JP4463478B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしてのシクロプロパヘテロ環 - Google Patents
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Description
本発明は、HIV−1に対して活性であって且つ改善された抵抗性および薬物動態学的なプロファイルを有する、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関する。本発明は更に、それら化合物の合成における新規な中間体、並びに抗ウイルス的な方法および組成物におけるそれら化合物の使用に関する。
非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NNRTI)は逆転写酵素上のアロステリックな部位と結合し、そしてHIV(特に、HIV−1)に対する薬剤の蓄積における重要な発展である。国際特許出願(WO 93/03022)はチオウレアNNRTIについて開示しており、これは後に、J. Med. Chem. 39 6 1329-1335 (1995)およびJ. Med. Chem. 39 21 4261-4274 (1996)において「PETT」(フェニルエチルチアゾリルチオウレア)化合物と示されている。国際特許出願WO 99/47501、WO 00/39095、WO 00/56736、WO 00/78315およびWO 00/78721は、複合性RT結合ポケットに対して既に最適化されているチオウレアPETT誘導体を記載している。
本発明の第1の態様に従って、式I:
R1は、OまたはSである。
R2は、場合により置換された窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して2位に位置する。
R3は、HまたはC1〜C3アルキルである。
R4〜R7は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイル、ハロC1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルオキシ−C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキルオキシ−C1〜C6アルキルヒドロキシ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、カルボキシ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびケトなどから選ばれる。
Xは、−(CH2)n−D−(CH2)m−である。
Dは、−NR8−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−である。
R8は、HまたはC1〜C3アルキルである。
nおよびmは独立して、0または1である]
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
。
の化合物を、反応式3に示す方法によって製造する。ジアゾ酢酸エチルを用いた該クロメン反応式3の1内の二重結合のシクロプロパン化は、銅(I)またはロジウム(II)塩(例えば、CuI、(CuOTf)2−ベンゼンおよびRh2(OAc)4)によって溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルム)中で触媒される。該反応により、全てのシス相対配置を有するシクロプロパンカルボン酸エチルエステル反応式3の2、およびそのトランス異性体反応式3の3のジアステレオマー混合物を得る。該シスおよびトランスジアステレオマーのカラムクロマトグラフィーによる分離はこの段階で達成することができ、続いて該単離した反応式3の2の加水分解反応(例えば、メタノール性LiOH水溶液中で還流する)によって工程(b)に記載する全てのシスシクロプロパンカルボン酸反応式3の4のラセミ混合物を得る。別法として、工程(c)に示す通り、エチルエステルの該ジアステレオマー混合物を加水分解し、そしてシクロプロパンカルボン酸の混合物について分離を行なって単離された全てのシス異性体を得る。工程(d)は、シスのエチルエステル反応式3の2の単離を含み、これはまた該トランス体反応式3の3の低温での選択的な加水分解(例えば、周囲温度でメタノール性NaOH水溶液を用いて処理)によっても行なうことができる。次いで、該単離したシスのエチルエステルを、通常の方法で該シクロプロパンカルボン酸反応式3の4に加水分解することができる。該シクロプロパンカルボン酸について反応式1に示す方法を行なって、ウレアまたはチオウレア反応式3の5を得る。該クロメン反応式3の1は、反応式4、5および6に示す方法によって製造する。この反応式3はD=O基について例示するものであるが、対応する操作をD=S、S=O;S(=O)2およびD=NR8基について使用することができることは明らかであろう。R8がHである場合に、該窒素は典型的に通常の2級アミン保護基(例えば、Greene & WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis 2編, Wiley NY 1991に記載する基)で保護する。
XおよびR4〜R7は上で定義する通りであり、そして
R11は−C(O)OR12であって、ここでR12はHまたはカルボキシ保護基(例えば、低級アルキルエステル)、−NCO、−NCSもしくはアミン(例えば、NH2)である]
の化合物を含む。式IIの化合物の好ましい部分集合は、式III:
R4およびR7は独立してハロであり、最も好ましくはフルオロであり、そして、
R11は−COOH、その低級アルキルエステル、イソシアネート、イソチオシアネートまたはアミノである]
を有する。
R4〜R7は上に定義する通りであり、PGはヒドロキシ保護基であり、そしてPG*はヒドロキシ保護基であるかまたは近接するOと一緒になってケト官能基と定義する]
の化合物を含む。
R4およびR7は独立してハロであり、フルオロが最も好ましく、PGは低級アルキル(例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい)であり、そしてPG*は低級アルキル(例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい)であるかまたは近接するOと一緒になってケト基と定義する]
の化合物である。
R4〜R7は上で定義する通りであり、PGはヒドロキシ保護基であり、そしてR13はH、そのエステルまたはヒドロキシ保護基である]
の化合物を含む。式VIにおける好ましい部分集合は、式VII:
R4およびR7は独立してハロであり、フルオロが好ましく、PGは低級アルキル(例えば、イソプロピル、エチルであり、メチルが最も好ましい)であり、そしてR12はHまたは−C(=O)CH=N=Nである]
を有する。
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N−[(1S,1aR,7bR)または(1R,1aS,7bS)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c][1]ベンゾチオピラン−1−イル]−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N−(5−クロロ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(5−フェノキシ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−シアノ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−フルオロ−2−ピリジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−ヨード−2−ピリジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(3−イソオキサゾリル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(4−ピリミジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(2−ピラジニル)ウレア、もしくは
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレア、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩、特に(−)エナンチオマーを含有するエナンチオ的に優位な(例えば、80重量%よりも大きい(>90%(例えば、>97%)eeが好ましい)または純粋な製造物を含む。
(−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
(−)−シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
(−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)チオウレア、
(−)−シス−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、および
(−)−シス−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)チオウレア、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩を含む。
本発明の様々な態様をここで、以下の非限定的な実施例を引用して実施例のみによって例示する。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
a)±シス−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): 7.26 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 9.80 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H)。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2−オキサシクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)ウレア
a)(±)−シス−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2−オキサシクロプロパ[a]ナフタレン−1−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.04 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.15 (dd, 1H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.62 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.27-7.05 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H)。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−ヒドロキシ−6−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
a)1−(2−ヒドロキシ−4−プロパ−2−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン
1H-NMR (CDCl3): 12.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 13.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (dt, 1H), 4.86 (dd, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 13.13-13.07 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.65-3.92 (m, 4H), 3.01-1.95 (m, 5H), 1.29-1.08 (m, 6H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.67 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 2.98 (q, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 13.15 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
±シス−1−(6−アセチル−7−ヒドロキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
4a)1−(2−ヒドロキシ−4−プロパ−2−イニルオキシフェニル)エタノン
1H-NMR (CDCl3): 12.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H)。
1H-NMR (CDCl3): 12.92 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 4.89 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 13.05-12.97 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.63-3.94 (m, 4H), 3.02-1.96 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.55-7.45 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 2H), 3.05-1.95 (m, 6H)。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): 7.98 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 1H)。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
5a)1−(4−フルオロ−2−プロパ−2−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン
1H-NMR(CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 0.93 (t, 3H)。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
6a)6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド
1M 三クロロホウ素のジクロロメタン(25mL、25mmol)を、6−フルオロ−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド[Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils GunnarらによるJ. Med. Chem. 39, 21, 1996, 4261-4274](4.26g、23mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、反応温度を−70℃に保ちながら加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で加水分解した。該有機相を分離し、水洗して真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製(シリカゲル、EA:Hex 5:1を使用)を行なって、黄色結晶の6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(3.72g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.61 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.55 (app. t, 1H), 3.87 (s, 3H)。
6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(3.32g、19mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、そしてDBU(2.97mL、19mol)を加え、続いてビニルトリフェニルホスフィンブロミド(7.2g、19mmol)を加えた。該反応混合物を48時間加熱還流し、水で稀釈してエーテル(3×50mL)で抽出した。該有機相を水、10%水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄して真空下で蒸発させた。該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、EA:Hex 1:20を使用)を行なって、5−フルオロ−8−メトキシ−2H−クロメン(1.2g、34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.65 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 5.83 (dt, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H)。
該標題化合物は、実施例3cに類似して5−フルオロ−8−メトキシ−2H−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (app.t, 1H), 2.20 (app.t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
該標題化合物は、実施例1bに類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 6.7-6.5 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (app. t, 1H), 2.17 (app. t, 1H), 2.06 (m, 1H)。
該標題化合物は、実施例1cに類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(62mg、0.17mmol)から製造した。収量 38mg(40%)。
1H-NMR (CDCl3): 10.06 (br. s, 1H), 9.40 (br. d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 2.64 (app. T, 1H), 1.96 (m, 1H)。
(±)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
7a)1−クロロ−4−フルオロ−2−プロパ−2−イニルベンゼン
該標題化合物は、実施例15a)に類似して2−クロロ−5−フルオロフェノール(2.5g)から製造した。収量 2.8g(90%)。
1H-NMR (CDCl3): 7.32 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.58 (t, 1H)。
該標題化合物は、実施例15b)に類似して1−クロロ−4−フルオロ−2−プロパ−2−イニルオキシベンゼン(2.8g)から製造した。収量 0.97g(35%)。
1H-NMR (CDCl3): 7.09 (dd, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.84 (dt, 1H), 4.95 (dd, 2H)。
該標題化合物は、実施例15cに類似して5−フルオロ−8−クロロ−2H−クロメンから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 7.14 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.60( app. t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)。
該標題化合物は、実施例15d)に類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(850mg)から製造した。収量 43mg(96%)。
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (br. s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H)。
該標題化合物は、実施例1cに類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(63mg)から製造した。収量 52mg(56%)。
1H-NMR (CDCl3): 9.79 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.84 (app. q, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H)。
±シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
±シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア(15mg、24%)は、実施例1cに類似して±シス−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン)−1−カルボン酸(40mg、0.16mmol)および2−アミノ−5−クロロピリジン(76mg、0.57mmol)から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.29 (brs, 1H), 9.26 (brs 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H)。
±シス−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
±シス−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア(13mg、19%)を、実施例1cに記載する方法に従って±シス−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン)−1−カルボン酸(40mg、0.16mmol)および2−アミノ−5−ブロモピリジン(99mg、0.57mmol)から製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 1.97 (m, 1H)。
±シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
10a)トリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニルエステル
無水トリフルオロ酢酸(1.77mL、10.5mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.38g、10mmol)およびピリジン(0.85mL、10.5mmol)のジクロロメタン(30mL)混合物に−70℃で加えた。ドライアイス浴を除き、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインを用いて洗浄して真空下で蒸発させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EA:Hex 1:6を使用)によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニルエステル(57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 11.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.95 (m, 2H)。
炭酸カリウム(1.6g、11.5mmol)および臭化アリル(1mL、11.5mmol)を、トリフルオロメタンスルホン酸4−ホルミル−3−ヒドロキシフェニルエステル(1.55g、5.7mmol)のアセトン(50mL)溶液に加えた。該反応混合物を55℃で2時間撹拌し、ろ過して真空下で蒸発させた。該残渣についてクロマトグラフィー精製(シリカゲル、EA:Hex 1:20を使用)を行なって、トリフルオロメタンスルホン酸3−アリルオキシ−4−ホルミルフェニルエステル(1.3g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 10.47 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.69 (d, 2H)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.95g、5.45mmol)を、水素化ナトリウム(60%油中)(0.25g、6.3mmol)のTHF(35mL)懸濁液に0℃で加え、そしてそのものを室温で30分間撹拌した。上記の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸3−アリルオキシ−4−ホルミルフェニルエステル(1.3g、4.2mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をヘキサンで希釈して水で抽出した。有機相をブラインで洗浄して蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー精製(EA:Hex 1:20を使用)により、トリフルオロメタンスルホン酸3−アリルオキシ−4−ビニルフェニルエステル(0.68g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.58 (dt, 2H)。
トリフルオロメタンスルホン酸3−アリルオキシ−4−ビニルフェニルエステル(0.68g、2.2mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、Ru触媒(グラブス(Grubb's)触媒)(36mg、2mol%)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該期間後に、該反応を完結させ(GC)、そして該反応混合物をいずれのワークアップもなしで次の工程に使用した。溶媒の除去後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(EA:Hex 1:20を使用)によって、分析用試料を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.81 (dt, 1H), 4.98 (dd, 2H)。
Rh(OAc)2(19mg、2mol%)を上記の溶液(10d)に加え、EDA(0.44mL、44mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を室温で5時間かけてシリンジポンプを用いて加えた。該反応を完結させた後(GC)、ジクロロメタンを蒸発させ、該残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発させ、シス−およびトランス−異性体(1:1.3)の粗混合物をカラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、EA:Hex 1:6を使用)によって分離して、±シス−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(0.4g、50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (t, 3H)。
±シス−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(154mg、0.42mmol)、Pd(OAc)2(9mg、10mol%)およびPPh3(44mg、40mol%)をDMF(4mL)中で混合し、窒素の静かな気流を該反応混合物に10分間通気した。Zn(CN)2(74mg、0.63mmol)を加え、バイアルを封し、該反応混合物を120℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣についてクロマトグラフィー精製(シリカゲル、EA:Hex 1:5を使用)を行なって、±シス−5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(53mg、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
±シス−5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(53mg、0.22mmol)およびNaOH(35mg、0.88mmol)をメタノールと水(1:1)混合物(5mL)に溶解した。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水(20mL)を加えた。得られた溶液をエーテルで抽出した。水相を濃縮し、1M HClを用いてpHを〜2にまで酸性とし、エーテルで抽出した。該有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、±シス−5−シアノ−1,1a,2,7b−シクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(42mg、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 2.53 (app. t, 1H), 2.27 (app. t, 1H), 2.16 (m, 1H)。
±シス−5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(42mg、0.19mmol)およびTEA(0.032mL、0.21mmol)をトルエン(3mL)に溶解した。DPPA(0.046mL、0.21mmol)および2−アミノ−5−シアノピリジン(25mg、0.21mmol)を加えた。該反応混合物を撹拌しながら3時間加熱還流した。該得られた沈降物をろ過し、熱エタノール(3mL)で洗浄して、±シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア(43mg、63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.86 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.57 (app. q, 1H), 2.54 (app. t, 1H), 2.09 (m, 1H)。
±シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5−エチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
11a)±シス−5−トリメチルシラニルエチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル
±シス−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(152mg、0.41mmol)、DPPP(38mg、20mmol)、Pd(dpa)2(24mg、10mol%)、CuI(3mg、4mol%)をトリエチルアミン(3mL)中で混合し、そして窒素の静かな気流を該反応混合物に10分間通気した。トリメチルシリルアセチレン(0.088mL、0.62mmol)を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を120℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:Hex 1:15を使用)によって精製して、±シス−5−トリメチルシラニルエチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(0.1g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.22 (s, 9H)。
±シス−5−トリメチルシラニルエチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.32mmol)および水酸化ナトリウム(0.076g、1.9mmol)を、メタノール:水(1:1)(5mL)混合物に溶解した。該反応混合物を60℃で5時間加熱し、次いでそのものを1M HClを用いてpH〜2まで酸性としてエーテルで抽出した。該有機相をブラインで洗浄し、蒸発して±シス−5−エチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(66mg、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.07 (m, 1H)。
該標題化合物は、実施例10hに類似して±シス−5−エチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(66mg、31mmol)から製造した。収量 53mg(52%)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.88 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.47 (q, 1H), 2.43 (app. t, 1H), 2.00 (m, 1H)。
±シス−1−(5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
12a)±シス−5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル
±シス−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(117mg、0.32mmol)、DPPP(7.3mg、50mol%)、Pd(OAc)2(2mg、25mol%)およびトリエチルアミン(0.09mL、0.64mmol)をDMF(3mL)中で混合し、窒素の静かな気流を該反応混合物に10分間通気した。ブチルビニルエーテル(0.21mL、1.6mmol)を加え、バイアルを封し、そして該反応混合物を100℃で2時間撹拌した。5%HCl(5mL)を加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄して蒸発した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:Hex 1:5を使用)によって精製して、±シス−5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(76mg、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.05 (t, 3H)。
該標題化合物は、実施例10gに類似して±シス−5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(76mg、29mmol)から製造した。収量 66mg(97%)。
1H-NMR (CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 2.13 (m, 1H)。
該標題化合物は、実施例10hに類似して±シス−5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(66mg、28mmol)から製造した。収量 58mg(59%)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.55-2.50 (m, 4H, 残留DMSO-d6ピーク上で重なる), 2.07 (m, 1H)。
±シス−1−(5−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
該標題化合物は、実施例10に類似して2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (CDCl3): 8.44 (br. s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (br. d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (q, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.86 (m, 1H)。
±シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−2−オキシシクロプロパ[a]キノリン−1−イル)ウレア
a)N−アセチル−1,2−ジヒドロキノリン
キノリン(19.37g、150mmol)を無水ジエチルエーテル(500mL)に溶解し、不活性雰囲気下で0℃まで冷却した。DIBALの1.5M トルエン溶液(100mL、150mmol)を2時間かけて滴下し、該反応混合物を0℃で30分間撹拌した。無水酢酸(500mL)を30分間かけて滴下し、該反応混合物を0℃で30分間撹拌した。H2Oを注意深く加えた。該反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、濃縮してN−アセチル−1,2−ジヒドロキノリン(11.5g、44%)を得た。
±シス−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]キノリン)−1−カルボン酸エチルエステルを、実施例1aに記載の方法に従ってN−アセチル−1,2−ジヒドロキノリン(10g、58mmol)から製造した。該生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 5%→50%を使用)によって精製して、±シス−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]キノリン)−1−カルボン酸エチルエステル(2.0g、13%)を得た。
±シス−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]キノリン)−1−カルボン酸(425mg、24%)を、実施例1bに記載の方法に従って±シス−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]キノリン)−1−カルボン酸エチルエステル(2.0mg、7.7mmol)から製造した。
±シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(N−アセチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2−オキサシクロプロパ[a]キノリン−1−イル)ウレア(250mg、40%)を、実施例1cに記載の方法に従って±シス−(N−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]キノリン)−1−カルボン酸(416mg、1.8mmol)から製造した。
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.51 (brs, 1H), 8.30 (d 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.44, (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.10 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.37 (tr, 1H), 2.0-1.92 (m, 4H)。
(+/−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.02 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H, 6.70-6.62 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 2.03 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 8.6 (幅広いs, NH), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−エチニルピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (幅広いs, 1H), 6.89 (td, 1H), 6.64 (td, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H ), 3.11 (s, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.2 (幅広いs, NH), 7.88 (d, 1H), 7.75 (幅広いs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (td, 1H ), 6.59 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.78 (q, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.98 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−フェノキシピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 7.60 (d, 1H), 7.45 (幅広いs, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.94-9.92 (m, 2H), 6.79-7.74 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H)。
(+/−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)チオウレア
1−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (DMSO-d6): 10 (br s, NH), 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.9 (br s, NH), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.4 (t, 1H), 1.9 (m, 1H)。
1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.56-6.34 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)。
シス−1−(4−ブロモ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.85 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.35 (t, H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
シス−1−(4−ブロモ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H)。
シス−1−(4−ブロモ−6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.37 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.77 (t, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H)。
シス−1−(4−ブロモ−6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3): 9.41 (s1H,), 8.28 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H)。
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H NMR (CDCl3-MeOD): 8.16 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.67 (t, 1H), 2.39 (dd, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
中間体
29a)6−フルオロクロマン−4−オール
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレアの光学異性体
ラセミの(+/−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア(実施例15を参照)を、キラルAGP(150×10mm、5μm、Crom Tech LTDカラム)を用いることによって光学活性な化合物に分離した。流速は、4mL/分にセットした。該移動相は89容量%の10mM HOAc/NH4OAcのアセトニトリル溶液とした。該溶出ピークを観察した。典型的に負の回転を示す二番目に溶出する異性体は特に活性である。
(−)−シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
ラセミの(+/−)−シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア(実施例17を参照)を、キラルAGP(150×10mm、5μm;Crom Tech LTDカラム)を用いることによって光学活性な化合物に分離した。流速は4mL/分にセットした。該移動相は、89容量%の10mM HOAc/NH4OAcのアセトニトリル溶液とした。27.7分および33.2分に2つの溶出ピークが観察された。典型的に負の回転を示す33.2分で溶出する標題異性体は、特に活性である。
(−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
a)ラセミのシス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸の分割
ラセミのシス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(0.32g、1.32mmol)を熱アセトニトリル(50mL)に溶解し、(1R,2R)−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミン(0.25g、1.32mmol)を加えた。該得られた溶液を結晶化のために放置した。数時間後に、母液をデカントし、結晶をアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリルからの第2の結晶化により、純粋なジアステレオマー塩(92mg)を得た。該塩を1M HClを用いて処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を水およびブラインで洗浄し、蒸発させて、エナンチオマーのシス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(0.05g)を得た。
標題化合物は、実施例1cに類似してエナンチオマーのシス−7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(50mg)から製造した。収量 60.2mg(84%)。[α]D=−0.388(c=0.05、CHCl3)。
(+/−)−シス−N−(5−シアノ−2−ピリジニル)−N'−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
a)1,4−ジクロロ−2−(2−プロピニルオキシ)ベンゼン
1H-NMR (CDCl3): 7.15 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.59 (dd, 1H, J1=12.02, J2=7.03), 4.48 (dd, 1H, J1=12.02, J2=4.10), 4.07-3.94 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J=8.8 Hz), 2.27 (t, 1H, J=8.36 Hz), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.1 (t, 3H)。
(100mg、0.39mmol)をトルエン(3mL)、トリエチルアミン(1.1当量)、5−シアノ−2−アミノピリジン(1.1当量)、DPPA(1.1当量)と一緒に混合して、アルゴンを約5分間バブルした。次いで、該反応混合物を、アルゴン下、115℃で3時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を回転蒸発によって濃縮して、少量の乾燥エタノールと混合した。得られた沈降物を吸引によって集めて、エタノール(2×2mL)で洗浄した。目的の生成物(+/− シス異性体)をベージュ色−白色の粉末として得た(65mg、収率 45%)。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.83 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m, 〜1H, H2Oシグナルと重なる), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H)。
(+/−)−シス−N−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N'−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (brs, 〜1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N'−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (br s, 〜1H), 7.83 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.54 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.08-2.01 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(5−フェノキシ−2−ピリジニル)−N'−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 9.30 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.16-7.10 (dd, 〜1H, CHCl3シグナルと重なる), 7.05 (d, 1H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア
a)5−クロロ−2−フルオロフェノール
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.08-2.01 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N'−(5−クロロ−2−ピリジニル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.47 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.06-2.01 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N'−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.46 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.51 (dd, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.07-2.00 (m, 1H)。
(+/−)シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N'−(5−フェノキシ−2−ピリジニル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 〜1H, CHCl3シグナルと重なる), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H)。
N−[(1S,1aR,7bR)または(1R,1aS,7bS)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c][1]ベンゾチオピラン−1−イル]−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア
a)3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾチオピラン−4−オール
1H (DMSO-d6): 1.96 (1H, m); 2.30 (1H, t, 8.6); 2.71 (1H, ddt, 13.65, 6.24); 3.24 (2H, m); 7.19 (3H, m); 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.56); 7.42 (1H, dd, 9.0, 3.1); 7.60 (1H, NH); 8.02 (1H, dd, 9.0, 2.3); 8.15 (1H, s); 9.89 (1H, NH)。質量: 322 (M+), 321 (M-H)。
(1S,1aR,7bS)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸
a)(2Z)−3−(3,6−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン−1−オール
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.31 (app. d, 1H); 6.12 (app. dt, 1H); 4.08 (br. t, 2H); 3.89 (d, 3H); 1.80 (br. t, 1H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 6.41 (app. d, J=12.2 Hz; 1H); 6.00 (app. dt, J=12.2; 6.10 Hz; 1H); 4.71 (br. s, 1H); 4.67 (dt, 2H); 3.89 (d, 3H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.00 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.02 (d, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.37 (t, 1H)。
1H-NMR (CDCl3): 7.08 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.64 (dd, 1H); 2.46 (m, 1H)。
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.20 (t, 1H);2.11 (m, 1H)。
(+/−)シスN−[1a,6b−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロプロパ[d]チエン−1−イル]−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア
引用文献:
Badger G. M.らによるJ. Chem. Soc., 1958, 1179-1184。
Badger G. M.らによるJ. Chem. Soc., 1958, 4777-4779。
1H (DMSO-d6): 3.32 (1H, m); 3.39 (1H, td, 8.05, 7.69); 3.52 (1H, dd, 7.69, 6.22); 7.08 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.15 (1H, td, 7.32, 1.1); 7.22 (1H, dd, 8.4, 0.8); 7.39 (2H, m); 7.50 (1H, NH); 8.00 (1H, dd, 8.79, 2.2); 8.23 (1H, d, 2.2); 9.76 (1H, NH)。
13C (DMSO-d6): 25.6 (CH), 29.5 (CH), 33.7 (CH), 101.5 (C), 112.1 (CH), 118.0 (C), 122.1 (CH), 124.9 (CH), 127.3 (CH), 128.0 (CH), 136.3 (C), 141.7 (CH), 143.7 (C), 151.6 (CH), 155.1 (C), 156.1 (C)。
質量: 310 (M+2), 309 (M+H)。
(−)−シス−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 9.25 (幅広いs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.80 (q, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H)。
(−)−シス−1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 9 (s, NH), 8.42 (s, NH), 8.16 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.97-6.76 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H)。
(−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3-MeOD): 8.1 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H) 6.73-6.66 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.78 (t, 1H), 2.16-2.1 (m, 1H)。
(±)−シス−1−(5−ブロモピリジン−2-イル)−3−(7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア
NaH(95%、278mg、11mmol)のDMF(20mL)混合物に0℃で、1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(1.68g、10mmol)のDMF(5mL)溶液を加えた。0℃で15分後に、3−ブロモプロピン(3.02g、20mmol)を該反応混合物に加えた。0℃で1時間後に、該反応混合物を室温とした。該反応混合物をH2O(100mL)で抽出した。該H2O相をEt2O(3×100mL)で洗浄し、そして合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2を使用)によって精製して、1−(4−フルオロ−2−プロパ−2−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン(1.40g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.64 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (ddd, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.58 (t, 1H), 1.03 (t, 3H)。
1−(5−フルオロ−2H−クロメン−8−イル)プロパン−1−オンを、実施例3bに類似して1−(4−フルオロ−2−プロパ−2−イニルオキシフェニル)プロパン−1−オン(1.34g、6.5mmol)から製造して、1−(5−フルオロ−2H−クロメン−8−イル)プロパン−1−オン(619mg、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 6.67-6.58 (m, 2H), 5.86 (dt, 1H), 4.76 (dd, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)。
(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステルを、方法3c)に従って1−(5−フルオロ−2H−クロメン−8−イル)プロパン−1−オン(619mg、3mmol)から製造して、(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(142mg、16%)および副生成物として(±)−トランス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。
を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.95 (q, 2H); 2.89 (q, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 6H)。
(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸を、実施例1bに類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸エチルエステル(140.3mg、0.48mmol)から製造して、白色固体の(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(83mg、65%)を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1→5% MeOH/CH2Cl2を使用)によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.15 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.02 (t, 3H)。
該標題化合物を、実施例1c)に類似して(±)−シス−7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)のトルエン溶液をジフェニルホスホリルアジド(1当量)と室温で30分間反応させることによって製造する。該反応混合物を120℃まで加熱し、そして約等モル量の2−アミノ−5−ブロモピリジン溶液を加える。3時間後に、該溶液を室温として、該標題化合物を上記の通り抽出する。
(1S,5R,6S)−6−(3,6−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
b)ヨード−2−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
c)(1S,5R,6S)−6−(3,6−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.88-6.94 (m, 1H, ArH), 6.68-6.73 (m, 1H, ArH), 4.82 (s, 1H, CHOCH3), 3.97-3.98 (m, 1H, CHOCH) 3.94 (s, 3H, OCH 3), 3.79-3.81 (m, 1H, CHOCH) 3.30 (s, 3H, OCH 3), 2.13-2.19 (m, 2H, 2×CH-シクロプロピル), 1.89 (tr, J=7.81 Hz, 1H, CHシクロプロピル)。
シス−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−カルボン酸
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−フルオロ−2−ピリジニル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.34 (br s, 〜1H), 7.85 (br d, 2H), 7.6 (d t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, 1H/DMSOシグナルと重なる), 2.00 (m, 1H)。LC-MS: M+ 336。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−ヨード−2−ピリジニル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.4 (br s, 〜1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (br s, 〜1H), 7.91 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.29 (br d, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.46 (m, 1H/DMSOシグナルと重なる), 2.00 (m, 1H)。LC-MS: M+ 444。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(3−イソオキサゾリル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.45 (brs, 〜1H), 8.6 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.33 (br s, 〜1H), 4.29 (m, 2H), 3.37 (水シグナルと重なる), 2.43 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。LC-MS: M+ 308。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ウレア
1H-NMR (CDCl3): 10.32 (br s, 〜1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 〜1H), 1.96 (m, 1H)。LC-MS: M+ 434。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 10.58 (br s, 〜1H), 7.78 (br d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (dt, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 〜1H), 2.03 (m, 1H)。LC-MS: M+ 434。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(4−ピリミジニル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.71 (br s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.48 (m, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.02 (m, 1H)。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(2−ピラジニル)ウレア
1H-NMR (DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (dt, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.48 (m, 〜1H, DMSOシグナルと重なる), 2.02 (m, 1H)。
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレア
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (br d, 〜1H), 6.88 (m, 1H), 6.64 (dt, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.61 (m, 〜2H), 1.99 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)。
酵素レベルでのおよび細胞培養物中での被験化合物のアッセイに関する広範囲な指針(これは、突然変異型HIV株および突然変異株RTの単離および/または選択を含む)は、Division of AIDS, NIAID USA 1997に応じるDAIDS Virology Manual for HIV Laboratoriesにおいて知られる。様々な薬物抵抗性変異株についての原理を含めた抵抗性の研究は、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies(これは、1999年8月31日に改訂されている)に記載されている。
Claims (34)
- 式I:
R1は、OまたはSである。
R2は、適宜置換された窒素含有ヘテロ環であって、該窒素は(チオ)ウレア結合に対して2位に位置する。
R3は、HまたはC1〜C3アルキルである。
R4〜R7は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイル、ハロC1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルオキシ−C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキルオキシ−C1〜C6アルキルヒドロキシ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、カルボキシ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびケトから選ばれる。
Xは、−(CHR8)n−D−(CHR8)m−である。
Dは、−NR9−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−である。
R8は独立して、H、C1〜C3アルキル、ハロ置換C1〜C3アルキルである。
R9は、HまたはC1〜C3アルキルである。
nおよびmは独立して、0、1または2である]
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - R1はOである、請求項1に記載の化合物。
- R2は適宜置換されたピリジル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2は5−置換ピリジル−2−イルである、請求項3に記載の化合物。
- 5−置換基はハロ、シアノ、フェノキシまたはエチニルである、請求項4に記載の化合物。
- 5−置換基はシアノまたはクロロである、請求項5に記載の化合物。
- R3はHである、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物は負の光学的な活性を示す異性体のエナンチオ過剰量を含む、請求項1に記載の化合物。
- Dは−O−である、請求項1に記載の化合物。
- nは0であって、mは1である、請求項1に記載の化合物。
- Dは−O−である、請求項11に記載の化合物。
- R4は水素、ハロまたはヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- R4はフルオロである、請求項13に記載の化合物。
- R5は水素、ハロ、C1 〜 3アルキルカルボニルまたはC1 〜 3アルキルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- R5は水素またはフルオロである、請求項15に記載の化合物。
- R6は水素、ハロ、C1 〜 3アルキルオキシ、C1 〜 3アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルである、請求項1に記載の化合物。
- R6は水素、メトキシまたはフルオロである、請求項17に記載の化合物。
- R7は水素、ハロ、C1 〜 3アルキルオキシまたはC1 〜 3アルキルカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R7はフルオロである、請求項19に記載の化合物。
- R5およびR6はHであって、R4およびR7はハロである、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR7はフルオロである、請求項21に記載の化合物。
- Dは−O−であり、nは0であり、mは1であり、R1はOであり、R2は置換ピリジン−2−イルであって、そしてR3はHである、請求項22に記載の化合物。
- Dは−O−であり、nは0であり、mは1であり、R1はSであり、R2は置換ピリジン−2−イルであって、R3はHである、請求項22に記載の化合物。
- R2は5−クロロピリジルまたは5−シアノピリジルである、請求項23に記載の化合物。
- R2は5−クロロピリジルまたは5−シアノピリジルである、請求項24に記載の化合物。
- シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2−オキサシクロプロパ[a]ナフタレン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−ヒドロキシ−6−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(6−アセチル−7−ヒドロキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−プロピオニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(7−フルオロ−4−クロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−クロロ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5−エチニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−アセチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−メトキシ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(N−アセチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2−オキサシクロプロパ[a]キノリン−1−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノ−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−エチニルピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−フェノキシピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)チオウレア、
1−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−ウレア、
1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(5,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−1−(4−ブロモ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(4−ブロモ−7−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(4−ブロモ−6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(4−ブロモ−6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−3−(6−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ウレア、
シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(6−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−[1a,6b−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロプロパ[d]チエン−1−イル]−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)または(1R,1aS,7bS)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c][1]ベンゾチオピラン−1−イル]−N'−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N−(5−クロロ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(7−クロロ−4−フルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−N−(5−シアノ−2−ピリジニル)ウレア、
シス−N−(5−フェノキシ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−ブロモ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
シス−N−(5−シアノ−2−ピリジニル)−N−(4,7−ジクロロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−フルオロ−2−ピリジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−ヨード−2−ピリジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(3−イソオキサゾリル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(4−ピリミジニル)ウレア、
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(2−ピラジニル)ウレア、もしくは
N−[(1S,1aR,7bR)−4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル]−N'−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - (−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、
(−)−シス−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、もしくは
(−)−シス−1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)チオウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項27に記載の化合物。 - (−)−シス−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)ウレア、もしくは
(−)−シス−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(4,7−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−1−イル)−チオウレア、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜29のいずれかに定義する化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための請求項1〜29のいずれかに定義する化合物。
- HIV−1に感染しているかまたは曝露されている患者の処置のための医薬品の製造における、請求項1〜29のいずれかに定義する化合物の使用。
- HIV−1は薬物抵抗性変異株である、請求項32に記載の使用。
- 薬物抵抗性変異株はK103N突然変異株を含む、請求項33に記載の使用。
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