CN109928939A - 一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,2,6,6‑四甲基吗啉的制备方法，属于有机合成技术领域，步骤一、将2当量的2‑甲基环氧丙烷慢慢滴加入到0.7‑1当量的氨的甲醇溶剂中，升温至35‑50℃反应25‑40分钟，除去甲醇，然后减压蒸馏得到中间体；步骤二、将步骤一得到的中间体慢慢加入到浓硫酸中，升至75‑85℃反应2‑4小时，然后加入氢氧化钠水溶液直至反应溶液呈弱碱性，减压蒸馏得到的馏分采用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸掉二氯甲烷，然后用水泵减压蒸馏在30‑60℃，0.8‑0.1MPa的真空条件下后得到2,2,6,6‑四甲基吗啉。本发明不仅操作工艺安全，简单方便，生产设备要求不高，而且在保证产品质量和良好的产率的基础上，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，更具体地说，它涉及一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法。
背景技术
2,2,6,6-四甲基吗啉是吗啉衍生物的一种，其化学结构式为：其中吗啉又称***林，分子式为C4H9NO，或写成O(CH2CH2)2NH，它的熔点为-4.76℃，沸点为 128.3℃，密度1.0005g/cm3(20℃)；它在常温下是一种无色油状液体，其化学结构式为：吗啉可由二乙醇胺经硫酸脱水环化制备得到。
据了解，2,2,6,6-四甲基吗啉是一种重要的医药中间体，文献WO2006/66174和US2017/50973报道了其在药物上的应用，文献Journal of Medicinal Chemistry,1997,vol.40,# 11,p.1668-1681报道了其用于***物上的研究。
此化合物目前只有文献WO2006/66174的合成路线如下：
由于上述反应步骤较长，总产低，不适合放大生产，因此我们现在提供了一种新的制备2,2,6,6-四甲基吗啉的合成思路。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，不仅操作工艺安全，简单方便，生产设备要求不高，而且在保证产品质量和良好的产率的基础上，适合放大生产。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，包括操作步骤：
步骤一、将2当量的2-甲基环氧丙烷慢慢滴加入到0.7-1当量的氨的甲醇溶剂中，升温至 35-50℃反应25-40分钟，除去甲醇，然后减压蒸馏得到中间体；
步骤二、将步骤一得到的中间体慢慢加入到浓硫酸中，升至75-85℃反应2-4小时，然后加入氢氧化钠水溶液直至反应溶液呈弱碱性，减压蒸馏得到的馏分采用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸掉二氯甲烷，然后减压蒸馏得到2,2,6,6-四甲基吗啉。
进一步的，在步骤一中，所述中间体的结构式为：
通过采用上述技术方案，上述结构的分子式为：C8H19NO2，其英文名称是1-(2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-2-methyl-propan-2-ol，其中文名称为1-(2-羟基-2-甲基-丙基胺)-2-甲基-丙基-2-醇，它的分子结构中含有羟基、氨基和甲基结构，符合其相对应的核磁氢谱图数据。
进一步的，所述步骤一中涉及的反应方程式为：
进一步的，所述步骤二中涉及的反应方程式为：
通过采用上述技术方案，首先将2当量的原材料2-甲基环氧丙烷与0.7-1当量的氨反应，此时能够加成后得到中间体，中间体的化学名称为：1-(2-羟基-2-甲基-丙基胺)-2-甲基- 丙基-2-醇，其化学结构式为：随后将上述中间体加入到浓硫酸中进行脱水缩成环反应后，减压蒸馏掉反应溶剂后即可得到产物2,2,6,6-四甲基吗啉。
进一步的，步骤一中，反应25-40分钟后在40-70℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸掉甲醇，然后升高温度至70-80℃，真空度为0.1-0.11MPa，减压蒸馏掉副产物后得到中间体。
通过采用上述技术方案，在控制反应温度和时间后，还是会有一部分的原材料剩余，此时少量的原材料2-甲基环氧丙烷会与氨之间发生1:1的加成反应，从而会产生副产物；但是由于副产物的沸点在452.60K，原材料的沸点为325.05K，而中间体的沸点为610.71K，此时副产物、原材料与中间体之间的差距较大，由此可以通过减压蒸馏的方式去除上述副产物和剩余的原材料，由此可以得到较纯的中间体。
进一步的，所述副产物的结构式为：
通过采用上述技术方案，当原材料2-甲基环氧丙烷与氨之间在20℃以下反应时，会有部分的2-甲基环氧丙烷与氨就会按照1:1的方式进行加成，当反应温度升高时，副产物量则会相应减少；同时上述副产物会在步骤一的过程中产生，其中文名称为：1-氨基-2-甲基- 丙基-2-醇，其英文名称为1-Amino-2-methyl-propan-2-ol，其沸点在452.60K。
进一步的，所述副产物产生的化学方程式为：
通过采用上述技术方案，当反应物2-甲基环氧丙烷与NH3按照摩尔比为1:1的方式进行反应时，会在生成副产物从而会影响第二部的成环反应的正常进行，因此需要严格控制反应物的用量和比例。
进一步的，在步骤二中，加入3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至10-12，随后在80-120℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸馏，向减压蒸馏后得到的馏分内加入100-150ml的二氯甲烷萃取10-15次，萃取得到的二氯甲烷相采用无水硫酸钠进行干燥，过滤掉无水硫酸钠后在30-45℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸掉二氯甲烷，得到粗品，随后在45-60℃，真空度为0.1-0.11MPa的条件下用水泵减压蒸馏，即可得到2,2,6,6-四甲基吗啉。
通过采用上述技术方案，在步骤二中，浓硫酸的加入使得整个反应溶液呈强酸性，此时需要加入氢氧化钠水溶液对其调pH至弱碱性，此外经浓硫酸和氢氧化钠反应中和反应得到硫酸钠、水和氢氧化钠的混合澄清溶液(即硫酸钠、氢氧化钠均易溶于水)，而反应中间产物、副产物以及产物2,2,6,6-四甲基吗啉均属于有机相，且易溶于二氯甲烷这类的有机溶液，因此通过二氯甲烷萃取的方式可以进行分层萃取操作，从而能够将多余的硫酸钠、氢氧化钠去除掉，从而有助于提升产品的纯度和质量。
进一步的，在步骤一中，每1g的2-甲基环氧丙烷中需加入1.8-2.2ml的氨的甲醇溶液，所述氨的甲醇溶液中氨与甲醇的摩尔比为1:(2-2.5)。
通过采用上述技术方案，优化试验后发现在上述配比范围内进行反应时得到的中间体的产率较高。
进一步的，在步骤二中，每1g的中间体中需加入3.5-5ml的浓硫酸。
通过采用上述技术方案，优化试验后发现在上述配比范围内进行反应时得到的中间体的产率较高。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种新的合成2,2,6,6-四甲基吗啉方法，操作简单方便，且能够得到较纯的产物。
2、优化的，采用加压蒸馏降低液体的沸点后，不仅减低了提纯的难度、节能环保，而且加快了提纯的效率，十分实用；
3、通过优化各物质的配比后，能够在提高产品的产率的基础上，降低对原材料的消耗，节能环保。
具体实施方式
以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，包括操作步骤：
步骤一、将50g的2-甲基环氧丙烷慢慢滴加入到90ml的含有7％(V/V)液氨的甲醇溶剂中，升温至35℃反应40分钟，接着在40℃，0.08MPa的真空条件下减压蒸掉甲醇。然后继续升温至70℃，调整真空度为0.1MPa，即可减压蒸馏掉副产物(副产物的结构式为)。最后用油泵在70℃，0.98MPa的条件下减压蒸馏，并得到中间体48g，其检测的核磁氢谱图数据是NMR：δH(CDC13；300MHz)2.32(3H,s,2OH+1NH),2.63(4 H,s,OCH2),and 1.26(6H,s,CH3)；因此由上述核磁氢谱图数据和反应方程式的原理共同分析后得到上述中间体的化学结构式为
步骤一所涉及的反应方程式为：
步骤二、将步骤一得到的48g中间体慢慢加入到105ml的浓硫酸中，升温至75℃反应4小时，降至室温(15℃)；然后加入3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至10-10.5，随后在 120℃，0.08MPa的真空条件下用水泵进行减压蒸馏处理，接着再向馏分中加入100ml的二氯甲烷萃取10次，萃取得到的二氯甲烷相合并用无水硫酸钠干燥5小时，过滤掉无水硫酸钠，并在30℃，0.08MPa的真空条件下减上压掉二氯甲烷；随后在45℃，0.1MPa的真空条件下再次用水泵减压蒸馏后得到2,2,6,6-四甲基吗啉37.5g。其检测的核磁氢谱图数据是 NMR：1HNMR(CDC13；300MHz)δ8.62(2H,br s),2.95(4H,s),1.29(12H,s)；因此由上述核磁氢谱图的数据和反应方程式的原理共同分析后得到上述产物2,2,6,6-四甲基吗啉的化学结构式为
步骤二所涉及的反应方程式为：
上述产物2,2,6,6-四甲基吗啉的产率为75.5％。
实施例2：一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，包括操作步骤：
步骤一、将50g的2-甲基环氧丙烷慢慢滴加入到100ml的含有7.2％(V/V)液氨的甲醇溶剂中，升温至40℃反应35分钟，接着在50℃，0.09MPa的真空条件下减压蒸掉甲醇。然后继续升温至71℃，调整真空度为0.103MPa，即可减压蒸馏掉副产物(副产物的结构式为)。最后用油泵在71℃，0.103MPa的条件下减压蒸馏，并得到中间体 49.5g，根据核磁氢谱图的数据得到上述中间体的化学结构式为
步骤二、将步骤一得到的49.5g中间体慢慢加入到120ml的浓硫酸中，升温至80℃反应3.5小时，降至室温(25℃)；然后加入3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11-11.5，随后在100℃，0.09MPa的真空条件下用水泵进行减压蒸馏处理，接着再向馏分中加入120ml 的二氯甲烷萃取12次，萃取得到的二氯甲烷相合并用无水硫酸钠干燥6小时，过滤掉无水硫酸钠，并在40℃，0.09MPa的真空条件下减压掉二氯甲烷；随后在50℃，0.1MPa的真空条件下再次用水泵减压蒸馏后得到2,2,6,6-四甲基吗啉40.2g，上述产物2,2,6,6-四甲基吗啉的产率为80.5％。
实施例3：一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，包括操作步骤：
步骤一、将50g的2-甲基环氧丙烷慢慢滴加入到110ml的含有7.6％(V/V)液氨的甲醇溶剂中，升温至50℃反应25分钟，接着在70℃，0.1MPa的真空条件下减压蒸掉甲醇。然后继续升温至80℃，调整真空度为0.1MPa，即可减压蒸馏掉副产物(副产物的结构式为)。最后用油泵在75℃，0.11MPa的条件下减压蒸馏，并得到中间体50g，根据核磁氢谱图的数据得到上述中间体的化学结构式为
步骤二、将步骤一得到的50g中间体慢慢加入到150ml的浓硫酸中，升温至85℃反应2小时，降至室温(20℃)；然后加入3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11.5-12，随后在 80℃，0.09MPa的真空条件下用水泵进行减压蒸馏处理，接着再向馏分中加入150ml的二氯甲烷萃取15次，萃取得到的二氯甲烷相合并用无水硫酸钠干燥6.5小时，过滤掉无水硫酸钠，并在45℃，0.1MPa的真空条件下减压掉二氯甲烷；随后在60℃，0.1MPa的真空条件下再次用水泵减压蒸馏后得到2,2,6,6-四甲基吗啉42g，上述产物2,2,6,6-四甲基吗啉的产率为84.6％。
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，包括操作步骤：
步骤一、将2当量的2-甲基环氧丙烷慢慢滴加入到0.7-1当量的氨的甲醇溶剂中，升温至35-50℃反应25-40分钟，除去甲醇，然后减压蒸馏得到中间体；
步骤二、将步骤一得到的中间体慢慢加入到浓硫酸中，升至75-85℃反应2-4小时，然后加入氢氧化钠水溶液直至反应溶液呈弱碱性，减压蒸馏得到的馏分采用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸掉二氯甲烷，然后用水泵减压蒸馏在30-60℃，0.8-0.1MPa的真空条件下后得到2,2,6,6-四甲基吗啉。
2.根据权利要求1所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述中间体的结构式为：
3.根据权利要求2所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，步骤一中，反应25-40分钟后在40-70℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸掉甲醇，然后升高温度至70-80℃，真空度为0.1-0.11MPa，减压蒸馏掉副产物后得到中间体。
4.根据权利要求3所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，所述副产物的结构式为：
5.根据权利要求1所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，所述步骤一中涉及的反应方程式为：
6.根据权利要求5所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，在步骤二中，加入3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至10-12，随后在80-120℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸馏，向减压蒸馏后得到的馏分内加入100-150ml的二氯甲烷萃取10-15次，萃取得到的二氯甲烷相采用无水硫酸钠进行干燥，过滤掉无水硫酸钠后在30-45℃，真空度为0.08-0.1MPa的条件下减压蒸掉二氯甲烷，得到粗品，随后在45-60℃，真空度为0.1-0.11MPa的条件下用水泵减压蒸馏，即可得到2,2,6,6-四甲基吗啉。
7.根据权利要求1所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，所述步骤二中涉及的反应方程式为：
8.根据权利要求1所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，在步骤一中，每1g的2-甲基环氧丙烷中需加入1.8-2.2ml的氨的甲醇溶液，所述氨的甲醇溶液中氨与甲醇的摩尔比为1:(2-2.5)。
9.根据权利要求1所述的一种2,2,6,6-四甲基吗啉的制备方法，其特征在于，在步骤二中，每1g的中间体中需加入3.5-5ml的浓硫酸。
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