CN101081843B

CN101081843B - 非核苷逆转录酶抑制剂

Info

Publication number: CN101081843B
Application number: CN200610082490XA
Authority: CN
Inventors: S·林斯特伦; C·萨尔贝里; H·瓦尔贝里; G·卡尔亚诺夫; L·奥登; L·奈斯伦德
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 2001-03-05
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2010-10-13
Anticipated expiration: 2022-03-04
Also published as: US20030069224A1; KR100884494B1; ES2364926T3; CN1494545A; PL364414A1; RU2281284C2; JP4463478B2; TWI228990B; ATE508128T1; US6716850B2; US7405310B2; AR035941A1; CA2438524A1; US20030187266A1; CN101081843A; MXPA03008040A; IL157543A; US6894177B2; WO2002070516A3; JP2004529112A

Abstract

本发明公开了下式I化合物和其药学可接受的盐和前体药物及其制备方法和用途，其具有HIV-1逆转录酶抑制的作用，特别用于对药逃避突变株的抑制；本发明还公开了制备式I化合物的中间体。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂

本申请是申请日为2002年3月4日、申请号为02806027.X一案的分案申请.

技术领域

本发明涉及非核苷逆转录酶抑制剂，具有抗HIV-1活性和具有改善的耐受性及药物动力学曲线.本发明进一步的涉及合成这类化合物中的新中间体和这类化合物在抗病毒方法中的用途以及组合物.

发明背景

非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)与逆转录酶上的变构位结合，代表了在抗HIV、特别是HIV-1的药物中一个重要的进展.国际专利申请WO93/03022公开了硫脲NNRTI，其后来在J Med Chem39 6 1329-1335(1995)和J Med Chem39 21 4261-4274(1996)中表示为″PETT″(苯基乙基噻唑基硫脲)化合物.国际专利申请WO99/47501、WO/0039095、WO/0056736、WO00/78315和WO00/78721描述了硫脲PETT衍生物，据称其优选对抗混合式RT结合位点.

国际专利申请WO95/06034和J Med Chem42 4150-4160(1999)公开了PETT NNRTI的脲电子等排物.国际专利申请WO99/36406公开了带有独立环丙基桥的脲NNRTI，其中苯基左侧具有必须的6-羟基功能；国际专利申请WO00/47561公开了该类化合物的前体药物.

虽然上述文件中公开的脲和硫脲NNRTI具有抗逆转录酶、特别是抗HIV-1逆转录酶的活性，但是HIV病毒的本性为复制重现性很差，从而有迅速耐受新药的倾向，这促进了对其它抗后病毒剂的需要，抗后病毒剂应对成问题的药物逃逸突变株具有提高的抗病毒性能，特别是在RT100，103和/或181位置.

另外，现代HIV治疗方式，表示为HAART，高效抗后病毒治疗，施行的抗病毒为三个或更多不同类的抗病毒的组合，这种组合的施行如果不能延长生命，也可用于延长发病周期.HAART需要病人遵循复杂的剂量给药日程表，有时每天的许多药片要在一天中不同的时间服用，有时在饭前，有时在饭后.因此需要一种抗后病毒制剂，能够允许在剂量给药方面有更大的灵活性，帮助病人服用.

发明概述

根据发明的第一方面，提供了式I化合物：

其中：

R₁是O、S；

R₂是任选取代的含氮杂环，其中氮位于相对于(硫)脲键的2位；

R₃是H、C₁-C₃烷基，

R₄-R₇独立选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、卤代C₁-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基羟基-C₁-C₆烷基、氨基-C₁-C₆烷基、羧基-C₁-C₆烷基、氰基-C₁-烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、酮基等等；

X是(CH₂)_n-D-(CH₂)_n，

D是-NR₈-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-，

R₈是H、C₁-C₃烷基，

n和m独立地是0或1；

和其药学可接受的盐和前体药物.

一般R₁的优选是0，即，脲衍生物，虽然R₁是S(即，硫脲衍生物)也是非常有效的.

R₂典型地包括噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、***基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和稠环——如苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、嘌呤基等等，它们可以任选被取代.

优选R₂包括吡啶-2-基和噻唑-2-基.

R₂上任选的取代基于可以包括最多三个取代基，诸如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈链烯氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷酰氧基、C₁-C₄烷基巯基、氨基(包括C₁-C₃烷基取代的氨基)、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、氨甲基、羧甲基、羟甲基、硝基、芳基(诸如苯基、吡咯-1-基、四唑-5-基、三氮唑-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基等等)，取代的(作为在此定义的)芳基，或-SO₂Q或-(＝0)Q，其中Q是C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、芳基(作为在此定义的)、取代的(作为在此定义的)芳基或氨基.在R₂中的杂原子可被衍生，诸如与C₁-C₆烷基、氧代基等结合.任选的R₂取代基可以在(硫)脲官能基的邻位或间位，但优选是对位的.

优选R₂任选的取代包括乙炔基、苯氧基、吡啶-1-基、环丙基、苯基、卤素取代的苯基(特别是对位和间位氯代和氟代的苯基)和二甲基氨基.尤其优选R₂的取代基包括卤素(F、Br、Cl和I)和氰基.优选卤素基团包括Cl.

R₃一般优选是H.

优选R₄是氢、卤素或羟基，特别是氟.

优选R₅是卤素、C_1-3烷基羰基、C_1-3烷氧基或H，特别是氟，最优选H.

优选R₆是氢、C₁-C₃烷氧基、C_1-3烷基羰基、氰基或乙炔基，特别是甲氧基或氟，最优选H.

优选R₇是氢、卤素、C_1-3烷氧基或C_1-3烷基羰基，最优选氟.

优选R₅和R₆是H和R₄和R₇是卤素，最优选两者是氟.

优选D是-0-，n是0，m是1，R₁是0，R₂是取代的吡啶-2-基和R₃是H.另一个最优方案包括化合物，其中D是-O-，n是0，m是1，R₁是S，R₂是取代的吡啶-2-基和R₃是H.

式I化合物可作为外消旋混合物给药，但是优选相对于构形，环丙基部分中间体(硫)脲官能、X和苯环(在下面表示为Y)为至少75％——如约90％对映体纯：

或

优选式I的旋光异构体显示负旋光度值.这类异构体，例如当X是-O-CH₂-，倾向于较慢地从手性色谱洗脱，例如手性150x10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn，流速4ml/分，移动相为在乙腈中89体积％10mMHOAc/NH₄OAc.在初步X-射线晶体衍射分析基础上，目前有利的绝对构型看起来是：

一般优选D是-0-.n和m的适宜值包括1：0和1：1.n：m的优选值包括0：2，特别是0：1，即，苯并二氢吡喃衍生物.特别优选的化合物具有的立体化学结构相应于(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基.为了清楚起见，指明结构：

表达式C₁-C_n烷基，其中n是3、6、7等等，或低级烷基包括诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、苏联-丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等这类这类基团.术语卤素涉及氯、溴、氟和碘，特别是氟.C₁-C_n烷氧基涉及诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等基团.C₂-C_n烯基涉及诸如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等基团.C₁-C_n烷基巯基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等.C₁-C_n烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等.C₂-C_n链烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、异丁氧基乙烯基等.卤代C₁-C_n烷基(包括含有该部分的复合取代基，如卤代C₁-C_n烷氧基)包括被卤素1至3取代的在此定义的烷基，包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等等.术语胺包括诸如NH₂、NHMe、N(Me)₂的基团，其可任选被卤素、C₁-C₇酰氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基氰基、甲基磺酰基氨基等取代.羧基、羧甲基和氨基甲酰基包括相应的药学可接受的C₁-C₆烷基酯和芳基酯.

式I化合物的前体药物是那些在给病人给药后在体内释放出式I化合物的化合物.典型的前体药物，当R₄-R₇或R₂上任选的取代基表示羟基官能时，是药学可接受的醚，特别是酯(包括磷酸酯)；当R₂上任选的取代基或R₄-R₇表示胺官能时，是药学可接受的酰胺或氨基甲酸盐；当R₂取代基或R₄-R₇表示羧基官能时，是药学可接受的酯.

式I化合物可以形成盐，其构成本发明的另一方面.式I化合物适当的药学可接受的盐包括有机酸的盐，特别是羧酸盐，非限制性地包括醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙基磺酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、天冬氨酸、苯甲酸盐、丁酸盐、二糖酸盐(digluconate)、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙二酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、proprionate、酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸酯；有机磺酸的盐，诸如甲氯代苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、偏硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐.

在此使用的羟基保护基指保护羟基以防在合成过程期间不希望的反应的基团，诸如那些在Greene，″Protective Groups In OrganicSynthesis″，(John Wiley & Sons，New York(1981))公开的O-保护基.羟基保护基包括取代的甲醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它的低级烷基醚，如异丙基、乙基和特别是甲基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙基醚、例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和通过羟基与羧酸反应制备的酯，例如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等.

发明另外提供药物组合物，包括本发明的化合物和药学可接受的载体或或稀释剂.本发明的其它方面提供了抑制HIV的方法，包括对被HIV-1所折磨或暴露于HIV-1下的对象给予式I化合物.HIV-1可以包括药物逃逸突变株，如包括在100、103和/或181突变的、特别是K103N突变的HIV系.

发明还提供式I化合物在治疗中的用途，诸如制备用于治疗HIV感染的药物.

在处理由HIV所引起的病症时，式I化合物优选以达到约100-5000nM，诸如300-2000nM血浆浓度的量给药.取决于制剂的生物利用率，这相当于0.01-10mg/kg/天、优选0.1-2mg/kg/天的用药量标准.对于正常的成人，典型的用药量标准为约0.05-5g每天，优选0.1-2g，如500-750mg，每天分为1-4个剂量单位.和所有的药物一样，给药量标准可随着病人的体重和新陈代谢条件以及感染的严重程度而改变，并且可以按照伴随的药物治疗调整进行调整.

与HIV抑制剂的通常使用方法一致，有利的是一至三种其它的抗病毒剂共同给药，提供协同反应并且确保耐受特性曲线互补.象这样的其他抗病毒剂可以包括AZT、dd1、ddC、D4T、3TC、DAPD、alovudine、abacavir、adefovir、adefovir dipivoxil、bis-POC-PMPA、GW420867X、foscarnet、羟基脲、Hoechst-Bayer HBY097、efavirenz、trovirdine、capravirine、nevirapine、delaviridine、tipranavir、emtricitabine、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir硬脂酸盐)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、efavirenz、DMP-450、loviride、ritonavir、(包括kaletra)、lopinavir、saquinavir、lasinavir、indinavir、amprenavir、amprenavir磷酸盐、nelfinavir等等、一般所用的摩尔比为表现其备自活性和生物利用率的值.通常该比例相对于式I化合物为25：1至1：25，但是可能更低，例如在使用诸如ritonavir的细胞色素拮抗剂的情况下.

本发明的化合物一般制备如下：

路线1

(a)DPPA，Et3N，甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)含水HCl、二噁烷；(d)取代的2-吡啶基异硫氰酸盐.

通式(I)化合物，其中R₁是O(脲)或S(硫脲)，R₂是例如5-取代的吡啶-2-基，R₃是H，通过路线1所示的方法制备.环丙烷羧酸，1-路线-1，转化为酰基叠氮化物并被加热到120℃，诱导Curtius重排，得到异氰酸酯，2-路线-1.脲，3-路线-1，通过异氰酸酯与恰当取代的2-氨基吡啶偶合得到.在步骤(c)水解异氰酸酯，生成环丙基胺，4-路线-1，然后与2-吡啶基异硫氰酸盐反应，得到硫脲，5-路线-1.异硫氰酸盐可由任选环上被取代的2-氨基吡啶通过已知方法制备，诸如用硫光气或硫羰基二咪唑处理.式I的R₃变体相应地用适合的胺-取代的氨基-R₂制备，即，用2-(N-甲基氨基)吡啶制备R₃为甲基的变体.许多2-氨基吡啶是市场上买得到的，其它在文献中也有描述，例如那些在路线2中所示的.R₁＝S的化合物或者可以从相应于2-路线2的异硫氰酸盐或从3-路线2的胺和结合RC(＝S)R′的氨基-R₂制备，后两者在WO9303022中有所描述.虽然路线1以取代的吡啶基进行说明，相应的偶合可用于其它R₂变体，诸如任选取代的噻唑基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基等等，是显而易见的.

路线2

(a)苯酚、NaH、DMF；(b)10％Pd/C、H₂latm、EtOH；(c)PdCl₂(PPh₃)₂、三甲基甲硅烷基乙炔、CuI、二异丙胺；(d)叔丁基氟化铵

用苯氧基代替5-溴-2-硝基吡啶的溴，接着还原硝基生成2-氨基-5-苯氧基吡啶.在步骤(c)中，在催化量的二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜存在下，用末端炔SiMe₃C＝CH Sonogashira偶合2-氨基-5-碘吡啶，生成2-氨基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶.用TBAF甲硅烷基，得到2-氨基-5-乙炔基吡啶，其可如路线1所述与异氰酸酯偶合.或者，可用TBAF处理脲3-路线-1或硫脲5-路线-1，其中R₁₀是-C＝CSiMe₃的被转化为R₁₀是-C＝CH.

路线3

(a)重氮基醋酸乙酯、催化剂，CH₂C₁₂；(b)色谱分离，然后与LiOH、H₂O、MeOH回流；(c)与LiOH、H₂O、MeOH回流，然后色谱分离；(d)rt，NaOH，H₂O，MeOH，然后与LiOH、H₂O、MeOH回流

通式(I)化合物，其中R₁是O(脲)或S(硫脲)，R₂是例如5-取代的吡啶-2-基，R₃是H，X是-D-CH₂，并且其中环丙基部分具有相对构型

用路线3所示的方法制备.用一价铜或铑(II)盐——诸如CuI、(CuOTf)₂-苯和Rh₂(OAc)₄———在诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的溶剂中催化重氮基醋酸乙酯环丙烷化苯并吡喃1-路线-3的双键.该反应提供环丙烷羧酸乙酯2-路线-3的非对映体混合物，具有所有的顺式相对构型和和其反式异构体3-路线-3.用柱色谱法分离顺式和反式非对映体可在该步骤完成，然后如步骤(b)所述，水解分离的2-路线-3，诸如通过在含水含甲醇的LiOH中回流，生成所有顺式环丙烷羧酸4-路线-3的外消旋混合物外消旋混合物.或者，如步骤(c)所述，乙酯的非对映体混合物可进行水解，然后分离环丙烷羧酸的混合物，得到分离的所有顺式异构体.步骤(d)涉及顺式乙酯2-路线-3的分离，其还可以通过在较低的温度选择性水解反式3-路线-3完成，诸如用含水含甲醇的NaOH在室温处理.分离的顺式乙酯然后可用常规方法水解成环丙烷羧酸4-路线-3.环丙烷羧酸通过路线1概述的方法得到脲或硫脲5-路线-3.苯并吡喃1-路线-3用路线4、5和6所示的方法制备.虽然路线3以D＝O变体为例进行了说明，显然是相应的操作可用于D＝S、S＝O；S(＝0)₂和D＝NR₈变体.当R₈是H时，氮一般被常规的仲胺保护基保护，诸如在Greene & Wuts Protective Groups in Organic Synthesis2ed，Wiley NY1991中所述的那些.

路线4

(a)3-溴丙炔、K₂CO₃、丙酮；(b)N，N-二乙苯胺或PEG-200，225℃.

路线4描述了苯并吡喃的制备，包括许多从市场上可购得的二取代苯酚，诸如下述的那些其中在苯环上被取代的：R₄和R₇是卤素；R₄和R₆是卤素；R₅和R₇是卤素；R₄是卤素和_R7是C_1-3烷基羰基；和R₄是羟基同时R₅是C_1-3烷基羰基.可获得的二取代苯酚1-路线-4与3-溴丙炔的反应在碱存在下进行，诸如在丙酮中的K₂CO₃或在DMF中的NaH，导致卤化物的亲核取代，生成醚2-路线-4.环的闭合可通过在N，N-二甲苯胺或聚乙二醇中加热醚完成，其生成苯并吡喃3-路线-4.

路线5

NaBH₄，EtOH；(b)对甲苯磺酸，甲苯，回流；

路线5描述了从被适当取代的苯并二氢吡喃-4-酮制备用作路线3起始材料的苯并吡喃，被适当取代的苯并二氢吡喃-4-酮可从容易由市场购得的苯并二氢吡喃-4-酮制备，例如其中R₄至R₇之一的位置被卤素或C_1-3烷氧基取代.转化苯并二氢吡喃-4-酮1a-路线-5的羰基并通过适当的还原剂——诸如在乙醇中的硼氢化钠——转化为相应的醇，得到2-路线-5.醇与少量的酸——诸如在甲苯中的p-TsOH回流，使得2-路线-5脱水形成希望的苯并吡喃1-路线-3.相应的操作也可用于其它D变体.例如相应的2H-1-苯并噻喃可容易从市场上购得的(取代的)二氢苯并噻喃-4-酮制备，(取代的)二氢苯并噻喃-4-酮与还原剂——如金属氢化物，例如氢化铝锂——在诸如***的有机溶剂中反应，然后脱水，诸如与例如酒石酸、硫酸盐等的酸回流.

路线6

(a)烯丙基溴，K₂CO₃，丙酮；(b)Ph₃PCH₃Br，NaH，THF；(c)Cl₂[Pcy₃]₂Ru＝CHPh，CH₂Cl₂；(d)Ph₃PCH＝CH₂Br，DBU

从取代的邻羟基苯甲醛用如路线6所述的方法制备用作路线3中的起始物料的苯并吡喃.1-路线-6与烯丙基溴在碱——诸如在丙酮中的K₂CO₃——存在下反应，导致卤化物的亲核取代，得到醚2-路线-6.Witting反应将醛基转化为烯烃，得到3-路线-6.在步骤(c)中，用催化剂——诸如钌配合物Grubb′s催化剂——处理，末端双键可进行分子内换位.或者，1-路线-6可以在上图中的步骤d)中直接环化.

路线7

(a)Pd(0)，DPPP，Et₃N，(CH₃)₃SiC＝CH；(b)Pd(0)，丁基乙烯醚，DMF；(c)Pd(0)，Zn(CN)₂，DMF；(d)NaOH，H₂O，MeOH

Pd(0)催化的三氟甲磺酸酯1-路线-7的偶合导致三氟甲磺酰氧基的置换并在R₆引入其他取代基.因此，路线7提供了路线3中所用合称中间体的制备方法，得到脲或硫脲5-路线-3，基中R₆是氰基、乙炔基，或C_1-3烷基羰基.

路线8

(a)BuLi/ZnCl₂，THF；Pd(OAc)₂，BrCH＝CHCOOEt；DIBAL

(b)TsNHN＝CHCOCI；PhNMe₂，NEt₃，CH₂Cl₂

(c)Rh₂(5-R-MEPY)₄，完全脱气的二氯甲烷

(d)30％HBr，AcOH

(e)NaOH，H₂O

(f)NaOH；CO₂；1-Prl/DMSO

(g)IPrOH，HCI；DEAD，PPh₃，THF

(h)NaOH，MeOH：H₂O

(i)1.BBr₃，CH₂Cl₂2.CH₃CN3.NaOH，水

(i)1.BuLi/ZnCl₂，THF；Pd(OAc)2.cpd9-Scheme-83.Jones试剂(铬酸，硫酸，在丙酮中)

路线8描述了制备其中X是-CH₂-O-的化合物的适宜路线，其中Ra和Rb是任选的取代基R₄-R₇，如果需要，它们可适当地被常规的保护基团保护，Rc是低级烷基酯.羟基被诸如甲基、MOM等保护基保护的任选取代的苯酚1-路线-8与诸如BuLi等的碱在诸如THF等溶剂中反应，通过加入氯化锌等转化为锌盐.催化剂，如Pd(OAc)₂等，与活化的丙烯酸酯一起加入，后者诸如是顺式-3-卤代丙烯酸低级烷基酯，例如BrCH＝CHCOOEt等.冷却反应混合物，分批加入还原剂，诸如DIBAL等，淬灭反应，得到2-路线-8.腙，诸如乙醛酸氯化物的p-甲苯磺酰腙等，和诸如N，N-二甲苯胺等的碱加入溶剂中，诸如CH₂Cl₂等，然后再加入另一种碱，诸如Et₃N等，得到3-路线-8.反应产物溶于诸如二氯甲烷等的溶剂中，溶剂优选被脱气.加入手性Doyle′s催化剂，诸如Rh₂(5-R-MEPy)₄(U.S.Pat.No.5,175,311，可以从Aldrich或Johnson Matthey处获得)等：以高对映体过量得到4-路线-8，诸如大于80％ee，优选大于90％ee.优选该化合物首先与BBr₃在二氯甲烷中反应：然后将乙腈加入反应混合物，最后加入氢氧化钠，得到6-路线-8.或者，用亲电子试剂——优选HBr等——在与诸如AcOH等酸联合使用的条件下将该产物(4-路线-8)开环.在酸条件下，进行自发环闭合，形成苯并吡喃酮5-路线-8.当在诸如NaOH等碱性条件下处理时、苯并吡喃酮重整形成苯并吡喃环丙基羧酸的6-路线-8.或者，4-路线-8，例如当酚的保护基是MOM时，可用碱性条件——诸如NaOH、二氧化碳——和低级烷基卤——诸如iPrI-—在诸如DMSO的溶剂中进行处理，打开内酯，得到烷基酯7-路线-8.羟基保护基的替换和与自由羟甲基部分的闭环在酸性条件下进行，诸如iPrOH/HCl等，然后用DEAD；在诸如THF等有机溶剂中的PPH3处理.或者，在一种收敛的方法中，化合物1-路线-8与BuLi反应，转化为锌盐.该盐与环丙基碘9-路线-8在钯-催化反应中反应：与Jone′s试剂反应后得到化合物4-路线-8.然后，如路线1所示，该羧酸转化为异氰酸酯，并随后形成式I的杂芳基脲或杂芳基硫脲.

本发明的另一个方面提供了用于上述式I化合拘合称的新中间体.优选的一组中间体包括式II化合物：

其中X和R₄-R₇定义如上，R₁₁是-C(O)OR₁₂，其中R₁₂是H或羧基保护基，如低级烷基酯；-NCO、-NCS或胺，如NH₂.优选的式II化合物具有式III：

其中R₄和R₇独立地是卤素，最优选氟，R₁₁是-COOH，其低级烷基酯、异氰酸酯、异硫氰酸盐或氨基.

另一组优选的中间体包括式IV化合物：

其中R₄至R₇定义如上，PG是羟基保护基，PG^·是羟基保护基或与相邻的O一起形成酮官能基.

优选的式IV化合物是式V化合物：

其中R₄和R₇独立地是卤素，最优选氟；PG是低级烷基，如异丙基、乙基，最优选甲基；PG^·是低级烷基，如异丙基、乙基，最优选甲基，或与相邻的O一起形成酮基.

另一组优选的中间体包括式VI化合物：

其中R₄-R₇定义如上，PG是羟基保护基，R₁₃是H、其酯其或羟基保护基.式VI中优选的化合物是式VII化合物：

其中R₄和R₇独立地是卤素，优选氟，PG是低级烷基，如异丙基、乙基，最优选甲基，R₁₂是H或-C(＝O)CH＝N＝N.

优选的式I化合物包括：

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙[a]萘-1基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c1-1-基)-脲、

顺式-1-(6-乙酰-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、

顺式-1-(5-乙酰-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙酰基-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙[a]喹啉-1-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲、

1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，6b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲、

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氢化环丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、

顺式-N-[1a、6b-二氢-1H-苯并[b]环丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲、

N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲、

顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲、

顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲、

顺式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

顺式-N-(5-氯-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

顺式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N，-(5-氟-2-吡啶基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-碘-2-吡啶基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(3-异噁唑基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(4-嘧啶基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(2-吡嗪基)脲、

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)脲，

和其药学可接受的盐，尤其是对映体富集的，例如大于80重量％，优选大于90重量％，诸如>97％ee，或包括(-)对映体的纯制品.

因而，特别优选的化合物包括

(-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，

(-)顺式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，或

(-)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，

(-)顺式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，

(-)顺式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，

和其药学可接受的盐.

虽然有可能将活性剂单独给药，但是目前优选其构成药物配制品的一部分.这种配制品包含上述定义的活性剂和一或多种可接受载体或赋形剂和任选的其它治疗的成分.从与制剂的另一个成分相容以及对其受者没有害的意义上讲，载体必须是″可接受的″.

配制品包括那些适合直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、***或肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉内和皮内)给药的制剂，但优选该配制品是口服给药的制剂.配制品以单位剂型存在为宜，例如片剂和持续释放的胶囊，它们可用任何制药领城中公知的方法制备.

这类方法包括上述定义的活性剂与载体结合的步骤.通常，制剂的制备是将活性剂与液体裁体或细分散的固体载体或这两者均匀密切地结合，然后，如果需要，使产品成形.发明提供了制备药物组合物的方法，包括将式I化合物或其药学可接受盐与药学可接受裁体或赋形剂结合或组合.如果药物制剂的制造涉及精细混合药物赋形剂和盐形式的活性成分，那么经常优选使用非碱性的赋形剂，即，酸性或中性的赋形剂.在本发明中用于口服的制剂可以独立的单位存在，诸如胶囊、扁形胶囊或片剂，每单位含有预定量的活性剂.作为粉末或颗粒存在；作为活性剂在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳胶或油包水液体乳胶存在；以及作为丸剂等存在.

就口服组合物(例如药片和胶囊)而言，术语″适合的载体″包括赋形剂，诸如常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)、甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠及其他金属的硬脂酸盐、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硅酮油、滑石、蜡、油和胶态氧化硅.还可使用调味剂，如薄荷油、冬青油、樱桃香精等.加入着色剂制成容易识别的剂型也是适合需要的.药片还可用本领域公知的方法包衣.片剂可通过压制或模制生产，任选同时使用一或多种助剂.压制片剂的制备可以是在适合机器中，将高流动性形式——如粉末或颗粒——的活性剂任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性的或分散剂混合进行压制.模制片剂的制备可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物.药片可任选被包衣或刻痕，并可配制成缓释或控制释放活性剂的形式.

其它适合口服的制剂包括锭剂，其在调味的基质中含后活性剂，该基质通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶；软键剂，包括在惰性基质中的活性剂，惰性基质诸如是明胶和甘油，或蔗糖和***胶；以及嗽口水，包括在适合的液体载体中的活性剂.

详细描述

现参考下述非限制性的实施例具体说明本发明的各个方面.

实施例1

(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

a)±顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

向20℃的2H-苯并吡喃(4.89g、37mmol)和(CuOTf)₂-苯(186毫克、0.37mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的混合物中滴加(3小时)重氮基醋酸乙酯(8.44g、74mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液.在20℃15分钟之后，用H₂O(100ml)洗涤反应混合物.H₂O相用CH₂Cl₂(50mL)洗涤，合并有机相，减压除去其溶剂.粗产物进行柱色谱分离(硅胶、在己烷中20→50％EtOAc)，得到1.96g(24％)的±顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和3.87g(48％)的±-反式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副产物.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.26(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.97(q，2H)，2.44(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.02(t，3H).

b)(±)顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

(±)-顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.96g、9.0mmol)、LiOH(539毫克、22.5mmol)、H₂O(10ml)和MeOH(20ml)的混合物回流加热2小时.浓缩反应混合物至大约10ml，滴加4N HCl得到白色沉淀.反应混合物用CH₂Cl₂(3*15mL)萃取，合并有机相，减压除去其溶剂.粗产物从EtOAc/己烷结晶，得到435毫克(25％)的(±)-顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固体.

¹H-NMR(CDCl₃)：9.80(br s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.22(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.14-1.98(m，2H).

c)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.

向(±)-顺式-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(285mg、1.5mmol)和三乙胺(209μl、1.5mmol)在甲苯(1.5ml)中的20℃溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(413mg、1.5mmol).在20℃30分钟后，反应混合物加热120℃15分钟，之后加入2-氨基-5-氰基吡啶(197mg，1.65mmol)在DMF(1ml)中的溶液.在120℃3小时后，反应混合物冷却至室温.反应混合物进行减压浓缩，加入苯(20ml)，用1NHCl(30ml)、H₂O(30ml)和盐水(30ml)洗涤反应混合物.减压除去有机相的溶剂.粗产物从EtOH/CH₂Cl₂结晶，得到133mg(29％)的(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-吡啶基)-3-(1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9，78(s，1H)，8.31(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.25(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.43(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.92(m，1H).

实施例2

(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙[a]萘-1-基)-脲

a)(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸乙酯

(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸乙酯类似于实施例1a从1H-异苯并吡喃(3.57g、27mmol)合成，得到910mg(15％)的(+)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸乙酯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(dd，1H)，3.95(q，2H)，2.43(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.04(t，3H).

b)(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[一]萘-1-羧酸

(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸类似于实施例1b从(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸乙酯(436mg、2mmol)合成，得到86mg(22％)的(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a1-萘-1-羧酸白色固体.粗产物进行柱色谱分离(硅胶，1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中).

¹H-NMR(CDCl₃)：8.50(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.87(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.15(dd，1H).

c)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-基)-脲

(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-基)-脲类似于实施例1c从(±)-顺式-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-羧酸(86mg、0.45mmol)合成.粗产物进行柱色谱分离(硅胶、1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中)，得到21mg(15％)的(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙[a]萘-1-基)-脲.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.62(s，1H)，8.29(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.27-7.05(m，4H)，4.69(d，1H)，4.45(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.22(dd，1H).

实施例3

(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮

2′，4′-二羟-苯基乙基酮(24.9g、0.15摩尔)、3-溴丙炔(24.2g、0.20摩尔)和K₂CO₃(20.7g、0.15摩尔)在丙酮(500ml)中的混合物回流12小时.反应混合物冷却至室温，过滤除去沉淀物.减压浓缩滤液.粗产物用柱色谱提纯(硅胶、0→2％MeOH，在H₂O中)，得到26.2g(85％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：12.80(s，1H)，7.69(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.96(q，2H)，2.56(t，1H)，1.23(t，3H).

3b)1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮

1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(19.8g、97mmol)和N，N-二乙苯胺(100ml)的混合物回流加热3小时.减压浓缩反应混合物.粗产物用柱色谱提纯(硅胶、5→10％EtOAc，在己烷中)，然后从EtOAc/己烷重结晶，得到8.91g(45％)的1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：13.00(s，1H)，7.49(d，1H)，6.75(dt，1H)，6.27(d，1H)，5.67(dt，1H)，4.86(dd，2H)，2.90(q，2H)，1.19(t，3H).

3c)7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

向1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮(511mg、2.5mmol)和(Rh(II)Ac₂)₂(11mg、0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(8ml)在20℃的混合物中滴加(3小时)重氮基醋酸乙酯(571mg、5mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液.在20℃15分钟之后，用H₂O(10ml)洗涤反应混合物.H₂O相用CH₂Cl₂(10mL)洗涤，合并有机相，减压除去其溶剂.粗产物用柱色谱提纯(硅胶、1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中)，得到300mg(41％)的7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(33/64顺反异构体混合物).

¹H-NMR(CDCl₃)：13，13-13.07(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.65-3.92(m，4H)，3.01-1.95(m，5H)，1.29-1.08(m，6H).

3d)(±)-顺式-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

±顺式-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例2b从7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(299mg、1.03mmo1、33/64顺反异构体混合物)合成，得到39.3mg(15％)的(±)-顺式-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固体和(±)-反式-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸副产物.粗产物进行柱色谱提纯(硅胶，1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：7.67(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.36(dd，1H)，2.98(q，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，3H).

3e)(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c从±顺式-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(39.3mg、0.15mmol)合成.粗产物用HPLC提纯(C₁₈，、在H₂O中5→95％乙腑)，得到2.9mg(5.1％)的(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯井吡喃-1-基)-脲.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：13.15(s，1H)，9.71(s，1H)，8.30(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.57(d，1H)，7，50(d，1H)，6.43(d，1H)，4.42(dd，1H)，4，13(dd，1H)，3.45-3.32(m，1H)，3.01(q，2H)，2.49-2.42(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.12(t，3H).

实施例4

±顺式-1-(6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[0159]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲

4a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮

1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮类似于实施例3a从1-(2，4-二羟-苯基)-乙酮(20g、131mmol)合成，得到22g(88％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：12.70(s，1H)，7.66(d，1H)，6，52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.58-2.55(m，4H).

4b)1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮

1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮类似于实施例3b从1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮(17g、89mmol)合成，得到6.0g(35％)的1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：12，92(s，1H)，7.51(d，1H)，6.79(dt，1H)，6.32(d，1H)，5.71(dt，1H)，4.89(dd，2H)，2.55(s，3H).

4c)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(40/60顺反异构体混合物)类似于实施例3c从1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮合成.

¹H-NMR(CDCl₃)：13.05-12.97(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6，43-6.33(m，1H)，4.63-3.94(m，4H)，3.02-1.96(m，6H)，1.31-1.08(m，3H).

4d)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例1b从6-乙酰基-7-羟基1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g、8.1mmol、40/60顺反异构体混合物)合成，得到300mg(17％)的6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(40/60顺反异构体混合物).粗产物进行柱色谱提纯(硅胶，1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中).

¹H-NMR(CDCl₃)：7.55-7.45(m，1H)，6.45-6.30(m，1H)，4.65-4.00(m，2H)，3.05-1.95(m，6H).

4e)(±)-顺式-1-(6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲

(±)-顺式-1-(6-乙酰基-1-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c从6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(300mg、1.21mmol、40/60顺反异构体混合物)合成.粗产物用HPLC提纯(C₁₈、5→95％乙腑，在H₂O中)，得到7.7mg(17％)的(±)-顺式-1-(6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲和9.0mg(20％)的(±)-反式-1-(6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲副产物.

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)：7.98(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.01(d，1H)，6.40(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.57(dd，1H)，2.69(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00-1.86(m，1H).

实施例5

(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

5a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮

向NaH(95％、278mg、11mmol)在DMF(20ml)中的OC的混合物加入在DMF(5ml)中的1-(4-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮(1.68g、10mmol).在0℃15分钟后，将3-溴丙炔(3.02g、20mmol)加如反应混合物.在0℃1小时后，反应混合物冷却至室温.反应混合物用H₂O(100ml)萃取.H₂O相用Et₂O(3*100mL)洗涤，合并有机相，减压除去其溶剂.粗产物用柱色谱提纯(硅胶、CH₂Cl₂)，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H).

5b)1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮

1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮类似于实施例3b从1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g、6.5mmol)合成，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：7，60(dd，1H)，6.67-6.58.(m，2H)，5，86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，8H).

5c)(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯根据3c)从1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮(619mg、3mmol)合成，得到142mg(16％)的(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和(±)-反式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副产物.

¹H-NMR(DDCl₃)：7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H).

5d)(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

(+)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例1b从(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(140.3mg、0.48mmol)合成，得到83mg(65％)的(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯井吡喃-1-羧酸白色固体.粗产物进行柱色谱提纯(硅胶，1→5％MeOH，在CH₂Cl₂中).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：12.15(brs，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H).

5e)(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c从(±)顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(81.9mg、0.31mmol)合成.粗产物用HPLC提纯(C₁₈，、在H₂O中5→95％乙腈)，得到12mg(10％)的(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.81(s，1H)，8.33(d，1H)，8.04(dd，1H)，7，83(br s，1H)，7.49-7.40(m，2H)，6.89(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.76(q，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，0.93(t，3H).

实施例6

(±)-顺式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

6a)6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛.

在二氯甲烷中的1M三氯化硼(25ml；25mmol)加入到6-氟-2，3-二甲氧基苯甲醛[Cantrell，Amanda S.；Engelhardt，Per；Hoegberg，Marita；Jaskunas，S.Richard；Johansson，Nils Gunnar；et al.；J.Med.Chem.；39；21；1996；4261-4274](4.26g；23mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中，保持反应温度在-70℃.反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水水解.分离有机相，用水洗涤，然后在真空中蒸发.色谱分离残渣(硅胶，EA：Hex5：1)，得到3.72g(94％)的6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛黄色晶体.

¹H-NMR(CDCl₃)：11.61(s，1H)，10.23(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.55(app.t，1H)，3.87(s，3H).

6b)5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃

6-氟-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.32g、19mmol)溶于乙腈(20ml)，然后加入DBU(2.97ml、19mmol)，再加入乙烯基三苯基膦溴化物(7.2g，19mmol).反应混合物回流加热48小时，用水稀释，然后用***萃取(3*50ml).用水、10％氢氧化钠、水和盐水洗涤有机相，然后在真空中蒸发.残渣进行柱色谱处理(硅胶，EA：Hex，1：20)，得到1.2g的5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃(34％).

¹H-NMR(CDCl₃)：6.65(m，2H)，6.54(t，1H)，5.83(dt，1H)，4.88(dd，2H)，3.83(s，3H).

6c)(±)-顺式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

标题化合物类似于实施例3c从5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃合成.

¹H-NMR(CDCl₃)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，2.57(app.t，1H)，2.20(app.t，1H)，2，05(m，1H)，1.08(t，3H)。

6d)(±)-顺式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

标题化合拘类似于实施例1b从(±)-顺式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯合成.

¹H-NMR(CDCl₃)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.80(s，3H)，2.61(app.t，1H)，2.17(app.t，1H)，2.06(m，1H).

6e)(±)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

标题化合物类似于实施例1c从(±)-顺式-7-氟-4-甲氧基-1，1a、2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(62mg、0.17mmol)合成.得到38mg(40％).

¹H-NMR(CDCl₃)：10.06(br.s，1H)，9.40(br.d，1H)，8.11(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.90-3.72(m，4H)，2.64(app.T，1H)，1.96(m，1H).

实施例7

(±)-顺式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

7a)1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯

标题化合物类似于实施例15a)从2-氯-5-氟苯酚(2.5g)合成.产量2.8g(90％).

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.68(m，1H)，4.77(d，2H)，2.58(t，1H).

7b)5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃

标题化合物类似于实施例15b)从1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯(2.8g)合成.产量0.97g(35％).

¹H-NMR(CDCl₃)：7.09(dd，1H)，6.63(dt，1H)，6.56(t，1H)，5.84(dt，1H)，4.95(dd，2H).

7c)(±)-顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

标题化合物类似于实施例15c)从5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃合成.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.14(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.51(m，2H)，4.01(m，2H)，2.60(app.t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(m，1H)，1.08(t，3H).

7d)(±)-顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

标题化合物类似于实施例15d从(±)-顺式-7-氟-4-氯-1，1a、2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(850mg)合成.产量43mg(96％).

¹H-NMR(CDCl₃)：8.86(br.s，1H)，7.13(dd，1H)，6.59(t，1H)，4.50(m，2H)，2.63(t，1H)，2.23-2.05(m，2H).

7e)(±)-顺式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

标题化合物类似于实施例1c从(±)-顺式-7-氟-4-氯-1，1a、2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(63mg)合成.产量52mg(56％).

¹H-NMR(CDCl₃)：9.79(br.s，1H)，9.34(br.s，1H)，8.22(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.67(t，1H)，4.54(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.84(app.q，1H)，2.68(dd，1H)，2.00(m，1H).

实施例8

(±)-顺式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

±顺式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(15mg、24％)根据实施例1c所述的方法从±-顺式-(4-氯-7-氟-1，1a、2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃)-1-羧酸(40mg、0.16mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(76mg、0.57mmol)制备.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：9.29(brs，1H)，9.26(brs 1H)，7.84(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.82(dd，1H)，2.62(dd，1H)，1.96(m，1H)

实施例9

(±)-顺式-1(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.

±顺式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(13mg、19％)根据实施例1c所述的方法从±-顺式-(4-氯-7-氟-1，1a、2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃)-1-羧酸(40mg、0.16mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(99mg、0.57mmol)制备.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：9.27(brs，1H)，9.02(brs，1H)，7.95(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.50(dd，1H)，4.35.(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.63(dd，1H)，1.97(m，1H)

实施例10

(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

10a)三氟甲磺酸4-甲酰基3-羟基苯酯.

三氟甲磺酸酐(1.77ml、10.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.38g、10mmol)和吡啶(0.85ml、10.5mmol)在二氯甲烷(30ml)在-70℃的混合物中.除去干冰浴，反应混合物在室温下搅拌2小时.反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，然后在真空中蒸发.粗产物进行柱色谱提纯(硅胶，EA:Hex，1:6)，得到1.55g的三氟甲磺酸4-甲酰基-3-羟基苯酯(57％).

¹H-NMR(CDCl₃)：11.28(s，1H)，9.93(s，1H)，7.67(d，1H)，6.95(m，2H).

10b)三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基苯酯

碳酸钾(1.6g、11.5mmol)和烯丙基溴(1ml、11.5mmol)加入到三氟甲磺酸4-甲酰基-3-羟基苯酯(1.55g、5.7mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中.反应混合物在55℃搅拌2小时，过滤，然后在真空中蒸发.残渣进行色谱提纯(硅胶，EA：Hex，1：20)，得到1.3g(73％)的三甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基苯酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.47(s，1H)，7.93(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.05(m，1H)，5.47(d，1H)，5.40(d，1H)，4.69(d，2H).

10c)三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯酯

甲基三苯基溴化物(1.95g、5.45mmol)加入到氢化钠(60％，在油中)(0.25g、6.3mmol)在THF(35ml)在0℃的悬浮液中，然后在室温搅拌30分钟.向上述溶液加入三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基苯酯(1.3g，4.2mmol)在THF(15ml)中的溶液，反应混合物在室温搅拌2小时.用己烷稀释反应混合物，用水萃取.用盐水洗涤有机相，然后蒸发.用硅胶柱色谱法(EA：Hex，1：20)提出三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯醋(0.68g、53％).

¹H-NMR(CDCl₃)：7，51(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.05(m，1H)，5.76(dd，1H)，5.43(m，1H)，5.32(m，2H)，4.58(dt，2H).

10d)三氟甲磺酸2H-苯并吡喃-7-基酯

向三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯酯(0.68g、2.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入Ru-催化剂(Grubb′s催化剂)(36mg、2摩尔％)，反应混合物在室温搅拌2小时.反应完全后(GC)，反应混合物不进行处理用于下一步骤.除去溶剂之后，用硅胶柱色谱(EA:Hex，1:20)得到分析样品.

¹H-NMR(CDCl₃)：6.97(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.81(dt，1H)，4.98(dd，2H).

10e)±顺式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

Rh(OAc)₂(19mg、2摩尔％)加入到上述溶液(10d)中，用注射泵在室温下用5小时加入EDA(0.44ml、4.4mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液.当反应是完全时(GC)，蒸发二氯甲烷、残渣溶于乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤.蒸发有机相，顺式-和反式异构体(1:1.3)的混合物用柱色谱(硅胶、EA:Hex、1:6)分离，得到0.4g(50％)的±顺式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.98(m，2H)，2.45(t，1H)，2.19(t，1H)，2.05(m1，1H)，1.03(t，3H).

10f)±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

±顺式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(154mg、0.42mmol)、Pd(OAc)₂(9mg、10摩尔％)和PPh₃(44mg、40摩尔％)在D即(4m1)中混合，温和地将氮气流通过反应混合物10分钟.加入Zn(CN)₂(74mg、0.63mmol)，密封小瓶，反应混合物在120℃搅拌过夜.反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵萃取.蒸发有机相，残渣用色谱提纯(硅胶、EA:Hex1:5)，得到53mg(52％)的±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.99(q，2H)，2.46(t，1H)，2.25(t，1H)，2.11(m，1H)，1.06(t，3H).

10g)±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(53mg、0.22mmol)和NaOH(35mg、0.88mmol)溶于甲醇和水(1:1)的混合物(5ml)中.反应混合物在60℃搅拌30分钟.真空蒸发甲醇，加入20ml水.得到的溶液用***萃取.浓缩水相，用1M HCl酸化至pH2，用***萃取.有机相用盐水洗涤，蒸发得到42mg(90％)的±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.31(dd，1H)，2.53(app.t，1H)，2.27(app.t，1H)，2.16(m，1H).

10h)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

±顺式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(42mg、0.19mmol)和TEA(0.032ml、0.21mmol)溶于3ml甲苯.加入DPPA(0.046ml、0.21mmol)和2-氨基5-氰基-吡啶(25mg、0.21mmol).反应混合物加热回流同时搅拌3小时.过滤得到的沉淀，用热乙醇(3ml)洗涤，得到41mg(63％)的±顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.86(s，1H)，8.48(d，.1H)，8.07(dd，1H)，7.97(br.s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.57(app.q，1H)，2.54(app.t，1H)，2.09(m，1H).

实施例11

(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

11a)±顺式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

±顺式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(152mg、0.41mmol)、DPPP(38mg，20mol％)、Pd(dba)₂(24mg、10摩尔％)、CuI(3mg，4mol％)在3ml三乙胺中混合，温和地将氮气流通过反应混合物10分钟.加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.088ml，0.62mmol)，密封小瓶，反应混合物在120℃搅拌过夜.反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后蒸发.残渣用硅胶柱色谱提纯(EA:Hex、1:15)，得到0.1g(77％)的±顺式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.15(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(q，2H)，2.38(t，1H)，2.13(t，1H)，2.01(m，1H)，1.04(t，3H)，0.22(s，9H).

11b)±顺式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

±顺式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(0.1g、0.32mmol)和氢氧化钠(0.076g、1.9mmol)溶于甲醇：水(1:1)的混合物中(5ml).反应混合物在60℃加热5小时，然后用1MHCl酸化至pH2，用***萃取.有机相用盐水洗涤，蒸发得到66mg(97％)的±顺式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.17(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.02(s，1H)，2.46(t，1H)，2.13(t，1H)，2.07(m，1H).

11c)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲.标题化合物类似于实施例10h从±顺式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(66mg、31mmol)合成.产量53mg(52％).

¹H-NMR(DMSO-d₆：9.88(s，1H)，8.41(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.86(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.32(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.12(s，1H)，3.47(q，1H)，2.43(app.t，1H)，2.00(m，1H).

实施例12

±顺式-1-(5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲

12a)±顺式-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

±顺式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(117mg、0.32mmol)、DPPP(7.3mg、50摩尔％)、Pd差(OAc)₂(2mg、25摩尔％)和三乙基胺(0.09ml、0.64mmol)在DMF(3ml)中混合，温和地将氮气流通过反应混合物10分钟.加入丁基乙烯醚(0.21ml、1.6mmol)，密封小瓶，反应混合物在100℃搅拌2小时.加入5％HCl(5ml)，反应混合物在室温下搅拌30分钟.得到的混合物用乙酸乙酯萃取.有机相是用饱和氯化铵洗涤，然后蒸发.残渣用硅胶柱色谱提纯(EA:Hex、1:5)，得到76mg(91％)的±顺式-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.52(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，2.47(t，1H)，2.23(t，1H)，2.08(m，1H)，1.05(t，3H).

12b)±顺式-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

标题化合物类似于实施例10g从±顺式-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(76mg、29mmol)合成.产量66mg(97％).

¹H-NMR(CDCl₃)：7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.26(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.53(t，1H)，2.25(t，1H)，2.13(m，1H).

12c)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

标题化合物类似于实施例10h从±顺式-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(66mg、28mmol)合成.产量58mg(59％).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.87(s，1H)，8.42(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.88(br.s，1H)，7.52(dd，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55(q，1H)，2.55-2.50(m，4H，重叠在残余的DMSO-d₆峰上)，2.07(m，1H).

实施例13

±顺式-1-(5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲

标题化合物类似于实施例10从2-羟基-4-甲氧苯甲醛合成.

¹H-NMR(CDCl₃)：8.44(br.s，1H)，8.06(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.82(br.d，1H)，6.55(dd，1H)，6.36(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.58(q，1H)，2.36(dd，1H)，1.86(m，1H).

实施例14

(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙酰基-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙[a]喹啉-1-基)-脲

a)N-乙酰基-1，2-二氢喹啉.

喹啉(19.37g、150mmol)溶于无水二***(500ml)中，在惰性气氛下冷却至0℃.用2小时滴加在甲苯中1.5M的DIBAL(100ml、150mmol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟.用30分钟滴加乙酸酐(500ml)，反应混合物在0℃搅拌30分钟.小心地加入H₂O.用二***萃取反应混合物，浓缩得到N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(11.5g、44％).

b)±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯.

±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯根据实施例1a所述的方法从N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(10g、58mmol)制备.产物用柱色谱在二氧化硅上提纯(Et0Ac/己烷5％→50％)，得到±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0g、13％).

c)±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸

±顺式-(N-乙酰基1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸(425mg、24％)根据实施例1b所述的方法从±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0mg、7.7mmol)制备.

d)(±)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙酰基-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙[a]喹啉-1-基)-脲

±顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙酰基-1，1a，3，7b-四氢2-氧杂环丙[a]喹啉-1-基))-脲(250mg、40％)根据实施例1c所述的方法从±顺式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]喹啉)-1-羧酸(416mg、1.8mmol)制备.

¹H NMR(250MHz，DMSO-d₆)δppm：9.51(brs，1H)，8.30(d1H)，8.01(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.44，(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.23-7.18(m，3H)，4.10(d，1H)，3.60(dd，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.37(tr，1H)，2.0-1.92(m，4H)

实施例15

+/--顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(47-二氟-11a27b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

15a)2，4-二氟-2-丙炔氧基苯

市场上可购得的2，5-二氟苯酚(20g、0.15mol)、K₂CO₃(53g、0.38mo1)和市场上可购得的3-溴丙炔(45g、0.38mol)溶于丙酮(300ml)，回流过夜，冷却然后过滤.除去溶剂，粗产物溶于***，用水和盐水洗涤.蒸发有机相，粗产物再溶于少量***，通过碱性Al₂O₃柱过滤.蒸发并干燥，得到20g(80％)的2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯.

15b)5，8-二氟-2H-苯并吡喃.

2，4-二氟-2-丙炔氧基苯(20g、0.12摩尔)溶于N，N-二乙基苯胺(100ml)，在氢气氛下在225℃用油浴加热6-8小时.加入***(150ml)，用2M HCl(aq)萃取除去苯胺.色谱提纯(硅胶，正己烷)得到5，8-二氟-2H-苯并吡喃5.8g(29％)

15c)+/-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

5，8-二氟-2H-苯并吡喃(5g、0.03摩尔)、(Rh(II)Ac₂)₂(0.39g、0.00089摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(60ml)或不含乙醇的氯仿中.在氮气气氛下经大约5小时滴加在相同溶剂中的重氮基醋酸乙酯(9.4ml、0089摩尔).除去真空除去溶剂，混合物转移到乙酸乙酯中，用NaHCO₃(aq)、水和盐水洗涤，然后除去溶剂.产物(33％顺式、66％反式)用hromatography提纯(0→10％乙酸乙酯，在正己烷中)，得到2.2g的标题化合物(30％).

15d)±顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g、0.008摩尔)1M在甲醇-水(25％)中的LiOH中在80℃加热2小时.体积减少至一半，然后酸化.用***萃取，然后色谱提纯(硅胶、***)，得到纯的标题化合物(35％).

15e)(/-)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(+/-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c制备，除了使用顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(0.2g、0.00088摩尔)以外，得到0.130g(42％)的纯标题化合物.粗产物的提纯是在0.01 M HCl(aq)和乙酸乙酯之间萃取，然后进行色谱提纯(硅胶、0→1％甲醇，在***中).蒸发溶剂，固体用在正己烷中的50％丙酮洗涤.

¹H-NMR(CDCl₃-MeOD)：8.16(d，1H)，7.72(dd，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.47(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.65(t，1H)，2.05-1.96(m，1H).

实施例16

(+/-)-顺式1-(5-氰基3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(+/-)-顺式-1-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c制备，除了用顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(168mg、0.74mmol)和6-氨基-5-甲基-烟尿腈(109mg、0.82mmol)以外，生成52mg(+/-)-顺式-1-(5-氰基3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(20％).粗品的提纯采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，在***中0→25％MeOH).蒸发溶剂，固体用在正己烷中的25％丙酮洗涤.

¹H NMR(CDCl3-MeOD)：8.02(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.97-6.87(m，1H，6.70-6.62(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.78(t，1H)，3.37(s，3H)，2.66(t，1H)，2.03(m，1H).

实施例17

(+/-)-顺式1-(5-氢-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(+/-)-顺式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c制备，除了用顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(90mg、0.4mmol)和6-氨基-5-氯吡啶(51mg、0.44mmol)以外，生成(+/-)-顺式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(50mg，35％).粗品的提纯采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯(1:1)之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，***).

¹H NMR(CDCl₃)：9.2(broad s，NH)，8.6(broad s，NH)，7.81(dd，1H).7.48(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.75(d，1H)，6.69(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.61(m，1H)，1.97(m，1H).

实施例18

(+/-)-顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲

+/-顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，但是使用顺式4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.40.44mmol)和5-t三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(93mg、0.49mmol)，生成(25mg、17％)产物.粗品的提纯采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯-***(1:1)之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，***).得到的混合物(含标题化合物和甲硅烷化的化合物)与在水中25％的Bu₄N⁺F^-在THF中搅拌30分钟，然后重复色谱分离，得到纯的+/-顺式1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲.

¹H NMR(CDCl₃)：9.2(broad s，NH)，7.95(d，1H)，7.59(dd，1H)，7，48(broad s，1H)，6，89(td，1H)，6，64(td，1H)，6，57(d，1H)，4，46(dd，1H)，4，33(dd，1H)，3.78(q，1H)，3.11(s，1H)，2.62(t，1H)，1.99-1.97(m，1H)

实施例19

(+/-)-顺式1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

+/--顺式-1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲类似于实施例1c制备，除了用顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol)和6-氨基-5-溴-吡啶(42mg、0.24mmol)以外，生成+/--顺式-1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(50mg，35％).粗品的提纯采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，***).

¹H NMR(CDCl₃)：9.2(broads，NH)，7.88(d，1H)，7.75(broads，1H)，7.60(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.63(td，1H)，6.59(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，2.62(t，1H)，1.98(m，1H).

实施例20

+/-顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-脲

(+/-)-顺式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，但是使用顺式4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.26mmol)和6-氨基-5-苯氧基吡啶(56mg、0.29mmol)，生成32mg(30％)标题化合物.粗品的提纯采用在0.01MHCl(aq)和乙酸乙酯之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，在正己烷中的20％***).

¹H NMR(CDCl₃)：7.60(d，1H)，7.45(broads，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，6.94-9.92(m，2H)，6.79-7.74(m，1H)，6.63(d，1H)，6.59-6.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.36(dd，1H)，3.75(q，1H)，2.59(t，1H)，1.98-1.94(m，1H).

实施例21

(+/-)-顺式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲

顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(113mg、0.5mmol)、DPPA(118.6μl、0.55mmol)和TEA(70.7μl、0.55mmol)在甲苯(2ml)中回流1小时.然后加入二噁烷(3ml)和HCl(aq)(1.5ml、6M)，反应混合物在50℃放置1小时.然后加入***和水，分离各层.水相用***洗涤，然后用氨(aq)碱化.用二氯甲烷萃取并干燥，得到中间体4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基胺，其直接用6-异硫氰酸根合烟尿腈(34mg、0.55mmol)在乙腈(4ml)中在室温处理过夜.过滤沉淀的晶体，用冷乙腈洗涤，得到30mg(17％)的纯(+/-)-顺式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲.

LC-MS：m/z358.9.

实施例22

(+/-)-顺式1-(6-氮-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲类似实施例1c)制备，除了使用顺式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(280mg、1.21mmol)和6-氨基-2-氯-3-氰基吡啶(203mg、1.33mmol)，生成少量标题化合物.粗品的提纯采用在0.01MHCl(aq)和***之间的萃取，然后色谱分离(硅胶，***)，并用丙酮-***洗涤.

¹H NMR(DMSO-d₆)：10(br s，NH)，8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，6.9(br s，NH)，6.8(m，1H)，6.6(m，1H)，4.4(dd，1H)，4.2(dd，1H)，3.2(m，1H)，2.4(t，1H)，1.9(m，1H).

实施例23

1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲类似实施例1c)制备，除了使用顺式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(390mg、1.72mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(226mg、1.89mmol).粗品的提纯是在0.01M HCl(aq)之间进行萃取，重结晶，用丙酮和乙腈洗涤数次，然后色谱分离(硅胶，在***中1％EtOAc)，得到28mg标题化合物.

¹H NMR(CDCl3-MeOD)：8.16(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.56-6.34(m，2H)，4.34(m，2H)，3.54(t，1H)，2.57(dd，1H)，2.00-1.90(m，1H).

实施例24

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，除了使用顺式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(178mg、0.62mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(0.81mg、0.68mmol).粗品用色谱提纯(二氧化硅，***)，用洗涤丙酮，得到40mg(16％)的顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲.

¹H NMR(CDCl₃)：9.85(s，1H)，9.3(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.65(t，1H)，4.05(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.35(t，H)，2.65(t，1H)，2.05-1.95(m，1H).

实施例25

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲

顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，除了使用顺式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(178mg、0.62mmol)和2-氨基-6-氯-5-氰基吡啶(105mg、0.68mmol).粗品用色谱提纯(二氧化硅，在***中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗涤，得到40mg(13％)的顺式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲.

¹H NMR(CDCl₃)：9.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7，75(d，1H)，7，25(d，1H)，6.60(t，1H)，4，5(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.5(m，1H)，2.65(m，1H)，2.1-1.95(m，1H).

实施例26

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，除了使用顺式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(177mg、0.62mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(81mg、0.68mmol).粗品的提纯采用在***和0.02M HCl(aq)之间萃取，色谱分离(二氧化硅，在***中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗涤，得到42mg(17％)的顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲.

¹H NMR(CDCl3-MeOD)：8.37(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6，93(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.77(t，1H)，2，42(dd，1H)，2.00(m，1H).

实施例27

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲

顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲类似于实施例1c)制备，除了使用顺式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(177mg、0.62mmol)和2-氨基-6-氯-5-氰基吡啶(105mg、0.68mmol).粗品的提纯采用在***和0.01M HCl(aq)之间萃取，色谱分离(二氧化硅，在***中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗涤，得到46mg(17％)的顺式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲.

¹H NMR(CDCl3)：9.41(s1H，)，8.28(dd，1H)，7.04(dd，1H)，4，54(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.50(m，1H)，2.41(dd，1H)，2.06-1.98(m，1H).

实施例28

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲类似于至实施例1c)制备，除了使用顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(168mg、0.8mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(105mg、0.88mmol).粗产物在***和0.01MHCl(aq)之间萃取，色谱分离(二氧化硅、在***中0→1％MeOH)，然后用丙酮-己烷洗涤，仅得到10mg(4％)的顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲.

¹H NMR(CDCl3-MeOD)：8.16(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.84(td，1H)，6.76(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.67(t，1H)，2.39(dd，1H)，1.96-1.92(m，1H).

实施例29

中间体

29a)6-氟苯并吡喃-4-醇

6-氟苯并吡喃-4-酮(10g、61mmol)溶于乙醇(100ml).加入NaBH₄(过量)并在冰浴上冷却.然后混合物置于室温2小时，然后回流4小时.色谱提纯(硅胶、***-己烷、1:5)，得到8g(80％)纯6-氟苯并吡喃-4-醇.

29b)6-氟-2H-苯并吡喃

6-氟苯并吡喃-4-醇(8g、48mmol)和甲苯-4-磺酸(1g)溶于甲苯中，回流一夜，然后除水.然后冷却混合物，用NaHCO₃(aq)洗涤，色谱法提纯(硅胶、正己烷)得到4.2g(52％)的纯6-氟-2H-苯并吡喃.

29c)+/-顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

该化合物的制备类似于顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9(29％)的标题化合物.

29d)顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

该化合物的制备类似于顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸，除了使用顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.9g、8mmol)，得到350mg(21％)的纯顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

29e)1-溴-4-氟2-丙-2-炔氧基-苯

该化合物的制备类似于2，4-二氟-2-丙-炔氧基-苯，除了使用2-溴-5-氟苯酚(15g、78mmol)，得到1-溴-4-氟2-丙-2-炔氧基-苯15.6g(87％).

29f)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯

该化合物的制备类似于2，4-二氟-2-丙-炔氧基-苯，除了使用2-溴-4-氟苯酚(15g、78mmol)，得到2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯15g(84％).

29g)1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯

该化合物的制备类似于2，4-二氟-2-丙炔氧基苯，除了使用3，5-二氟-苯酚(14g、107mmol)，得到1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯12g(67％).

29h)8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃

该化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(15g、65mmol)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯，得到标题化合物(7g、46％).

29i)8-溴-5-氟-2H-苯并吡喃

该化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(15g、65mmol)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯，得到标题化合物(3.7g、25％).

29j)5，7-二氟-2H-苯并吡喃

该化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(18g、107mmol)的1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基苯和PEG-200作为溶剂，得到标题化合物(4g、23％).

29k)+/-顺式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

该化合物的制备类似于+/-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用5g(22mmol)的8-溴基-6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9g(30％)的顺式-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

291)+/-顺式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

该化合物的制备类似于+/-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用3.5g(15.3mmol)的8-溴基-5-氟-2H-苯并吡喃，得到1.6g(33％)的+/-顺式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

29m)+/-顺式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

该化合物的制备类似于+/-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用2g(12mmol)的5，7-二氟-2H-苯并吡喃，得到0.9g(29％)的+/-顺式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.

实施例30

顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲的光学异构体

外消旋的(+/-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(见实施例15)使用手性AGP150*10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn分离成光学活性化合物.流速设置为4ml/分钟.流动相是在乙腈中89vol％10mM HOAc/NH₄OAc.见到两个洗脱峰.第二洗脱的异构体一般表现出负旋，特别有活性.

不希望以任何方式局限于这一观察，相信洗脱更慢的异构体具有下述绝对构型，其参考在逆转录酶内部配位的实施例1的未被取代类似物的x-射线结晶的坐标建立.在得到的结构中清楚地看到了下述结构，而另一个对映体没有示出.

实施例31

(-)顺式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

外消旋的(+/-)-顺式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(见实施例17)使用手性AGP150*10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn分离成光学活性化合物.流速设置为4m/分钟.流动相是在乙腈中89vol％10mM HOAc/NH₄OAc.两个洗脱峰在27.7分钟和33.2分钟出现.标题异构体在33.2分钟洗脱，一般表现出负旋，特别有活性.

实施例32

(-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

a)解析外消旋的顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

0.32g(1.32mmol)的外消旋的顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸溶于热的乙腈(50ml)中，然后加入(1R，2R)-2-苄氧基环戊基胺(0.25g、1.32mmol).得到的溶液放置结晶.在少数小时后，倾出母液，用乙腈洗涤晶体.从乙腈第二次结晶，得到92mg的纯非对映的盐.盐用1M HCl处理，得到的混合物用乙酸乙酯萃取.有机相用水、盐水洗涤，蒸发得到0.05g的对映体顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

b)(-)顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

标题化合物的合成类似于实施例1c)，使用对映体顺式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg).产量60.2mg(84％).

[α]_D＝-0.388(c＝0.5，CHCl₃).

实施例33

+/--顺式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

a)1，4-二氯-2-(2-丙炔氧基)苯

2，5-二氯苯酚(8g、49mmol)与碳酸钾(13.6g、98mmol)和在甲苯(11ml、98mmol)中80％的溴丙炔溶液在丙酮(100ml)中混合并在室温下搅拌过夜.过滤除去沉淀物，用丙酮洗涤.得到的丙酮溶液通过旋转蒸发浓缩并保持在真空下5小时.定量得到黄色油.其用于进一步转化而无需再提纯.

b)5，8-二氯-2H-苯并吡喃

1，4-二氯-2-(2-丙炔氧基)苯脱气，在氩气氛下在224℃搅拌加热4小时.然后在Kugelrohr装置(150-175℃/4.1*10mbar)中蒸馏，得到3.58g的所需产物白色固体.以开始的二氯苯酚计，产率为36％.

c)+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯

5，8-二氯-2H-苯并吡喃(3.15g、16mmol)、(Rh(II)Ac2)2(30mg、0.1摩尔％)溶于脱气干燥的二氯甲烷中(3ml).通过注射器以0.4ml/小时流速在大约5小时内在氮气气氛下加入在相同溶剂中的重氮基醋酸乙酯(3ml、2eq.).反应混合物然后用NH4Cl(aq)、水和盐水洗涤，然后除去溶剂.产物(45％顺式、55％反式)在二氧化硅上(200g、乙酸乙酯/正己烷1:15)色谱提纯，得到0.9g纯的顺式产物(消旋物).收率20％.M⁺＝287.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(dd，1H，J₁＝12，02，J₂＝7.03)，4.48(dd，1H，J₁＝12.02，J₂＝4.10)，4，07-3.94(m，3H)，2.62(t，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，1H，J＝8.36Hz)，2.20-2.12(m，1H)，1.1(t，3H).

d)+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[d]苯并吡喃-1-羧酸

+/-顺式-4，7-二氯1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯与甲醇(3ml)和NaOH水溶液(1.5eq.、3ml)混合，在60℃搅拌加热1.5小时.在己烷中萃取碱性反应混合物，表明不存在起始物料.反应混合物用过量3M HCl溶液酸化(pH＝1).形成的沉淀物抽滤手机，用水洗涤.得到的白色固体在高真空下干燥(收率80％).

e)+/-顺式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[d]苯并吡喃-1-羧酸(100mg，0.39mmol)与甲苯(3ml)、三乙胺(1.1eq.)、5-氰基-2-氨基吡啶(1.1eq.)、DPPA(1.1eq)混合，用氩鼓泡约5分钟.反应混合物然后在115℃在氩气氛下搅拌加热3小时.旋转蒸发浓缩反应混合物，然后与少量干乙醇混合.抽滤收集形成的沉淀物，用乙醇(2*2ml)洗涤.得到所需产物(+/-顺式异构体)米色-白色粉末(65mg，收率45％).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.83(s，1H)，8.34(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.75(brs，1H)，7.44(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.45(m，1H被H₂O信号迭盖)，2.54(dd，1H)，2.10-2.02(m，1H).

实施例34

+/-顺式-N-(5-氯-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

+/-顺式-N-(5-氯2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成类似于实施例33，使用+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.39mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到66mg白色粉末产物.收率44％.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(brs，～1H)，7.83(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，4.44(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.10-2.02(m，1H).

实施例35

+/-顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

+/-顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成类似于实施例33，使用+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.39mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)，得到35mg灰色粉末产物.收率21％.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.86(br s，～1H)，7.83(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.2，3(d，1H)，7.10(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.54(dd，1H被DMSO的信号迭盖)，2.08-2.01(m，1H).

实施例36

+/-顺式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

+/-顺式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成类似于实施例33，使用+/-顺式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(58mg、0.22mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)，得到49mg略带褐色的粉末产物.收率49％.

¹H-NMR(CDCl₃)：9.30(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.16-7.10(dd，1H被CHCl₃信号迭盖)，7.05(d，1H)，6.97-6.90(m，3H)，6.72(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.30(dd，1H)，2.73(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.05-1.95(m，1H).

实施例37

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲

a)5-氯-2-氟苯酚

5-氯-2-氟苯胺(10g、68mmol)溶于6M硫酸，在冰/盐浴中冷却至-5℃.在最少量水中的NaNO₂溶液(5.2g、76mmol)在不高于-2℃的温度滴加到搅拌的悬浮液中.加料之后，形成的澄清黄色溶液在冷却下再搅拌30分钟.CuSO₄溶于水(80ml)然后与硫酸(32ml)混合.将重氮盐溶液滴加到预热(160℃)的硫酸亚铜溶液中，通过蒸汽蒸馏从反应烧瓶移去产物.反应进行2小时完全.本水/苯酚溶液在***中萃取，用涤盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥.浓缩得到4g的粗酚(40％).

b)4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯

4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯的合成类似于实施例33a，使用(4g、27mmol)4-氯-1-氟-苯酚，得到4.6g的产拘(柱色谱提纯，二氧化硅、乙酸乙酯/正己烷1:15)黄色油.收率90％.

c)5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃

5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃的合成类似于实施例33b)，使用4-氯-1-氟2-(2-丙炔氧基)苯(4.6g、25mmol)，得到1g的产物(柱色谱提纯，氧化铝、乙酸乙酯/正己烷1:15)无色油.收率22％.

d)+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯

+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯的合成类似于实施例33c，使用5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃(1g、5.4mmol)，得到360mg的+/-顺式产物(柱色谱提纯，二氧化硅、乙酸乙酯/正己烷1:20)白色固体.收率25％.

e)+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸的合成类似于实施例33d，使用+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯(360mg、1.3mmol)，得到259mg的+/-顺式酸(80％).

f)+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基2-吡啶基)脲的合成类似于实施例33e，使用+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到59mg白色粉末产物.收率66％.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.05(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信号迭盖)，2.08-2.01(m，1H).

实施例38

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲的合成类似于实施例5，使用+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到59mg白色粉末产物.收率65％.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信号迭盖)，2.06-2.01(m，1H).

实施例39

+/-顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲

+/-顺式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成类似于实施例32e，使用+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)，得到56mg白色粉末产物.收率55％.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.46(br s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.81(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.38(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信号迭盖).2.07-2.00(m，1H).

实施例40

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲

+/-顺式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲的合成类似于实施例32E，使用+/-顺式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)，得到76mg淡棕色粉末产物.收率73％.

¹H-NMR(CDCl₃)：9.33(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25(dd，1H被CHCl₃信号迭盖)，7.16-7.10(m，1H)，6.96-6.88(m，3H)，6.79(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.05-1.95(m，1H).

实施例41

N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲

A)3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4醇

将二氢苯并噻喃-4酮(9g)的溶液慢慢加入氢化铝(53g)的***(54ml)混合物中，回流2小时，冷却，加冰，然后加水和20％硫酸.用***洗水相两次.***相用2N N.OH洗两次和水洗一次硫酸镁干燥，蒸发得油状物(8.9g)，数小时后结晶.Rdt＝97％.

B).2H-1-苯并噻喃和4H-1-苯并噻喃

将4-苯并噻喃醇(8.9g)和硫酸氢钾放入烧瓶并抽真空至1mm，在90℃加热至该醇融化.磁力搅拌并加热至120℃，脱氢，蒸出产品和水的混合物.该产品溶入***并干燥.粗产品(7g，RDT＝88％)并不纯化.NMR表明存在10％4H-1-苯并噻喃.

C).(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]-[1]苯并噻喃-1-羧酸乙酯

将重氮基乙酸乙酯于140℃慢慢加入500mg二氢苯并噻喃中.气相色谱检测反应，所有原料消耗后停止反应(约7小时).通过闪色谱纯化(5％***：乙烷).通过NMR光谱鉴定为顺式异构体(46mg，Rdt＝6％).

D)(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]-[1]苯并噻喃-1-羧酸

将顺式异构体(46.5mg)，LiOH(4eq.，19mg)的混合物于25％甲醇-水中回流1小时.真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用***洗，水相用浓盐酸酸化，用二氯甲烷提取二次，干燥，蒸发有机相得期望的酸(30mg).Rdt＝73％.

E).N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲

在三乙胺(0.02ml)、二苯膦叠氮化物(0.03mg)和2-胺基-6-CN-吡啶(19.5mg)的存在下，将上述的酸于甲苯中回流4小时，冷却，用水洗后用盐酸溶液(0.01M)洗，干燥有机相后蒸发，残余物通过闪色谱纯化(乙酸乙酯：己烷＝2：1)，得10毫克期望的化合物Rdt＝22％.

¹H(DMSO-d₆)：1.96(1H，m)；2.30(1H，t，8.6)；2.71(1H，ddt，13.65，6.24)；3.24(2H，m)；7.19(3H，m)；7.37(1H，dd，7.4，1.56)；7.42(1H，dd，9.0，3.1)；7.60(1H，NH)；8.02(1H，dd，9.0，2.3)；8.15(1H，s)；9.89(1H，NH)Mass：322(M⁺·)，321(M-H)

实施例42

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

A)(2Z)-3-(3，6-二氟-2甲氧苯基)-2-丙烯-1-醇

搅拌下将BuLi(2.5M)的己烷(9.6ml，0.024mol)溶液于-70℃加入2，5-二氟苯甲醚(2.88g；0.02ml)的无水THF(30ml)溶液中，2小时后加入ZnCl₂(0.36g；，0.026摩尔)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液.反应温度上升至室温，然后保持在室温搅拌30分钟.加入Pd(OAc)₂(8mg；0.2mol％)，再加入顺式-3-溴丙烯酸乙酯(3.58g；0.02mol).反应混合物置于预热的油浴中，然后回流加热1小时.得到的反应混合物冷却至-78℃，滴加60ml(0.06摩尔)DIBAL(在己烷中1M的溶液).在-78℃继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时.反应用水淬灭，加入HCl溶解所有固体.有机相用***稀释，分离，用5NHCl、盐水洗涤，然后真空蒸发.残渣进行Kugelrohr蒸馏(1.5*10mbar、150℃)，得到3.7g(92％)粗(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇，含6％其它区域异构体(regioisomer).粗产物用于下一步而无需再提纯.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.77(m，1H)；6.31(app.d，1H)；6.12(app.dt，1H)；4.08(br.t，2H)；3.89(d，3H)；1.80(br.t，1H).

b)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)丙-2-烯基重氮基醋酸酯

p-甲苯磺酰腙的乙醛酸氯化物(5.16g；0.02摩尔)加入到(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇(3.6g；0.018摩尔)在干燥CH₂Cl₂(50ml)在-5℃的溶液中，然后缓慢加入N，N-二甲苯胺(2.5ml；0.02摩尔).在-5℃搅拌30分钟后，缓慢加入Et₃N(12ml；0.09摩尔).得到的混合物在-5℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌30分钟，于是加入水(50ml).分离有机相，用水、盐水洗涤，然后真空浓缩.急骤层析(二氧化硅，EA:Hex；1:15)得到3.86g(80％)的黄色固体产物.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.76(m，1H)；6.41(app.d，J＝12.2Hz；1H)；6.00(app.dt，J＝12.2；6.10Hz；1H)；4.71(br.s，1H)；4，67(dt，2H)；3.89(d，3H).

c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]辛烷-2-酮

(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)丙-2-烯基重氮基醋酸酯(3.45g、0.013摩尔)溶于100ml的干燥脱气二氯甲烷，然后在氩气氛下在室温用6小时滴加到手性多Doyle催化剂(Aldrich，还可以从JohnssonMatthey获得，10mg、0.1摩尔％)在50ml二氯甲烷中的溶液中.开始的蓝色在加料结束时转变为橄榄色.反应混合物在真空下浓缩，然后用急骤层析(二氧化硅提纯、EA:Hex、1:5→1:1)提纯粗产物，得到2.72g(88％)的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]辛烷-2-酮无色固体.在该步骤可用Chiracel OD柱，在己烷中10％IPA测得对映体纯度-94％ee.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.72(m，1H)；4.33(dd，1H)；4.10(d，1H)；4.02(d，3H)；2.66(m，2H)；2.37(t，1H).

d)(1S，1aR，7bS)-1-(溴乙基)-4，7-二氟-1a，7b-二氢环丙[c]苯并吡喃-2(1H)-酮

(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]辛烷-2-酮(130mg、0.55mmol)与1.2ml的30％HBr/AcOH(6mmol)混合，然后在密封的容器中搅拌下在90℃搅拌加热约4小时.然后冷却反应混合物，与水混合，用二***萃取(3*20ml).***萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤.用硫酸镁干燥.浓缩得到160mg白色固体.收率98％.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.08(m，1H)；6.88(m，1H)；3.44(dd，1H)；3，06(t，1H)；2.96(dd，1H)；2.64(dd，1H)；2.46(m，1H).

e)(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸.

(1S，1aR，7bS)-1-(溴乙基)-4，7-二氟-1a，7b-二氢环丙[c]苯并吡喃-2(1H)-酮(360mg、1.2mmol)与NaOH(0.1g、2.5mmol)在5ml水中的溶液混合，在90℃加热搅拌1小时.完成后，反应混合物冷却，用二***萃取(2*20ml).水相用浓HCl酸化.形成的沉淀物通过过滤收集，得到180mg的纯产物.母液用***萃取，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥.浓缩后另外得到70mg的产物(含最多15％的杂质).总收率大约92％.

¹H-NMR(CDCl₃)：6.86(m，1H)；6.54(m，1H)；4.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.20(t，1H)；2.11(m，1H).

实施例43

(+/-)顺式-N-[1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲

a)顺式-1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙[d]噻吩-1-羧酸乙酯，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS)

将重氮基醋酸乙酯缓慢地在140℃加入10g噻吩中.反应用气相色谱监控，在7小时后停止.残渣用急骤层析(在己烷中5％的***)提纯.顺式异构体(917mg、Rdt＝6％)通过NMR谱确认.

参考资料：

Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，1179-1184.

Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，4777-4779.

b)顺式-1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙[d]噻吩-1-羧酸，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS)

顺式异构体(443mg)、LiOH(193mg)在15ml的甲醇/25％H₂O中的混合物回流1小时.在真空蒸发溶剂后，残渣溶于水，然后用***洗涤.水相用浓HCl酸化，用二氯甲烷萃取两次.干燥后，有机相蒸发，得到所需的酸(313.6mg).Rdt＝81％.

c)(+/-)顺式-N-[1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲

顺式酸(313mg)在甲苯(20ml)中，在Et₃N(0.25ml)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.3ml)和2-氨基-6-氰基吡啶(220mg)存在下回流4小时.冷却后，甲苯相用水洗涤，然后用HCl溶液(0.01M)洗涤.干燥然后蒸发有机相.残渣用急骤层析法(EtOAc₂/己烷1)提纯，然后得到10mg所需化合物.Rdt＝2％.

¹H(DMSO-d₆)：3.32(1H，m)；3.39(1H，td，8.05；7.69)；3.52(1H，dd，7.69，6.22)；7.08(1H，td，7.32，1.1)；7.15(1H，td，7.32，1.1)；7.22(1H，dd，8.4，0.8)；7.39(2H，m)；7.50(1H，NH)；8.00(1H，dd，8.79，2.2)；8.23(1H，d，2.2)；9.76(1H，NH)

¹³C(DMSO-d₆)：25.6(CH)，29.5(CH)，33.7(CH)，101.5(C)，112.1(CH)，118.0(C)，122.1(CH)，124.9(CH)，127.3(CH)，128.0(CH)，136.3(C)，141.7(CH)，143.7(C)，151.6(CH)，155.1(C)，156.1(C)Mass：310(M+2)，309(M+H)

实施例44

(-)-顺式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

该化合物的制备类似于实施例1c，除了使用手性(+)-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(见实施例42e)(1.3g、5.75mmol).硅胶提纯的产品在乙腈中再结晶，得到0.95g(47％)标题产物.绝对立体化学构型如实施例30所示.

¹H-NMR(CDCl₃)：9.25(broad s，1H)，8.67(s，1H)，7.79(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.71(d，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.61(t，1H)，2.00-1.98(m，1H).

实施例45

(-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

(+)-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(见实施例42e)(1，18g、5.2mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物[1340μl、6.3mmol(d＝1.277)]、三乙胺(870μl、6.3mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(740mg、6.3mmol)溶于甲苯(15ml)，然后回流4小时.然后在真空中除去溶剂，粗产物溶于***，然后洗涤(3*100ml0.01M HCl)，用色谱法提纯(硅胶、0→1％甲醇，在***中)，得到纯(-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(1.1g、64％).用HPLC在手性AGP柱上测定ee92％，洗脱液为在磷酸钠缓冲液中的11％乙腈，流量0.9ml/分钟.绝对立体化学构型如实施例30所示.

¹H-NMR(CDCl₃)：9(s，NH)，8.42(s，NH)，8.16(d，1H).7.72(dd，1H)，6.97-6.76(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.47(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.65(t，1H)，2.05-1.96(m，1H).

实施例46

(-)-顺式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲

(+)-顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(2.2g、9.7mmol)、DPPA[2380μl、10.7mmol97％(d＝1.277)]和TEA(1510μl、11.7mmol)在甲苯(20ml)中回流2小时.然后加入二噁烷(26ml)和HCl(aq)(26ml、6M)，反应混合物放置1-2小时.在50℃加入水(50ml)，水相用***(2*25ml)洗涤，然后用氨(aq)碱化.用二氯甲烷萃取并干燥，得到中间体4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基胺(1.37g，71％)，其直接用6-异硫氰酸根合烟尿腈(1.25、7.7mmol)在乙腈(2ml)中在室温处理过周未.过滤沉淀晶体，在真空中除去溶剂，用色谱提纯(二氧化硅、在戊烷中的20％***).得到的产物晶体合并，粗产物(900mg)再结晶(乙醇-丙酮)，纯(-)-顺式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲(590mg18％).绝对立体化学构型如实施例30所示.

¹H-NMR(CDCl₃-MeOD)：8.1(d，1H)，7.77(dd，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.74(dd，1H)6.73-6.66(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.20(dd，1H)，2.78(t，1H)，2.16-2.1(m，1H).

实施例47

(+/-)-顺式-1-溴吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮.

向NaH(95％、278mg、11mmol)在DMF(20ml)中的混合物中在0℃加入在DMF(5mL)中的1-(4-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮(1.68g、10mmol).在0℃15分钟后，将3-溴丙炔(3.02g、20mmol)加到反应混合物中.在0℃1小时后，反应混合物升至室温.反应混合物用H2O(100ml)萃取.H₂O相用Et₂O(3*100ml)洗涤，减压除去合并的有机相的溶剂.粗产物用柱色谱(硅胶、CH₂Cl₂)提纯，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1酮.

b)1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮

1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮的合成类似于实施例3b，使用1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g、6.5mmol)，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H).

c)(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯

(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯的合成根据方法3c)，使用1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮(619mg、3mmol)，得到142mg(16％)的(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和(±)-反式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副产物.

¹H-NMR(CDCl₃)：7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H).

d)(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[d]苯并吡喃-1-羧酸

(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸的合成类似于实施例1b，使用(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(140.3mg、0.48mmol)，得到83mg(65％)的(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固体.粗产物用柱色谱提纯(硅胶，在CH₂Cl₂中1→5％MeOH).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：12.15(br s，1H)，7.48(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H).

e)(+/-)-顺式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰基-1，1a，27b-四氢-环丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲

标题化合物的合成类似于实施例1c)，通过1当量(±)-顺式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸和1eq的三乙胺在甲苯中与1eq二苯基磷酰基叠氮化物在室温下反应30分钟.反应混合物加热至120℃，加入大约等摩尔的2-氨基-5-溴吡啶溶液.在3小时后，溶液冷却至室温，如上所述萃取标题化合物.

实施例48

(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基3-氧杂二环[3.1.0]己烷

a)碘代-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮

标题化合物用Doyle J Amer Chem Soc1 17(21)5763-5775(1993)所述的立体化学合成.

b)碘代-2-甲氧基-3-氧杂二环[3，1，0]己烷

标题化合物如Martin等在Tett Lett39 1521-1524(1998)中所述的立体化学合成.

c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷

2，4-二氟苯甲醚(90mg、0.62mmol)溶于无水脱气的THF(7ml)，在氮气下冷却至-78℃.加入在己烷中2，5M的nBuLi(0.30ml、0.77mmol)，反应混合物在-78℃搅拌2小时.ZnCl₂(150mg、1.1mmol)作为在无水THF(7ml)中的溶液加入，反应混合物温热至室温2小时.碘代-2-甲氧基-3-氧杂环己烷(150mg、0.63mmol)、Pd(OAc)₂(1.5mg、6.2μmol)和配位体三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐(40mg、62μmol)在无水四氢呋喃(7ml)中混合，然后加入反应混合物.反应混合物加热回流3天，用水淬灭.加入二***，分离各层，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，以另外的方式表示为2，4-二氟-5-(环丙基乙缩醛)苯甲醚.在二氧化硅上进行柱色谱提纯(EtOAc/己烷1:3)，得到(4)50mg、31％.

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：6.88-6.94(m，1H，ArH)，6.68-6.73(m，1H，ArH)，4.82(s，1H，CHOCH₃)，3.97-3.98(m，1H，CHOCH)3.94(s，3H，OCH₃)，3.79-3.81(m，1H，CHOCH)3.30(s，3H，OCH₃)，2.13-2.19(m，2H，2x CH-环丙基)，1.89(tr，J＝7.81Hz，1H，CH环丙基).

实施例49

顺式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸

BBr₃在CH₂Cl₂中的1M溶液(5.8ml；5.8mmol2.1eq)在0℃加入来自实施例42c)的起始的内酯(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮(0.66g；2.75mmol).反应混合物在0℃搅拌1小时.加入乙腈(5.8ml)，在0℃继续搅拌3小时.加入水淬灭反应混合物，分离有机相.用CH₂Cl₂萃取水相，合并有机相，蒸发.将在水(5ml)中的NaOH(0.33g；8.25mmol；3eq)加入得到的残渣中，在80℃搅拌45分钟.用***萃取反应混合物，除去非酸性的杂质.在水相中残余的***在真空中蒸发，加入浓HCl至pH3.1小时后，滤出固体，得到0.497g(80％)最终的产物酸粗品，褐色固体.粗品酸是溶于6ml的EtOH/H₂O(40/60v/v)，用活性碳处理.过滤热的溶液，静置结晶.产量0.4g(64％).

实施例50

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-氟-2-吡啶基)脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-5-氟吡啶(28mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，用柱色谱在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1:1)提纯，得到30mg白色固体产物.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.34(br s，～1H)，7.85(br d，2H)，7.6(dt，1H)，7.33(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.29(m，2H)，3.48(m，1H)，2.48(m，1H/被DMSO的信号迭盖)，2.00(m，1H).LC-MS：M⁺336

实施例51

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-碘代-2-吡啶基)脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-5-碘吡啶(54mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，用柱色谱在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1:1)提纯，得到35mg白色固体产物.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.4(br s，～1H)，8.07(d，1H)，8.02(br s，～1H)，7.91(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.06(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.29(br d，2H)，3.5(m，1H)，2.46(m，1H/被DMSO的信号迭盖)，2.00(m，1H).LC-MS：M⁺444.

实施例52

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(3-异噁唑基)脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，3，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、3-氨基异噁唑(0.018ml、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，用柱色谱在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1:1)提纯，得到10mg白色固体产物.

¹H-NMR(DMSO-d₆：9.45(br s，～1H)，8.6(d，1H)，7.06(m，1H)，6.75(dt，1H)，6.63(d，1H)，6.33(br s，～1H)，4.29(m，2H)，3.37(被水的信号迭盖)，2.43(m，1H)，1.98(m，1H).LC-MS：M⁺308.

实施例53

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑(52mg、1.1eq)、DPPA(0.052ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，产物用乙醇结晶，过滤收集得到50mg白色固体产物.

¹H-NMR(CDCl₃)：10.32(br s，～1H)，7.68(d，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H)，6.96(s，1H)，6.87(m，1H)，6.62(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.56(m，～1H)，1.96(m，1H).LC-MS：M⁺434.

实施例54

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基1-N′-(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-6-氟-1，3-苯并噻唑(41mg、1.1eq)、DPPA(0.041ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，产物用乙醇结晶，过滤收集得到20mg白色固体产物.

¹H-NMR(CDCl₃)：10.58(br s，～1H)，7.78(br d，1H)，.7.52(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.05(dt，1H)，6.94(m，1H)，6.65(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.58(m，～1H)，2.03(m，1H).LC-MS：M⁺434.

实施例55

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(4-嘧啶基)脲

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，4，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、4-氨基嘧啶(25mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合.然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时.通过旋转蒸发浓缩反应混合物，产物用乙醇结晶，过滤收集得到20mg白色固体产物.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.71(br s，1H)，8.4(br s，1H)，8.39(d，1H)，7.86(br s，1H)，7.31(d，1H)，7.08(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.31(m，2H)，3.48(m，1H)，2.48(m，1H，被DMSO信号迭盖)，2.02(m，1H).

实施例56

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(2-吡嗪基)脲

Figure DEST_PATH_S06182490X20060720D000011

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，4，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、4-氨基吡嗪(25mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，产物用乙醇结晶，过滤收集得到5mg白色固体产物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.57(br s，1H)，8.67(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.95(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.05(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.31(m，2H)，3.49(m，1H)，2.48(m，～1H，overlapped with DMSO signal)，2.02(m，1H).

实施例57

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)脲

Figure DEST_PATH_S06182490X20060720D000012

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee90％)与甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(30mg、1.1eq)、DPPA(0.030ml、1.1eq)混合。然后在搅拌下在110℃加热反应混合物3小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，用柱色谱在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1:3)分离两个化合物，得到3mg标题产物。用¹³C、gHMBC、gHMQC和NOESY NMR实验证实结构。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.05(br d，～1H)，6.88(m，1H)，6.64(dt，1H)，5.24(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.63(m，1H)，2.61(m，～2H)，1.99(m，1H)，0.99(m，2H)，0.58(m，2H).

生物学效果

在根据Division of AIDS，NIAID USA1997的DAIDS VirologyManual for HIV Laboratories中可找到在酶水平和在细胞培养中分析试验化合物的多方面的指导，包括分离和/或选择突变HIV株和突变株RT.在1999年8月31日修正的HIV Resistance Collaborative GroupData Analysis Plan for Resistance Studies中描述了耐受性研究，包括对各种的药物逃逸突变株的合理耐受性研究.本发明化合物对HIV活性的测定，例如采用在MT-4细胞中用XTT多次测定(Weislow等，J NatInst1989，vol81no8，577et seq)，优选包括在40-50％人血清存在下测定，以指示出蛋白质结合影响.简而言之，本XTT分析使用人T细胞系MT4，在补充有的10％胎牛血清(或40-50％人血清，如果适合)、青霉素和链霉素的RPMI培养基中生长，其接种在96穴微量培养板中(2*104细胞/穴)，每穴感染10-20TCID50的HIV-1IIIB(自然型)或突变株病毒，诸如那些具有RTI Ie100、Cys181或Asn103突变的.将逐次稀释的试验化合物加入各个的穴中，在37℃在在CO₂富集的气氛中培养繁殖，在第5或第6天用XTT活体染料确定细胞的存活力.结果一般以BD₅₀μM表示.在上述XTT分析使用自然型HIV-1IIIB分析本发明化合物，结果如表1：

表1

实施例	ED<sub>50</sub>(nM)
实施例	ED<sub>50</sub>(nM)	实施例7	7
实施例16	6	实施例7	7
实施例16	6	实施例18	6
实施例19	10	实施例18	6
实施例19	10	实施例20	7
实施例23	7	实施例20	7
实施例23	7	实施例24	20
实施例30	3	实施例24	20
实施例30	3	实施例31	2.5
实施例33	9	实施例31	2.5
实施例33	9	实施例43	2

化合物优选有效对抗自然型病毒和突变株HIV病毒，尤其是包括药物逃逸突变的病毒.药物逃逸突变体是那些在病人中由于先有技术抗病毒药物的选择压力产生的和那些对这些抗病毒药物具有额外耐受性的.上述引用的数据分析方案概括了对于目前出售的每一种抗病毒药物类型相应的药物逃逸突变株.药物逃逸细胞系易于从特定的抗病毒治疗失败的HIV病人分离.或者，在WO97/27319、WO99/61658和WO00/73511中描述了已知遗传背景的RT突变体的制备，它们还显示了这种突变株在灵敏度曲线中的用途.

K103是在NNRTI治疗环境中特别相关的药物逃逸突变株，发明的化合物优选具有抗该突变株的低ED50，特别是在模拟人血清存在的试验中.本发明的化合物，诸如那些以上例证的，在这种试验中显示了低于微摩尔级的活性。

Claims

1.式III化合物：

其中R₄和R₇独立地是卤素；和

R₁₁是COOH或其C_1-6烷基酯。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₄和R₇是氟。