CN101068546A - 医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法 - Google Patents

医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种相对于保存环境的药物稳定性有所改善，使用性优异、服用方便的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。本发明为医药组合物及所述医药组合物的制造方法，其特征在于含有二氢吡啶类化合物、选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。另外，本发明为医药组合物中二氢吡啶类化合物的稳定化方法，其特征在于，混合二氢吡啶类化合物与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种；以及稳定剂，其特征在于，使用在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中，含有氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。

Description

医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法
技术领域
本发明涉及一种含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，更具体而言，涉及一种相对于加热、光照、湿度等保存环境条件的二氢吡啶类化合物稳定性有所提高的医药组合物及其制造方法、以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法。
背景技术
据称，在以我国为中心的主要发达国家中国民的老龄化正在急速地发展，高血压的半数以上为70岁以上的老年人。但是，对于老年人来说并不适合过度地降低血压，因此服用降血压药剂必须慎重。为此，从作用舒缓、具有持续性的方面等考虑，二氢吡啶类钙拮抗药成为老年患者的高血压的首选药物。作为含有具有钙拮抗作用的二氢吡啶类化合物的医药组合物，已知例如有含有苯磺酸氨氯地平的薄膜包衣片剂、含有阿雷地平的颗粒剂、硝苯地平的细粒剂、盐酸马尼地平的无包衣片剂等。上述制剂，由于二氢吡啶类化合物经光照后易于分解，因此优选在片剂或颗粒剂上实施薄膜包衣，或者在胶囊基材中配合着色剂，或者进行避光保存(例如参照专利文献1)。而且，二氢吡啶类化合物通过与医药组合物的添加剂相接触，有可能发生含量降低或增加杂质的情况。例如，有报告指出，通常作为赋形剂使用的乳糖由于会使苯磺酸氨氯地平分解，因此属于配伍禁忌等(例如参照专利文献2、非专利文献1)。作为其对应的解决方法，例如公开了在医药组合物中以87～94％的高浓度配合结晶纤维素的片剂(例如参照专利文献2)  。
另一方面，在医药品的制剂现场，伴随着片剂、胶囊剂等一包化的普及，片剂自动分包机被广泛地引入。但是，有报告指出在片剂自动分包机中，由于片剂以非包装的状态保管在片剂箱内，因此由于光照、湿度或温度等保存环境的影响等，有可能产生以变色为代表的品质降低的情况(例如参照非专利文献2)。特别是，对于提高了服用性的快速崩解性片剂、易于调整用量的颗粒剂等，难以用着色剂进行包覆，容易受到光照或水分等保存环境的影响。因此，通常基本上限定于通过包装容器进行避光保存等的处理方法，例如即使为实施过配合有包覆剂的包衣的颗粒剂，仍然被指出需要进行避光保存。
如上所述，不仅二氢吡啶类化合物由于光照或热等促进氧化而变得不稳定，而且还因共存的赋形剂的种类而发生稳定性降低，因而可以配合在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中的添加剂的种类、剂型、包装方式等均受到了限制。另外，由于自动分包机的普及，需要有一种即使在非包装的状态下，也不受到制剂行为或保存环境的影响、稳定的、含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。另外，含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，由于高血压的老年患者服用的机会较多，因此期望可制成在患者的吞咽能力降低时也可易于服用的剂型、或者可以满足老年患者慎重服用要求的易于调节用量的剂型。
专利文献1：日本特开2003-104888号公报
专利文献2：国际公开03/051364号
非专利文献1：M.Abdoh et al，“Amlodipine Besylate-ExcipientsInteraction in solid Dosage Form”，Pharmaceutical Development andTechnology，(美国)，2004年，第9卷，第1号，p.15-24
非专利文献2：汤浅宏等4人，“光及BHT共存下的片剂的变色”，医院药学，1995年，第21卷，第3号，p.231-242
发明内容
本发明需要解决的技术问题
本发明的课题为解决上述目前的医药组合物中存在的各个问题，以实现以下的目的。即，本发明的目的在于提供一种确保在医药组合物中的添加剂及保存环境的影响下的二氢吡啶类化合物稳定性、操作性优良、易于服用的、稳定的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。
更具体而言，本发明的目的在于提供一种添加剂的种类、剂型、包装方式等不受限制的，即便在非包装状态下也不受到制剂行为或保存环境影响的、稳定的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，该组合物可提供对于老年人等吞咽能力降低的患者也易于服用的剂型、或者可满足老年患者慎重服用要求的易于调节用量的剂型。
用于解决技术问题的方法
本发明人等为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现通过在医药组合物中含有氧化铁或角叉菜胶、或者含有氧化铁和角叉菜胶二者，可以使二氢吡啶类化合物显著稳定化。具体而言，发现了氧化铁或角叉菜胶抑制因二氢吡啶类化合物的氧化所导致的杂质的产生。另外，本发明人等还发现了一种即使在制剂上不实施特别的防湿外膜或遮光外膜，或者不使用防湿包装或遮光包装等包装，仍可确保作为医药品的品质，且服用性优良、易于调整用量的、含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，从而完成了本发明。
综上所述，本发明通过混合氧化铁或角叉菜胶，或者两者，提供了一种确保相对于热等保存环境的二氢吡啶类化合物稳定性的医药组合物。另外，本发明还提供使医药组合物中的二氢吡啶类化合物稳定化的方法。另外，本发明还提供作为二氢吡啶类化合物稳定剂的氧化铁或角叉菜胶的新型用途。
本发明基于本发明者的上述发现而完成，作为用于解决上述问题的方法，如下所述。即，本发明包含下述内容：
(1)一种医药组合物，其特征在于含有二氢吡啶类化合物、和选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
(2)如(1)所述的医药组合物，其是由二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种混合而成的。
(3)如(1)或(2)所述的医药组合物，其中，二氢吡啶类化合物为苯磺酸氨氯地平。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其中，氧化铁为黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少一种。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的医药组合物，氧化铁的含量相对于1质量份上述二氢吡啶类化合物为0.05～8质量份。
(6)如(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其中，氧化铁为黄色三氧化二铁。
(7)如(6)所述的医药组合物，其中，黄色三氧化二铁的含量相对于1质量份上述二氢吡啶类化合物为0.05～1质量份。
(8)如(1)～(7)中任一项所述的医药组合物，其中，角叉菜胶的含量相对于1质量份上述二氢吡啶类化合物为0.05～1.2质量份。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物为细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂。
(10)如(9)所述的医药组合物，其是由含有下述两个步骤的制造方法所获得的片剂：(I)混合二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种的步骤，(II)对上述(I)步骤得到的混合物进行干式压片的步骤。
(11)如(9)～(10)中任一项所述的医药组合物，其中，片剂为快速崩解性片剂。
(12)医药组合物的制造方法，其特征为含有以下两个步骤：(I)混合二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种的步骤，(II)对上述(I)步骤得到的混合物进行干式压片的步骤。
(13)医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法，其特征在于，混合二氢吡啶类化合物与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
(14)一种稳定剂，其特征在于，使用在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中，含有氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
通过本发明，可保证相对于医药组合物中的添加剂或保存环境的二氢吡啶类化合物稳定性，而且还可以提供一种操作性优异、易于服用的、稳定的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。
更具体而言，通过本发明提供一种含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，即使相对于颗粒剂或细粒剂等比表面积很大的剂型或快速崩解性片剂等难以实施包覆等的剂型，在不使用用于确保品质的特别的包衣剂或胶囊基材或者包装的情况下，也可以保持相对于光照、水分、热的二氢吡啶类化合物稳定性。因此，通过本发明，可以提供一种不必担心伴随着由于在对患者进行给药前的医药品保存环境或自动分包机等制剂中的作业环境的影响、或者流通或制剂行为等所导致的颗粒剂或片剂的破损或粉碎的二氢吡啶类化合物含量降低，可以维持高品质的医药组合物。另外，通过本发明，可以提供即使是吞咽能力降低的患者也易于服用的口腔内快速崩解性片剂、或者可根据患者的症状或年龄以极为少量的水进行药量调节的颗粒剂或可分割片剂等医药组合物。
通过本发明，可以提供一种医药组合物的制造方法，该方法不需要在医药组合物上实施用于稳定二氢吡啶类化合物的遮光被膜等的工序，可以简化制造工序、提高生产性。
另外，通过本发明，可以提供一种二氢吡啶类化合物的稳定化方法或稳定剂，其特征在于不需要在医药组合物上实施用于稳定二氢吡啶类化合物的遮光被膜等，即可抑制由光或热、添加剂等所引起的二氢吡啶类化合物的分解，因此可以提高医药组合物的处方设计的自由度。
附图说明
[图1]图1为在40℃ 75％相对湿度(开放***)下保存时的含有苯磺酸氨氯地平的颗粒剂中杂质含量的经时变化的示意图。
[图2]图2为在60℃(密闭***)下保存时的含有苯磺酸氨氯地平的颗粒剂中杂质含量的经时变化的示意图。
[图3]图3为使用含有苯磺酸氨氯地平的快速崩解片剂的保存稳定性试验中，杂质含量相对于氧化铁与苯磺酸氨氯地平的配合比的变化的示意图。
[图4]图4为使用含有苯磺酸氨氯地平的快速崩解片剂的保存稳定性试验中，杂质含量相对于角叉菜胶与苯磺酸氨氯地平的配合比的变化的示意图。
[图5]图5为通过干式直压法制造的含有苯磺酸氨氯地平的片剂的保存稳定性试验中，黄色三氧化二铁与苯磺酸氨氨地平的配合比和杂质含量比的关系的示意图。
[图6]图6为通过干式直压法制造的含有苯磺酸氨氯地平的片剂的保存稳定性试验中，三氧化二铁与苯磺酸氨氯地平的配合比和杂质含量比的关系的示意图。
[图7]图7为通过干式直压法制造的含有盐酸贝尼地平(ベネジピン)的片剂的保存稳定性试验中，伴随黄色三氧化二铁与盐酸贝尼地平的配合比的杂质含量变化的示意图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式用于说明本发明的示例，本发明并不仅限于该实施方式。本发明只要在不脱离其主要思想的范围内，可以通过各种不同的实施方式进行实施。
(医药组合物)
本发明的医药组合物，含有二氢吡啶类化合物、选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种，进一步还可根据需要含有其它成分而构成。
<二氢吡啶类化合物>
作为上述二氢吡啶类化合物，只要为具有二氢吡啶骨架的化合物即无特别限制，可根据目的进行适当的选择，例如可举出现存的二氢吡啶类化合物或其可药用盐等。需要说明的是，在上述二氢吡啶类化合物中，还包含由手性碳引起的光学异构体、多重结构或环状结构引起的几何异构体、水合物等。另外，作为上述可药用盐，并无特别限制，可根据目的进行适当的选择，例如可举出乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸、安息香酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、磺丙氨酸盐、盐酸盐、溴化氢酸盐、磷酸盐、硫酸盐、碘化氢酸盐、尼古丁酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫代氰酸盐、十一烷酸盐、丙烯酸聚合物盐、羧基乙烯基聚合物盐等。
作为上述二氢吡啶类化合物的具体例子，并无特别限制，可根据目的适当的选择，例如可举出尼群地平(ethyl methyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯)ALFA公司，LUSOCHIMICA公司，URQUIMA.S.A公司)、硝苯地平(Dimethyl1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate(2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯)：コ一ニ一ドケミカル)、尼伐地平(5-Isopropyl-3-methyl(4RS)-2-cyano-1，4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate(5-异丙基-3-甲基(4RS)-2-氰基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯)株式会社パ一マケム·アジア)、苯磺酸氨氯地平((±)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(o-chlorophenyl)-1，4-dihydro-6-methyl-3，5-pyridinedicarboxylatebenzenesulfonate((±)3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(邻氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯苯磺酸盐)：Dr.Reddy’s公司，Moehs Iberica公司，Gedeon Richter公司，Lek Pharm公司)、盐酸尼卡地平(2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl Methyl(RS)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3，5-dicarboxylate(2，6二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4二氢吡啶-3，5二羧酸-3-[(N-苄基-N-甲氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐)：Mediate公司)、盐酸贝尼地平(3-[(3RS)-1-Benzylpiperidin-3-yl]5-methyl(4RS)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3，5-dicarboxylatemonohydrochloride(2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸-5-甲基(4RS)-3-[(3RS)-1-苄基哌啶-3-基酯]盐酸盐)：ダイト株式会社、Recordati公司、大原药品业株式会社、株式会社三洋化学研究所)、盐酸马尼地平(2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl-methyl(±)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate dihydrochloride(1，4-二-氢-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯-2-[(4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基)乙酯盐酸盐，)：株式会社三洋化学研究所)、阿雷地平((±)-Methyl 2-oxopropyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)-甲基-2-氧丙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-间硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯)、阿折地平((±)-3-(1-diphenylmethylazetidin-3-yl)5-isopropyl 2-amino-1，4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)-3-(1-二苯基甲基吖丁啶-3-基)5-异丙基-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、西尼地平((±)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-(E)-propenyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(邻硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸2-甲氧基乙酯肉桂醇酯))、尼索地平(isobutyl methyl(±)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(1.4-二氢-2.6-二甲基-4-(邻硝基苯基)-3.5-吡啶二甲酸异丁甲酯))非洛地平((±)-Ethylmethyl 4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-pyridinedicarboxylate(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯))、盐酸依福地平((±)-2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-5-(5，5-dimethyl-2-oxo-1，3，2-dioxaphosphorinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridinedicarboxylate hydrochloride ethanol((±)-2-[苄基(苯基)氨基]乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己基-2-基)-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶二甲酸酯))、盐酸巴尼地平((±)-(3’S，4S)-3-(1’-benzyl-3’-pyrrolidinyl)methyl-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1，4-dihydropyridine-3，5-dicarboxylate hydrochloride((4S)-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(3S’)-1’-苄基-3’-吡咯烷基-甲基酯盐酸盐，))、氯维地平(methyl(1-oxobutoxy)methyl 4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-pyridinedicarboxylate(甲基-(1-丁酰氧基)甲基-4(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸酯))、尼莫地平(2-methoxyethyl 1-methylethyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(2-甲氧基乙基-1-甲基乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、奥拉地平(3-ethyl-5-methyl-2-[[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]methyl]-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-6-methyl-3，5-pyridinedicarboxylate(3-乙基-5-甲基-2-[[2-2(2-氨基乙氧基)乙氧基]甲基)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯))、普拉地平(Methyl 3-phenyl-2-propyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(甲基-3-苯基-2-丙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、依高地平盐酸盐(Isopropyl(2-(N-methyl-N-(4-fluorobenzyl)amine)ethyl-2，6-dimethyl-4-(2’，3’-methylenedioxyphenyl)-1，5-dihydropyridine-3，5-dicarboxylatehydrochloride(异丙基(2-N-甲基-N(4-氟苄基)胺)乙基-2，6-二甲基-4-(2’，3’-亚甲基二氧苯基)-1，5-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐))、乐卡地平盐酸盐(2-[(3，3-diphenylpropyl)methylamino]-1，1-dimethylethyl methyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate hydrochloride(2-[(3，3)-二苯丙基]甲氨基-1，1-二甲乙基-1，4-二羟基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-二羧酸吡啶盐酸盐))、呋拉地平、拉西地平、沙更地平、Timadipine、他乐地平盐酸盐等。
上述二氢吡啶类化合物在上述医药组合物中的含量，只要在使用上述医药组合物时能够以上述二氢吡啶类化合物的有效量对患者进行给药的含量，则并无特别限制，可根据目的适当地选择，相对于100质量份的医药组合物，优选为0.01～20质量份，更优选为0.05～15质量份，更进一步优选为0.1～10质量份。
<氧化铁>
上述氧化铁并无特别限制，可以根据目的进行适当的选择，优选三氧化二铁(Fe2O3)、黄色三氧化二铁(Fe2O3·H2O)、及它们的混合物。
此处，三氧化二铁及黄色三氧化二铁是指天然存在的颜料，收录在医药品添加物规格2003(以下，称为药添规)中，有作为着色剂使用的先例。三氧化二铁为红色到红褐色或暗红紫色的粉末，黄色三氧化二铁为黄色到带褐黄色的粉末，基本不溶于水。
上述三氧化二铁并无特别限制，可以根据目的进行适当的选择，例如可以举出癸已化成株式会社的商品名：三氧化二铁等。另外，上述黄色三氧化二铁也无特别限制，可以根据目的适当地选择，例如可举出日本カラコン株式会社的商品名：黄色氧化铁カラコン、纯正化学株式会社的商品名：黄色三氧化二铁等。
在本发明中，上述氧化铁可单独使用，也可联合2种以上进行使用。
作为上述氧化铁在上述医药组合物中的含量并无特别限制，可以根据目的适当地选择，相对于1质量份医药组合物中的二氢吡啶类化合物，优选为0.05～8质量份，更优选为0.08～5质量份，进一步优选为0.1～5质量份。
在上述氧化铁中，由于上述黄色三氧化二铁显示更高的稳定化效果，因此在仅使用上述黄色三氧化二铁作为上述氧化铁时，上述黄色三氧化二铁的含量相对于1质量份医药组合物中的二氢吡啶类化合物，优选为0.05～1质量份，更优选为0.08～1质量份，进一步优选为0.1～0.5质量份。
<角叉菜胶>
上述角叉菜胶并无特别限定，可根据目的对各种角叉菜胶进行适当的选择，特别优选ι-角叉菜胶、κ-角叉菜胶、λ-角叉菜胶。
此处，角叉菜胶是通常在医药品领域或食品领域中使用的多糖类中的一种，已知有ι-角叉菜胶、κ-角叉菜胶、λ-角叉菜胶及作为角叉菜胶生物学前体的μ-角叉菜胶及ν-角叉菜胶等种类。
上述角叉菜胶可以使用市售的产品，例如可以从FMC公司(USA)、三晶株式会社等购入。
上述角叉菜胶在上述医药组合物中的含量并无特别限制，可以根据目的适当地选择，相对于1质量份医药组合物中的二氢吡啶类化合物，优选为0.05～1.2质量份，更优选为0.05～1.0质量份，进一步优选为0.1～0.8质量份，更进一步优选为0.2～0.5％质量份。
需要说明的是，在本发明的医药组合物中，可以仅单独含有氧化铁或角叉菜胶中的任一种，也可以含有氧化铁及角叉菜胶的两者。此处，同时含有氧化铁及角叉菜胶两者时的上述氧化铁及上述角叉菜胶的总含量并无特别限制，可以根据需要适当地选择，但上述氧化铁及上述角叉菜胶的各自的含量，优选相对于医药组合物中的二氢吡啶类化合物，处于上述各自优选的含量范围内。
<其他成分(添加物)>
在上述医药组合物中，除了上述成分以外，在不损害本发明效果的范围内，还可以含有赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、增塑剂、混悬剂、乳化剂、加香剂、抗氧化剂、糖衣剂、防湿剂、流动剂或着色剂等添加物。另外，添加物的种类并不限定于上述物质。
上述赋形剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出D-甘露醇、白糖(含精制白糖)、碳酸氢钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分α-化淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、无水磷酸钙、沉降碳酸钙、硅酸钙等。
上述粘合剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出聚维酮、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、α-化淀粉、精氨酸钠、支链淀粉、***胶等。
上述润滑剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出氢化油、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠等。
上述崩解剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等。
上述包衣剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素衍生物，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸类高分子，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸酯、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇等合成高分子物质，普鲁兰多糖、壳多糖等多糖类，明胶、琥珀明胶、***胶、虫胶等天然类高分子物质等。
上述增塑剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出己二酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、甘油醋酸酯、甘油、浓甘油、丙二醇等。
上述混悬剂或上述乳化剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物等。
上述加香剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出薄荷醇、薄荷油、柠檬油、橘子油等。
上述抗氧化剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、天然维生素E、二丁基羟基甲苯、羟基苯甲醚等。
上述糖衣剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出白糖、乳糖、饴糖、沉降碳酸钙、***胶、巴西棕榈蜡、虫胶、蜜蜡、聚乙二醇、乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮等。
上述防湿剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出硅酸镁、轻质硅酸酐、氢化油、硬脂酸、硬脂酸镁、石蜡、蓖麻油、聚乙二醇、醋酸乙烯树脂、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙缩醛二乙胺乙酸酯、虫胶等。
上述流动剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出含水二氧化硅、轻质硅酸酐、重质硅酸酐、结晶纤维素、合成硅酸铝、氢氧化铝镁、偏硅酸铝酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸钙、滑石、玉米淀粉等。
另外，上述着色剂并无特别限制，可以适当地选择，例如可以举出食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色102号、食用蓝色1号、食用蓝色2号(靛红)、食用黄色4号铝色淀等焦油类色素、氧化钛、氧化锌、滑石、姜黄油提取液、焦糖、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、铜叶绿素、铜叶绿素钠、核黄素、炭黑、药用碳等。
上述其它成分的各添加物可以单独进行使用，也可以联合使用2种以上。另外，上述其它成分在上述医药组合物中的含量，在不损害本发明的效果的范围内，并无特别限制，可以根据目的进行适当的选择。
<剂型>
本发明的医药组合物的剂型并无特别限制，可以根据目的适当地选择，例如可以举出口服用固体制剂的剂型，具体可以举出例如散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、干糖浆剂等。其中，优选散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、干糖浆剂，更优选细粒剂、颗粒剂、片剂。上述片剂特别优选为快速崩解性片剂。此处，本发明中的快速崩解性片剂指崩解极为快速的片剂，通常为即便在口腔内通过唾液等极少的水分在1分钟之内也可崩解的片剂。快速崩解性片剂为适合于难以服用片剂的幼儿或老人的片剂。
<制造方法>
本发明的医药组合物的制造方法并无特别限制，可以根据目的适当地选择，例如对于上述各种优选的剂型例举出下面的方法。
需要说明的是，本发明的医药组合物中，如上所述，可以仅含有氧化铁或角叉菜胶中的任一种，也可以含有氧化铁和角叉菜胶两者，此处，在制造同时含有氧化铁及角叉菜胶两者的医药组合物时，其添加方法并无特别限制，可以按照任意顺序分别添加氧化铁和角叉菜胶，也可以预先混合两者后再进行添加。
-散剂-
上述医药组合物例如可以通过将例如二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种相混合，进一步添加上述赋形剂，从而制造为散剂。
-细粒剂、颗粒剂-
另外，上述医药组合物例如可以通过将例如二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种、进一步根据需要与上述赋形剂或上述粘合剂等共同混合，造粒而得到造粒物，从而制造为细粒剂或颗粒剂。另外，上述造粒物也可以根据需要添加矫味剂等添加剂，制造为细粒剂或颗粒剂。
-胶囊剂-
另外，上述医药组合物，还可以将上述造粒物填充于以明胶或羟丙甲基纤维素等作为基剂的胶囊中，制造为胶囊剂。
-干糖浆剂-
上述医药组合物还可以通过例如在上述造粒物中添加混悬剂、糖类或矫味剂等添加剂，制造为干糖浆剂。
-片剂-
另外，上述医药组合物还可以通过例如在含有二氢吡啶类化合物、与选自氧化铁和角叉菜胶的至少一种的颗粒中，添加上述润滑剂或上述崩解剂等上述添加物，压缩成型，制造为片剂。
需要说明的是，还可在上述细粒剂、颗粒剂或片剂等中，根据需要进行肠溶性被膜或糖衣等的包衣处理。
<制造方法的具体例1(细粒剂、颗粒剂)>
以下，对作为细粒剂、颗粒剂的本发明医药组合物的制造方法的例子进行具体地说明。
上述细粒剂、颗粒剂例如可以单独或组合使用公知的方法进行制造。例如，在细粒剂或颗粒剂的制造方法中，造粒方法成为主要的操作方法，其他可以根据需要组合混合、干燥、整粒、分级等操作。
作为上述造粒方法，可以利用例如在粉末中添加粘合剂及溶剂进行造粒的湿式造粒法、压缩粉末进行造粒的干式造粒法、添加加热熔融的粘合剂加热进行造粒的熔融造粒法等。进一步，在这些造粒法的基础上，可以利用采用行星式混合机或螺旋型混合机等的混合搅拌造粒法，采用亨含尔混合机或超级混合机等的高速混合搅拌造粒法，采用圆筒造粒机、旋转式造粒机、螺旋挤出造粒机、压片式造粒机等的挤出造粒法，转动造粒法，流化床造粒法，压缩造粒法，破碎造粒法，喷雾造粒法等。
通过上述的造粒方法进行造粒后，可以进一步通过干燥或流化床等进行干燥、粉碎、整粒等，以制造本发明中的细粒剂或颗粒剂。
更具体而言，本发明中的细粒剂或颗粒剂例如可以通过以下方法进行制造：以混合机或炼合机将二氢吡啶类化合物、赋形剂及粘合剂混合，同时添加氧化铁或角叉菜胶或者它们的混合物，进行混合或炼合，进一步经挤出造粒机进行造粒得到造粒物。挤出造粒机并无特别限制，可根据目的适当地选择，例如篮式造粒机(圆筒造粒机等)等。得到的造粒物可以通过棚式干燥机或流化床干燥机等进行干燥，以搅拌机或振荡器进行整粒，以得到细粒剂、颗粒剂。
或者，本发明中的细粒剂或颗粒剂可以通过以下方法进行造粒：使用辊式压实机或粉末压片机等干式加压压缩机将二氢吡啶类化合物、赋形剂及润滑剂、同时与氧化铁或角叉菜胶或者它们的混合物搅拌混合，并施以强压、成型，进一步粉碎为适当的大小进行造粒。通过这些造粒机制备的造粒物，可直接用作本发明中的细粒剂或颗粒剂，还可进一步以机械粉碎机或辊式造粒机、高速转子搅拌机等进行粉碎、整粒，得到细粒剂或颗粒剂。
另外，在进行上述造粒的时候，也可使用造粒溶剂。作为该造粒溶剂，并无特别限制，可根据目的进行适当的选择，例如可以举出水或各种有机溶剂，更具体而言，可以举出例如水、甲醇、乙醇等低级醇类，丙酮、甲乙酮等酮类，二氯甲烷或它们的混合液等。
<制造方法的具体例2(片剂)>
以下，对作为片剂的本发明医药组合物的制造方法的例子进行具体说明。
上述片剂例如可以单独或组合使用公知的方法进行制造。例如，在片剂的制造方法中，压片方法成为主要的操作方法，还可以组合混合、干燥、糖衣、包衣等操作。压片的方法可以举出例如将二氢吡啶类化合物与可药用的添加物混合，通过直接以压片机压缩成型为片剂的直压法、或者以和细粒剂或颗粒剂的制造方法相同的方法得到颗粒，在该颗粒中进一步根据需要加入润滑剂或崩解剂，进行压缩成型的湿式颗粒压缩法或干式颗粒压缩法等。用于片剂的压缩成型的压片机无特别限制，例如可使用单冲式压片机、旋转式压片机、有核压片机等。
本发明中的片剂例如可以通过使用甘露醇等赋形剂、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素等粘合剂、甲基纤维素钠或交联聚维酮等崩解剂、硬脂酸镁或滑石等润滑剂，以上述方法压片而制得。
<制造方法的具体例3(快速崩解性片剂)>
进一步考虑到本发明的医药组合物的服用性，可以制成快速崩解性片剂。如上所述，快速崩解性片剂为上述片剂的优选方式。以下，对作为快速崩解性片剂的本发明医药组合物的制造方法的例子进行具体的说明。
本发明的快速崩解性片剂可以通过例如在二氢吡啶类化合物中加入甘露醇及聚乙烯吡咯烷酮，进一步加入氧化铁或角叉菜胶、或者氧化铁和角叉菜胶两者进行混合，加入水及与水混合的有机溶剂的混合物进行炼合。然后通过例如日本专利第3179658号公报公开的机械成型为片剂后，经干燥而制成。上述日本专利第3179658号公报公开的装置为在片剂成型时经过薄膜进行制片的装置，即使是使用湿润粉末也可以在不粘到成型冲孔机中的状态下进行制片，是用于获得本发明的快速崩解性片剂的最佳装置。使用本装置时，片剂在口腔内的崩解时间通常为30秒以内。
<用途>
另外，本发明的医药组合物的用途并无特别限制，例如可以优选适用于高血压、肾实质性高血压、肾血管性高血压、心绞痛、非典型性心绞痛的治疗等。
<给药量>
以本发明的医药组合物进行给药的上述二氢吡啶化合物的给药量并无特别限制，例如在以治疗上述疾病为目的的情况下，可根据年龄、症状等适当地增减。例如，对于成人，二氢吡啶化合物或其可药用盐的量通常为每1天0.1～250mg，优选为1～125mg的给药量。每1天的给药量，可1次或分数次进行给药，例如每1次给药的医药组合物中的二氢吡啶类化合物或其可药用盐的含量通常为0.01mg～250mg，优选为0.1mg～125mg。
(稳定化方法/稳定剂)
本发明的医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法可以通过混合二氢吡啶类化合物与选自氧化铁和角叉菜胶的至少任一种来实现。因此，在上述医药组合物中，氧化铁及角叉菜胶的至少一种，只要与二氢吡啶类化合物共同混合而存在，则其状态并无特别限制。
需要说明的是，氧化铁和角叉菜胶可分别单独包含于医药组合物中，也可两者同时包含于医药组合物中。本发明中，同时使用氧化铁及角叉菜胶时，其使用方法并无特别限定，可以按照任意顺序分别添加氧化铁和角叉菜胶，也可以预先混合两者再进行添加。
另外，氧化铁及角叉菜胶的至少一种，在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中，可抑制来源于二氢吡啶类化合物的杂质的增加，因此可有效地作为用于二氢吡啶类化合物的稳定剂。
实施例
以下举出制造例和实施例对本发明进行进一步详细的说明，但本发明并不局限于此。另外，医药组合物中的添加物采用的是适用于日本药方局、药添规、日本药局方外医药品规格1997、食添等法定书中的添加物或试剂。
(制造例1)
混合169.2g甘露醇及112.8g结晶纤维素，进一步将混合物充分地混合，添加64g阿折地平及4g黄色三氧化二铁，充分地混合。通过使用旋转式压片机，以硬脂酸镁(设定为相对于99.5混合物为0.5的质量比)进行外部润滑的同时对该混合物进行压片，获得含有16mg阿折地平的片剂质量为180mg的快速崩解性片剂。
(制造例2)
充分混合25g非洛地平、8655g乳糖、1000gD-甘露糖、300g聚乙烯吡咯烷酮、7.5g角叉菜胶及2.5g黄色三氧化二铁。将该混合物在炼合机中搅拌，缓缓添加600g乙醇进行炼合。进一步，在圆筒状造粒机中使用0.5mm的网筛将该炼合物造粒成圆柱状，进一步在流化床干燥机中在60℃下进行干燥后，过筛得到颗粒。通过在每99g该颗粒中添加1g硬脂酸钙，制得每1000mg制剂中含有2.5mg非洛地平的颗粒剂。
为了显示本发明医药组合物的有效性，以下对本发明中使用的试验方法进行说明。
(杂质含量的测定-1)
在以下试验例1～7中实施的含有苯磺酸氨氯地平的医药组合物中的杂质含量的测定，是通过日本药方局中记载的高效液相色谱法的浓度梯度控制(浓度梯度方式)进行评价的。以面积百分率法(相对面积法)进行数值的计算。高效液相色谱装置(以下称为HPLC)使用日立制作所D-7000，在以下条件下进行测定。
<HPLC条件>
检测器：紫外分光光度计(测定波长：241nm)、色谱柱：InertsilODS-2 4.6mm×15cm、粒径5μm、柱温：40℃、流量1.0mL/min、注入量：10μL、分析时间：45分钟、HPLC用流动相A：乙腈/水/HClO4(100∶900∶1)、HPLC用流动相B：乙腈/水/HClO4(900∶100∶1)、梯度程序如表1所示。
<样品溶液的制备>
称量样品，加入30％乙腈溶液进行溶解，配制成按原药质量计为0.7mg/mL。根据需要进行离心分离(3000rpm，10min)或过滤器过滤(除去4mL初滤液)，制成样品溶液。
[表1]
    时间(min)  流动相B浓度(％)
    0  30
    15  30
    35  100
    35.01  30
    45  停止
(保存稳定性试验)
保存容器使用透明玻璃瓶(密闭或开放)或培养皿。在培养皿将样品摆放均匀。另外，在稳定性试验中使用以下条件的恒温恒湿槽。5℃：商品名Medical Cooling Unit(SANYO公司)、40℃75％相对湿度(以下称为R.H.)：商品名HIFLEX(ETAC公司)、商品名FX230p(ETAC公司)、60℃：商品名DN94(YAMATO公司)、光照射：总照度120万lux·h、总的近紫外线放射能量200W·h/m2(遵照ICH指南及药审第422号)、商品名CTX01(Nagano Science公司)。
(实施例1～实施例2)
使用钵棒将5g苯磺酸氨氯地平(Dr.Reddy’s公司)及5g黄色三氧化二铁(纯正化学株式会社)在乳钵中混合均匀。在其中加入乙醇溶液，进行炼合。将该炼合物在棚式干燥机(DAE-20型热风干燥机、三和化机工业)中于40℃下干燥10小时，得到颗粒剂(实施例1)。使用5g苯磺酸氨氯地平(Dr.Reddy’s公司)及5g角叉菜胶(三晶株式会社)，按照和实施例1同样的方法得到颗粒剂(实施例2)。
(对照例1)
除了不使用黄色三氧化二铁以外，按照和实施例1同样的方法，制备得到苯磺酸氨氯地平单独的颗粒剂。
(试验例1)
使用实施例1及实施例2及对照例1的颗粒剂，在5℃的密闭***中、40℃75％R.H.开放***中、60℃密闭***中的各条件下进行1个月的保存稳定性试验，测定杂质含量。结果在表2中表示。结果为，配合了黄色三氧化二铁的实施例1的杂质含量在所有温度、湿度条件下均在检测限以下，确认苯磺酸氨氯地平未发生分解。在配合了角叉菜胶的实施例2的杂质含量与对照例1相比较，也在所有温度、湿度条件下都呈现稳定状态。另外，还确认了即使在光照射条件下，配合了黄色三氧化二铁或角叉菜胶的实施例1及实施例2，与对照例1相比更为稳定。由本实验的结果可知，通过在二氢吡啶类化合物中配合黄色三氧化二铁或角叉菜胶，可以提供一种不受温度、湿度、光照的保存环境下影响的医药组合物。
[表2]
  添加剂   5℃密闭***     40℃75％RH开放***   60℃密闭***   光照射
实施例1   黄色三氧化二铁   *     *   *   0.05％
实施例2   角叉菜胶   *     *   0.10％   0.66％
对照例1   未配合   0.10％     0.05％   0.21％   2.19％
*检测限以下
(实施例3～5)
将0.1g苯磺酸氨氯地平、4.85g甘露醇(东和化成工业株式会社)及0.03g黄色三氧化二铁在乳钵中混合，以含有聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司，以下称为PVP-K30)的乙醇溶液进行炼合。将该炼合物在棚式干燥机中于50℃下干燥3小时，得到颗粒剂(实施例3)。以同样的方法，使用0.1g苯磺酸氨氯地平、4.85g甘露醇及0.03g三氧化二铁(癸巳化成)得到颗粒剂(实施例4)。进一步以同样的方法，使用0.1g苯磺酸氨氯地平、4.84g甘露醇及0.20g角叉菜胶(三晶株式会社)得到颗粒剂(实施例5)。
(比较例1～4，对照例2)
按照和实施例3同样的方法，以表3表示的添加剂代替黄色三氧化二铁作为稳定剂，得到含苯磺酸氨氯地平的颗粒剂。添加剂为固体组合物，使用抗坏血酸(第一制药株式会社，以下称为Asc)、氢氧化镁(协和化学工业株式会社，以下称为氢氧化Mg)作为稳定剂，或使用甲基丙烯酸共聚物LD(商品名オイドラギツドL30D-55，Rohm公司，以下称为L30D-55)、交联甲基纤维素钠(商品名Ac-Di-Sol，旭化成工业株式会社)作为高分子物质的对照。以同样的方法制成未配合稳定剂的***，调制对照例2。
(试验例2)
使用含有甘露醇作为赋形剂、PVP-K30作为粘合剂的实施例3～5、比较例1～4及对照例2的颗粒剂，在40℃ 75％R.H.开放***中、60℃密闭***中的各条件下进行保存稳定性试验，测定2周后或4周后的杂质含量。结果表明，未配合稳定剂的对照例2的杂质含量在任何保存条件下均经时性地增加，与此相对，通过配合三氧化二铁或角叉菜胶，实施例的杂质含量的增加被经时性地抑制(参照图1及图2)。另一方面，其他稳定剂的杂质含量，在任何条件下，在2周内的保存期间内已经比对照例2的杂质含量显著地增高(表3)。因此，对于上述试验品，未能进行保存期间为4周的测定。由以上结果可确认，氧化铁或角叉菜胶在配合了赋形剂或粘合剂的医药组合物中，具有抑制随温度或湿度而增加的苯磺酸氨氯地平中的杂质含量的效果。
[表3]
  稳定剂   40℃75％RH开放*** 60℃密闭***
  保存期间周   2   4 2 4
实施例3   黄色三氧化二铁   0.13％   0.14％ 0.18％ 0.13％
实施例4   三氧化二铁   0.12％   0.07％ 0.34％ 0.40％
实施例5   角叉菜胶   0.13％   0.11％ 0.28％ 0.29％
比较例1   Asc   1.32％   - 1.34％ -
比较例2   氢氧化Mg   0.94％   - 1.34％ -
比较例3   L30D-55   0.50％   0.88％ 4.94％ -
比较例4   Ac-Di-Sol   0.80％   - 0.85％ -
对照例2   未配合   0.50％   0.67％ 0.23％ 0.53％
-：未测定
(实施例6～12，对照例3)
按照表4的配合比，以机械研磨机(Okada Seiko生产)将苯磺酸氨氯地平和甘露醇、黄色三氧化二铁或角叉菜胶相混合，以含有PVP-K30的乙醇溶液进行炼合。使用EMP快速崩解压片***(EMT18及ETD18：日本专利第3179658号公报公开的装置)对得到的湿润粉末进行压片，干燥，得到每1片含有3.47mg苯磺酸氨氯地平的质量为170mg的快速崩解性片剂。作为制造时的各条件，压缩成型时的尺寸为直径8mm、厚度3.2mm，成型压力为15kgf，一次干燥湿度为70℃，二次干燥湿度为50℃。以同样的方法，获得未配合黄色三氧化二铁或角叉菜胶的快速崩解性片剂(对照例3)。
[表4]
  苯磺酸氨氯地平     甘露醇   稳定剂
实施例6   10.2g     484.3g   黄色三氧化二铁0.5g
实施例7   10.2g     483.8g   黄色三氧化二铁1.0g
实施例8   10.2g     479.7g   黄色三氧化二铁5.1g
实施例9   10.2g     483.8g   角叉菜胶1.0g
实施例10   10.2g     481.8g   角叉菜胶3.0g
实施例11   10.2g     480.8g   角叉菜胶4.0g
实施例12   10.2g     479.7g   角叉菜胶5.1g
对照例3   20.4g     969.6g
(试验例3)
使用在实施例6～8及对照例3中得到的快速崩解性片剂，对相对于苯磺酸氨氯地平的黄色三氧化二铁的配合比进行研究。在60℃的开放***中进行保存稳定性试验，测定1个月后的杂质含量。另外，还在光照条件下实施保存稳定性试验。使用该测定结果，在图3中表示相对于苯磺酸氨氯地平的黄色三氧化二铁的配合比和杂质含量的关系。
(试验例4)
使用在实施例9～12及对照例3得到的快速崩解性片剂，对相对于苯磺酸氨氯地平的角叉菜胶的配合比进行研究。在60℃的开放***中进行保存稳定性试验，测定1个月后的杂质含量。使用该测定结果，在图4中表示相对于苯磺酸氨氯地平的角叉菜胶的配合比和杂质含量的关系。
(实施例13)
将10.2g苯磺酸氨氯地平、0.5g黄色三氧化二铁、0.5g三氧化二铁、483.8g甘露醇的混合物充分地混合，以含有PVP-K30的乙醇溶液进行炼合。使用EMP快速崩解压片***(EMT18及ETD18：日本专利第3179658号公报公开的装置)对得到的湿润粉末进行压片，干燥，得到每1片含有3.47mg苯磺酸氨氯地平的质量为170mg的快速崩解性片剂。作为制造时各条件，压缩成型时的尺寸为直径8mm、厚度3.2mm，成型压力为15kgf，一次干燥湿度为70℃，二次干燥湿度为50℃。
(试验例5)
使用在实施例13得到的快速崩解性片剂，对相对于苯磺酸氨氯地平的黄色三氧化二铁及三氧化二铁的混合***的稳定化效果进行研究。在40℃75％密闭***中、60℃开放***及光照条件下进行保存稳定性试验，测定1个月后的杂质含量，比较对照例3及实施例7(在表5中表示)。结果表明，与未配合氧化铁的对照例3相比较，配合氧化铁的实施例可明显地抑制由加热、加湿或光照产生的杂质含量。另外确认，作为稳定剂，黄色三氧化二铁和三氧化二铁的混合***具有与单独使用黄色三氧化二铁相同的效果。
[表5]
  对于苯磺酸氨氯地平的配合比   40℃75％RH密闭***   光照射   60℃开放***
  实施例13   黄色三氧化二铁(0.05)+三氧化二铁(0.05)   0.26％   0.84％   1.59％
  实施例7   黄色三氧化二铁(0.10)   -   0.76％   1.63％
  对照例3   未配合   0.39％   1.88％   2.26％
(实施例14～16，对照例4)
将0.35g苯磺酸氨氯地平、0.0355g黄色三氧化二铁、结晶纤维素(商品名アビセルPH101，旭化成工业株式会社，以下简称アビセル)和甘露醇的混合物17.61g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分地混合，以干式直压法在岛津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的压片压力进行压片，得到直径8mm、质量180mg的片剂(实施例14)。以同样的方法，相对于0.35g苯磺酸氨氯地平，使用0.105g黄色三氧化二铁及17.54g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例15)；相对于0.35g苯磺酸氨氯地平使用0.175g黄色三氧化二铁及17.52g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例16)，分别得到直径8mm、质量180mg的片剂。进一步，以同样的方法，使用0.35g苯磺酸氨氯地平及17.62g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)，不配合黄色三氧化二铁，得到直径8mm、质量180mg的片剂(对照例4)。
(试验例6)
使用在实施例14～16及对照例4得到的片剂，在60℃开放***及光照的2个条件下进行1个月的保存稳定性试验，测定杂质含量。此时，对照例4的60℃开放***下的杂质含量为0.08％，光照条件下的杂质含量为0.45％。另外，为了以对照例4的杂质含量为基准进行比较评价，将相对于对照例4的杂质含量的实施例14～16的杂质含量比表示在图5中。结果表明，在任何条件下，在相对于苯磺酸氨氯地平的黄色三氧化二铁的配合比为0.1～0.5的范围中，该配合比越高，杂质含量越低。在片剂中，黄色三氧化二铁也可抑制二氢吡啶类化合物的分解，具有稳定化效果。另外确认，通过干式直压法，与使用有机溶剂得到的医药组合物相比，药物的稳定性更加提高。
(实施例17～19)
将0.058g苯磺酸氨氯地平、0.029g三氧化二铁、结晶纤维素(商品名アビセルPH102，旭化成工业株式会社，以下简称アビセル)和甘露醇的混合物2.91g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分地混合，以干式直压法在岛津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的压片压力进行压片，得到直径8mm、质量180mg的片剂(实施例17)。以同样的方法，相对于0.058g苯磺酸氨氯地平，使用0.058g三氧化二铁及2.88g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例18)；相对于0058g苯磺酸氨氯地平使用0.292g黄色三氧化二铁及2.65g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例19)，分别得到直径8mm、质量180mg的片剂。
(试验例7)
使用在实施例17～19及对照例4中得到的片剂，在60℃开放***及光照的2个条件下进行1个月的保存稳定性试验，测定杂质含量。此时，对照例4在60℃开放***下的杂质含量为0.08％，在光照条件下的杂质含量为0.45％。另外，为了以对照例4的杂质含量为基准进行比较评价，将相对于对照例4的杂质含量的实施例17～19的杂质含量比示于图6中。结果表明，在相对于苯磺酸氨氯地平的三氧化二铁的配合比为0.5～5的范围中，在光照射下，该配合比越高，杂质含量越低。另外确认，即便在加热条件下，通过配合三氧化二铁，也可抑制杂质含量。在片剂中，三氧化二铁也可抑制二氢吡啶类化合物的分解，具有稳定化效果。
(实施例20～22，对照例5)
将0.04g盐酸贝尼地平、0.004g黄色三氧化二铁、结晶纤维素(商品名アビセルPH102，旭化成工业株式会社，以下简称アビセル)和甘露醇的混合物1.756g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分混合，以干式直压法在岛津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的压片压力进行压片，得到直径8mm、质量180mg的片剂(实施例20)。以同样的方法，相对于0.04g盐酸贝尼地平，使用0.012g黄色三氧化二铁及1.748g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例21)；或者0.02g黄色三氧化二铁及1.74g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(实施例22)，分别得到直径8mm、质量180mg的片剂。进一步，以同样的方法，使用0.04g盐酸贝尼地平及1.76g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)，不配合黄色三氧化二铁，得到直径8mm、质量180mg的片剂(对照例5)。
(试验例8)
使用在实施例20～22及对照例5中得到的片剂，在60℃开放***下进行1个月的稳定性试验，按照下述方法测定杂质含量。
(杂质含量的测定-2)
在本试验例中，如下进行含有盐酸贝尼地平的医药组合物中的杂质含量的测定。将1片片剂放在50mL容量烧瓶中，加入10mL水，进一步加入50mL甲醇，充分进行超声波处理后制成样品溶液。样品溶液根据需要进行离心分离或过滤(n＝2)。另外，HPLC条件为，检测器：紫外分光光度计(主测定波长：237nm)、柱温：40℃、色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm×15cm、5μm)、流量1.5mL/min、注入量：20μL、HPLC用流动相：0.05M磷酸缓冲液(pH3.0)/甲醇/四氢呋喃混合液(65∶27∶8)、分析时间：30分钟。
试验结果为对照例5在60℃开放***下的杂质含量为0.64％。另一方面，在相对于盐酸贝尼地平的黄色三氧化二铁的配合比为0.5～5的范围中，该配合比越高，杂质含量越低(图7)。由上述内容可知，黄色三氧化二铁抑制二氢吡啶类化合物的分解，具有稳定化效果。
产业实用性
通过本发明，在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中，通过配合二氢吡啶类化合物、选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种，可以提供一种即使对于颗粒剂或细粒剂等比表面积很大的剂型或快速崩解性片剂等难以实施包覆的剂型，也可以在不使用用于确保品质的特别的包衣剂或胶囊基材或者包装的情况下，保持对于光照、水分、热量的二氢吡啶类化合物稳定性的医药组合物。因此，通过本发明，可提供一种难以受到在对患者进行给药之前的医药品保存环境或自动分包机等制剂过程中作业环境的影响、不必担心伴随着由于流通或制剂行为等导致的颗粒剂或片剂的破损或粉碎的药物含量降低，可以提供维持高品质的医药品。另外，通过本发明的制造方法，通过混合二氢吡啶类化合物与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种，可以实现二氢吡啶类化合物的稳定化，而无需在医药组合物上实施通常的遮光被膜等步骤，可以简化制造工艺，提高生产性。
另外，通过本发明的稳定化方法或稳定剂，即，通过将二氢吡啶类化合物与选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种混合，可以抑制光或热、添加剂等引起的二氢吡啶类化合物的分解，因此提高了医药组合物的处方设计的自由度。因此，通过本发明，可以提供即使是吞咽能力降低的患者也易于服用的口腔内快速崩解性片剂、可以根据患者的症状或年龄以极为细小的用量水平进行药量调节的颗粒剂或可分割片剂等的含有二氢吡啶类化合物的药剂。
因此，本发明的医药组合物，对于治疗例如老年患者的高血压、肾实质性高血压、肾血管性高血压、心绞痛、非典型性心绞痛等有效。

Claims (14)

1.医药组合物，其特征在于，含有二氢吡啶类化合物、及选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其是由二氢吡啶类化合物、及选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种混合而成的。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，二氢吡啶类化合物为苯磺酸氨氯地平。
4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，氧化铁为黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少一种。
5.如权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，氧化铁的含量相对于1质量份所述二氢吡啶类化合物为0.05～8质量份。
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，氧化铁为黄色三氧化二铁。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其中，黄色三氧化二铁的含量相对于1质量份所述二氢吡啶类化合物为0.05～1质量份。
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其中，角叉菜胶的含量相对于1质量份所述二氢吡啶类化合物为0.05～1.2质量份。
9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物为细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其是由含有下述两个步骤的制造方法所获得的片剂：(I)混合二氢吡啶类化合物、及选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种的步骤，及(II)对所述(I)步骤得到的混合物进行干式压片的步骤。
11.如权利要求9～10中任一项所述的医药组合物，其中，片剂为快速崩解性片剂。
12.医药组合物的制造方法，其特征在于，含有以下两个步骤：(I)混合二氢吡啶类化合物、及选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种的步骤，及(II)对所述(I)步骤得到的混合物进行干式压片的步骤。
13.医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法，其特征在于，混合二氢吡啶类化合物、及选自氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
14.稳定剂，其特征在于，用于含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，含有氧化铁和角叉菜胶中的至少一种。
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