CN101080411B - 作为mch受体拮抗剂的噻唑并吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗、预防或改善与肥胖和相关疾病有关的症状的黑素浓集激素拮抗剂式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或对映体，其中w、R1、q、p、R2、t、Ar1、L1、R3和R4如本文所定义。

Description

作为MCH受体拮抗剂的噻唑并吡啶酮衍生物
发明领域
本发明属于医药领域，尤其涉及肥胖和由肥胖所导致或恶化的疾病的治疗。更具体地讲，本发明涉及可用于预防和治疗肥胖和相关疾病的黑素浓集激素拮抗剂。
发明背景
二十世纪九十年代以来，伴随着食品生产、特别是西方国家和亚洲经济呈指数增长的影响，造成了引起肥胖的饮食方式。肥胖被定义为体重过重。过多的重量一般是以过多的体脂为特征，因为未使用的能量以脂肪形式贮存在脂肪组织中。
肥胖与经济和社会的成本相关。肥胖者在发达和发展中社会中的比例不断增加，他们被视为饮食习惯失控，经常伴有自尊心低下。而且，肥胖者很有可能面临与体重过重有关或者因体重过重而恶化的医学问题。由过重的体重所导致、恶化或引发的医学病症的实例包括骨折、膝关节疼痛、关节炎、以及高血压、动脉粥样硬化、中风、糖尿病的危险增加等。
黑素浓集激素(MCH)是一种在下丘脑外侧区和未定区中产生的19个氨基酸的神经肽。表达MCH的神经元投射在脑中的大量区域。MCH是从更大的前激素原加工而来，后者还包括第二种肽NEI和可能的第三种肽NGE(Nahon，Crit Rev in Neurobiology，8：221-262，1994)。MCH通过至少两种G蛋白偶联受体MCHR1和MCHR2来介导其效应(Saito等人，Nature400：265-269，1999；Hill等人，J Biol Chem 276：20125-20129，2001)。这两种受体都在脑中与MCH神经元投射和已知MCH生理功能相一致的区域被表达(Hervieu等人，Eur J Neuroscience 12：1194-1216，2000；Hill等人，J Biol Chem 276：20125-20129，2001；Sailer等人，Proc Nat Acad Sci 98：7564-7569，2001)。
有大量证据支持MCH的开胃活性。MCH mRNA在肥胖和禁食状态的啮齿动物模型中有所上升(Qu等人，Nature 380：243-247，1996)。脑室内给药的MCH可增加进食，并阻断α-黑素细胞刺激激素的厌食效应(Ludwig等人，Am J Physiol 274：E627-E633，1998)。敲除MCH的小鼠(MCH-/-小鼠)瘦弱、食欲降低(hypophagic)且代谢减退(Shimada等人，Nature 396：670-674，1998)，而MCH过度表达的转基因小鼠肥胖且抗胰岛素(Ludwig等人，J Clin Invest 107：379-386，2001)。最近的报道指出MCHR1-/-小鼠瘦弱且代谢过盛，表明R1同工型介导MCH的至少一些代谢效应(Marsh等人，Proc Nat Acad Sci 99：3240-3245，2002)。
除了其对进食的影响以外，MCH还通过调控CRF和ACTH的释放来参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(Bluet-Pajot等人，J Neuroendocrinol 7：297-303，1995)。MCH还可能在生殖功能(Murray等人，J Neuroendocrinol12：217-223，2000)和记忆(Monzon等人，Peptides 20：1517-1519，1999)的调控中起着作用。
目前优选的肥胖以及II型非胰岛素依赖型糖尿病的治疗是节食和锻炼，目标是减轻体重和提高糖尿病人的胰岛素敏感性。不过，患者的顺应性通常较差。目前仅有两种药物获准用于治疗肥胖(***或MeridiaTM以及奥利司他或XenicalTM)的事实使得该问题复杂化。
2000年9月19日提交的PCT申请WO 01/21577(JP 00/06375)公开了据称可用作MCH受体拮抗剂的化合物。具体而言，WO 01/21577申请要求保护式A化合物或其盐，
Figure G05843112420070619D000021
其中：
Ar1是可以具有取代基的环状基团；
X是具有1至6个原子的主链的间隔基；
Y是键或者具有1至6个原子的主链的间隔基；
Ar是单环芳族环，它可以与4至8元非芳族环稠合，并且可以具有另外的取代基；
R1和R2独立地是氢原子或者可以具有取代基的烃基；
R1和R2与相邻的氮原子一起可以形成可以具有取代基的含氮杂环；或者
R2可以与Ar一起构成螺环；或者R2与相邻的氮原子和Y一起可以形成可以具有取代基的含氮杂环。
2001年4月26日提交的PCT申请WO 01/82925也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。具体而言，WO 01/82925申请要求保护式B化合物
Figure G05843112420070619D000031
其中：
Ar1是任选取代的环状基团；
X和Y独立地是具有C1-6主链的间隔基；
Ar是任选取代的稠合多环芳族环；
R1和R2独立地是氢原子或者任选取代的烃基；或者作为替代选择，R1和R2与其相邻的氮原子一起可以形成氮杂环；或者
R2与其相邻的氮原子和Y一起可以形成任选取代的氮杂环，或者R2与其相邻的氮原子、Y和Ar一起可以形成稠合的环。
2001年5月15日提交的PCT申请WO 01/87834也公开了据报道可用作MCH受体拮抗剂的化合物。具体而言，WO 01/87834申请要求保护式C化合物
Figure G05843112420070619D000041
其中：
R代表氢、卤素或者任选被取代的环状基团；
X代表键或者其中主链具有1至10个原子的间隔基；
Y代表其中主链具有1至6个原子的间隔基；
环A代表可以具有其它取代基的苯环；
环B代表可以具有其它取代基的5至9元非芳族氮杂环；且
R1和R2相同或不同，各自代表氢、任选被取代的烃基或者任选被取代的杂环基；或者
R1和R2可以与相邻氮原子一起构成任选被取代的氮杂环；且
R2可以与相邻氮原子和Y一起构成任选被取代的氮杂环。
DE2502588描述了下式化合物：
Figure G05843112420070619D000042
其中的变量如该申请中所定义。
PCT申请WO 03/033476 A1公开了式(Ia)化合物：
Figure G05843112420070619D000043
包括其可药用盐、溶剂化物或其生理学功能的衍生物，其中的变量如该申请中所述。
目前针对肥胖的治疗都有副作用。这类治疗的实例包括各种非处方食欲抑制剂。这些药物尚未被证实对所有患者有效和长时间有效。类似地，获得批准的治疗方法，***(MeridiaTM)和奥利司他(XenicalTM)均伴有副作用，这些副作用可能会影响依从性并且可能会妨碍这些药物在某些患者人群中长期使用以持续降低体重。
因此，需求新的和/或改进的治疗上有效的可用作黑素浓集激素拮抗剂的物质以更好地控制饮食习惯、使肥胖的影响最小化并治疗、预防和/或改善肥胖的影响，包括例如糖尿病。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、对映体、非对映体或非对映体混合物
其中：
“-----”任选地是键以形成双键，
q是0、1、2或3；其中在苯环上的其它位置具有氢原子；
t是1或2；
w是1或2，这取决于取代模式和/或双键的存在；
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、卤素、羟基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、-C1-C8烷基醇、C1-C8卤代烷氧基、芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OC1-C8烷基芳基、-C1-C8烷基芳基、-C1-C8烷基杂芳基、杂环、-C1-C8烷基杂环、环烷基、-C1-C8烷基环烷基、氨基和C1-C8烷基NR6R6’、C0-C8烷基COOR6、C0-C8烷基CONR6R6’；
R2独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、苯基和烷基芳基；
Ar1是任选地被1至3个独立地选自下列的基团所取代的环状基团：C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、羟基、-OC1-C8烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8烷基杂芳基、苯基、-O-芳基、-O-杂芳基、杂环、C1-C4烷基杂环、环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、-C1-C8烷基NR6R6’、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基醇、C1-C8卤代烷氧基、卤素、(CH2)nCOR6、-O(CH2)nCHR6R6’、NR6SO2R6’、(CH2)nNR6SO2R6’和-(CH2)nC(O)NR6R6’；
L1是键或选自下列的二价连接基：C1-C5烷基、C2-C5链炔基、C2-C5链烯基、C0-C5烷基-S-C0-C5烷基、C0-C5烷基-S-C1-C5烷基卤、C0-C5烷基-NR6-C0-C5烷基、C0-C5烷基-NR6-C1-C5烷基-S-C0-C5烷基，其中所有的L1基团在主链上均最多具有6个碳原子并且其中所有烷基均任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基和羟基的基团所取代；
R3和R4独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂环、C1-C8烷基芳基、C1-C8烷基环烷基、C1-C8烷基杂芳基、C1-C4烷基杂环；其中所有的烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基团或亚基均任选地被1至3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、烷基芳基、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基、COOH、-C(O)OC1-C8烷基和C0-C4烷基NR6R6’；并且其中R3和R4任选地与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-7元的含氮杂环，或者R3和R4之一或二者与L1在NR3R4的氮的α、β、γ或δ位(例如相邻的1、2、3或4位)相连接以形成5-7元的含氮杂环基团，所述的杂环基团任选地具有1至3个独立地选自下列的取代基：氧代、羟基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8烷基环烷基、C1-C4烷基杂环、C1-C4烷基杂芳基、卤素、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基、-C(O)OC1-C8烷基和C0-C4烷基NR6R6’；
R6和R6’独立地选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C8环烷基或C1-C6烷基环烷基；并且其中R6和R6’可以相连接以形成5-7元的含氮杂环，该杂环任选地具有1-3个独立地选自下列的取代基：氧代、羟基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8烷基环烷基、C1-C4烷基杂环、卤素、(CH2)nNSO2C1-C8烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基、COOH或-C(O)OC1-C8烷基和C0-C4烷基NR7R8；
R7和R8彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；n在出现时是0-4的整数。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物。
在另一种实施方式中，本发明的药物组合物可以适用于治疗肥胖和相关疾病。
本发明还涉及在有需要的患者中治疗和/或预防肥胖的方法，其中所述的治疗包括向所述的患者施用治疗有效量的与可药用的载体、稀释剂或赋形剂相混合的式I化合物。
本发明还涉及拮抗MCH与MCH受体结合以治疗由黑素浓集激素所导致或恶化的疾病的方法。
本发明提供了式I化合物用作食欲抑制剂和/或用作减体重剂的用途。
本发明涉及式I化合物在制备用于治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途。
详细说明
出于本文所公开和要求保护的本发明的目的，下列术语如下所定义。
本文所用的术语“主链”描述变量或原子团或连接基两端之间最短距离的原子数，包括从变量或原子团的一端到另一端跨越直链、支链或者单环或多环的原子的原子数量距离。本文所用的原子团或基团-CH2CH2OCH2CH(CH2CH2CH3)CH2-的链长为6。
本文所述的化合物的描述中所用的一般化学术语具有它们的常规含义。例如，术语“C1-8烷基”或“(C1-C8)烷基”或“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烃部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基等。除非另有说明，术语“烷基”是指C1-C8烷基。类似地，术语“C0-C8烷基”是指所述的烷基，其中当使用C0时，烷基不存在，剩余基团直接连接到底物上。例如，基团-C0-C8烷基CONR10R11表示当使用C0时，基团-C0-C8烷基CONR10R11变成-CONR10R11。
本发明还考虑到术语C1-C6烷基或C2-C6链烯基或类似术语包括具体的烷基或链烯基或类似基团，它们可以是手性、区域或立体异构的。所述的手性或区域或立体异构的基团也是本发明的目的。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”表示具有3至8个碳原子并且没有双键的环状烃基或基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”表示具有3至8个碳原子和1至3个双键的环状烃基或基团。C3-C8环烯基的具体实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“卤代”表示卤素，包括碘、氯、溴和氟。
术语“C1-C4卤代烷基”表示在可能和化学上适当时被一个、两个、三个或多个卤原子取代的C1-C4烷基。C1-C4卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯丙基。类似地，“C1-C8卤代烷基”是被至多六个卤原子、优选一至三个卤原子取代的C1-C8烷基部分。
“C1-C8烷氧基”是通过氧基连接的C1-C8烷基部分。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“卤代烷氧基”、“C1-C8卤代烷氧基”、“-OC1-C8卤代烷基”或“卤化的C1-C8烷氧基”是指在该基团的1个或多个碳原子上具有卤素取代基的烷氧基。该术语包含的基团包括例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-卤代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，最多包括具有指定的碳原子数的类似基团。
本文所用的术语“环状的”表示取代或未取代的芳族(包括杂芳族)和非芳族碳环或杂环结构。环状基团还可以是单环、二环或多环，除非另有说明。芳族基团的实例如包括苯、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘基、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢嘧啶、四氢哒嗪和六亚甲基亚胺。在本文所用的环状基团的范围内，二环基团的实例包括苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、萘基、异喹啉、喹啉、吲哚、吲唑、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、phenoxathlin、吩噁嗪、亚萘基、喹唑啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、苯邻二甲酰亚胺和噻吨，它们各自可以任选地被取代。Ar1所定义的环状基团任选地被1-5个独立地选自下列的基团所取代：C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基芳基、苯基、-O-芳基、杂芳基、环烷基、C1-C8烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C8卤代烷基、-OC1-C8卤代烷基、卤素、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6、-(CH2)nC(O)NR6R6、杂环和C1-C8烷基杂环；其中环烷基、苯基、芳基和杂环取代基均任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代：羟基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、硝基、氰基、氨基、酰胺基(carboxamido)、苯基、芳基、烷基杂环、杂环和氧代。
本文所用的术语“烷基环烷基”表示其上取代有环烷基的烷基。烷基环烷基的实例有甲基环丙基、甲基环己基、甲基环庚基、乙基环丙基等。烷基环烷基可任选地被一至五个独立地选自下列的基团所取代：C1-C8烷基、苯基、芳基、卤素、氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺、卤代烷基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧基和全氟烷氧基。
除非另有说明，本文所用的术语“任选取代的”是指在主体基团、亚基或取代基上被独立地选自下列的1至5个(或所指定的)、优选1或2个基团任选取代：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、苯基、苄基、芳基、-O-芳基、***基、四唑基、4，5-二氢噻唑基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6’、-(CH2)nC(O)NR6R6’、杂环和C1-C8烷基杂环，其中R6、R6’和n如本文所定义。
术语“杂环”或“杂环的”代表稳定的、饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族4、5或6或7元环，或者另有指明。所述的杂环具有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自硫、氧和氮。杂环可以连接于任何提供稳定结构的点。代表性杂环包括1，3-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢噁唑、呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑、噁唑、噁唑烷二酮、噁唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和***。
本发明所述的杂环基团或杂环(除非另有指明)任选地被1-3个、优选1或2个独立地选自下列的基团所取代：氧代、羟基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基芳基、C1-C8烷基环烷基、C1-C4烷基杂环、C1-C4烷基杂芳基、卤素、(CH2)nNHSO2C1-C8烷基、(CH2)nNHSO2苯基、(CH2)nNHSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基、-C(O)OC1-C8烷基和C0-C4烷基NR6R6’，其中R6、R6’和n如本文所定义。
本文所用的术语“烷基杂环”表示进一步被杂环基团取代的烷基。烷基杂环的实例包括但不限于2-甲基咪唑啉、N-甲基吗啉基、N-甲基吡咯基和2-甲基吲哚基。
术语“含氮杂环”是指具有至少一个氮的杂环，并且包括除了氮原子之外还任选地含有一个或多个氧和硫原子的杂环基团。
本文所用的术语“氧代”是指连接到作为环或链的一部分的碳原子上以形成羰基的氧原子。
术语“碱性基团”是指为质子接受体的有机原子团。术语“碱性基团”还可表示含有一个或多个碱性原子团的有机基团。说明性的碱性原子团有脒基、胍基、氨基、哌啶基、吡啶基等，不包括酰胺。
术语“适合的溶剂”表示任何对进行中的反应呈惰性的溶剂或溶剂混合物，它可充分地溶解反应物，以提供在其中进行所需反应的介质。
本文所用的术语“患者”包括人类和非人类动物，例如宠物(狗和猫等)和牲畜。牲畜是供食品生产而饲养的动物。反刍动物或“咀嚼反刍”动物是牲畜的实例，例如母牛、公牛、小母牛、去势牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊。牲畜的其它实例包括猪和鸟(家禽)，例如鸡、鸭、火鸡和鹅。还包括用在食品生产中的外来动物，例如短吻鳄、水牛和平胸鸟(例如鸸鹋、美洲驼(rhea)或鸵鸟)。优选的治疗患者是人。
本文所用的术语“治疗”包括它们通常所接受的含义，即预防、抑制、阻止、减轻、改善、延缓、终止或逆转本文所述病理条件或其后遗症的进展或严重性。
术语“预防”、“......的预防”、“预防性”、“预防的”在本文中可互换使用，表示降低式I化合物的接受者蒙受或形成本文所述任何病理状况或其后遗症的可能性。
本文所用的术语“有效量”表示足以治疗或预防本文所述病症或其有害影响的式I化合物的量，或者足以拮抗MCHR1受体以达到发明目的的式I化合物的量。
术语“可药用的”在本文中用作形容词，表示对接受的患者基本上无害。
药物制剂中的术语“制剂”打算涵盖包含活性成分(式I化合物)和构成载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接从任何两种或多种成分的合并、复合或聚集作用或者从一种或多种成分的解离作用或者从一种或多种成分的其它类型反应或相互作用所得到的产品。因此，本发明的药物制剂涵盖任何通过混合本发明化合物与药物载体或者混合式I化合物与可药用的MCHR1的共同拮抗剂所制成的组合物，所述共同拮抗剂可用于治疗和/或预防肥胖或者其中拮抗MCH受体可能有益的相关疾病。
本文所用的术语“与肥胖相关的疾病”或“相关疾病”表示由肥胖状况所导致、恶化、诱发或附加的症状、疾病或病症。这类疾病、病症和/或症状包括但不限于饮食障碍(食欲过盛、神经性食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性/生殖障碍(例如***功能障碍、***缺乏)、抑郁、焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、中风、高血脂、高甘油三酯血症、高血糖和高脂蛋白血症、与压力有关的障碍，包括创伤后精神紧张性障碍、物质滥用，包括酒精和药物滥用以及非药理学障碍例如与赌博、性和互联网有关的成瘾。
术语“单元剂型”表示适合作为单一的(即，单独的、分开的或可分开的)剂量用于人类对象和其它非人类动物(如上所述)的物理上离散的单元，每一单元含有经过计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质/成分，以及适合的药物载体。
某些本发明的化合物可含有酸性部分(例如羧酸)。因此，某些式I化合物可以药用碱加成盐或离子盐的形式存在。这类盐包括从无机碱例如铵、碱金属及碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐，以及从碱性有机胺例如脂族与芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等衍生的那些盐。
制备和分离盐的方法对于本领域技术人员来说是已知的。可药用盐及其制备的常规方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。参见例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selections andUse(VCHA/Wiley-VCH，200)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January 1977。
优选的本发明化合物
某些本发明化合物是特别令人感兴趣的并且是优选的。以下列出了若干组优选的化合物。应理解的是，每一列表可以与其它列表或本文所述的分组相组合以产生其它组优选的化合物。
优选的R1基团
优选的R1基团独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8烷基环烷基、杂环、C1-C6烷基杂环、苯基、苄基、氰基和C1-C4烷基NR6R6’，并且其中所有的苯基、芳基、环烷基或杂环基团或亚基均任选地被1-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基、硝基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基卤代烷基的基团所取代。
优选的R2-基团
优选的R2-基团独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选的Ar1
优选的Ar1基团选自任选取代的C3-C8环烷基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、苯基、哌啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、二氢-苯并[1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-噁嗪基，它们均任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、烷氧基烷基、氰基、卤素、芳基、COOR6和CONR6R6’。特别优选的Ar1基团包括苯基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并***基、咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、二氢-苯并[1，4]二噁英基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-噁嗪基，它们任选地被1-3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、-OC1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和-C0-C4烷基胺。
优选的L1基团
优选的L1基团选自-CH2-、-C(O)-、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O  烷基、-SCH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-O(CH2)3CH2-、-OCH(Et)CH2CH2CH2-、-OCH(iPr)CH2CH2CH2-、-乙炔-CH2-、-OCH(CH3)CH2CH2SCH2-、-O(CH2)3SCH(CH3)-、-O(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH(CN)CH2CH2-、-NR6CH2CH2-、-NR6CH2CH2CH2-、-NR6(CH2)3CH2-、-NR6CH(Et)CH2CH2CH2-、-NR6CH(iPr)CH2CH2CH2、-NR6CH(CH3)CH2CH2SCH2-、-NR6(CH2)2SCH(CF3)-、-OCH(CH3)CH(CH3)-、-OC(CH3)2CH2-、-OCH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-和-NR6CH(CN)CH2CH2-。
优选的R3和R4基团
优选的R3和R4基团独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基环烷基、苯基、芳基、C1-C6烷基芳基、杂环、C1-C6烷基杂环、COR6、SO2R6和(CH2)nSO2R6。
还优选这样的R3和R4基团，它们彼此和它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-7元杂环；或者R3和R4之一或二者与L1在NR3R4的氮的α、β或γ位相连接以形成任选取代的杂环基团，所述的杂环基团选自任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、吡咯、2H-吡咯、2-吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁二唑基、噻唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮杂
Figure G05843112420070619D000141
、二氮杂
Figure G05843112420070619D000142
、吡啶基、吲哚基、N-甲基吡咯烷基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并噻吩基。
最优选的R3和R4基团是，它们单独地代表或彼此和它们所连接的氮原子组合形成独立地选自下列的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基、N-吗啉基、苄基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基和N-甲基哌嗪基、2-甲基噻唑基、N-甲基咪唑基和4-哌啶基哌啶。
优选的R6基团
优选的R6或R6’独立地选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、烷基芳基和C3-C8环烷基、
更优选的本发明化合物是下列式I化合物：其中R1是甲基、氯、甲氧基、氟、三氟甲基、二氯、N，N-二甲基或甲基磺酸酯；
w是1且p是0或1；
R2是氢；t是0；
Ar1选自苯基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2-甲基吲哚基、3-甲氧基苯基、2，3-二甲基吲哚基、1-甲基吲哚基、苯并-1，4-噁嗪、4-甲基喹啉基-6基、2，3-二氢吲哚基、噁唑基、3-氯苯基，
L1选自键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-NHCH2CH2、-N(CH3)CH2CH2、-OCH2、-OCH2CH2、-OCH2CH2CH2和-乙炔CH2；
优选R3和R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、环己基；或R3和R4彼此连接或与距离NR3R4的氮1至4个原子(α、β或γ位)的碳原子相连接以形成选自下列的环状基团：吡咯、吗啉代、哌啶基、4-联哌啶、哌嗪基、吡啶基、吗啉基-2-基、N-甲基吗啉基-2-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲基-3H-咪唑、1H-1-甲基咪唑基、吡啶-4-酮、4-羟基-哌啶-1-基、吡啶基，它们任选地含有1或2个选自O、N或S的杂原子。
优选的本发明化合物的实例是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂化物、对映体或对映体混合物：
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-((S)-吡咯烷-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，三氟甲磺酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[3-甲氧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
5-[3-甲氧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-甲氧基-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(2，4-二氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噁唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(环己基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹啉-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，柠檬酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-甲氧基-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-((R)-1-吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐、
2-(4-氯-苯基)-5-[2，3-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[4-(2-[1，4′]联哌啶-1′-基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐。
本发明化合物的制备
方案1显示了通常用于本发明化合物的制备的共同中间体VI的合成路线。
                    方案1
Figure G05843112420070619D000191
中间体VI的制备从硫代酰胺I与β-酮酯II的缩合开始，如步骤1所示。这可通过在极性溶剂(诸如MeOH、EtOH或DMF)中在约室温至80℃的温度下缩合约2至24小时来完成，得到式III的噻唑。
在步骤2中，酯III生成醇IV的还原可利用文献中已知的数种方法之一来完成。例如，将酯III用DIBAL(或其它适宜的还原剂如LiAlH4、NaBH4和LiBH4)在THF(或其它非质子溶剂诸如***或甲苯)中在约-78℃至60℃的温度下还原约1-8小时。将化合物IV通过水性后处理进行分离，并通过本领域已知的方法纯化。
如步骤3所示，羧酸V可从醇IV通过在约-78℃下溶于THF (或***)、用n-BuLi溶液(或其它适宜的碱诸如LDA或HMDA)缓慢处理约2-4小时、然后用CO2(g)的THF(或***)溶液处理来制得。将化合物V通过从稀释的水溶液中沉淀析出而进行分离，然后通过本领域已知的方法纯化。
使用Dean-Stark分水器可以通过除去所产生的H2O而加速反应。
步骤4涉及利用无水条件进行内酯的形成以得到VI。例如，将醇V的无水甲苯(或THF、苯等)溶液用酸催化剂(例如对甲苯磺酸)处理并加热回流4至24小时以环化成VI。Dean-Stark分水器的使用通过除去所产生的H2O而加速反应。
       方案2.式XIII的内酰胺化合物的合成(路线1)
将内酯VI进行加工以得到式XIII化合物，如方案2所示。在步骤5中，将含有游离的OH或NH基团的式VII的硝基化合物用适当的基团保护以得到式VIII化合物，所述基团随后在合成序列中可以除去。例如，将2-甲氧基-4-硝基-苯酚以甲硅烷基醚的形式通过将苯酚溶于极性溶剂诸如DMF或THF、用碱诸如氢化钠处理、然后加入三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(或类似的甲硅烷基试剂如TBSCl、TIPSCl或TBSOTf)来进行保护。将反应液在约室温至50℃下搅拌1至24小时，然后通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。可以使用OH或NH基团的其它保护基，这些保护基是本领域技术人员所熟悉的(参见Philip J.Kocienski，“保护基，”Thieme：New York 1994或Theodora W.Green，“有机合成中的保护基，”John Wiley和Sons：New York，1981)。
在步骤6中，将式VIII化合物通过用5-10％Pd/C在H2气氛(1atm)下在适当的溶剂(如THF、EtOAc、EtOH或MeOH)中在室温下处理约2至24小时将硝基还原得到式IX的胺。可使用本领域已知的几种其它的硝基还原技术。
如步骤7所示，酰胺的形成可利用常用的Weinreb方法来实现(参见Basha，Anwer；Lipton，M.；Weinreb，Steven M.Tetrahedron Letters，1977，48，4171-4174)。例如，将胺IX溶于非质子溶剂(诸如CH2Cl2或甲苯)并用2-2.5M的Me3Al的己烷溶液处理。将形成的溶液在约0℃至室温下搅拌5至60分钟，然后用内酯VI处理。将形成的溶液在约室温至110℃下搅拌约3至24小时以得到酰胺X，将其通过水性后处理进行分离，并通过用***研制或通过快速色谱而纯化。
在步骤8中，内酰胺XI在Mitsunobu条件下制得(Maligres，P.E.；Waters，M.S.；Weissman，S.A.；McWilliams，J.C.；Lewis，S.；Cowen，J.；Reamer，R.A.；Volante，R.P.；Reider，P.J.；Askin，D.J.Het.Chem.2003，40(2)，229-241)。例如，将酰胺X溶于适当的无水溶剂(例如THF、CH2Cl2、甲苯等)中，然后用三烷基-或三芳基膦(例如Me3P、Bu3P或Ph3P)和偶氮二羧酸二烷基酯(例如DEAD或DIAD)在适宜的温度(约0℃至室温)下处理约4至24小时。将化合物XI通过水性后处理和色谱纯化进行分离。
在步骤9中，将步骤5中引入的保护基利用适于所用的保护基类型的条件来除去以得到式XII化合物。例如，甲硅烷基醚诸如三异丙基甲硅烷基的除去通过将甲硅烷基醚溶于极性溶剂如THF或CH2Cl2并用氟源诸如nBu4NF或HF·吡啶处理来完成。将反应液在约0至50℃下搅拌约15分钟至4小时，然后通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
式XIII化合物可通过烷基化NH或OH基团(参见步骤10)、通过溶于极性溶剂(如THF、DMF、DMSO和NMP)并用碱诸如NaH或K2CO3和亲电试剂(例如烷基卤、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯)处理来制得。将反应液在约室温至100℃下搅拌4至24小时，然后通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
Figure G05843112420070619D000221
     方案3.式XIII的内酰胺化合物的合成(路线2)
方案3显示了式XIII化合物的另一种合成路线。在该方法中，NH或OH基团的烷基化在合成序列的早期进行。例如，步骤11所示的VII的烷基化在类似于以上步骤8所述的条件下进行以得到式XIV化合物。
在步骤13中，将硝基按照步骤5的描述还原成胺。此外，步骤13和14在分别类似于步骤7和8所述的条件下进行以最终得到式XIII化合物。
Figure G05843112420070619D000222
    方案4.式XIX的吡啶酮化合物的合成(路线1)
方案4和5显示了制备本发明的噻唑-吡啶酮化合物和/或其前体的合成路线。
在方案4的步骤13中，吡啶酮XVII通过氧化中间体醇X在一步反应中制得。例如，将化合物X溶于适当的极性溶剂(例如CH2Cl2、THF)并用氧化剂(例如Dess-Martin periodinane、吡啶·SO3、PDC或在Swern-氧化条件下)处理。氧化条件对于本领域技术人员来说是已知的，并且可参见Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH Publishers，1989，p.604-614。Dess-Martin periodinane是可供选择的用于该转化反应的试剂，并且氧化在约0℃至室温下进行约1小时至3天。将吡啶酮XVII通过水性后处理和色谱纯化而分离。
在步骤14(类似于以上步骤9)中，除去保护基以暴露出NH或OH基团在类似的条件下完成，然后将式XVIII化合物通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
XVIII的OH或NH基团的烷基化(步骤15)可在碱性条件下用烷基化剂进行，如以上步骤10所述，或者在Mitsunobu条件下进行以得到式XIX化合物。
或者，如方案5的步骤16所示，可将中间体XVI在已引入的侧链上利用类似的条件氧化(如以上步骤13所述)，以得到式XIX的噻唑-吡啶酮化合物。
Figure G05843112420070619D000231
         方案5.式XIX的吡啶酮化合物的合成(路线2)
方案6显示了从中间体乙缩醛制备本发明化合物的合成路线，其中L1是具有变化的碳链长度的亚烷基。
Figure G05843112420070619D000241
          方案6.式XXII的胺的合成
如果基团A、B和D(化合物XIII)一起定义缩醛基团(诸如A＝CH且B＝D＝OMe或OEt)，则醛基的水解按照本领域技术人员公知的条件进行(方案6)。例如，在步骤17中，将缩醛XX溶于适当的溶剂(例如THF、丙酮、MeOH)并用水和酸催化剂(例如对甲苯磺酸)在回流下处理约4至24小时以得到醛XXI。还原氨基化(步骤18)通过将醛XXI溶于二氯乙烷或另一种适当的溶剂诸如CH2Cl2或THF并用伯胺或仲胺和还原剂诸如NaCNBH3或NaBH(OAc)3处理来进行。将该混合物在约室温至80℃下搅拌约30分钟至8小时。将式XXII的胺通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
方案7显示了另一种制备本发明化合物和/或其前体的合成路线。在步骤19中，将内酯VI用保护的胺利用先前在步骤7中所述的条件处理以得到酰胺XXIII。在步骤19中，内酰胺XXIV利用先前在步骤8中所述的条件制得。将内酰胺氮利用与所用的保护基类型相一致的条件进行脱保护，如步骤21所示。例如，将3，4-二甲氧基苄基在酸性条件(例如对甲苯磺酸或TFA)下在溶剂诸如甲苯中于室温至回流的温度下反应0.5至4小时来除去。将内酰胺XXIV通过从水中沉淀析出而分离，并且通过本领域已知的方法纯化。
在步骤22中，利用催化的交叉偶联条件诸如酰胺的Buchwald芳基化将内酰胺偶联到芳基溴上(参见Yin，J.；Buchwald，S.J.J.Am.Chem.Soc.2002，124(21)，6043-6048)。例如，将式XXIV的内酰胺利用碱诸如Cs2CO3、钯试剂诸如Pd2dba3和膦配体诸如XantphosTM在非质子溶剂(例如二恶烷、甲苯、苯等)中偶联到溴化物XXV上(其中P2是OH或NH基团的保护基)。反应在约室温至回流的温度下进行约3至24小时，然后通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
如步骤23所示，XXVII的保护基利用与所用的保护基类型相一致的条件除去。例如，将甲硅烷基醚用Bu4NF除去。另外，将对甲苯磺酸酯在碱性条件下用例如LiOH的2∶1二恶烷水溶液除去以得到式XII化合物。
在步骤24中，XII的游离NH或OH基团的烷基化利用先前的步骤8所述的条件来实现以得到式XIII化合物。
Figure G05843112420070619D000251
       方案7.式XIII的内酰胺化合物的合成(路线3)
方案8显示了在本发明化合物的合成中用作试剂的取代的吗啉化合物的优选合成方法。
Figure G05843112420070619D000261
         方案8.取代的吗啉类似物的合成。
在步骤25中，将甲基烯丙基胺(XXVIII)的氨基用苄基通过还原氨基化进行保护。将胺XXVIII溶于极性非质子溶剂，然后用苯甲醛处理。然后将亚胺中间体在室温至50℃下用还原剂如NaBH4还原10至24小时以得到式XXIX的胺，将其通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
在步骤26中，将式XXIX的胺通过用环氧化物(例如氧化异丁烯)和路易斯酸诸如LiBr在室温至60℃下处理1-8小时来进行烷基化以得到式XXX的醇。将该产物通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
在步骤27中，形成取代的吗啉的优选方法是利用卤代-醚化的方法。在该方法中，将式XXX的醇用碘处理。反应在非极性非质子溶剂诸如MTBE和碱性水溶液(例如1M NaHCO3)的两相混合物中进行12至24小时。然后将式XXXI的碘化物通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
在步骤28中，将碘在还原条件下除去以得到式XXXII的苄基吗啉。除去烷基碘基团的常规条件是将碘化物XXXI溶于极性溶剂诸如DMSO并用还原剂如NaBH4处理2至6小时。将式XXXII的吗啉通过水性后处理分离并通过本领域已知的方法纯化。
在步骤29中，将苄基保护基在本领域技术人员公知的常规还原条件下除去。例如，将式XXXII的化合物溶于适当的溶剂(例如THF、EtOH)、然后用3％钯/活性炭在氢气氛下(最大增压至60psi)在40℃下处理最多24小时。将式XXXIII的吗啉通过本领域已知的方法纯化，并可通过用HCl源(例如1.0M HCl的***溶液)处理以盐酸盐的形式分离。
              功能的证明
为了证明本发明化合物具有与MCHR1结合和抑制其功能的能力，建立了结合与功能测定法。所有用在这些测定法中的配体、放射性配体、溶剂和试剂都易于从商业来源获得，或者能够容易地为本领域技术人员所制备。
借助标准聚合酶链反应(PCR)方法，从成人脑cDNA文库(EdgeBiosystems，Cat.38356)克隆人MCHR1的全长cDNA，采用下列引物：有义5’-GCCACCATGGACCTGGAAGCCTCGCTGC-3’；反义5’-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3’。进行PCR反应的最终体积为50μL，其中含有5μL PCR缓冲液的10x储备溶液、1μL 10mM dNTP混合物(最终200μM)、2μL 50mM MgSO4(最终2mM)、0.5μL 20μM各引物的溶液(最终0.2μM)、5μL模板cDNA(含有0.5ng DNA)、0.5μL铂Taq高保真DNA聚合酶(Gibco Life Technologies)和36μL H2O。PCR扩增在Perkin Elmer 9600温度循环计上进行。在94℃下变性90秒后，由94℃25秒、55℃25秒和72℃2分钟组成的扩增顺序重复30次，继之以72℃10分钟的最终延长步骤。所需的PCR产物(1.1Kb)经琼脂糖凝胶电泳确认，按照厂商指导用Geneclean(Bio101)从凝胶中提取谱带。提取之后，将cDNA片段克隆到pCR2.1-TOPO质粒(Invitrogen)中，以确认同一性和序列。
为了生成稳定表达MCHR1的细胞系，然后将***片段亚克隆到pcDNA(+)-3.1-新霉素(Invitrogen)的Xba I和Not I位点中。用QiagenMaxi-prep试剂盒(QIAGEN，Inc.)纯化后，将质粒用Fugene 6(RocheApplied Science)转染到AV12细胞中，所述细胞已经预先用滥交(promiscuous)G蛋白Gα15转染过。将经过转染的细胞用G418(800μg/mL)选择10-14天，从培养平板中分离单一的集落。用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices)测量MCH-刺激的Ca2+瞬态值，进一步选择G418-耐受性集落以用于表达MCHR1。
通常，将各克隆按每孔60,000细胞平板接种在96-孔平板中的100μL生长培养基中(Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)，5％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，10mM HEPES，1mM丙酮酸钠，0.5mg/mL Zeocin，0.5mg/mL遗传霉素)。在37℃下24小时后，除去培养基，用50μL染剂加载缓冲液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS)，含有25mM HEPES，0.04％ Pluronate 127，8μM Fluo3，均来自Molecular Probes)代替。在室温下60分钟的加载期后，吸移染剂加载缓冲液并用100μL HEPES/HBBS代替。将平板置于FLIPR中，读取10秒的基础读数，此时加入含有2μM MCH的100μL缓冲液(最终1μM)，测量历经105秒。为了校正每孔细胞数克隆之间的偏差，将MCH应答相对于肾上腺素诱导的应答进行标化。
125I-MCH结合和功能性GTPγ35S结合测定法都采用从被指定为克隆体43的克隆体中所分离的膜。通常，对来自20只铺满细胞的T225烧瓶中的细胞进行处理，在冷磷酸盐-缓冲盐水(PBS)中洗涤单细胞层，刮取细胞到PBS中，并将细胞颗粒重新悬浮在35mL 250mM蔗糖、50mM HEPES，pH 7.5、1mM MgCl2、24μg/mL DNA酶I和蛋白酶抑制剂中(1片Complete
Figure G05843112420070619D000281
，每50mL所制备的缓冲液，Roche Diagnostics)。或者，可以通过使细胞在20升搅拌的生物反应器中的悬浮培养基中生长来更大规模的生产细胞。在冰上培育5分钟后，用与液上机动搅拌器连接的Teflon/Glass匀浆器的20-25冲程破坏细胞，将匀浆物在40，000rpm下于Beckman Type 70.1 Ti转子中离心。借助Teflon/Glass匀浆作用将颗粒重新悬浮在250mM蔗糖、50mM HEPES，pH 7.5、1.5mM CaCl2、1mM MgSO4和蛋白酶抑制剂中，使蛋白质浓度达到约3-5mg/mL(Pierce BCA测定法，以牛血清白蛋白作为标准物)。将等分试样贮存在-70℃。
采用125I-MCH、化合物和克隆体43膜、在竞争性结合测定法中评估化合物与MCHR1的结合。简言之，测定是在96-孔Costar 3632白色不透明平板中进行的，总体积为200μL，其中含有25mM HEPES，pH 7.0、10mMCaCl2、2mg/mL牛血清白蛋白、0.5％二甲基亚砜(DMSO)、5μg克隆体43膜、200pM 125I-MCH(NEN)、0.625mg/mL麦胚凝集素闪烁亲近测定珠粒(WGA-SPA珠粒，Amersham)和分级剂量的供试化合物。在0.1μM未标记MCH的存在下评估非特异性结合。将密封的平板置于Microbeta Trilux(Perkin Elmer Life和Analytical Sciences Inc.)中，延迟12小时后计数，测定所结合的125I-MCH。
利用Excel
Figure G05843112420070619D000291
(Microsoft Corp.)将浓度-应答数据带入4-参数模型(最大应答、最小应答、Hill系数、IC50)，测定IC50值(被定义为减少125I-MCH的特异性结合达50％所需供试化合物的浓度)。利用Cheng-Prusoff近似法从IC50值计算Ki值，如Cheng等人所述(“抑制常数(Ki)与引起酶反应50％抑制的抑制剂浓度(IC50)之间的关系”，Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973))。125I-MCH的Kd独立地从饱和结合等温线测定。
示例性化合物在结合试验条件下表示出的Ki＜1μM。具体地讲，所测的Ki值示于表1(下面的)中，该表仅仅是为了解释说明的目的。
                表1
  实施例#   平均的MCHR1 Ki(nM)
  2   39.7
  5   10.2
  15   19.0
  33   5.13
  47   3.16
  65   35.8
通过测量供试化合物抑制MCH-刺激的GTPγ35S与克隆体43膜结合的能力，评估对MCH活性的功能性拮抗作用。简言之，测定在Costar 3632白色不透明平板中进行，总体积为200μL，其中含有50mM HEPES，pH7.4、5mM MgCl2、10μg/mL皂苷、1.0mg/ml牛血清白蛋白、100mM NaCl、3μM GDP、0.3nM GTPγ35S、10nM MCH(大约等于EC90)、20μg克隆体43膜、5.0mg/ml麦胚凝集素闪烁亲近测定珠粒(WGA-SPA珠粒，AmershamInc.，现在是GE Healthcare))和分级剂量的供试化合物。将平板密封，在4℃下放置16至18小时。延迟1小时使平板与环境温度平衡后，在Microbeta Trilux(Perkin Elmer Life和Analytical Sciences Inc)中计数，以测定所结合的GTPγ35S。
利用Excel(Microsoft)将浓度-应答数据带入4-参数模型(最大应答、最小应答、Hill系数、IC50)，测定IC50值(被定义为减少MCH-刺激的GTPγ35S结合达50％所需供试化合物的浓度)。在借助Schild分析验证竞争性拮抗作用之后，利用改进的Cheng-Prusoff近似法从每一种拮抗体的IC50值和MCH的EC50(单独测定)计算Kb值，如Leff和Dougal所述(TrendsPharmacol.Sci。14：110-112(1993))。
示例性化合物在本文所公开的功能性试验条件下表示出的IC50值＜1μM。
为了证实体内效力，将本发明的化合物通过口服管饲法给药于体重为500-550g的食物诱导的肥胖雄性Long-Evans大鼠(Harlan，IN)。载体由1％CMC和0.25％PS-80的水溶液组成。
将动物单独饲养于恒温的室内(24℃)，进行颠倒的12小时光照/黑暗循环(黑暗10:00/22:00)。水和食物(Teklad 95217，Harlan，WI)随意获取。每天在黑暗开始前3小时将化合物口服给药一次，共给药3天。以3天为一个周期测定食物摄取和体重变化。以10mg/kg进行测试的示例性化合物显示其3天的累积体重增加低于载体处理的对照组。具体地讲，在下表2中给出了所观察到的示例性的相对于对照的3天累积体重减轻，该表仅仅是为了说明的目的。
                   表2
  实施例#   体重减轻10mg/Kg vs.载体对照数据用克表达
  42   1.7
  47   7.2
  52   9.6
实用性
作为MCHR1结合的拮抗剂，本发明的化合物可用于治疗已证实MCHR1受体在其中起作用的人类和非人类动物(尤其是宠物)的病症。本发明化合物可用于治疗或预防的疾病、障碍或病症包括但不限于糖尿病、高血糖、肥胖、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状、脑血管与外周动脉的动脉粥样硬化、胃肠障碍、包括消化性溃疡、食管炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌诱发的那些)、肠溃疡(包括炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和直肠炎)与胃肠溃疡、气道的神经原性炎症、包括咳嗽、哮喘、抑郁、***疾病如良性***增生、肠易激惹综合征与其它需要降低肠运动性的障碍、糖尿病性视网膜病、神经病性膀胱功能障碍、眼内压升高与青光眼以及非特异性腹泻倾倒综合征(diarrheadumping syndrome)。本发明的化合物可用于治疗或预防的疾病、障碍或病症还包括与压力有关的障碍，包括创伤后精神紧张性障碍、物质滥用，包括酒精和药物滥用以及非药理学障碍例如与赌博、性和互联网有关的成瘾。通过抑制MCH活性，本发明化合物提供了降低食欲的效果。即，本发明化合物可用作食欲抑制剂和/或减体重剂。本发明化合物还可与其它已获批准的治疗剂联合使用来治疗、预防和/或缓解肥胖和相关疾病。在该情况下，由于所述联用化合物可能仅需更低的剂量，因此本发明的化合物可以增强所述已获批准的联合治疗的有利作用并将副作用降至最低。所述联合疗法可以单独给药或者以联合制剂的形式给药。与式I化合物联合使用的化合物的实例包括减体重剂(MeridiaTM，XenicalTM)、降胆固醇药(诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、葡萄糖水平控制或调节剂、神经生长因子激动剂(诸如axokine)、***素CB-1拮抗剂化合物(诸如rimonanbant)等。
在治疗非人类非伴侣动物时，本发明化合物可用于减轻体重增长和/或改善饲料利用效率和/或增加瘦肉。
制剂
式I化合物优选地在施用之前被配制成单元剂型。因此，本发明的另一个实施方式是包含式I化合物和药物载体的药物制剂。
本发明的药物制剂是借助已知工艺、使用熟知和容易获得的成分制备的。在制备本发明的制剂时，通常将活性成分(式I化合物)与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，所述载体可以是液体、药片、胶囊、药囊、纸或其它容器形式。当载体充当稀释剂时，它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或于液体介质中)、软与硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌带包装粉剂的形式。
本领域技术人员知道用于制备各种标准制剂的方法、试剂和条件，或者无需过多的实验即可对这些信息进行评价。本发明的组合物可以配制成在对患者施用后可提供迅速、持续或延迟的活性成分释放。
剂量
具体施用剂量取决于围绕每一情况的特定情形。这些情形包括但不限于施用的途径、接受者的既往病史、所治疗的病理状况或症状、所治疗病症/症状的严重性和接受者的年龄与性别。不过，应理解：所施用的治疗剂量将由医师根据有关情形来确定或者就非人类接受者而言由兽医决定。
一般而言，式I化合物的最低有效每日剂量为约20-200mg。通常，有效的最大剂量为约200-1000mg。精确的剂量可以按照医学领域对接受者进行“剂量滴定”的标准实践加以确定；也就是说，最初施用低剂量的化合物，逐渐增加剂量，直至观察到所需的治疗效果。
施用途径
化合物可以借助多种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、局部、静脉内、肌内或鼻内途径。优选的给药途径是口服。
联合疗法
式I化合物可以与其它药物或疗法联合使用，所述药物或疗法已被批准用于治疗/预防/抑制/改善式I化合物对其有用的疾病或病症。这类其它药物可以通过其常用的途径和剂量、与式I化合物同时或先后施用。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除式I化合物以外还含有这类其它药物的药物单元剂型是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。可以与式I化合物联合单独施用或者在同一药物组合物中施用的其它活性成分包括但不限于：(a)胰岛素致敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、
吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)和公开在WO 97/27857、97/28115、97/28137与97/27847中的化合物；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物；
(c)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；
(e)降胆固醇药，例如
i.HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)，
ii.螯合剂(消胆胺、降胆宁和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，
iii.烟醇烟酸或其盐，
iv.增殖物激活受体激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，
v.胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如甲亚油酰胺，
vi.丙丁酚，
vii.维生素E，和
viii.拟甲状腺素药；
(f)PPARδ激动剂，例如公开在WO 97/28149中的那些；
(g)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺、***、奥利司他、axokine、rimonanbant等；
(h)进食行为调节剂，例如神经肽Y拮抗剂(例如神经肽Y5)，例如公开在WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822和WO97/20823中的那些；
(i)PPARα激动剂，例如Glaxo的WO 97/36579所述；
(j)PPARγ拮抗剂，例如WO 97/10813所述；和
(k)血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀和舍曲林
(l)抗精神病试剂，例如奥氮平。
实施例
下列实施例仅供说明制备方案和申请人基于所列方案或其变体制备本发明化合物的能力。实施例不是所制备或可得到化合物的唯一或穷举。
材料和方法
溶剂和试剂以从化学供应商购实的形式使用并且反应在室温下进行，除非另有说明。质谱数据在Micromass Platform LCZ质谱仪上利用电喷雾(ES)解离得到。NMR数据在Varian 400MHz质谱仪上得到并且以ppm的形式进行报告。在所示的情况下使用CEM Discover微波反应器。在全部实验中所用的常规缩写词是：甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和室温(RT)。
               制备例1
三异丙基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-硅烷
将4-硝基愈创木酚(50.0g，295.6mmol)溶于DMF(无水，1000mL)并将该溶液冷却至0-5℃，然后用NaH(60％的矿物油溶液，13.4g，335.0mmol)缓慢处理。将温度保持在＜10℃。将该黄色-橙色溶液在室温下机械搅拌约30分钟，然后冷却至0-5℃。将该混合物用TIPS三氟甲磺酸酯(90.0mL，334.8mmol)处理，将温度保持在＜10℃，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物用14％NH4Cl水溶液(1000mL)终止反应，然后用EtOAc萃取(3x1000mL)。将有机溶液合并，用盐水(1000mL)洗涤，然后真空浓缩得到浅黄色油，将该油通过快速色谱纯化，用100％己烷和10％EtOAc/己烷洗脱得到黄色油状标题化合物(95.8g，99.6％收率)。MS(ES+)326.2(M+1)+。
              制备例2
3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基胺
Figure G05843112420070619D000352
将三异丙基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-硅烷(95.7g，294.0mmol)溶于EtOH(1800mL)并加入5％Pd/C(10.0g)。将该浆液在室温及50psi氢气下氢化8小时。将该浆液通过Celite
Figure G05843112420070619D000353
垫过滤并用EtOH冲洗。将滤液真空浓缩得到棕色油。通过快速色谱纯化，用100％己烷-20％EtOAc/己烷洗脱得到棕色固体状标题化合物(67.4g，77.6％收率)。MS(ES+)296.2(M+1)+。
            制备例3
[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯
Figure G05843112420070619D000361
将4-氯硫代苯甲酰胺(74.0g，431.1mmol)溶于无水EtOH(470ml，无水)。向该溶液中加入乙基-4-氯乙酰乙酸酯(58.0ml，70.1g，426.0mmol)。机械搅拌回流2小时。将反应液冷却至室温并用水(1000ml)稀释。将该混合物用Et2O萃取(2000ml，和2×500ml)。将有机层合并并用盐水(950ml)洗涤。将有机层真空浓缩得到油，重量为121.8g。该油在静置时固化。
将该固体悬浮在异丙醇(610ml)中，然后将浆液加热至35℃，在该温度下所有的固体均溶解。向该溶液中加入水(1830mL)并冷却至室温。在约32℃下出现沉淀。将形成的浆液在室温下机械搅拌4.5小时并过滤。将固体在真空烘箱中于35℃下干燥2天得到固体，重量为107.3g(89.4％收率)。MS(ES+)282.1(M)+。
              制备例4
[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯
Figure G05843112420070619D000362
基本上按照制备例7所述的方法利用4-甲氧基硫代苯甲酰胺制得标题化合物。MS(ES+)278.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
            制备例5
2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
Figure G05843112420070619D000371
将[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(107.4g，381.2mmol)溶于THF(800mL)并冷却至0-5℃。在约3.5小时内缓慢加入DIBAL(1.0M的THF溶液，800mL，800mmol)(略微放热)并将温度保持在＜5℃。将反应液升温至室温并机械搅拌过夜。将反应液冷却至0-5℃并在约15分钟内缓慢补加DIBAL(150mL)，同时将温度保持在＜5℃。将反应液在室温下搅拌2.5小时。冷却至0-5℃并在5小时内缓慢加入饱和Rochelle盐水溶液(2900mL，起初大量放热，少量气体放出)，同时将温度保持在＜10℃。反应混合物在加入约150mL后固化。持续加入时，该混合物变成流体，然后再次固化。将该混合物用EtOAc萃取(2×3300mL)。将有机层合并，然后真空浓缩得到油112.9g。向该油中加入甲苯(600mL)，真空浓缩并重复。将残余物用真空泵干燥6小时得到残余物107.4g(110％收率)。MS(ES+)240.1(M)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，7.39(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，6.98(s，1H)，3.98(m，2H)，3.44(bs，1H)，3.02(t，J＝5.5Hz，2H)。
                 制备例6
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
Figure G05843112420070619D000372
基本上按照制备例5所述的方法利用[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯制得标题化合物。MS(ES+)236.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(s，1H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.03(t，J＝5.3Hz，2H)。
              制备例7
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸
Figure G05843112420070619D000381
将2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(107g总重，91g净重，380mmol)悬浮在THF(1210mL)中。从不溶解的固体中滗出溶液。将THF溶液冷却至-75℃。抽真空并用氮气净化3次。在4小时内缓慢加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，530mL，848mmol)并将温度保持在＜-70℃。然后通过套管在3.5小时内将冷却溶液(-75℃)缓慢加入到含有已被CO2气体(约390g)饱和的THF(-75℃)的烧瓶中，同时将温度保持在＜-60℃(加入时大量放热)。向形成的棕色浆液中补加CO2气体(约355g)。将反应液升温至室温，同时在室温下机械搅拌过夜。
加入1N HCl(2100mL+900mL)，将浆液冷却至16℃并过滤。将形成的固体用己烷(1400mL)冲洗并用过滤漏斗在真空和氮气流下干燥得到固体81.3g(75.4％收率)。MS(ES+)284.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(dt，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.55(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，3.74(t，J＝7.0Hz，2H)，3.35(s，1H)，3.26(t，J＝7.0Hz，2H)。
                   制备例8
4-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸
Figure G05843112420070619D000382
基本上按照制备例7所述的方法利用2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇制得标题化合物。MS(ES+)280.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.38(t，J＝7.0Hz，2H)。
              制备例9
2-(4-氯-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-5-甲酸甲酯
Figure G05843112420070619D000391
将1.0M亚硫酰氯的二氯甲烷溶液(20.0mL，20.0mmol)于0℃下滴加到5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯(3.0g，18.8mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中并在氮气下于0℃下搅拌2小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并将浴温保持在室温。将4-氯硫代苯甲酰胺(3.67g，21.5mmol)加入到残余物中，然后加入甲醇(30.0mL)并在60℃下加热18小时。用水终止反应并用EtOAc萃取(2×)。将有机部分合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-60％)梯度洗脱得到标题化合物(3.3g，57％)。精确质量＝311.0，MS(ES+)312.0(M+1)。1HNMR(CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，3.88(s，3H)，3.82(t，2H，J＝6.8Hz)，3.47(t，2H，J＝6.8Hz)，3.38(s，3H)。
基本上按照制备例13所述的方法利用适当的硫代苯甲酰胺作为原料制得下列化合物制备例9b至9f。
Figure G05843112420070619D000392
             制备例10
5-乙酰氧基-3-氧代-戊酸乙酯
在带有搅拌棒的2L圆底烧瓶中，将乙酸3-丁烯-1-基酯(50g，438.1mmol)溶于1.5L二氯甲烷并冷却至-78℃。将剧烈鼓泡的臭氧通过反应溶液约2小时，同时该溶液变成非常深的颜色(蓝色/紫色)。继续通入鼓泡臭氧5分钟。中断臭氧并鼓入氧气泡，直至颜色完全褪去为止(约15分钟)。向保持在-78℃下的反应液中加入二甲基硫化物(83.8g，99.0mL，1.35mol)。升温至室温过夜。将反应液真空浓缩得到乙酸3-氧代-丙基酯。该物质直接使用而没有进一步纯化或表征。
向圆底烧瓶中加入氯化锡(II)(16.6g，0.088mol)，用氮气净化，然后通过套管加入二氯乙烷(300mL)。通过套管加入偶氮乙酸乙酯(92mL，0.88mol)并搅拌10分钟。通过套管在1小时内缓慢加入乙酸3-氧代-丙基酯(0.44mol)的CH2Cl2(600mL)溶液，然后在50℃油浴中搅拌反应液3小时。真空浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液并除去有机相。将含水部分用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥，通过Celite
Figure G05843112420070619D000411
过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷8％-25％梯度洗脱得到标题化合物(27.8g，31％)，精确质量202.08，质谱(ES)225.1(M+Na)。1H NMR(CDCl3)：δ4.34(t，J＝6.1Hz，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
                制备例11
5-乙酰氧基-2-溴-3-氧代-戊酸乙酯
Figure G05843112420070619D000412
将含有5-乙酰氧基-3-氧代-戊酸乙酯(11.3g，55.9mmol)的圆底烧瓶用氮气净化，通过套管加入乙腈(250mL)并在冰水浴中冷却。加入溴化铜(II)(13.1g，58.7mmol)并在氮气下搅拌5分钟。加入[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘]苯(23.0g，58.7mmol)，搅拌5分钟并用水终止反应。用***萃取(3×)，将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(8％-30％)梯度洗脱得到标题化合物(6.56g，42％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.78(s，1H)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
               制备例12
2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮
Figure G05843112420070619D000421
方法1：将含有4-氯-硫代苯甲酰胺(5.23g，18.6mmol)的圆底烧瓶用氮气净化并通过注射器加入乙腈(50mL)。通过注射器加入5-乙酰氧基-2-溴-3-氧代-戊酸乙酯(3.83g，22.3mmol)的乙腈(15mL)溶液并在室温下在氮气下搅拌1小时。真空浓缩得到固体，用甲苯(100mL)、水(5滴)稀释并加入对甲苯磺酸一水合物(7.08g，37.2mmol)。将分馏装置与收集烧瓶相连接并置于120℃的油浴中。在约80℃(在蒸馏塔的顶部监测)下收集第一蒸馏液后，将油浴温度以5℃的增加速率升至140℃，直至反应液浓缩至一半的体积。除去加热，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取(3×)，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc的CH2Cl2溶液(0％-10％)梯度洗脱得到标题化合物(2.48g，48％)。精确质量＝265.0，MS(ES+)266.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(dt，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.46(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，4.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)。方法2：将1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(21.0mL，21.0mmol)于-78℃下滴加到2-(4-氯-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-5-甲酸甲酯(6.0g，19.3mmol)的二氯甲烷(60.0mL)溶液中并在氮气及0℃下搅拌3小时。将反应混合物用***(50.0mL)和水(50.0mL)终止反应，继续搅拌30分钟并浓缩。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。合并EtOAc，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将p-TsOH(7.0g，36.8mmol)和甲苯(100.0mL)加入到残余物中，在110℃下回流18小时并将反应混合物浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取(2×)。合并EtOAc，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/二氯甲烷(0-5％)梯度洗脱得到标题化合物(1.5g，29％)。
方法3：将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(81.2g，286.2mmol)和p-TsOH一水合物(32.0g，168.2mmol)在甲苯(1200mL)中相混合。将形成的浆液加热回流，最终温度达到约112℃。将形成的褐色溶液机械搅拌回流2小时，同时用Dean-Stark分水器收集水。将反应液冷却至室温并加入饱和NaHCO3水溶液(1700mL)和EtOAc(1700mL)。将各层分离并将水层用EtOAc萃取(2×1700mL)。将有机层合并，用盐水洗涤(1700mL)并真空浓缩。向形成的固体中加入CH2Cl2(500mL)并真空浓缩，用CH2Cl2重复两次以上得到60.1g(79.2％收率)。
基本上按照制备12，方法2所述的方法利用适当的(2-甲氧基-乙基)-噻唑-5-甲酸甲酯作为原料来制备以下化合物：制备例12b-12f。
Figure G05843112420070619D000431
12g：2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮
Figure G05843112420070619D000432
基本上按照实施例12，方法3所述的方法利用4-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸制得该标题化合物。MS(ES+)262.2(M+1)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，4.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.21(t，J＝6.2Hz，2H)。
                制备例13
叔丁基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-二甲基-硅烷
Figure G05843112420070619D000441
将叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(14g，90mmol)加入到4-硝基愈创木酚(5g，30mmol)的DMF(250mL)溶液中，然后加入咪唑(6.13g，90mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(150mL)终止反应。用二***萃取(3×200mL)。将合并的有机部分用水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用15％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱得到浅黄色油状标题化合物(8.053g，95％)。MS(ES+)284.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(dd，J＝7.8Hz，2.7Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz 1H)，3.85(s，3H)，0.96(s，9H)，0.18(s，6H)。
                   制备例14
1-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-4-硝基-苯
Figure G05843112420070619D000442
将乙醇醛二甲缩醛(5g，47.12mmol)溶于干燥的DMF(100mL)并冷却至0℃。分批加入NaH(60％的分散液，1.88g，47.12mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。加入水(200mL)并用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得到潮湿的黄色固体状标题化合物(7.96g，74％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.77(t，J＝4.8Hz，1H)，4.12(d，J＝5.3Hz，2H)，3.50(s，6H)。
                 制备例15
2，2-二甲基-丙酸2-甲氧基-4-硝基-苯基酯
Figure G05843112420070619D000451
将三甲基乙酰基氯(3.64mL，29.56mmol)溶于干燥的吡啶(100mL)。加入4-硝基愈创木酚(5.0g，29.56mmol)，然后加入DMAP(100mg)并搅拌过夜。减压除去吡啶，然后加入1N HCl溶液以得到白色固体状沉淀，将该沉淀通过真空过滤收集并用水洗涤以得到白色固体状标题化合物(7.4g，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.87(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.37(s，9H)。
             制备例16
1-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯
Figure G05843112420070619D000452
向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入2-甲氧基-4-硝基-苯酚(2.45g，14.5mmol)并用氮气净化。通过注射器加入DMF(25mL)，然后加入K2CO3(3.0g，21.7mmol)和KI(催化量)。在室温下搅拌30分钟并通过注射器加入2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(1.9mL，15.9mmol)。连接回流冷凝器并在120℃油浴中搅拌过夜。用水终止反应，用***萃取(3×)，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。加入二甲苯并再次真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％-60％)梯度洗脱得到标题化合物，为白色残余物(2.55g，68％)。精确质量＝257.1，MS(ES+)258.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，4.77(t，J＝5.2Hz，1H)，4.13(d，J＝4.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，6H)。
                制备例17
4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-吗啉
Figure G05843112420070619D000461
将吗啉(1.50mL，17.20mmol)和1-氯-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.06g，5.65mmol)相混合并在搅拌下于100℃加热4小时。将该溶液冷却至室温，然后在EtOAc(40mL)和1N HCl(20mL)之间进行分配。将有机溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷至50％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到黄色固体状标题化合物(250mg，18％)。MS(ES+)239.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.71(d，1H，J＝2.2Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，3.94(s，3H)，3.87(m，4H)，3.21(m，4H)。
                      制备例18
1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇
Figure G05843112420070619D000462
基本上按照制备例17所述的方法利用4-羟基哌啶制得该标题化合物。MS(ES+)253.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.83(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.69(d，1H，J＝2.6Hz)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)，3.99(s，1H)，3.94(s，3H)，3.90(m，1H)，3.56-3.50(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)。
                 制备例19
1-丙-2-炔基-吡咯烷
Figure G05843112420070619D000471
将炔丙基溴(18.0g，120.0mmol)于0℃下滴加到吡咯烷(23.0g，323.0mmol)的***(50mL)溶液中。在室温下搅拌18小时，然后将反应液过滤以除去固体。将滤液用水稀释并用***萃取。将***用盐水和Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上于低温下浓缩以得到标题化合物(10.0g，77％)。MS(ES+)110(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.33(d，2H，J＝2.2Hz)，2.53(m，4H)，2.12(t，1H，J＝2.4Hz)，1.72(m，4H)。
                     制备例20
1-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷
Figure G05843112420070619D000472
将1-碘-2-甲氧基-4-硝基-苯(618mg，2.21mmol)溶于乙腈(10mL)，然后依次用1-丙-2-炔基-吡咯烷(352mg，3.22mmol)、Et3N(2mL)、CuI(77mg，0.404mmol)和Pd(PPH3)4(360mg，0.311mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc线性梯度洗脱得到橙色油状标题化合物(292mg，51％)。MS(ES+)261.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.3Hz)，3.95(s，3H)，3.72(s，2H)，2.75-2.70(m，4H)，1.87-1.83(m，4H)。
               制备例21
1-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-2-甲氧基-4-硝基-苯
Figure G05843112420070619D000481
基本上按照制备例20所述的方法利用炔丙醛二乙缩醛制得该标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，5.52(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87-3.78(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，1.27(t，6H，J＝7.0Hz)。
              制备例22
1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶
Figure G05843112420070619D000482
将1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(1.19g，4.72mmol)溶于DMF(25mL)，然后加入三异丙基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯(1.50mL，5.56mmol)和Et3N(0.80mL，5.87mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后加入水(50mL)并用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机溶液并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷-20％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到黄色固体状标题化合物(1.55g，80％)。MS(ES+)409.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.84(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.68(d，1H，J＝2.6Hz)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.45-3.38(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.07-1.06(m，21H)。
                制备例23
3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)苯基胺
Figure G05843112420070619D000491
将1-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯烷(292mg，1.12mmol)溶于EtOH(5mL)并用5％Pd/C处理。将黑色混合物用氢气净化，然后在室温及氢气氛(1atm)下搅拌过夜。将该黑色混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D000492
垫过滤，将固体用补加的EtOH(20mL)洗涤。浓缩滤液得到油状标题化合物(240mg，91％)。MS(ES+)235.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.88(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22-6.18(m，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，2H)，2.53-2.41(m，8H)，1.79-1.72(m，6H)。
                     制备例24
4-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-苯基胺
Figure G05843112420070619D000493
基本上按照制备例23所述的方法制得该标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.89(d，1H，J＝8.3Hz)，6.23-6.20(m，2H)，4.48(t，1H，J＝5.9Hz)，3.75(s，3H)，3.68-3.60(m，2H)，3.64(br s，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)。
                  制备例25
7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
Figure G05843112420070619D000494
将2-氨基-5-硝基-苯酚(10.0g，64.9mmol)和NaHCO3(13.1g，155.7mmol)在4-甲基-戊-2-酮(40mL)和水(40mL)中相混合。将该混合物冷却至0℃并在搅拌下缓慢加入氯乙酰氯(6.0mL，75.3mmol)。加入完成后，将该混合物回流5小时。将混合物冷却至室温并静置2.5天。收集浅黄色固体，用水洗涤并在真空烘箱中于80℃下干燥3小时。MS(ES-)193.1(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.76(d，1H，J＝2.6Hz)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，4.72(s，2H)。
            制备例26
7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
Figure G05843112420070619D000501
将7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2.00g，10.3mmol)和THF(10mL)相混合并用BH3·THF(1.0M的THF溶液，35mL)处理。将该溶液加热回流30分钟，然后冷却至0℃并用1N HCl(20mL)终止反应。将该溶液搅拌30分钟，然后浓缩至1/2体积。收集橙色固体，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物(1.66g，89％)。MS(ES+)181.1(M+1)+，MS(ES-)179.2(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.53(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.6Hz)，6.63(d，1H，J＝9.2Hz)，4.15(t，2H，J＝4.4Hz)，3.44-3.40(m，2H)。
                制备例27
5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
Figure G05843112420070619D000502
将1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.36g，13.9mmol)和5-硝基-1H-吲哚(1.50g，9.23mmol)溶于DMF(25mL)并用氢化钠(60％的分散液，1.50g，37.5mmol)小心地处理。将该混合物在室温下搅拌，然后用冷水(100mL)稀释并用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机部分用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％丙酮作为洗脱剂得到黄色油状标题化合物(2.08g，87％)。MS(ES+)260.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，7.37(d，1H，J＝9.2Hz)，7.30(d，1H，J＝3.1Hz)，6.67(d，1H，J＝3.1Hz)，4.29(t，2H，J＝7.3Hz)，2.89(t，2H，J＝7.0Hz)，2.54(m，4H)，1.78(m，4H)。
基本上按照制备例27所述的方法利用适当的硝基芳基或硝基杂环来制得以下化合物：制备例28-36。
Figure G05843112420070619D000511
                制备例37
(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷
Figure G05843112420070619D000522
将1-氯-2-甲氧基-4-硝基-苯(10g，53.3mmol)和(3R)-3-吡咯烷醇(9.3g，106.6mmol)相混合。将该混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却并溶于CH2Cl2(200mL)，用1N NaOH(100mL)洗涤。将萃取液用盐水洗涤(3×50mL)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到中间体吡咯烷醇，为深红色湿的固体粗品(12.17g，95％)。MS(ES+)239.1(M+1)+。
将粗品(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-醇(10.9g，45.5mmol)溶于干燥吡啶(50mL)并冷却至0℃。滴加三异丙基氯硅烷(19.8mL，91mmol)，然后在80℃下加热过夜。减压除去吡啶，然后将粗产物用NaHSO3溶液洗涤并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机溶液，然后干燥并浓缩得到粗产物。用己烷(300mL)在硅胶短柱上纯化并用10％EtOAc的己烷溶液(800mL)冲洗以得到红色油状标题化合物(17.85g，99％)。MS(ES+)395.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，6.45(d，J＝88Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.84(s，3H)，3.84-3.78(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.61-6.53(m，1H)，3.45(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.04-1.01(m，21H)。
               制备例38
1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-吡咯烷-1-基-乙烷-1，2-二酮
Figure G05843112420070619D000531
将草酰氯(11.6g，90.6mmol)滴加到6-硝基吲哚(10.6g，65.4mmol)的***(100mL)溶液中。在室温下搅拌18小时，将形成的沉淀物过滤并干燥。将该沉淀物溶于CH2Cl2(100mL)，冷却至-20℃并滴加吡咯烷(16.0mL，191.5mmol)。升温至室温并搅拌2小时。将反应产生的固体过滤，用***洗涤数次，然后干燥得到标题化合物(8.5g，45％)。MS(ES+)288(M+1)+.
               制备例39
1-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-吡咯烷-1-基-乙烷-1，2-二酮
Figure G05843112420070619D000541
将NaH(0.83g，20.8mmol)滴加到1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-吡咯烷-1-基-乙烷-1，2-二酮(5.0g，17.42mmol)的THF(60mL)溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入碘甲烷(1.18mL，19.2mmol)并继续搅拌18小时。用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将萃取过程中在各层之间所形成的固体过滤。干燥有机部分，浓缩并将固体合并。将该固体用***研制，过滤，然后干燥得到标题化合物(5.20g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(m，2H)，8.30(d，1H，J＝8.8Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，4.01(s，3H)，3.48(t，2H，J＝6.8Hz)，3.41(t，2H，J＝6.4Hz)，1.85(m，4H)。
               制备例40
1-甲基-6-硝基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚
Figure G05843112420070619D000542
将1-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-吡咯烷-1-基-乙烷-1，2-二酮(5.0g，17.4mmol)的THF(20mL)溶液用BH3.THF(70mL 1N的THF溶液，70mmol)处理并在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物并加入EtOH(100mL)，然后加入5N HCl(20mL)并回流6小时。浓缩并用1N NaOH(100mL)稀释。用CH2Cl2萃取(2×)，然后用EtOAc萃取(2×)。合并有机部分，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，用0-10％2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到标题化合物(2.5g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(s，1H)，3.84(s，3H)，2.97(t，2H，J＝8.1Hz)，2.76(t，2H，J＝8.1Hz)，2.61(m，4H)，1.83(m，4H)。
                 制备例41
1-(2-甲氧基-4-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪
向含有2-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(1.0g，5.5mmol)的圆底烧瓶或小瓶中加入二氯乙烷(40mL)、1-甲基哌嗪(1.0ml，8.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.5mmol)。在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用CH2Cl2(1×)和EtOAc(2×)萃取。合并有机部分，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH(0.005％NH4OH)/CH2Cl2(5％-10％)梯度洗脱得到标题化合物。MS(ES+)266.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，7.56(J＝8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，2H)，2.52(br.4H)，2.45(br，2H)，2.28(s，3H)。
                   制备例42
1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基胺
Figure G05843112420070619D000552
将5-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚(375mg，1.45mmol)溶于乙醇(15mL)并加入5％Pd/C(149mg)。将黑色混合物用氢气(1atm)净化并在氢气氛下搅拌过夜。将该黑色混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D000553
过滤并将固体用补加的乙醇(～10mL)洗涤。将滤液浓缩得到黄色固体状标题化合物。MS(ES+)230.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝3.1Hz)，6.92(d，1H，J＝2.2Hz)，6.67(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，6.29(d，1H，J＝3.1Hz)，4.21(t，2H，J＝7.5Hz)，3.37(s，2H)，2.86(t，2H，J＝7.5Hz)，2.55(m，4H)，1.79(m，4H)。
基本上按照制备例42所述的方法利用前面制得的或可购买的适当的硝基化合物来制得以下化合物：制备例43-59。
Figure G05843112420070619D000561
Figure G05843112420070619D000571
Figure G05843112420070619D000581
Figure G05843112420070619D000591
          制备例60
5-硝基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚
Figure G05843112420070619D000592
将5-硝基-1H-吲哚(5.00g，30.8mmol)溶于DMF(100mL)并用NaH(1.62g，40.5mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三异丙基-甲硅烷基-三氟甲磺酸酯(9.15mL，33.9mmol)。将该混合物继续搅拌2小时，然后用水(100mL)和1N HCl(40mL)洗涤，然后用EtOAc萃取(3X100mL)。合并有机溶液并用水(2X50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液，将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷-20％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到澄清黄色油状标题化合物(6.30g，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.56(d，1H，J＝2.6Hz)，8.05(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，7.51(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(d，1H，J＝3.1Hz)，6.78(d，1H，J＝3.5Hz)，1.74-1.66(m，3H)，1.14(d，18H，J＝7.9Hz)。
                制备例61
5-硝基-1-三异丙基硅烷基-2，3-二氢-1H-吲哚
基本上按照制备例60所述的方法用5-硝基吲哚啉制得该标题化合物。MS(ES+)320.1(M)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.92-7.90(m，1H)，6.56(d，1H，J＝9.2Hz)，3.86(t，2H，J＝8.8Hz)，3.08(t，2H，J＝8.8Hz)，1.46(m，3H)，1.14(d，18H，J＝7.5Hz)。
基本上按照制备例42所述的方法制得以下化合物：制备62-65。
          制备例62
1-三异丙基硅烷基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺
Figure G05843112420070619D000602
MS(ES+)290.2(M)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D000603
6.62-6.27(m，3H)，3.66(s，2H)，2.89(s，2H)，1.45-1.33(m，3H)，1.10(d，18H，J＝7.5Hz)。
                    制备例63
1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(d，1H，J＝3.1Hz)，6.92(d，1H，J＝2.6Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.43(d，1H，J＝3.1Hz)，1.69-1.61(m，3H)，1.12(d，18H，J＝7.5Hz)。
            制备例64
2，2-二甲基-丙酸4-氨基-2-甲氧基-苯基酯
Figure G05843112420070619D000611
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.31(d，J＝2.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.34(s，9H)。
                 制备例65
(R)-3-甲氧基-4-(3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-苯基胺
Figure G05843112420070619D000612
将(R)-1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷(12g，30.4mmol)溶于EtOH(200mL)并加入5％Pd/C(1.26g)。将该黑色混合物用氢气(1atm)净化并在氢气氛下于室温及60psi下搅拌过夜。将该黑色混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D000613
过滤，将固体用补加的EtOH(100mL)洗涤。浓缩滤液得到深棕色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.31(d，1H，J＝2.6Hz)，6.25(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，3.74(s，3H)，1.34(s，9H)。注意：该标题化合物迅速分解。使用后将该化合物立即储存在冰箱中。MS(ES+)365.2(M+1)+。
                制备例66
3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺
将硼氢化钠(0.58g，15.26mmol)加入到1-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(0.83g，3.07mmol)和NiCl2.6H2O(1.45g，6.12mmol)的MeOH(20mL)溶液中。在室温下搅拌2小时并加入10％NH4OH溶液。用CH2Cl2萃取，然后用EtOAc萃取，合并有机部分，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，用0-10％2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到标题化合物(0.5g，69％)。MS(ES+)241.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(d，1H，J＝3.1Hz)，6.51(dd，1H，J＝8.4，3.1Hz)，4.07(t，2H，J＝6.2Hz)，3.47(s，2H)，2.90(t，2H，J＝6.2Hz)，2.64(m，4H)，1.79(m，4H)。
                       制备例67
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-甲氧基-4-(4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000621
将1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶(1.53g，3.74mmol)溶于THF(30mL)并加入5％Pd/C，然后将该浆液在室温下于氢气氛下搅拌3小时。将该黑色混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D000622
垫过滤，真空浓缩滤液得到3-甲氧基-4-(4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-1-基)-苯基胺(1.42g，100％)，其可直接使用。
将以上3-甲氧基-4-(4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-1-基)-苯基胺(1.41g，3.72mmol)溶于CH2Cl2并加入三甲基铝溶液(2.0M的己烷溶液，2.25mL，4.50mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加入固体2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(1.01g，3.80mmol)并在室温下继续搅拌过夜。用饱和Rochelle盐溶液(15mL)小心地终止反应并在室温下搅拌1小时。将该混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。将所有有机溶液合并，干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液梯度洗脱得到固体状标题化合物(1.00g，42％)。MS(ES+)644.0(M+1)+，(ES-)642.3(M-1)-。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.76(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，5.78(t，1H，J＝4.4Hz)，3.94-3.86(m，3H)，3.78(s，3H)，3.21-3.13(m，4H)，2.78-2.70(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.06-1.04(m，21H)。
               制备例68
(R)-2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-甲氧基-4-(3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000631
向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入(R)-3-甲氧基-4-(3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-苯基胺(750mg，2.05mmol)，用氮气净化并用CH2Cl2(11mL)稀释。通过注射器滴加三甲基铝(2M的己烷溶液，1.03mL，2.05mmol)并在室温下搅拌20分钟。将固体2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(364mg，1.37mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上并通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(0-100％)梯度洗脱得到标题化合物(1.02g，73％)。MS(ES+)630.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ9.88(bs，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(bs，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(bs，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.81(s，3H)，3.69-3.58(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，3.26(t，J＝5.3Hz，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.59(bs，1H)，1.12-0.95(m，21H)。
               制备例69
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000641
将1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基胺(247mg，1.08mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，冷却至0℃并用三甲基铝的溶液(2.0M的己烷溶液，0.7mL，1.40mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。加入2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(272mg，1.02mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和Rochelles盐溶液(5mL)小心地终止反应并在室温下搅拌1小时。用补加的饱和Rochelles盐溶液(10mL)稀释并用CH2Cl2萃取(3×20mL)。将有机部分合并，干燥，过滤并真空浓缩。将粗品固体用二***研制得到白色粉末状标题化合物(400mg，75％)。MS(ES+)495.1(M+1)+MS(ES-)493.2(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.92(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40(d，1H，J＝3.1Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，6.41(d，1H，J＝3.1Hz)，5.84(m，1H)，4.26(t，2H，J＝6.6Hz)，3.91(q，2H，J＝5.3Hz)，3.21(t，2H，J＝5.9Hz)，2.78(t，2H，J＝6.8Hz)，2.46(s，4H)，1.65(m，4H)。
基本上按照制备例69所述的方法制得以下化合物：制备例70-88。制备例82利用4-甲基-N2-(2-吗啉-4-基-乙基)喹啉-2，6-二胺(Krahler，S.E.；Burger，A.J.Am.Chem.Soc.，1941，63 2367-71)制得。
               制备例70
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000651
MS(ES+)496.0(M+1)+，(ES-)494.2(M-1)-。
              制备例71
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000652
MS(ES+)496.0(M+1)+，(ES-)494.2(M-1)-。
               制备例72
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000653
MS(ES+)496.0(M+1)+，(ES-)494.2(M-1)-。
              制备例73
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000661
MS(ES+)509.0(M+1)+，(ES-)507.0(M-1)-。
              制备例74
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[2，3-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000662
MS(ES+)523.1(M+1)+。
           制备例75
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000663
MS(ES+)509.1(M+1)+。
             制备例76
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000664
MS(ES+)564.1(M+1)+。
                 制备例77
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-酰胺
Figure G05843112420070619D000671
MS(ES+)561.1(M+1)+。
               制备例78
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000672
MS(ES+)458.0(M+1)+。
                制备例79
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000673
MS(ES+)506.0(M+1)+。
               制备例80
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000681
MS(ES+)513.0(M+1)+，(ES-)511.2(M-1)-。
               制备例81
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000682
MS(ES+)500.4(M+1)+。
              制备例82
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹啉-6-基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000683
MS(ES+)552.1(M+1)+。
              制备例83
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000684
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D000685
9.99(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.04(d，1H，J＝7.9Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，4.50(t，1H，J＝5.9Hz)，4.19(t，2H，J＝5.3Hz)，3.82(s，3H)，3.69-3.60(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.29(t，2H，J＝5.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.9Hz)，1.91-1.81(m，2H)，1.23-1.17(m，6H)。
              制备例84
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000691
MS(ES+)472.0(M+1)+，470.0(M-1)-。
             制备例85
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure G05843112420070619D000692
MS(ES+)474.0(M+1)+，(ES-)472.3(M-1)-。
              制备例86
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-酰胺
Figure G05843112420070619D000693
MS(ES+)554.1(M+1)+，552.3(M-1)-。
             制备例87
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(1-三异丙基硅烷基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-酰胺
Figure G05843112420070619D000701
MS(ES+)556.0(M+1)+。
             制备例88
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸3，4-二甲氧基-苄基酰胺
Figure G05843112420070619D000702
MS(ES+)433.0(M+1)+，MS(ES-)431.0(M-1)-。1H NMR(CDCl3)：δ9.13(t，1H，J＝5.7Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，1H，J＝1.8Hz)，6.91(d，1H，J＝7.9Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，5.29(t，1H，J＝4.6Hz)，4.40(d，2H，J＝5.7Hz)，3.82-3.76(m，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.15(t，2H，J＝6.2Hz)。
              制备例89
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
方法1：向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基胺(0.65g，2.88mmol)，用氮气净化并用甲苯(5mL)稀释。通过注射器滴加三甲基铝(2M的己烷溶液，1.44mL，2.88mmol)并在室温下搅拌5分钟。加入2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(0.51g，1.91mmol)的甲苯(20mL)溶液，连接回流冷凝器并在80℃的油浴中搅拌过夜。冷却至室温并加入1N HCl，用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机部分用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％-70％)梯度洗脱得到标题化合物(0.78g，83％)。精确质量＝492.1，MS(ES+)493.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ9.91(s，1H)，7.88(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，7.57(ap d，1H)，7.42(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75(t，J＝5.2Hz，1H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，4.03(d，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.46(s，6H)，3.31(t，J＝5.2Hz，2H)。
基本上按照制备例89，方法1所述的方法制得下列化合物：制备90和91。
                    制备例90
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000711
精确质量518，质谱(ES)519.3(M+1)+。
                    制备例91
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
精确质量：500.0，MS(ES+)：501.3(M+1)+。
                    制备例92
2，2-二甲基-丙酸4-{[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯基酯
Figure G05843112420070619D000721
方法2：基本上按照制备例89，方法1所述的方法制得该标题化合物，所不同的是将反应混合物在室温下反应过夜。将反应混合物用1N HCl(20mL)终止反应并用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(20％-70％)梯度洗脱得到标题化合物。MS(ES+)485.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ10.01(s，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，2H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.2Hz，2H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.29(t，J＝5.3Hz，2H)，1.36(s，9H)。
                制备例93
4-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-甲酸[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000722
方法3：基本上按照制备例89，方法1所述的方法制得该标题化合物，所不同的是在室温下反应过夜。将反应混合物冷却并加入1N NaOH(25mL)，用EtOAc萃取(3×10mL)。将从分配的水层/有机层所产生的固体沉淀过滤得到浅黄色粉末状标题化合物。MS(ES+)489.2(M+1)+。1H NMR(d4-MeOH)：δ7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(t，J＝5.3Hz，1H)，4.05(t，J＝5.3Hz，2H)，3.99(d，J＝5.3Hz，2H)，3.86(d，J＝4.4Hz，6H)，3.44(s，6H)，3.25(t，J＝5.7Hz，2H)。
             制备例94
4-(2-羟基-乙基)-2-苯基-噻唑-5-甲酸[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000731
方法4：基本上按照制备例89，方法1所述的方法利用4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基胺(385mg，1.95mmol)和2-苯基-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(300mg，1.30mmol)制得该标题化合物。将该反应混合物在70℃下加热1小时(不需要回流冷凝器)。将反应混合物冷却并加入水(20mL)，然后用EtOAc萃取(3×10mL)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱得到浅棕色固体状标题化合物。MS(ES+)429.2(M+1)+，(ES-)427.2(M-1)-。
               制备例95
2-(3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺
Figure G05843112420070619D000732
方法5：基本上按照制备例89，方法1所述的方法利用下面的另一种后处理方法制得该标题化合物。用1N NaOH稀释并用EtOAc萃取(3×10mL)。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。加入最少量的CH2Cl2以萃取颜色，然后加入己烷以得到固体沉淀。将固体通过真空过滤收集。将该固体用己烷洗涤得到标题化合物。MS(ES+)493.2(M+1)+。
基本上按照制备例95，方法5所述的方法制得下列化合物：制备例96-98。
              实施例1
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000742
方法1：将2-(4-氯-苯基)-4-(4-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺(390mg，0.79mmol)溶于THF(8.0mL)并冷却至0℃。将该溶液用三丁基膦(0.255mL，1.03mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.205mL，1.04mmol)处理。将该溶液升温至室温并搅拌过夜。将该溶液用EtOAc(50mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机部分干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用8％2N NH3/MeOH的CHCl3溶液洗脱得到泡沫。将该泡沫用***研制得到黄色固体状标题化合物(289mg，77％)。MS(ES+)477.4(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.44(d，1H，J＝3.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.43(d，1H，J＝3.1Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，4.11(t，2H，J＝6.8Hz)，3.29(t，2H，J＝6.8Hz)，2.80(t，2H，J＝6.8Hz)，2.49(m，4H)，1.66(m，4H)。
基本上按照实施例1，方法1所述的方法利用适当的中间体4-羟基-乙基-噻唑制得实施例2-13和制备例99-106。
                 实施例2
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
MS(ES+)478.4(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝1.8Hz)，7.43-7.46(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，4.37(s，2H)，4.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.32(t，2H，J＝7.0Hz)，2.99(s，2H)，2.61(s，4H)，1.82(s，4H)。
                   实施例3
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000761
MS(ES+)478.4(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝1.3Hz)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.0，2.0Hz)，4.55(t，2H，J＝7.5Hz)，4.16(t，2H，J＝7.0Hz)，3.32(t，2H，J＝7.0Hz)，3.01(t，2H，J＝7.3Hz)，2.58(s，4H)，1.78(m，4H)。
                 实施例4
2-(4-氯-苯基)-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000762
MS(ES+)478.4(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，1H，J＝0.9Hz)，8.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.67-7.69(m，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝9.0，2.0Hz)，4.54(t，2H，J＝6.4Hz)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)，2.47(s，4H)，1.65(m，4H)。
                   实施例5
2-(4-氯-苯基)-5-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000763
MS(ES+)491.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，2H，J＝7.9Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.37-7.42(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22(s，1H)，4.23(s，2H)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.27(s，2H)，2.69(s，2H)，2.43(s，3H)，1.69(s，4H)，1.69(s，4H)。
               实施例6
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000771
MS(ES+)483.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，J＝7.4Hz，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，4.11(t，J＝5.2.Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.55(s，2H)，3.28(t，J＝5.2Hz，2H)，2.62-2.44(m，8H)，2.29(s，3H)。
                实施例7
2-(4-氯-苯基)-5-[2，3-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000772
MS(ES+)505(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3：δ7.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(m，3H)，7.27(d，1H，J＝10.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，4.24(brs，2H)，4.15(t，2H，J＝6.8Hz)，3.31(t，2H，J＝7.0Hz)，2.77(brs，2H)，2.63(brs，4H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，1.85(brs，4H)。
                  实施例8
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000781
MS(ES+)491.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(s，1H)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz)，3.72(s，3H)，3.32(t，2H，J＝6.8Hz)，2.99(t，2H，J＝8.1Hz)，2.78(t，2H，J＝8.1Hz)，2.63(m，4H)，1.84(m4H)。
                 实施例9
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
MS(ES+)495.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.73-6.67(m，2H)，4.16(t，2H，J＝4.0Hz)，3.99(t，2H，J＝7.0Hz)，3.42-3.37(m，4H)，3.22(t，2H，J＝7.0Hz)，2.61(t，2H，J＝6.8Hz)，2.52-2.47(m，4H)，1.68(s，4H)。
               实施例10
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000783
MS(ES+)482.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D000784
7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45(d，2H，J＝7.9Hz)，7.16(d，1H，J＝7.9Hz)，6.89(d，1H，J＝1.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝7.9，2.2Hz)，4.12(t，2H，J＝6.8Hz)，3.82(s，3H)，3.29(t，2H，J＝7.0Hz)，2.65(t，2H，J＝7.7Hz)，2.54(s，6H)，1.87-1.77(m，6H)。
             实施例11
2-(4-氯-苯基)-5-[4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹啉-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000791
MS(ES+)534.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(s，2H)，6.84(m，1H)，6.67(s，1H)，4.18(t，2H，J＝6.8Hz)，3.59(t，4H，J＝4.4Hz)，3.54-3.48(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.51(m，2H)，2.44(m，7H)。
               实施例12
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000792
MS(ES+)454.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D000793
7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.25(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.15(t，2H，J＝5.7Hz)，4.08(t，2H，J＝7.0Hz)，3.28(t，2H，J＝6.8Hz)，2.94(s，2H)，2.67(s，4H)，1.83(s，4H)。
                   实施例13
2-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
通过将2-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(273mg，0.599mmol)与MeOH(4mL)混合然后加入1.0M HCl/***(0.7mL，0.70mmol)溶液来制得游离碱的盐酸盐。将所有固体溶解后，将该溶液在-20℃下冷却4天。通过过滤收集形成的白色沉淀物，用***洗涤，然后真空干燥得到白色固体状标题化合物(275mg，57％)。MS(ES+)456.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00-6.96(m，1H)，5.69(s，1H)，4.10(t，2H，J＝7.0Hz)，3.86-3.80(m，7H)，3.27(t，2H，J＝7.0Hz)，3.20-3.12(m，4H)。
                  制备例99
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000801
精确质量＝474.1，MS(ES+)475.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97-6.93(m，2H)，6.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.76(t，J＝5.2Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(d，J＝5.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.46(s，6H)，3.29(t，J＝7.0Hz，2H)。
                 制备例100
5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000802
MS(ES+)471.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，6.96-6.99(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(d，J＝5.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.46(s，6H)，3.34(t，J＝7.0Hz，2H)。
               制备例101
5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-苯基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000811
MS(ES+)411.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，4.77(t，J＝5.3Hz，1H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.06(d，J＝5.3Hz，2H)，3.50(s，6H)，3.33(t，J＝7.0Hz，2H)。
              制备例102
5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000812
精确质量＝500.1，MS(ES+)501.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，1.00(s，9H)，0.17(s，6H)。
                  制备例103
2-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000813
MS(ES+)543.4(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D000814
7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(m，2H)，6.72(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.78(s，3H)，3.26(t，2H，J＝6.8Hz)，1.23(m，3H)，1.08(d，18H，J＝7.5Hz)。
                制备例104
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-1-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000821
MS(ES+)626.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.2Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，4.09(t，2H，J＝7.0Hz)，4.00-3.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.27(t，4H，J＝7.0Hz)，2.90-2.83(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.08-1.06(m，21H)。
                  制备例105
2-(4-氯-苯基)-5-(1-三异丙基硅烷基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000822
MS(ES+)538.0(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05-7.03(m，1H)，6.86(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，4.04(t，2H，J＝6.8Hz)，3.74(t，2H，J＝8.6Hz)，3.23(t，2H，J＝6.8Hz)，3.00(t，2H，J＝8.8Hz)，1.47-1.38(m，3H)，1.13(d，18H，J＝＝7.5Hz)。
              制备例106
2-(4-氯-苯基)-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000831
MS(ES+)415.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88-6.85(m，2H)，6.81(d，1H，J＝8.8Hz)，4.66(s，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(t，2H，J＝7.0Hz)，3.07(t，2H，J＝7.0Hz)。
                制备例107
2-(3-氯-苯基)-5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000832
方法2：基本上按照实施例1，方法1所述的方法制得该标题化合物，所不同的是以下条件。当反应完成时，减压除去溶剂。将残余物溶于最少量的CH2Cl2，然后加入己烷至固体形成沉淀。通过真空过滤收集该固体。将该固体用己烷洗涤数次以得到标题化合物。MS(ES+)475.2(M+1)+。1HNMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，6.87-6.82(m，1H)，4.77(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，4.07(d，J＝4.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.46(s，6H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)。
基本上按照制备例107，方法2所述的方法利用适当的4-羟基-乙基-噻唑中间体制得以下化合物：制备例108-110。
                制备例108
5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000841
MS(ES+)509.2(M+1)+。
                 制备例109
2-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000842
MS(ES+)509.0(M+1)+。
                    制备例110
5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000843
MS(ES+)459.2(M+1)+。
                  制备例111
{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙醛
Figure G05843112420070619D000844
方法1：将2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.695g，1.46mmol)、对甲苯磺酸(0.224g，1.16mmol)、丙酮(10mL)和水(2mL)相混合。连接回流冷凝器并在70℃下搅拌过夜。真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ9.90(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01-6.84(m，3H)，4.62(d，J＝1.2Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.86(s，3H)，3.30(t，J＝6.1Hz，2H)。
                    制备例112
{2-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-乙醛
Figure G05843112420070619D000851
方法2：将5-[4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(145mg，0.309mmol)溶于THF(2ml)和1N HCl溶液(360μl)。在50-60℃下加热过夜(不使用回流冷凝器)。将反应混合物冷却，将该固体真空过滤，将固体用H2O洗涤得到标题化合物。MS(ES+)425.4(M+1)+。
基本上按照制备例112，方法2所述的方法利用适当的原料缩醛制得下表中的化合物：制备例113-117。
Figure G05843112420070619D000852
Figure G05843112420070619D000861
             一般方法1
Figure G05843112420070619D000862
向含有{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙醛(0.064g，0.15mmol)的圆底烧瓶或小瓶中加入二氯乙烷(1.5mL)、仲胺(1.2摩尔当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.1摩尔当量)。在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液终止反应，用CH2Cl2(1×)、EtOAc(2×)萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH(2N NH3)/EtOAc(5％-15％)梯度洗脱得到标题化合物。
基本上按照以上所描述的一般方法利用适当的胺试剂制得实施例14-29。对于实施例28和29，通过将游离碱溶于丙酮然后用化学计量的柠檬酸处理来制得柠檬酸盐。
                    实施例14
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000871
精确质量＝483.1，MS(ES+)484.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(dt，J＝8.5，2.1Hz，2H)，7.45(dt，J＝8.5，2.1Hz，2H)，6.93(m，2H)，6.84(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64(br s，4H)，1.81(m，4H)。
                     实施例15
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000872
精确质量＝497.1，MS(ES+)498.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(m，2H)，6.84(m，1H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.58(br s，4H)，1.65(br s，4H)，1.47(br s，2H)。
                      实施例16
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000881
精确质量＝499.1，MS(ES+)500.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.75(m，4H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(ap t，2H)，2.62(br s，4H)。
                     实施例17
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
精确质量＝485.1，MS(ES+)486.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.15-4.07(m，4H)，3.86(s，3H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(ap d，2H)，2.67(ap t，4H)，1.09(t，J＝7.1Hz，6H)。
                     实施例18
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(环己基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000883
精确质量＝525.2，MS(ES+)526.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.14-4.07(m，4H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(ap t，2H)，2.45(br s，1H)，2.40(s，3H)，1.90-1.77(m，4H)，1.64(br s，2H)，1.29-1.20(m，4H)。
                       实施例19
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
精确质量＝512.2，MS(ES+)513.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.89(m，2H)，6.83(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.16(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(br s，4H)，2.50(br s，4H)，2.30(s，3H)。
                       实施例20
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000892
精确质量＝485.2，MS(ES+)486.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.15-4.07(m，4H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.02H)，2.94-2.85(m，3H)，2.35(br s，3H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H)。
                       实施例21
5-[4-(2-[1，4′]联哌啶-1′-基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000893
精确质量＝580.2，MS(ES+)581.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.15(t，J＝6.4Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，3.06(d，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.52(br s，4H)，2.12(t，J＝11.7Hz，2H)，1.80(ap d，2H)，1.70-1.52(m，7H)，1.43(br s，2H)。
Figure G05843112420070619D000901
Figure G05843112420070619D000911
                 制备例118
2，2-二甲基-丙酸2-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基酯
Figure G05843112420070619D000912
将2，2-二甲基-丙酸4-{[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯基酯(480mg，0.98mmol)和NEt3(177mL，1.27mmol)溶于干燥的CH2Cl2并冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(98.1mL，1.27mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液终止反应并用CH2Cl2萃取(3×10mL)。干燥，过滤并浓缩。将粗产物重新溶于干燥的DMF(6.5mL)并冷却至0℃。分批加入NaH(60％分散液，51mg，1.27mmol)，然后升温至室温过夜。加入1N HCl(20mL)并用EtOAc萃取(3×10mL)。通过过滤从分层中收集不溶性固体。将滤液用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。将形成的物质与所收集的固体合并得到黄色固体状标题化合物(749mg，99％)。MS(ES+)467.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝2.2Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，4.15(t，2H，J＝7.0Hz)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.27(t，2H，J＝7.5Hz)，1.35(s，9H)。
                      制备例119
5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000921
将2，2-二甲基-丙酸2-甲氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基酯(749mg，1.61mmol)溶于无水乙醇(18mL)并加入NaOMe(183.1mg，6.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl溶液终止反应至pH＝7。加入少量EtOAc(15mL)并将固体沉淀物通过真空过滤得到黄色固体状标题化合物(430mg，70％)。MS(ES+)383.3(M+1)+。1HNMR(CDCl3)：δ7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝6.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，4.07(t，J＝7.0.Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)。
                  制备例120
2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000922
将2-(4-氯-苯基)-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(376mg，0.91mmol)溶于甲苯(5.0mL)并用对甲苯磺酸(176mg，0.92mmol)处理。将该溶液搅拌回流2天，然后浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化，用5％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2梯度洗脱得到白色固体状标题化合物(170mg，70％)。MS(ES+)265.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.94(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，3.52(dt，2H，J＝7.1，2.5Hz)，3.04(t，2H，J＝7.3Hz)。
                   制备例121
甲苯-4-磺酸4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯基酯
Figure G05843112420070619D000931
将2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(128mg，0.48mmol)、甲苯-4-磺酸4-溴-2-甲氧基-苯基酯(218mg，0.61mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基夹氧蒽(17.2mg，0.030mmol)、Cs2CO3(0.123mg，0.377mmol)和二恶烷(13mL)相混合。将该溶液用氮气净化30分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(6.7mg，0.0073mmol)。将该混合物搅拌回流过夜，然后冷却至室温。将该混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥、过滤并浓缩有机溶液，将残余物通过快速色谱纯化，用100％己烷-80％EtAc/己烷线性梯度洗脱得到浅棕色固体状标题化合物(155mg，60％)。MS(ES+)541.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝2.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.11(t，2H，J＝6.8Hz)，3.57(s，3H)，3.28(t，2H，J＝6.8Hz)，2.44(s，3H)。
                     制备例122
2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
方法1.将甲苯-4-磺酸4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯基酯(110mg，0.20mmol)与二恶烷(mL)和水(mL)相混合并用LiOH·H2O(44mg，1.0mmol)处理。将该混合物搅拌回流3小时，冷却至室温，用1N HCl(1.0mL)中和并用补加的水稀释。通过过滤收集固体，通过快速色谱纯化，用5％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2洗脱得到米白色固体状标题化合物(29mg，37％)。MS(ES+)387.0(M+1)+，MS(ES-)385.0(M-1)-。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95-6.92(m，2H)，6.80(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.61(s，1H)，4.08(t，2H，J＝7.0Hz)，3.90(s，3H)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)。
方法2.将5-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.92g，1.84mmol)、THF(10mL)和四丁基氟化铵(1M的THF溶液，2.0mL，2.0mmol)相混合并在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液中和，用二***(1×)、EtOAc(2×)萃取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷20％-45％梯度洗脱得到标题化合物，为黄色残余物(0.28g，40％)。精确质量＝386.0，MS(ES+)387.1(M+1)+。
                     制备例123
(R)-2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000951
基本上按照制备例118所述的方法利用下面的另一种后处理方法来制得该标题化合物。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)终止反应并用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机层用水(2×20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，用0-25％EtOAc的己烷溶液洗脱得到标题化合物。MS(ES+)612.1(M+1)+。1HNMR(CDCl3)：δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(bs，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.75-6.68(m，1H)，4.57(bs，1H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.72-3.63(m，1H)，3.43-3.29(m，2H)，3.25(t，J＝7.0Hz，2H)，3.17-3.09(m，1H)，2.20-2.06(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.12-0.98(m，21H)。
                   制备例124
5-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑
Figure G05843112420070619D000952
将亚硫酰氯(4.00ml，53.8mmol)加入到(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(4.0g，35.7mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中并在室温下搅拌18小时。浓缩该反应混合物并向残余物中加入***。超声处理5分钟，过滤并干燥得到标题化合物(5.8g，98％)。MS(ES+)131(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.99(s，1H)，9.18(s，1H)，7.75(s，1H)，5.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
                  制备例125
4-氯甲基-1H-咪唑
Figure G05843112420070619D000961
基本上按照制备例124所述的方法利用(3H-咪唑-4-基)-甲醇制得该标题化合物。MS(ES+)117.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.03(s，1H)，9.12(d，1H，J＝1.3Hz)，7.71(d，1H，J＝1.3Hz)，4.85(s，2H)
                  一般方法2
向含有2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.050g，0.13mmol)的小瓶中加入DMF(1mL)、K2CO3(3摩尔当量)、碘化钾(催化量)和烷基卤(1.2摩尔当量)。在室温下搅拌过夜。如果反应未完成，则在微波反应器中于100℃下加热10分钟，或者在100℃油浴中加热至苯酚原料消耗完。加入水，用EtOAc萃取(3×)，通过Na2SO4干燥管洗脱干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化得到该标题化合物。
基本上按照以上一般方法所述的方法利用适当的烷基卤试剂制得实施例30-36。
                     实施例30
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000963
精确质量＝471.1，MS(ES+)472.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.12-4.07(m，4H)，3.87(s，3H)，3.29(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57(br s，2H)，2.34(br s，6H)，2.07(m，2H)。
                    实施例31
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000971
精确质量＝511.2，MS(ES+)512.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，4.11-4.06(m，4H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53(br s，2H)，2.45(br s，4H)，2.06(m，2H)，1.62(br s，4H)，1.45(br s，2H)。
                         实施例32
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000972
精确质量＝499.2，MS(ES+)500.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.11-4.06(m，4H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，4H)，2.02-1.94(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)。
                         实施例33
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
精确质量＝457.1，MS(ES+)458.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.1Hz，2H)，2.35(s，6H)。
                    实施例34
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000982
精确质量＝477.1，MS(ES+)478.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ8.64(br s，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(ap d，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.29(t，J＝7.0Hz，2H)。
                  实施例35
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000983
精确质量＝480.1，MS(ES+)481.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，7.44(dt，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.08(t，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)。
                     实施例36
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000991
精确质量＝497.1，MS(ES+)498.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(dt，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.45(dt，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.19(ap s，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.81(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，5.25(ap d，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(s，3H)。
                    实施例37
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D000992
将2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(103mg，0.267mmol)、2-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁基酯(Pharmacore，CAS：135065-69-9)(70mg，0.324mmol)和PBu3(84μl，0.324mmol)溶于干燥的甲苯(1.2mL)。冷却至0℃，然后加入1，1’-(偶氮二羰基)哌啶(84μl，0.324mmol)。在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温过夜。反应混合物变稠并转变成凝胶状。加入己烷并通过真空过滤收集固体。将该固体用己烷洗涤数次。将粗产物溶于干燥CH2Cl2(500μl)和TFA(200μl)并搅拌过夜。加入1N NaOH至反应液的pH＝10并用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机部分用Na2SO4过滤，干燥并浓缩得到标题化合物。MS(ES+)486.0(M+1)+。
                 实施例38
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
Figure G05843112420070619D001001
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(吗啉-2-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(460mg，0.928mmol)在氮气下溶于干燥的丙酮(3mL)。加入K2CO3(321mg，1.11mmol)和NaI(14mg，0.092mmol)。真空抽空并向反应混合物中加入氮气。充分混合，然后加入MeI(70mL，1.11mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液(5mL)并用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将形成的残余物用硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CHCl3洗脱得到标题化合物。将该化合物溶于最少量的CH2Cl2并加入HCl/Et2O以制得HCl盐，为黄色-橙色固体(74mg，15％)。MS(ES+)500.0(M+1)+。
                   实施例39
(R)-2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
Figure G05843112420070619D001002
将(R)-2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-三异丙基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(370mg，0.610mmol)溶于干燥的THF(2mL)。加入TBAF(1.0M的THF溶液，610μl，0.610mmol)并搅拌2小时。将反应混合物吸附到硅胶上并减压除去有机溶剂。通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱得到标题化合物。将该化合物溶于最少量的CH2Cl2并加入HCl/Et2O溶液以得到沉淀析出的产物。减压除去有机溶剂并用MeOH研制得到所需产物，为白色固体状的HCl盐(144mg，48％)。MS(ES+)456.0(M+1)+。1H NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(br s，1H)，7.16(br d，J＝8.8Hz，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.19(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(br s，3H)，3.97-3.85(m，3H)，3.66(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.31(t，J＝7.0Hz，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)。
                   制备例126
2-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001011
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-酰胺(1.0g，1.79mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液用Dess-Martin periodinane(1.13g，2.67mmol)处理。在室温下搅拌18小时，用1NNaOH稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。干燥，过滤并浓缩有机溶液，将粗产物通过快速色谱纯化，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度洗脱得到标题化合物(0.47g，48％)。MS(ES+)541.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(m，3H)，6.81(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，3.80(s，3H)，1.25(m，3H)，1.09(d，18H，J＝7.5Hz)。
                       制备例127
2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001021
将2-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.47g，0.87mmol)的THF(5.0mL)溶液用TBAF(1.3mL1N的THF溶液)处理并搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 4。将沉淀物过滤，用水洗涤数次，然后干燥得到标题化合物(0.23g，69％)。MS(ES+)385(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.33(s，1H)，8.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝7.0Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.02-6.97(m，2H)，6.86-6.81(m，2H)，3.74(s，3H)。
                  实施例40
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001022
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺(80mg，0.16mmol)和Dess-Martin periodinane(70mg，0.16mmol)在CH2Cl2中混合并在室温下搅拌48小时。将该混合物用1N NaOH水溶液稀释并用CH2Cl2萃取。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％EtOAc-12％ 2N NH3/MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱得到标题化合物(12mg，16％)。MS(ES+)482.0(M+1)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，1H，J＝7.0Hz)，7.34(s，1H)，6.89-6.99(m，3H)，4.20(t，2H，J＝6.4Hz)，3.86(s，3H)，2.96(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64(s，4H)，1.80(m，4H)。
                     实施例41
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001031
将NaH(0.7g，17.5mmol)于室温下加入到2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(1.6g，4.2mmol)的DMF(15mL)溶液中。搅拌10-30分钟，加入1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.1g，12.4mmol)并在90℃下加热1-2天。冷却反应混合物，用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。将有机部分合并，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，用0-10％2NNH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到游离胺。将该游离胺溶于MeOH(10.0mL)并加入1N HCl的***(10.0mL)溶液，超声处理5分钟并浓缩。将该固体用***研制，将该固体过滤，干燥得到标题化合物(0.97g，45％)。MS(ES+)481.8(M+1)+；游离胺)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H，HCl)，8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.0Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17-7.14(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.37(t，2H，J＝5.1Hz)，3.77(s，3H)，3.61(m，4H)，3.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)。
基本上按照实施例41所述的方法利用适当的烷基化剂制得实施例42-44。
                   实施例42
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001032
MS(ES+)479.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝1.3Hz)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝2.6Hz)，7.06(m，2H)，5.32(s，2H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H)。
                 实施例43
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001041
MS(ES+)498.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.71(d，1H，J＝7.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(m，2H)，7.02(m，2H)，4.44(t，2H，J＝4.9Hz)，3.96(d，2H，J＝10.5Hz)，3.77(m，5H)，3.56-3.52(m，4H)，3.21(m，2H)。
                   实施例44
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001042
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.92(d，1H，J＝1.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，5.19(s，2H)，4.11(t，2H，J＝7.0Hz)，3.83(s，3H)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)。
                  制备例128
4-(2-苄氧基-乙基)-吗啉-3-酮
Figure G05843112420070619D001051
将NaH(0.47g，11.8mmol)于室温下加入到吗啉-3-酮(Vieles，P.；Seguin，J.，Bulletin de la Societe Chimique de France，1953，287-9)(1.0g，9.9mmol)的DMF(10ml)溶液中。搅拌30分钟，加入(2-溴-乙氧基甲基)-苯(2.2g，10.2mmol)并在室温下搅拌18小时。用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将有机液合并，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到油状产物(1.7g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，4.48(s，2H)，4.13(s，2H)，3.80(t，2H，J＝5.1Hz)，3.65(m，2H)，3.59(dd，2H，J＝7.5，2.6Hz)，3.48(t，2H，J＝5.1Hz)。
                制备例129
4-(2-羟基-乙基)-吗啉-3-酮
将4-(2-苄氧基-乙基)-吗啉-3-酮(1.7g，7.23mmol)溶于乙醇(25mL)并加入5％Pd/C(0.30g)。在60psi下氢化过夜，将黑色混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D001053
过滤，将Celite
Figure G05843112420070619D001054
用补加的乙醇(约10mL)洗涤。浓缩滤液得到油状标题化合物(0.7g，70％)。MS(ES+)146.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.11(s，2H)，3.83(t，2H，J＝5.1Hz)，3.73(t，2H，J＝5.3Hz)，3.49(t，2H，J＝5.3Hz)，3.43(t，2H，J＝5.1Hz)，3.12(s，1H)。
                     实施例45
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001061
将2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.70g，1.82mmol)、4-(2-羟基-乙基)-吗啉-3-酮(0.50g，3.45mmol)和三苯基膦(0.50g，1.90mmol)在THF(10.0mL)中混合，搅拌10分钟并加入DIAD(0.77g，3.81mmol)。在80℃下加热2天，冷却反应混合物并用水稀释。用CH2Cl2萃取(2×)，合并有机液，干燥并真空浓缩。将产物通过快速色谱纯化，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到标题化合物(0.40g，43％)。MS(ES+)512.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure G05843112420070619D001062
8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.47(d，2H，J＝8.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98-6.95(m，3H)，6.91(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.27(t，2H，J＝5.2Hz)，4.17(s，2H)，3.89-3.81(m，7H)，3.68(t，2H，J＝5.1Hz)。
                 实施例46
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.20g，0.83mmol)溶于CH2Cl2(10.0mL)并用三甲基铝(2.0M的己烷溶液，0.6mL，1.20mmol)处理。在室温下搅拌15分钟并加入2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(0.22g，0.83mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和Rochelles盐溶液小心地终止反应并在室温下搅拌1小时。用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机部分并干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2并用三乙基胺(0.50mL，3.56mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)处理。在室温下搅拌1小时，用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机部分，干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于THF并用NaH(0.03g，0.75mmol)处理，然后在室温下搅拌18小时。将反应液用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机部分，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用0％-10％ 2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液梯度洗脱得到标题化合物(80mg，37％)。MS(ES+)488.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝2.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，6.97(d，1H，J＝9.2Hz)，4.22(t，2H，J＝5.9Hz)，4.07(t，2H，J＝7.0Hz)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)，3.01(t，2H，J＝5.9Hz)，2.73(m 4H)，1.84(m 4H)。
                  实施例47
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001071
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺(0.92g，1.81mmol)溶于THF(20mL)并将该溶液用三丁基膦(1.0mL，3.47mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.73mL，3.61mmol)处理。将反应液在室温下搅拌18小时。浓缩，将粗产物通过快速色谱纯化，用0-10％ 2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到游离胺。将该游离胺溶于MeOH(10.0mL)并加入1N HCl的***(5.0mL)溶液，超声处理5分钟并浓缩。将固体用***研制，将该固体过滤，然后干燥得到标题化合物(0.64g，69％)。MS(ES+)491.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.26(s，1H)，7.06(dd，1H，J＝8.5，1.6Hz)，4.11(t，2H，J＝7.0Hz)，3.72(s，3H)，3.54(m，2H)，3.33(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.97(m，4H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)。
                      实施例48
2-(4-氯-苯基)-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，二盐酸盐
Figure G05843112420070619D001081
基本上按照实施例46所述的方法以二盐酸盐的形式制得该标题化合物。MS(ES+)439.8(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.38(s，1H)，8.19(d，1H，J＝2.6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝9.1，2.5Hz)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝9.4Hz)，4.42(d，2H，J＝13.8Hz)，4.04(t，2H，J＝6.9Hz)，3.42(m，4H)，3.24(t，2H，J＝6.9Hz)，3.08(m，2H)，2.75(d，3H，J＝4.2Hz)。
                  实施例49
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(60.0mg，0.54mmol)的CH2Cl2溶液用草酰氯(0.15g，1.2mmol)和2滴DMF处理。在室温下搅拌4小时，浓缩并溶于DMF(5.0mL)。向该溶液中加入NaH(62.5mg，1.6mmol)和2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(200.0mg，0.5mmol)的DMF(5mL)悬浮液。在室温下搅拌2小时，用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。合并有机液，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化，用0-10％ 2NNH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到标题化合物(100.0mg，40％)。MS(ES+)481.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝4.0Hz)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(d，1H，J＝2.2Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.04(s，2H)，4.07(t，2H，J＝7.0Hz)，3.83(s，3H)，3.72(s，3H)，3.27(t，2H，J＝6.8Hz)。
                      制备例130
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001091
基本上按照制备例132所述的方法制得该标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.42(d，1H，J＝7.0Hz)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93-6.87(m，2H)，4.54(t，1H，J＝5.7Hz)，3.83(s，3H)，3.72-3.63(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.22(t，6H，J＝7.0Hz)。
                    制备例131
3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯基}-丙醛
将2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3，3-二乙氧基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(180mg，0.36mmol)溶于THF(2.0mL)和水(1.0mL)，然后加入冰乙酸(0.6mL)。将该溶液在45℃下搅拌过夜。将该溶液用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，然后干燥，过滤并浓缩该溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷-80％ EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到标题化合物(94mg，61％)。MS(ES+)425.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.83(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.26(m，1H)，6.99-6.89(m，3H)，3.84(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.3Hz)，2.77(t，2H，J＝7.3Hz)。
                  实施例50
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001101
将3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯基}-丙醛(94mg，0.22mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2.2mL)并加入吡咯烷(20μl，0.24mmol)、AcOH(19μl，0.33mmol)和NaHB(OAc)3(70mg，0.33mmol)。将该黄色溶液在室温下搅拌1小时，然后加入1N NaOH(5mL)并将该混合物用CH2Cl2萃取(2×10mL)。合并有机部分，然后干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用8％2N NH3的MeOH/CHCl3溶液洗脱得到标题化合物(75mg，71％)。MS(ES+)480.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝3.7Hz)，6.97(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93-6.88(m，2H)，3.83(s，3H)，2.70(t，2H，J＝7.7Hz)，2.60(br s，6H)，1.96-1.79(m，6H)。
                 实施例51
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(4-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-1-基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(681mg，1.09mmol)溶于THF(10mL)，然后加入叔丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，1.30mL，1.30mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释并用2N NH4Cl(20mL)洗涤。浓缩有机溶液，将粗产物通过快速色谱纯化，用8％MeOH(2N NH3)/CHCl3洗脱得到半纯产物。将该固体用***研制得到标题化合物，为游离碱(265mg，52％)。将2-(4-氯-苯基)-5-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(53mg，0.11mmol)和MeOH(1mL)混合并加入1N HCl(2.0mL，2.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌至所有固体均溶解，然后冷却至-20℃过夜。将沉淀物通过过滤收集，用***洗涤并真空干燥得到标题化合物(40mg，70％)。MS(ES+)470.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(s，1H)，7.14(s，1H)，4.65(s，4H)，4.16(t，2H，J＝6.8Hz)，3.95(s，3H)，3.64-3.32(m，2H)，3.29(t，2H，J＝7.0Hz)，2.11-1.76(m，4H)。
                      实施例52
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001112
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(833mg，1.74mmol)和MeOH(10mL)混合并加入1N HCl(2.0mL，2.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌至所有固体均溶解，然后冷却至-20℃过夜。将沉淀物通过过滤收集，用***洗涤并真空干燥得到标题化合物(725mg，81％)。MS(ES+)480.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09-7.02(m，2H)，3.83(s，3H)，3.58-3.50(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.68(t，2H，J＝7.7Hz)，2.03-1.93(m，4H)，1.90-1.83(m，2H)。
                    实施例53
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001121
基本上按照实施例52所述的方法制得该标题化合物。MS(ES+)482.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.45(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(d，1H，J＝1.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.9，1.8Hz)，4.11(t，2H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)，3.55-3.47(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.8Hz)，3.15-3.08(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，2.02-1.81(m，6H)。
                     制备例132
甲磺酸2-[2-(4-氯-苯基)-5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-噻唑-4-基]-乙酯
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-酰胺(1.54g，2.77mmol)溶于CH2Cl2(25mL)并加入Et3N(0.33mL，2.36mmol)和甲磺酰氯(0.16mmol，2.13mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后补加Et3N(0.33mL，2.36mmol)和甲磺酰氯(0.16mmol，2.13mmol)。将该混合物继续搅拌2小时，用EtOAc(50mL)稀释，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷-50％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到标题化合物(1.15g，100％)。MS(ES+)632.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.84(m，4H)，7.50-7.43(m，3H)，7.30-7.26(m，2H)，6.62(d，1H，J＝3.1Hz)，4.77(t，2H，J＝6.2Hz)，3.60(t，2H，J＝6.4Hz)，2.99(s，3H)，1.73-1.65(m，3H)，1.14(d，18H，J＝7.5Hz)。
                    制备例133
2-(4-氯-苯基)-5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-酰胺溶于CH2Cl2(25mL)并加入Et3N(0.33mL，2.36mmol)和甲磺酰氯(0.16mmol，2.13mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后补加Et3N(0.33mL，2.36mmol)和甲磺酰氯(0.16mmol，2.13mmol)。将该混合物继续搅拌2小时，用EtOAc(50mL)稀释，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液，然后将粗产物通过快速色谱纯化，用100％己烷-50％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到标题化合物(1.15g，100％)。MS(ES+)536.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(d，2H，J＝8.3Hz)，7.56(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，1H，J＝3.1Hz)，7.14-7.10(m，1H)，6.61(d，1H，J＝2.6Hz)，4.16(t，2H，J＝6.8Hz)，3.29(t，2H，J＝7.0Hz)，1.73-1.65(m，3H)，1.14(d，18H，J＝7.5Hz)。
                  制备例134
2-(4-氯-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将2-(4-氯-苯基)-5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(4.23g，7.89mmol)和THF(50mL)相混合并加入四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，10mL，10mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后用2M NH4Cl水溶液(50mL)终止反应并用CH2Cl2萃取(3×50mL)。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用8％MeOH(2N NH3)/CHCl3作为洗脱剂，然后将形成的黄色固体用***研制得到标题化合物(2.68g，89％)。MS(ES+)380.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.20(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝1.8Hz)，7.43-7.38(m，2H)，7.09(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，6.45-6.43(m，1H)，4.11(t，2H，J＝7.0Hz)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)。
                 制备例135
2-(4-氯-苯基)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001142
基本上按照制备例134所述的方法制得该标题化合物。MS(ES+)381.9(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.13(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，4.04(t，2H，J＝6.8Hz)，3.64(t，2H，J＝8.3Hz)，3.26(t，2H，J＝6.8Hz)，3.08(t，2H，J＝8.3Hz)。
                    制备例136
(±)-3-{5-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2，3-二氢-吲哚-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将2-(4-氯-苯基)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(163mg，0.43mmol)溶于CH2Cl2(4.0mL)并加入(±)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(140mg，0.65mmol)、Et3N(0.09mL，0.64mmol)和[二甲基氨基-([1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(246mg，0.65mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。浓缩，通过快速色谱纯化，用8％MeOH(2N NH3)/CHCl3洗脱得到标题化合物(231mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(s，1H)，7.19-7.15(m，1H)，4.22(t，2H，J＝8.8Hz)，4.07(t，2H，J＝7.0Hz)，3.54(t，1H，J＝8.8Hz)，3.47-3.36(m，3H)，3.29(m，1H)，3.26(t，2H，J＝6.2Hz)，3.18(t，2H，J＝8.3Hz)，2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.41(s，9H)。
               实施例54
(±)-2-(4-氯-苯基)-5-[1-(吡咯烷-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-鎓三氟乙酸盐
Figure G05843112420070619D001152
将(±)-3-{5-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2，3-二氢-吲哚-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(225mg，0.39mmol)溶于TFA(2mL)并在室温下搅拌1小时。浓缩该溶液并将粗产物重新溶于MeOH。通过过滤除去浅黄色固体并用***洗涤。真空干燥得到标题化合物(188mg，82％)。MS(ES+)479.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，2H)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，4.22(t，2H，J＝9.4Hz)，4.07(t，2H，J＝7.0Hz)，3.56-3.47(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.29-3.20(m，6H)，2.35-2.27(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)。
               实施例55
(±)-2-(4-氯-苯基)-5-[1-(1-甲基-吡咯烷-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001161
将(±)-2-(4-氯-苯基)-5-[1-(吡咯烷-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-鎓三氟乙酸盐(167mg，0.28mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3.0mL)并加入低聚甲醛(203mg)、乙酸(0.02mL，0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.37mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后用CH2Cl2稀释(20mL)并用1N NaOH(10mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液，然后将粗产物通过快速色谱纯化，用8％MeOH(2N NH3)/CHCl3洗脱得到黄色固体状标题化合物(86mg，62％)。MS(ES+)493.0(M+1)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(s，1H)，7.15(d，1H，J＝10.1Hz)，4.17(t，2H，J＝8.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.8Hz)，3.33-3.22(m，5H)，3.17-3.10(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.50(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)。
                实施例56
2-(4-氯-苯基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001171
将2-(4-氯-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(49mg，0.13mmol)溶于DMF(1mL)并加入氢化钠(17mg，0.42mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐(35mg，0.14mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将粗产物通过快速色谱纯化，用20％-80％EtOAc/己烷线性梯度洗脱得到标题化合物(32mg，52％)。MS(ES+)471.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55-8.53(m，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.57-7.55(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝7.9Hz)，6.52(d，1H，J＝3.5Hz)，5.53(s，2H)，4.10(t，2H，J＝7.0Hz)，3.27(t，2H，J＝7.0Hz)。
基本上按照实施例56所述的方法利用适当的烷基卤制得实施例57和58。
                     实施例57
2-(4-氯-苯基)-5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001172
MS(ES+)471.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，2H，J＝5.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(d，2H，J＝2.6Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.09(m，3H)，6.56(d，1H，J＝3.1Hz)，5.53(s，2H)，4.11(t，2H，J＝6.8Hz)，3.28(t，2H，J＝7.0Hz)。
               实施例58
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001181
MS(ES+)493.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝3.1Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，4.71(s，2H)，4.12(t，2H，J＝7.0Hz)，4.02-3.94(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.56-3.42(m，4H)，3.29(t，2H，J＝7.0Hz)，3.20-3.08(m，2H)。
                 制备例137
5-硝基-3H-苯并噁唑-2-硫酮
Figure G05843112420070619D001182
将2-氨基-4-硝基苯酚(15.8g，102mmol)和乙基黄原酸钾(18.3g，114mmol)在吡啶(200mL)中混合。将该反应液加热回流1小时。将反应液冷却至室温并倒入浓HCl(100mL)和冰中。过滤并用1N HCl洗涤该固体以除去过量吡啶。将该固体在50℃下真空干燥2天得到标题化合物(15.85g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)。
                制备例138
2-乙硫基-5-硝基苯并噁唑
Figure G05843112420070619D001191
将5-硝基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(10.58g，53.9mmol)溶于无水THF(300mL)。将该混合物在冰浴中冷却至0℃。缓慢加入NaH(4.90g，60％的矿物油分散液)。将形成的混合物在0℃下搅拌10分钟。将碘乙烷(20.0mL，0.250mmol)加入到所形成的混合物中。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上并分2批进行快速柱色谱(330g，120g柱，用10-50％乙酸乙酯/正己烷洗脱两次)得到所需产物(4.93g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45(t，J＝7.6Hz，3H)。
              制备例139
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
Figure G05843112420070619D001192
将2-乙硫基-5-硝基-苯并噁唑(1.17g，5.23mmol)在反应试管中溶于无水THF(10mL)并向该容器中吹入氮气10秒钟。将甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.37mL，9.42mmol)加入到该溶液中。快速密封该容器，然后浸没到预热的油浴(100℃)中并搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，用1.0MNaOH(水溶液)洗涤(2×50mL)，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶快速柱色谱，用2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物(0.608g，40％)。MS(ES+)291.0(M+1)+。
                  制备例140
N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并噁唑-2，5-二胺
Figure G05843112420070619D001201
将甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺(0.583g，2.01mmol)溶于乙酸(8mL)并向该溶液中加入铁(1.12g，20.1mmol)。将该混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物通过Celite
Figure G05843112420070619D001202
过滤并用水/MeOH洗涤。真空浓缩反应混合物。将残余物进行硅胶快速柱色谱，用10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物(0.474g，91％)。MS(ES+)261.2(M+1)+。
                  制备例141
N，N，N′-三甲基-N′-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺
Figure G05843112420070619D001203
基本上按照制备例139所述的方法利用2-甲硫基-5-硝基-苯并噁唑(5.0g，23.8mmol)和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(15.4mL，118.9mmol)在140℃下制得该标题化合物。将产物通过硅胶快速柱色谱纯化(330g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)得到所需产物(2.8g，44％)。MS(ES+)265.3(M+1)+。
                  制备例142
N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噁唑-2，5-二胺
Figure G05843112420070619D001204
按照一般方法B所述的方法利用N，N，N′-三甲基-N′-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺(4.131g，15.63mmol)、乙酸(50mL)和Fe(8.72g，78.15mmol)制得该标题化合物(3.57g，98％)，搅拌3小时：质谱(m/e)：265.3(M+1)。
                     实施例59
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噁唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
将N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噁唑-2，5-二胺(0.50g，2.14mmol)溶于CH2Cl2(10.0mL)并用2N三甲基铝的己烷溶液(2.0mL，4.0mmol)处理。在室温下搅拌15分钟并加入2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(0.60g，2.26mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。将该混合物用饱和Rochelles盐溶液小心地终止反应并在室温下搅拌1小时。用水稀释，将沉淀物过滤并干燥。将该固体(0.30g，0.60mmol)溶解并用三丁基膦(0.26mL，0.90mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.18mL，0.09mmol)处理。将反应液在室温下搅拌18小时并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用0-10％ 2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到游离胺。将该游离胺溶于MeOH(2.0mL)并加入1N HCl的***(1.0mL)溶液，超声处理5分钟并浓缩。将该固体用***研制，过滤，干燥得到标题化合物(0.13g)。MS(ES+)482(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H，J＝2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.92(t，2H，J＝5.3Hz)，3.39(t，2H，J＝5.3Hz)，3.24(t，2H，J＝6.8Hz)，3.17(s，3H)，2.81(d，6H，J＝4.8Hz)。
                实施例60
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001221
基本上按照实施例59所述的方法利用N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并噁唑-2，5-二胺制得该标题化合物。MS(ES+)508(M+1，游离胺)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.79(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，4.39(m，1H)，4.10(t，2H，J＝7.0Hz)，3.48(d，2H，J＝11.4Hz)，3.28(t，2H，J＝2.0Hz)，3.17(m，2H)，3.04(s，3H)，2.73(d，3H，J＝4.8Hz)，2.27(m，2H)，1.94(d，2H，J＝13.2Hz)。
                      实施例61
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001222
将5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.25mg，0.56mmol)、1-丙-2-炔基-吡咯烷(0.12g，1.10mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(12.0mg，0.02mmol)、三乙基胺(0.5mL)的DMF悬浮液用CuI(4.0mg，0.02mmol)处理。在80℃下于氮气下搅拌2天。将反应液用水稀释并用CH2Cl2萃取(2×)。干燥，过滤并浓缩有机溶液，将粗产物通过快速色谱纯化，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液线性梯度洗脱得到标题化合物(30.0mg，12％)。MS(ES+)478.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(m，3H)，6.95(d，1H，J＝2.2Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，4.10(t，2H，J＝6.8Hz)，3.84(m，5H)，3.26(t，2H，J＝6.8Hz)，2.88(m，4H)，1.89(m，4H)。
                  实施例62
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001231
将2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.20g，0.52mmol)、2-咪唑-1-基-乙醇(0.09g，0.80mmol)和三苯基膦(0.27g，1.03mmol)的溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(0.27g，1.34mmol)处理。将该溶液加热至80℃并搅拌18小时。浓缩反应液，将残余物通过快速色谱纯化，用0-10％ 2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到游离胺。将该游离胺溶于MeOH(2.0mL)并加入1N HCl的***(2.0mL)溶液，超声处理5分钟并浓缩。将该固体用***研制，过滤，干燥得到标题化合物(0.15g，58％)。MS(ES+)481(M+1，游离胺)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.84(s，1H)，9.17(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.79(t，1H，J＝1.8Hz)，7.67(t，1H，J＝1.8Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.00(m，2H)，6.86(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.58(t，2H，J＝4.8Hz)，4.35(t，2H，J＝4.8Hz)，4.01(t，2H，J＝7.0Hz)，3.70(s，3H)，3.21(t，2H，J＝7.0Hz)。
                     实施例63
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure G05843112420070619D001232
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(60.0mg，0.12mmol)的MeOH(2.0mL)溶液用1NHCl的***(1.0mL)溶液处理。在室温下超声处理15分钟，浓缩，干燥得到标题化合物(50mg，78％)。MS(ES+)488(M+1；游离胺)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.6Hz)，7.59(m，2H)，7.55(d，1H，J＝2.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，4.43(t，2H，J＝4.8Hz)，4.05(t，2H，J＝7.0Hz)，3.62(m，4H)，3.24(t，2H，J＝7.0Hz)，3.14(m，2H)，2.01(m，2H)，1.86(m，2H)。
                   实施例64
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001241
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-甲酸[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.15g，0.30mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用吡啶重铬酸盐(0.33g，0.88mmol)处理并将该悬浮液在室温下搅拌3天。将反应混合物上到硅胶色谱柱上并用0-10％2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到游离胺。将该游离胺溶于MeOH(1.0mL)并加入1N HCl的***(0.5mL)溶液，超声处理5分钟并浓缩。将该固体用***研制，过滤，干燥得到标题化合物(16mg，10％)。MS(ES+)486(M+1，游离胺)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.3Hz)，7.70(d，1H，J＝2.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，4.49(t，2H，J＝4.9Hz)，3.62(m，4H)，3.15(m，2H)，2.02-1.87(m，4H)。
                  制备例143
苄基-(2-甲基-烯丙基)-胺
Figure G05843112420070619D001251
将苯甲醛(14.5mL，143mmol)加入到甲基烯丙基胺(9.73g，137mmol)和MgSO4(15.0g，125mmol)的THF(180mL)混合物中。搅拌22小时，将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物溶于EtOH(200mL)并用NaBH4(5.00g，132mmol)分3批处理。19小时后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物用1M HCl(200mL)处理，然后用5M HCl(20mL)处理。将该溶液用叔丁基甲基醚(250mL)洗涤，然后用5M NaOH(50mL)处理以呈碱性。将该混合物用CH2Cl2(200mL和100mL)萃取。干燥，过滤并浓缩有机溶液得到无色液体状标题化合物(20.3g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.2-7.4(5H，m)，4.84(1H，s)，4.79(1H，s)，3.63(2H，s)，3.03(2H，s)，1.69(3H，s)。
                     制备例144
1-[苄基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure G05843112420070619D001252
将溴化锂(955mg，11.0mmol)加入到氧化异丁烯(6.20mL，68.8mmol)和苄基-(2-甲基-烯丙基)-胺(9.51g，59.0mmol)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用补加的环氧化物(1.5mL，16.6mmol)处理并在60℃下加热1.7小时。将该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释并用水(200mL)洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将残余物在80℃下真空干燥得到无色油状标题化合物(13.5g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.2-7.4(5H，m)，4.90(1H，s)，4.83(1H，s)，4.18(1H，s)，3.59(2H，s)，2.98(2H，s)，2.27(2H，s)，1.71(3H，s)，1.05(6H，s)。
             制备例145
4-苄基-2-碘甲基-2，6，6-三甲基-吗啉
Figure G05843112420070619D001261
将固体I2(21.1g，83.1mmol)加入到1-[苄基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(17.6g，75.4mmol)的叔丁基甲基醚(250mL)和1M NaHCO3(100mL)的两相混合物中。搅拌18小时，然后加入1M Na2S2O3(100mL)。将该混合物用补加的叔丁基甲基醚(200mL)稀释并分离出有机溶液。将该有机溶液用1M Na2S2O3(100mL)和1M NaHCO3(100mL)的混合物洗涤。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将残余物在60℃下真空干燥得到金色油状标题化合物(25.2g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.2-7.4(5H，m)，3.49(1H，d)，3.47(2H，s)，3.41(1H，s)，2.49(1H，d)，2.23(1H，s)，2.20(1H，s)，2.10(1H，d)，1.24(3H，s)，1.22(3H，s)，1.15(3H，s)。
                   制备例146
4-苄基-2，2，6，6-四甲基-吗啉
Figure G05843112420070619D001262
将固体NaBH4(776mg，20.5mmol)加入到4-苄基-2-碘甲基-2，6，6-三甲基-吗啉(6.22g，17.3mmol)的DMSO(20mL)溶液中，然后将该混合物在100℃下加热。2小时后，补加DMSO(10mL)。1.25小时后，加入另外的NaBH4(120mg，3.17mmol)。1.25小时后除去加热(全部的反应时间＝4.5小时)。将过量的NaBH4用5M HCl(20ml)淬灭。15分钟后，加入5M NaOH(20mL)和1M Na2S2O3(20mL)，然后将该混合物搅拌过夜。将该混合物用叔丁基甲基醚(250mL)和水(100mL)稀释。分离出有机溶液并用补加的水洗涤(4×100mL)。干燥，过滤并浓缩有机溶液。将残余物通过快速色谱纯化，用50％-100％CH2Cl2的戊烷溶液梯度洗脱。将所得到的产物短时间在60℃下真空干燥得到无色液体状标题化合物(2.43g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.2-7.4(5H，m)，3.45(2H，s)，2.12(4H，s)，1.15(12H，s)。
                    制备例147
2，2，6，6-四甲基吗啉
Figure G05843112420070619D001271
将4-苄基-2，2，6，6-四甲基吗啉(Bennett，G.B.；Houlihan，W.J.；Mason，R.B.；Engstrom，R.G.J.Med.Chem。1976，19，709-714)(11.0g，47.1mmol)溶于EtOH(650mL)并加入3％Pd/C(8.61g)。将该混合物在氢气(60psi)下、在40℃下振荡24小时。将混合物过滤以除去Pd催化剂，将滤液用2M HCl的***溶液处理，然后浓缩。将残余物在80℃下真空干燥得到白色固体状标题化合物(6.79g)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.8(2H，brs)，2.88(4H，s)，1.25(12H，s)。
                 制备例148
4-(2-苄氧基-乙基)-2，2，6，6-四甲基-吗啉
Figure G05843112420070619D001272
将500mg(2.79mmol)2，2，6，6-四甲基-吗啉(500mg，2.79mmol)溶于二氯乙烷(10mL)。加入苄氧基-乙醛(470μl，3.35mmol)并在室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(770mg，3.63mmol)并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物倒入100mL 1N NaOH(100mL)中并用CH2Cl2萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤。用硅胶色谱纯化，用0％-10％(2N NH3的MeOH溶液)/CHCl3梯度洗脱得到490mg(63％)所需产物。MS(ES+)278.3(M+1)+。
               制备例149
2-(2，2，6，6-四甲基-吗啉-4-基)-乙醇
Figure G05843112420070619D001281
将4-(2-苄氧基-乙基)-2，2，6，6-四甲基-吗啉(490mg，1.77mmol)溶于MeOH(40mL)。将其加入到含有10％Pd/C(100mg)的MeOH(20mL)浆液的加压容器中。用45psi氢气增压。通过MS监测反应。48小时后，补加一份10％Pd/C(100mg)并重新增压至45psi氢气。继续搅拌3天。将反应混合物通过Celite过滤，用MeOH洗脱。浓缩以定量收率得到所需产物。MS(ES+)188.3(M+1)+。
                   实施例65
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮盐酸盐
将2-(2，2，6，6-四甲基-吗啉-4-基)-乙醇(100mg，0.53mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙基胺(96μl，0.69mmol)，然后将反应液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(53μl，0.69mmol)并搅拌2小时。补加甲磺酰氯(53μl，0.69mmol)并搅拌1小时。补加甲磺酰氯(53μl，0.69mmol)和三乙基胺(96μl，0.69mmol)。在冰箱(-4℃)中储存过夜。将反应混合物倒入1N NaOH(100mL)中并用CH2Cl2萃取(2×100mL)。将合并的有机液用盐水(100mL)洗涤。浓缩有机部分得到粗品甲磺酸盐，将其重新溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)。将该溶液加入到室温下的2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(204mg，0.53mmol)和NaH(21mg，0.53mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)浆液中。在室温下搅拌2小时，然后在80℃下加热48小时。冷却至室温并倒入1N NaOH(200mL)中，然后用EtOAc萃取(2×200mL)。通过硅胶色谱纯化，用0％-10％(2N NH3的MeOH溶液)/CHCl3梯度洗脱得到产物和回收的苯酚的混合物。将该混合物溶于CH2Cl2(100mL)并用1N NaOH萃取(5×100mL)。浓缩得到游离胺形式的纯产物。溶于CH2Cl2(20mL)并加入4M HCl的二恶烷(200μl)溶液。浓缩得到盐酸盐形式的产物。MS(ES+)554.3(M+1)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(bs，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，2小时)，4.52(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.59-3.54(m，4H)，2.95(t，J＝10.0Hz，2H)，1.41(s，6H)，1.16(s，6H)。
                        制备例150
2-[苄基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-乙醇
Figure G05843112420070619D001291
将甲基烯丙基氯(68.8g，0.760mol，Aldrich)加入到N-苄基乙醇胺(100g，0.663mol)和碳酸钾(139g，1.00mol)在水(600mL)中的混合物中。将该混合物在62℃下加热23小时，然后转移到分液漏斗中。将产物用叔丁基甲基醚(500mL)萃取。干燥，过滤并浓缩有机溶液得到无色液体状标题化合物(131g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.20-7.33(5H，m)，4.92(1H，br s)，4.83(1H，br s)，4.35(1H，t)，3.53(2H，s)，3.44-3.50(2H，m)，2.94(1H，s)，2.42(2H，t)，1.69(1H，s)。
                        制备例151
4-苄基-2，2-二甲基-吗啉
Figure G05843112420070619D001301
将2-[苄基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-乙醇(13.0g，63.2mmol)加入到乙酸汞(II)(20.7g，65.0mmol)的水(45mL)和THF(45mL)浆液中。3小时后，将该混合物用NaOH(25mL，2.5M水溶液，125mmol)处理，然后用NaBH4(2.72g，71.9mmol)处理。19小时后，从该混合物中倾析出金属汞，并加入到含有叔丁基甲基醚(250mL)的分液漏斗中。分离出有机溶液，用水(250mL)洗涤，通过硅胶塞过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用5％-10％叔丁基甲基醚的CH2Cl2溶液梯度洗脱。收集并浓缩含产物的级分，然后将残余物溶于己烷(100mL)。将该溶液通过Celite过滤以除去金属汞，然后浓缩滤液得到无色液体状标题化合物(7.01g，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.20-7.40(5H，m)，3.60(2H，m)，3.42(2H，s)，2.29(2H.m)，2.10(2H，s)，1.14(6H，s)。
                    制备例152
2，2-二甲基吗啉盐酸盐
Figure G05843112420070619D001303
将4-苄基-2，2-二甲基-吗啉(5.67g，27.6mmol)溶于CH2Cl2(50mL)并加入1-氯乙基氯甲酸酯(4.60mL，42.2mmol)，同时在室温下搅拌。4小时后，浓缩该溶液并将残余物用MeOH(60mL)处理。将该混合物在60℃下加热2小时，然后再次浓缩。将残余物溶于水(125mL)并用叔丁基甲基醚(125mL)洗涤。浓缩水层，将形成的残余物在80℃下真空干燥得到白色固体状标题化合物(3.91g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.52(2H，br s)，3.75(2H，m)，2.89-2.96(4H，m)，1.25(6H，s)。
                 制备例153
2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-乙醇
Figure G05843112420070619D001311
将2，2-二甲基吗啉(151mg，1.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)并加入乙醇醛(60mg，1.0mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(233mg，1.1mmol)。搅拌3小时，然后通过加入30mL 1N NaOH终止反应。倒入分液漏斗中并用EtOAc萃取(2×50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤。粗醇不经进一步纯化即可使用。MS(ES+)160.2(M+1)+。
                    实施例66
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure G05843112420070619D001312
将2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-乙醇(88mg，0.55mmol)溶于4.5mL THF(4.5mL)。加入2-(4-氯-苯基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(211mg，0.55mmol)。向形成的浆液中加入217mg(0.83mmol)三苯基膦(217mg，0.83mmol)，然后加入161μl(0.83mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。然后反应液变成溶液。将该反应液在80℃下加热16小时。倒入1N NaOH(200mL)中并用CH2Cl2萃取(2×150mL)。通过硅胶色谱纯化，用0％-10％(2N NH3的MeOH溶液)/CHCl3梯度洗脱得到产物和原料苯酚的混合物。将该混合物溶于CH2Cl2(300mL)并用5N NaOH萃取(5×100mL)至所有的苯酚从有机层中除去。将有机层用盐水(100mL)洗涤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(30mL)并用4M HCl的二恶烷(100μl)溶液处理。加入二***至该溶液变浑浊。在室温下搅拌1.5小时，然后将形成的沉淀物过滤得到18mg(6％)所需产物。MS(ES+)526.0(M+1)+，1H NMR(400MHz，(CD3OD)：δ8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.51-4.43(m，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.93-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.70-3.56(m，4H)，3.26-3.19(m，1H)，3.07(d，J＝12.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.30(s，3H)。

Claims (13)

1.式I化合物或其可药用盐
Figure FSB00000546222000011
其中：
“-----”任选地是键以形成双键，
q是0、1、2或3；其中在苯环上的其它位置具有氢原子；
t是1或2；
w是1或2，这取决于取代模式和/或双键的存在；
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基和C1-C8烷氧基；
R2独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
Ar1是选自苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯并
Figure FSB00000546222000012
唑基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-
Figure FSB00000546222000013
嗪基的环状基团，所述环状基团任选地被1至3个独立地选自C1-C8烷基、-OC1-C8烷基和卤素的基团所取代；
L1是键或选自下列的二价连接基：C1-C5烷基、C2-C5链炔基、-OCH2、-OCH2CH2、-OCH2CH2CH2、C2-C5链烯基、-C(O)-、C0-C5烷基-S-C0-C5烷基、C0-C5烷基-NR6-C0-C5烷基、C0-C5烷基-NR6-C1-C5烷基-S-C0-C5烷基，其中所有的L1基团在主链上均最多具有6个碳原子并且其中所有烷基均任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基和羟基的基团所取代；
R3和R4独立地选自氢、任选地被C0-C4烷基NR6R6’取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选地被C1-C8烷基取代的哌啶基；并且其中R3和R4任选地与它们所连接的氮原子一起，或者R3和R4之一或二者与L1在NR3R4的氮的α、β、γ或δ位相连接以形成含氮杂环基团，所述的杂环基团选自吗啉代、哌啶基、4-联哌啶、哌嗪基、吡啶基、吗啉基-2-基、吡咯烷基、噻唑基、咪唑基并且任选地具有1至3个独立地选自下列的取代基：氧代、羟基和C1-C8烷基；
R6和R6’独立地是氢或C1-C8烷基。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中
R1是甲基、氯、甲氧基、氟或三氟甲基；
w是1；
R2是氢；
Ar1选自苯基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2-甲基吲哚基、3-甲氧基苯基、2，3-二甲基吲哚基、1-甲基吲哚基、4-甲基喹啉基-6-基、2，3-二氢吲哚基、苯并
Figure FSB00000546222000021
唑基和3-氯苯基，
L1选自键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-NHCH2CH2、-N(CH3)CH2CH2、-OCH2、-OCH2CH2、-OCH2CH2CH2和-乙炔CH2-；R3和R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、环己基；或者R3和R4彼此连接或与距离NR3R4的氮1至4个原子的碳原子相连接以形成选自下列的环状基团：吗啉代、哌啶基、4-联哌啶、哌嗪基、吡啶基、吗啉基-2-基、N-甲基吗啉基-2-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲基-3H-咪唑、1H-1-甲基咪唑基、吡啶-4-酮、4-羟基-哌啶-1-基。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
4.按照权利要求1所述的化合物，其中R1是氯或甲氧基。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或C1-C3烷基。
6.按照权利要求1所述的化合物，其中基团L1是键或选自下列的二价连接基：-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-NHCH2CH2、-N(CH3)CH2CH2、-OCH2、-OCH2CH2、-OCH2CH2CH2和-乙炔CH2-CH2-。
7.按照权利要求1所述的化合物，其中Ar1选自苯基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2-甲基吲哚基、3-甲氧基苯基、2，3-二甲基吲哚基、1-甲基吲哚基、4-甲基喹啉基-6-基、2，3-二氢吲哚基、苯并
Figure FSB00000546222000022
唑基和3-氯苯基。
8.权利要求6所述的化合物，其中所述的Ar1基团被1-2个独立地选自下列的基团所取代：C1-C3烷基、卤素和C1-C3烷氧基。
9.按照权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与氮原子一起形成任选地被C1-C3烷基取代的吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑基或吗啉代。
10.按照权利要求1所述的化合物，其中R3和R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基NR6R6’、环戊基和环己基，或者与L1基团上的1、2或3个相邻的碳原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、咪唑基和甲基咪唑基。
11.选自下列的化合物或其可药用盐：
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并
Figure FSB00000546222000031
唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶4-酮、
2-(4-甲氧基-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(2，4-二氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并
Figure FSB00000546222000041
唑-5-基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(环己基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹啉-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[2，3-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
5-[4-(2-[1，4′]联哌啶-1′-基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮、
2-(4-氯-苯基)-5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮。
12.包含权利要求1所述的化合物和可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
13.权利要求1所述的式I化合物在制备用于通过抑制MCH活性来治疗肥胖的药物中的用途。
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