH2Cl2/EtOH溶液(9/1，v/v)萃取。把萃取的产物浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度溶剂洗脱，获得0.44g(19％)本子标题化合物。MS C16H12FN3O2S-H的计算值：328，实测值：328.
b.)[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λδ-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯.
把苄基溴(10μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并在80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，再将反应混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
c.)[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸.
将{[3-(2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1μδ-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(d，1H)，7.92(t，1H)，7.81(t，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，6H)，6.88(dt，1H)，6.61(dd，1H)，4.96(s，2H)，4.49(s，2H)，2.08(s，3H)ppm.MS C25H20FN3O4S-H的计算值：476，实测值：476.
实施例76
{3-[2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯.(方案2)
把2-氯苄基氯(9μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.18(d，1H)，7.94(t，1H)，7.83(t，1H)，7.45(m，6H)，6.88(dt，1H)，6.51(dd，1H)，5.19(bs，2H)，4.43(s，2H)，2.02(s，3H)ppm.MSC25H19FClN3O4S-H的计算值：510，实测值：510.
实施例77
{3-[2-(3-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(3-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把3-氯苄基氯(9μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(3-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(3-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.18(d，1H)，7.92(t，1H)，7.84(t，1H)，7.45(m，6H)，6.90(dt，1H)，6.61(dd，1H)，5.10(bs，2H)，4.52(s，2H)，2.09(s，3H)ppm.MSC25H19FClN3O4S-H的计算值：510，实测值：510.
实施例78
{3-[2-(4-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(4-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-氯苄基氯(11mg，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(4-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(4-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.15(d，1H)，7.91(t，1H)，7.82(t，1H)，7.45(m，6H)，6.89(dt，1H)，6.60(dd，1H)，5.08(bs，2H)，4.59(s，2H)，2.08(s，3H)ppm.MSC25H19FClN3O4S-H的计算值：510，实测值：510.
实施例79
{3-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把3-甲氧基苄基氯(10μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.13(d，1H)，7.91(t，1H)，7.84(t，1H)，7.48(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.28(t，1H)，6.91(m，4H)，6.69(dd，1H)，5.06(bs，2H)，4.51(s，2H)，3.71(s，3H)，2.11(s，3H)ppm.MS C26H22FN3O5S-H的计算值：506，实测值：506.
实施例80
{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-甲氧基苄基氯(10μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.12(d，1H)，7.91(t，1H)，7.81(t，1H)，7.44(d，1H)，7.32(m，3H)，6.92(m，3H)，6.62(dd，1H)，4.99(bs，2H)，4.51(s，2H)，3.73(s，3H)，2.09(s，3H)ppm.MS C26H22FN3O5S-H的计算值：506，实测值：506.
实施例81
{3-[2-(2-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(2-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把2-氟苄基溴(8μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(2-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(2-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.94(d，1H)，7.72(t，1H)，7.63(t，1H)，7.22(d，4H)，7.02(m，2H)，6.69(dt，1H)，6.38(dd，1H)，4.92(bs，2H)，4.51(s，2H)，1.86(s，3H)ppm.MSC25H19F2N3O4S-H的计算值：494，实测值：494.
实施例82
{3-[2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把3-氟苄基溴(8μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DM8O)δ8.17(d，1H)，7.95(t，1H)，7.86 (t，1H)，7.42(m，3H)，7.19(m，3H)，6.89(dt，1H)，6.61(dd，1H)，5.09(bs，2H)，4.53(s，2H)，2.09(s，3H)ppm.MSC25H19F2NO4S-H的计算值：494，实测值：494.
实施例83
{3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-氟苄基溴(8μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(d，1H)，7.93(t，1H)，7.84(t，1H)，7.47(m，3H)，7.38(dd，1H)，7.21(m，2H)，6.89(dt，1H)，6.57(dd，1H)，5.09(bs，2H)，4.51(s，2H))，2.09(s，3H)ppm.MS C25H19F2N3O4S-H的计算值：494，实测值：494.
实施例84
{3-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2--二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-三氟甲氧基苄基溴(11μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
{3-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ8.17(d，1H)，7.93(t，1H)，7.85(t，1H)，7.50(m，3H)，7.38(m，3H)，6.89(dt，1H)，6.59(dd，1H)，5.11(bs，2H)，4.52(s，2H)，2.08(s，3H)ppm.MSC26H19F4N3O5S-H的计算值：560，实测值：560.
实施例85
{3-[2-(3-三氟甲基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.)(3-[2-(3-三氟甲基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把3-三氟甲基苄基溴(10μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(3-三氟甲基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(3-三氟甲基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ 8.18(d，1H)，7.95(t，1H)，7.86(t，1H)，7.70(m，4H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.89(dt，1H)，6.52(dd，1H)，5.18(bs，2H)，4.48(s，2H)，2.07(s，3H)ppm..MS C26H19F4N3O4S-H的计算值：544，实测值：544.
实施例86
{3-[2-(1-苯基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(1-苯基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把(1-溴乙基)苯(9μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(1-苯基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(1-苯基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.11(d，1H)，7.91(t，1H)，7.81(t，1H)，7.36(m，8H)，6.91(m，1H)，5.72(m，1H)，4.52(s，2H)，2.07(s，3H)，1.85(d，3H)ppm.MS C26H22FN3O4S-H的计算值：490，实测值：490.
实施例87
{3-[2-苯乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-苯乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把(2-溴乙基)苯(9μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-苯乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-苯乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.07(d，1H)，7.89(t，1H)，7.83(t，1H)，7.45(m，2H)，7.20(m，5H)，6.91(m，2H)，4.56(s，2H)，4.11(t，2H)，3.12(t，2H)，2.21(s，3H)ppm.MS C26H22FN3O4S-H的计算值：490，实测值：490.
实施例88
{3-[2-(2-苯氧基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
a.){3-[2-(2-苯氧基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把β-溴苯***(14mg，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(2-苯氧基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
{3-[2-(2-苯氧基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.12(d，1H)，7.92(t，1H)，7.82(t，1H)，7.46(m，2H)，7.22(m，2H)，6.96(m，5H)，4.58(s，2H)，4.39(t，2H)，4.28(t，2H)，2.21(s，3H)ppm.MSC26H22FN3O5S-H的计算值：506，实测值：506.
实施例89
(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基}-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
a.)(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基}-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-氯苯基2-溴乙基醚(16mg，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.)(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基}-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸.
将(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基}-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.11(d，1H)，7.92(t，1H)，7.83(t，1H)，7.46(m，2H)，7.24(m，2H)，6.95(m，4H)，4.52(s，2H)，4.39(t，2H)，4.27(t，2H)，2.20(s，3H)ppm.MSC26H21FClN3O5S-H的计算值：540，实测值：540.
实施例90
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
a.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯.(方案2)
把4-氯甲基-3，5-二甲基异唑(8μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.){3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸.
将{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.99(d，1H)，7.78(t，1H)，7.70(t，1H)，7.30(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.79(dt，1H)，6.62(dd，1H)，4.71(s，2H)，4.39(s，2H)，2.23(s，3H)，2.04(s，3H)，1.98(s，3H)ppm.MS C24H21FN4O5S-H的计算值：495，实测值：495.
实施例91
[3-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)[3-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯.(方案2)
把碘乙烷(5μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.)[3-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸.
将[3-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.09(d，1H)，7.91(t，1H)，7.84(t，1H)，7.48(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.97(m，2H)，4.52(s，2H)，3.96(q，2H)，2.21(s，3H)，1.39(t，3H)ppm.MS C20H18FN3O4S-H的计算值：414，实测值：414.
实施例92
[3-(2-丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)[3-(2-丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯.(方案2)
把1-碘丙烷(7μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.)[3-(2-丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸.
将[3-(2-丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.10(d，1H)，7.91(t，1H，7.84(t，1H)，7.47(m，2H)，6.97(m，2H)，4.57(s，2H)，3.86(t，2H)，2.23(s，3H)，1.84(m，2H)，0.92(t，3H)ppm.MS C21H20FN3O4S-H的计算值：428，实测值：428.
实施例93
[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯.(方案2)
把2-碘丙烷(7μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.)[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸.
将[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(d，1H)，7.90(t，1H)，7.83(t，1H)，7.47(m，2H)，6.97(m，2H)，4.71(m，1H)4.53(s，2H)，2.23(s，3H)，1.47(m，6H)ppm.MS C21H20FN3O4S-H的计算值：428，
实测值：428.
实施例94
[3-(2-环己基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
a.)[3-(2-环己基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯.(方案2)
把环己基溴(8μL，67μmol)和K2CO3(10mg，72μmol)加到4-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2H-苯并[e][1，2，3]噻二嗪1，1-二氧化物(20mg，61μmol)在CH3CN(1mL)中的溶液内，并于80℃搅拌过夜。加入另外量的K2CO3(10mg，72μmol)和溴乙酸叔丁酯(14μL，92μmol)，并将反应混合物于80℃搅拌另外2小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并通过Extrelut柱过滤。将Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，并将滤液浓缩，获得本子标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。
b.)[3-(2-环己基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸.
将[3-(2-环己基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯(61μmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(d，1H)，7.88(t，1H)，7.81(t，1H)，7.42(m，2H)，6.91(m，2H)，4.55(s，2H)，4.29 (m，1H)，2.23(s，3H)，1.88(m，5H)，1.65(m，2H)，1.47(m，2H)，1.11(m，1H)ppm.MS C24H24FN3O4S-H的计算值：468，实测值：468.
实施例95
CRTH-2结合分析
开发CRTH2结合试验以使用闪烁亲近测定法测定化合物抑制PGD2与人CRTH2结合的能力。
从HEK 293EBNA-hCRTH2细胞(稳定表达人CRTH2的HEK293EBNA细胞系)制备含有hCRTH2受体的膜。让细胞生长至铺满(confluency)，收获并且用PBS洗涤。让细胞重悬在10mM Hepes pH7.4，1 mM EDTA和蛋白酶抑制剂中，并且在冰上培养30分钟。将细胞均化，并且以1000×g离心10分钟。将上清液以100,000×g离心30分钟，然后把膜沉淀重悬在10mM Hepes pH 7.4和1 mM EDTA中。通过Bradford分析(Bio-Rad)测定膜制备物的蛋白浓度。
在7种化合物浓度测定化合物抑制PGD2与人CRTH2相互作用的能力。将化合物顺次稀释在DMSO中，然后稀释到不含甘油的CRTH2缓冲液(10mM Hepes pH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2)内至最终所需浓度的6倍。把20μL稀释的化合物转移到非表面结合96孔平板(Corning)内。每一个浓度以一式三份进行。除了受试化合物以外，每个平板还包括12个对照孔。这些孔中的6个含有20μL无甘油的CRTH2缓冲液。使用这些孔来测定总结合。6个孔包含20μL无甘油的CRTH2缓冲液加1.5mM吲哚美辛。使用这些孔来测定非特异性结合。然后把HEK 293EBNA-hCRTH2膜重悬在具有甘油的CRTH2缓冲液(10mM Hepes pH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2，25％甘油)中，最终浓度为大约20μg蛋白/100μL。把聚赖氨酸包被的硅酸钇SPA珠(Amersham)加到膜混合物中至浓度为0.4mg/100μL，最后将3H-PGD2加到膜/SPA珠混合物中至3.6nM。将100μL膜/SPA珠/3H-PGD2混合物加到含有稀释的化合物加对照物的非表面结合平板的每个孔中。将平板在室温于摇动下培养2小时，然后将平板在Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)上计数，每个孔计数1分钟。使用Prism 4.0软件通过非线性回归从实验结果求出IC50值。然后将IC50值与hCRTH2的Kd以及实验中使用的3H-PGD2浓度联合用于计算关于每一化合物的Ki。结果显示在表1中。
表1.
Figure A20058003975601211
Figure A20058003975601241
Figure A20058003975601251
Figure A20058003975601281
实施例96
CRTH2荧光成像测定
利用其通过与CRTH2受体结合而引起细胞内钙增多的能力来确定本发明化合物起hCRTH2受体激动剂作用的能力。还测定化合物起hCRTH2受体拮抗剂作用的能力，这通过化合物阻断细胞内钙增加-通常由于PGD2与CRTH2受体结合而引起-的能力来度量。
在HEK 293EBNA-hCRTH2细胞上进行测定，所述细胞已经在含有10％FBS、3μL/mL嘌呤霉素和1％青霉素/链霉素/谷氨酰胺(PSG)的DMEM培养基中于37℃在5％CO2中生长，或者在HT1080-hCRTH2细胞(稳定表达人CRTH2的HT1080细胞系)上进行测定，该细胞已经在含有10％FBS、500μg/ml潮霉素、200nM甲氨喋呤和1％PSG的αMEM培养基中于37℃在5％CO2中生长。
对于测定，将HEK 293EBNA-hCRTH2细胞或HT1080-hCRTH2细胞生长至大约90％铺满，然后从用胰蛋白酶-EDTA从平板中取出，重悬在DMEM培养基中，以2×104个细胞/孔接种在384孔平板中，并且在37℃培养过夜。通过以下方法用钙敏感染料将细胞负载：除去生长培养基，对于每个孔，将其用30μL染料负载Ringer′s缓冲液(136mMCsCl，5.4mM D-Glucose，20mM Hepes pH 7.4，2.1mM MgCl2，0.8mMCaCl2，0.2％BSA，具有1x Calcium3Dye(Molecular Devices)和2.5mM Probenecid(Sigma))替换。把细胞在37℃培养1小时以让染料进入细胞。把化合物在DMSO中进行系列稀释，然后用Ringer′s缓冲液将其稀释至4×其最终浓度。把化合物以一式四份加到384孔平板中。除了受试化合物以外，几个孔包含具有DMSO的Ringer′s缓冲液。这些孔起对照孔的作用。通过荧光成像板读数器(Molecular Devices)将10μL从化合物/对照物平板中转移到含有负载了染料的细胞的平板中。在4分钟期间内，每四秒测定一次荧光。这些测定给出了细胞内钙水平。相对于仅含有缓冲液的孔，荧光增加表明化合物的激动剂作用。在不同化合物浓度的测定使得可以确定这些化合物的EC50。与化合物培养4分钟后，将具有10nM或500nM PGD2的20μL Ringer′s缓冲液(在HEK 293EBNA-hCRTH2细胞和HT1080-hCRTH2细胞中，对于PGD2，分别大约EC75)加到孔中。由于PGD2对于CRTH2的拮抗作用，化合物对钙反应的抑制是通过相对于不含化合物的孔的荧光信号下降来反映的。在加入PGD2之前10秒钟，每2秒钟测定一次荧光，在加入PGD2之后110秒钟，每2秒钟测定一次荧光。在不同化合物浓度的测定使得可以确定这些化合物的IC50。使用Prism 4.0软件，通过非线性回归从实验结果中确定EC50和IC50值。结果如表2所示。
表2.
    实施例编号     HT1080-hCRTH2 IC50(μM)
    16     0.019
    24     0.06
    61     0.17
    62     0.022
已经对本发明进行了充分描述，但本领域的技术人员将会理解，在不改变本发明的范围或其任何实施方案的情况下，在条件、配方和其它参数的广泛和相当的范围内，可以进行同样的实施。本文引用的所有专利、专利申请和出版物以其全部内容引入作为参考。

Claims (41)

1.具有式I的化合物：
及其可药用盐和前药，其中：
点划线是单键或双键；
X是C＝O、S＝O或SO2；
Z是N或共价键；
R1选自氢和任选取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R2、R2a、R3和R3a独立地选自H、卤素或C1-10烷基，其中R2a和R3a只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；或者
R2和R3形成任选取代的饱和、不饱和或芳族5-或6-元环；或者
R2和R2a形成任选取代的饱和3-6元环；
R4是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或卤素，其中R4只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN的取代基取代：
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其具有式II：
其中R1-R7如上文所定义。
3.权利要求1的化合物，其具有式III：
Figure A2005800397560003C2
其中R1-R7如上文所定义。
4.权利要求1的化合物，其具有式IV：
Figure A2005800397560003C3
其中R1-R7如上文所定义。
5.权利要求1的化合物，其具有式V：
其中R1-R7如上文所定义。
6.权利要求1的化合物，其选自下列：
[3-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-(1，1-二氧代-2-苯乙基-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-(l-苄基-6-氧代-l，6-二氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{2-甲基-3-[2-(3-甲基-丁基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{5-氯-3-[3-(4-氟-苄基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-(3-苯并噻唑-2-基甲基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{5-氯-3-[3-(2，3-二氢-苯并[l，4]二烯-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{2-甲基-3-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸；
(3-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基}-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
[5-氯-3-(2-乙氧基羰基甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{5-氯-2-甲基-3-[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-6-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-(6-氟-1，1-二氧代-2-苯乙基-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-3-基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
[2-甲基-3-(4-氧代-3-苯乙基-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-(l-苄基-5，5-二甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-5-氯-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
{3-[2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(2-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(3-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(1-苯基-乙基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
{3-[2-(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
[3-(2-乙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-(2-丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[3-(2-异丙基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；和
[3-(2-环己基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2，3]噻二嗪-4-基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸。
7.包含权利要求1的化合物及可药用载体的药物组合物。
8.包含权利要求2的化合物及可药用载体的药物组合物。
9.包含权利要求3的化合物及可药用载体的药物组合物。
10.包含权利要求4的化合物及可药用载体的药物组合物。
11.包含权利要求5的化合物及可药用载体的药物组合物。
12.抑制内源性配体与细胞上的CRTH-2受体结合的方法，所述方法包括将细胞与权利要求1的化合物接触。
13.权利要求12的方法，其中所述内源性配体是***素D2(PGD2)或其代谢物。
14.权利要求12的方法，其中所述内源性配体是凝血烷代谢物。
15.在动物中治疗、改善或预防对抑制内源性配体与CRTH-2受体的结合敏感的病症的方法，该方法包括向所述动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述病症的特点在于PGD2或其代谢物的水平升高。
17.权利要求15的方法，其中所述病症的特点在于凝血烷代谢物的水平升高。
18.权利要求15的方法，其中所述病症是哮喘病、慢性阻塞性肺病、支气管炎、鼻炎、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、特发性间质性肺炎、囊性纤维化病或咳嗽。
19.权利要求15的方法，其中所述所述病症是关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔病、贝赫切特病、舍格伦氏综合征或***性硬化病。
20.权利要求15的方法，其中所述所述病症是牛皮癣、皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、angiodermas、血管炎病，红斑、皮肤嗜伊红粒细胞增多、慢性皮肤溃疡、葡萄膜炎、角膜溃疡和结膜炎。
21.权利要求15的方法，其中所述所述病症是乳糜泻、直肠炎、肠胃炎、肥大细胞增多症、克隆病、溃疡性结肠炎、肠易激惹病或食物相关的过敏。
22.权利要求15的方法，其中所述所述病症是阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿病、吉-巴综合征、多发性硬化症、脑脊髓炎、重症肌无力、热带痉挛性轻截瘫、中枢神经***损伤、偏头痛或卒中。
23.权利要求15的方法，其中所述所述病症是动脉粥样硬化、艾滋病、红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜伊红粒细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风、血小板减少紫癜、术后粘连、脓毒症，局部缺血性/再灌注损伤、肝炎、肾小球性肾炎或慢性肾衰竭。
24.权利要求15的方法，其中所述所述病症是急性或慢性同种异体移植排斥。
25.权利要求15的方法，所述方法还包括给药另外的治疗药剂。
26.包含权利要求1的化合物和向动物给药所述化合物的说明的药盒。
27.权利要求26的药盒，所述药盒还包含另外的治疗药剂。
28.制备具有式XII或XIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式VI的化合物卤化以形成具有式VII的化合物；
Figure A2005800397560007C1
b)将具有式VII的化合物用吲哚化合物VIII烷基化以形成具有式IX的化合物；
Figure A2005800397560007C2
c)将具有式IX的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合以形成具有式X的化合物；
Figure A2005800397560008C1
d)将具有式X的化合物还原以形成具有式XI的化合物；
Figure A2005800397560008C2
e)将具有式XI的化合物脱去保护以形成具有式XII的化合物；或者
Figure A2005800397560008C3
f)将具有式XI的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护以形成具有式XIII的化合物；
Figure A2005800397560009C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
Q是卤素；且
Y是保护基。
29.制备具有式XII或XIII的化合物方法，所述方法包括将具有式XI的化合物脱去保护以形成具有式XII的化合物；或者
Figure A2005800397560010C1
将具有式XI的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护以形成具有式XIII的化合物；
Figure A2005800397560010C2
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；且
Y是保护基。
30.制备具有式XX的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XIV的化合物与肼缩合以形成具有式XV的化合物；
b)将具有式XV的化合物卤化以形成具有式XVI的化合物；
Figure A2005800397560011C2
c)将具有式XVI的化合物与吲哚化合物VIII缩合以形成具有式XVII的化合物；
Figure A2005800397560012C1
d)将具有式XVII的化合物烷基化或芳基化以形成具有式XVIII的化合物；
e)将具有式XVIII的化合物用卤代乙酸烷基酯烷基化以形成具有式XIX的化合物；且
Figure A2005800397560012C3
f)将具有式XIX的化合物脱去保护以形成具有式XX的化合物；
Figure A2005800397560013C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
Q是卤素；且
Y是保护基。
31.制备具有式XX的化合物的方法，所述方法包括具有式XIX的化合物脱去保护以形成具有式XX的化合物；
Figure A2005800397560013C2
Figure A2005800397560014C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；且
Y是保护基。
32.制备具有式XXIV的化合物方法，所述方法包括
a)将具有式VIII的化合物与1，4-二卤-2，3-二氮杂萘化合物缩合以形成具有式XXI的化合物；
Figure A2005800397560015C1
b)将具有式XXI的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合以形成具有式XXII的化合物；
Figure A2005800397560015C2
c)将具有式XXII的化合物水解以形成具有式XXIII的化合物；
且
Figure A2005800397560015C3
d)将具有式XXIII的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护以形成具有式XXIV的化合物；
Figure A2005800397560016C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
Q是卤素；且
Y是保护基。
33.制备具有式XXIV的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXIII的化合物烷基化或芳基化继之脱去保护以形成具有式XXIV的化合物；
Figure A2005800397560017C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；且
Y是保护基。
34.制备具有式XXVIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXV的化合物还原以形成具有式XXVI的化合物；
Figure A2005800397560017C2
b)将具有式XXVI的化合物与吲哚化合物VIII缩合以形成具有式XXVII的化合物；且
Figure A2005800397560018C1
c)将具有式XXVII的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合继之脱去保护以形成具有式XXVIII的化合物；
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；且
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基。
35.制备具有式XXVIII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXVII的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合然后脱去保护以形成具有式XXVIII的化合物；
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；且
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基。
36.制备具有式XXXI的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXIX的化合物甲基化以形成具有式XXX的化合物；
Figure A2005800397560020C1
和b)将具有式XXX的化合物烷基化或芳基化以形成具有式XXXI的化合物；
Figure A2005800397560020C2
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；且
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基。
37.制备具有式XXXI的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXX的化合物烷基化或芳基化以形成具有式XXXI的化合物；
Figure A2005800397560021C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基，C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基；且
R8是H、卤素、C1-10烷氧基、氰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基。
38.制备具有式XXXVIII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式XXXII的化合物用卤代乙酸烷基酯烷基化以形成具有式XXXIII的化合物；
Figure A2005800397560021C2
b)将具有式XXXIII的化合物与苯基乙烯磺酰胺缩合以形成具有式XXXIV的化合物；
Figure A2005800397560022C1
c)将具有式XXXIV的化合物用烷基化剂烷基化以形成具有式XXXV的化合物；
Figure A2005800397560022C2
d)将具有式XXXV的化合物环化以形成具有式XXXVI的化合物；
Figure A2005800397560022C3
e)将具有式XXXVI的化合物烷基化或芳基化以形成具有式XXXVII的化合物；且
Figure A2005800397560023C1
f)将具有式XXXVII的化合物还原随后脱保护以形成具有式XXXVIII的化合物；
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
39.制备具有式XXXVIII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XXXVII的化合物还原然后脱去保护以形成具有式XXXVIII的化合物；
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
40.制备具有式XLII的化合物的方法，所述方法包括
a)将具有式VIII的吲哚化合物用具有式XXXIX的化合物酰化以形成具有式XL的化合物；
Figure A2005800397560025C1
b)将具有式XL的化合物用烷基酰肼环化以形成具有式XLI的化合物；且
Figure A2005800397560025C2
c)将具有式XLI的化合物用卤代乙酸烷基酯烷基化然后脱去保护以形成具有式XLII的化合物；
Figure A2005800397560025C3
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R2、R2a和R3独立地选自H、卤素或C1-10烷基，其中R2a只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；或者
R2和R3形成任选取代了的饱和、不饱和或芳族5-或6-元环；或者
R2和R2a形成任选取代了的饱和3-6元环；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6是一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
41.制备具有式XLII的化合物的方法，所述方法包括将具有式XLI的化合物与卤代乙酸烷基酯缩合然后脱去保护以形成具有式XLII的化合物；
Figure A2005800397560026C1
其中
R1选自H和任选取代了的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、芳基或杂芳基；
R2、R2a和R3独立地选自H、卤素或C1-10烷基，其中R2a只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；或者
R2和R3形成任选取代了的饱和、不饱和或芳族5-或6-元环；或者
R2和R2a形成任取代了的饱和3-6元环；
R5是H、C1-10烷基、全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-10烷基、卤素、C1-10烷氧基或CN；且
R6一个或多个H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、CN、OR7、SR7、芳基或杂芳基；且
R7是H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基。
CNA2005800397566A 2004-09-21 2005-09-21 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用 Pending CN101087784A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61131604P 2004-09-21 2004-09-21
US60/611,316 2004-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101087784A true CN101087784A (zh) 2007-12-12

Family

ID=36090683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800397566A Pending CN101087784A (zh) 2004-09-21 2005-09-21 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用

Country Status (12)

Country Link
US (4) US7405215B2 (zh)
EP (1) EP1805171A4 (zh)
JP (1) JP2008513512A (zh)
KR (1) KR20070089908A (zh)
CN (1) CN101087784A (zh)
AU (1) AU2005286718A1 (zh)
BR (1) BRPI0515532A (zh)
CA (1) CA2581338A1 (zh)
EA (1) EA200700712A1 (zh)
IL (1) IL182102A0 (zh)
MX (1) MX2007003336A (zh)
WO (1) WO2006034419A2 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026329A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2018014869A1 (zh) * 2016-07-21 2018-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
CN107936004A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物
CN107987066A (zh) * 2017-11-30 2018-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
WO2019141241A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途
CN113975272A (zh) * 2021-11-29 2022-01-28 西安交通大学 吲哚乙酸（iaa）在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的应用

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2581338A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
EP2037967B1 (en) 2006-06-16 2016-12-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Prostaglandin d2 receptor antagonists for treating androgenetic alopecia
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
KR20090042808A (ko) 2006-07-22 2009-04-30 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
NZ574705A (en) * 2006-08-07 2011-12-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives
WO2009005471A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005470A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009061676A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
WO2009061681A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc Antagonists of pgd2 receptors
SI2229358T1 (sl) 2007-12-14 2011-10-28 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoli in njihova terapevtska uporaba
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
CN101932571B (zh) 2008-01-18 2014-04-23 奥克萨根有限公司 具有crth2拮抗活性的化合物
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EP2265581A1 (en) 2008-01-22 2010-12-29 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
WO2009099901A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
US8426449B2 (en) * 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
UY31956A (es) * 2008-07-03 2010-01-29 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de heteroalquilo de receptores de prostaglandina d2
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
CN102596199A (zh) 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗剂的眼用医药组合物
CN102596902A (zh) * 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
WO2011055270A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
EP2521713A4 (en) 2010-01-06 2013-10-02 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONIST OF DP2 AND ITS USES
BR112012024114B1 (pt) 2010-03-22 2021-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de 3-(heteroarilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
BR112013026283A8 (pt) 2011-04-14 2018-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol acético e seu uso como moduladores do receptor d2 de prostaglandina
EP2548863A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
JP6099051B2 (ja) 2011-10-25 2017-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体
EP2790696A1 (en) 2011-12-16 2014-10-22 Atopix Therapeutics Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.
SI3119779T1 (sl) 2014-03-17 2018-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati azaindolocetne kisline in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja D2
AU2015233046A1 (en) 2014-03-18 2016-11-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TWI695831B (zh) * 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
SG11201706992TA (en) * 2015-03-17 2017-09-28 Pfizer Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EP3328500B1 (en) 2015-07-30 2023-04-12 The Trustees of the University of Pennsylvania Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2 antagonists
WO2017046125A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3830093A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
EP3934751A1 (en) 2019-03-08 2022-01-12 Mevion Medical Systems, Inc. Collimator and energy degrader for a particle therapy system
CA3169975A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN113425714B (zh) * 2021-08-04 2022-04-26 华南师范大学 吲哚乙酸在制备防治慢性阻塞性肺病药物中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3590047A (en) 1968-10-18 1971-06-29 Merck & Co Inc 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids
JPS6224244A (ja) 1985-07-24 1987-02-02 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9518552D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
JP2000143635A (ja) 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002060438A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
CA2581338A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
AU2005286717A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Wyeth Benzimidazole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026329A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2018014869A1 (zh) * 2016-07-21 2018-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
US10800765B2 (en) 2016-07-21 2020-10-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Indole derivative used as CRTH2 inhibitor
CN107936004B (zh) * 2017-11-30 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物
CN107987066A (zh) * 2017-11-30 2018-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
CN107936004A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物
WO2019141241A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途
CN111542519A (zh) * 2018-01-19 2020-08-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途
US11034681B2 (en) 2018-01-19 2021-06-15 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of indole derivative and preparation method and use thereof
CN111542519B (zh) * 2018-01-19 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吲哚衍生物的晶型及其制备方法和用途
AU2019209725B2 (en) * 2018-01-19 2023-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of indole derivative and preparation method and use thereof
CN113975272A (zh) * 2021-11-29 2022-01-28 西安交通大学 吲哚乙酸（iaa）在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1805171A2 (en) 2007-07-11
US7476667B2 (en) 2009-01-13
BRPI0515532A (pt) 2008-07-29
MX2007003336A (es) 2007-06-05
WO2006034419A3 (en) 2007-06-14
WO2006034419A2 (en) 2006-03-30
AU2005286718A1 (en) 2006-03-30
US7981912B2 (en) 2011-07-19
EA200700712A1 (ru) 2008-02-28
US7601749B2 (en) 2009-10-13
IL182102A0 (en) 2007-07-24
US20060100425A1 (en) 2006-05-11
CA2581338A1 (en) 2006-03-30
US7405215B2 (en) 2008-07-29
US20080255100A1 (en) 2008-10-16
US20100016389A1 (en) 2010-01-21
EP1805171A4 (en) 2009-05-13
JP2008513512A (ja) 2008-05-01
KR20070089908A (ko) 2007-09-04
US20090111867A1 (en) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101087784A (zh) 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用
CN101124207A (zh) 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
CN101679308B (zh) Hedgehog途径抑制剂
JP3999819B2 (ja) １，５―ベンゾジアセピン誘導体
CN1103772C (zh) 新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物
CN1280291C (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶酮衍生物
CN101277934A (zh) 使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮
WO1999061426A1 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
CN101918395B (zh) ***联噁二唑衍生物
HUE030752T2 (en) Therapeutic compounds and related application procedures
CN101166721A (zh) 具有pgd2拮抗剂活性的1－乙酸－吲哚衍生物
CN1404478A (zh) 吡啶基咪唑
CN1950342A (zh) 作为阿片受体调节剂的新化合物
MX2007001282A (es) Compuestos de isoindolona y su uso como potenciadores del receptor metabotropico.de glutamato.
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
CN101014578A (zh) ***衍生物或其盐
TW200804281A (en) New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
CN1345319A (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的***化合物
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
JP2002536291A (ja) ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体
TW200804317A (en) Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
CN101541786A (zh) 作为V1a受体拮抗剂的吲哚类化合物
US5399565A (en) Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof
CN101547923A (zh) 作为via受体拮抗剂的螺环-哌啶衍生物
CN1376153A (zh) 酰胺化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WYETH CORP.

Free format text: FORMER OWNER: ATHERSYS INC.

Effective date: 20080627

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080627

Address after: new jersey

Applicant after: Wyeth Corp.

Address before: ohio

Applicant before: Athersys Inc.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071212