DE19912623A1 - Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile - Google Patents
Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren BestandteileInfo
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Abstract
Ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß Absorptions- oder Reflexionsmittel verwendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Sta
bilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher
therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk-
oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische
Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsub
stanzen.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneiformen wie therapeu
tische Systeme oder deren Bestandteile, bei welchen die
Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponenten durch
Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitätsbeeinträch
tigender elektromagnetischer Strahlung oder anderer Ein
flüsse, wie z. B. Luftsauerstoff, erhöht ist.
Die Ursachen, welche die Instabilität einer Arzneiform be
dingen, sind zweifacher Natur. Zum einen ist es die Labili
tät der Arznei- und Hilfsstoffe selbst, die letztlich aus
ihrem chemischen oder physikalisch-chemischen Aufbau resul
tiert, zum anderen sind es die äußeren Faktoren wie Tempe
ratur, Feuchtigkeit, Luftsauerstoff und Licht, die wir
kungsmindernde Reaktionen induzieren oder beschleunigen.
Das Ausmaß, in dem die genannten Faktoren wirksam werden,
ist in hohem Maße von der galenischen Zusammensetzung der
Zubereitungen abhängig.
Generell kann zwischen physikalischer, chemischer und mi
krobieller Instabilität unterschieden werden. Physikalische
stabilitätsbeeinträchtigende Vorgänge können beispielsweise
sein:
- - Änderung der Kristallstruktur,
- - Änderung des Verteilungszustands,
- - Änderung dar Konsistenz bzw. des Aggregatzustandes,
- - Änderung der Löslichkeitsverhältnisse, oder
- - Änderung der Hydrationsverhältnisse.
Haltbarkeitbeeinträchtigende chemische Reaktionen sind bei
spielsweise:
- - Hydrolyse,
- - Oxidation,
- - Reduktion,
- - sterische Umlagerungen,
- - Decarboxylierungen bzw. Polymerisationen.
Praktisch ist eine exakte Zuordnung einer Instabilität zu
einer dieser Kategorien vielfach nicht möglich, weil es
sich oft um komplexes Zusammenwirken handelt, dessen Ergeb
nisse erst durch den Endeffekt erfaßbar oder wahrnehmbar
werden.
Bei bekannten Stabilisierungsmaßnahmen kommt dem Licht
schutz eine wesentliche Bedeutung zu. Lichteinwirkung kann
die Stabilität eines aktiven Substrats selbst, aber auch
die Stabilität eingesetzter Hilfsstoffe beeinträchtigen. So
ist beispielsweise die Aufbewahrung oxidationsempfindlicher
Stoffe in lichtundurchlässigen bzw. teilweise durchschei
nenden Behältnissen, z. B. Porzellankruken oder Behältnissen
aus braunem Glas, bestens bekannt und unbedingt erforder
lich, um eine ausreichende Lagerstabilität zu gewährlei
sten.
Untersuchungen haben gezeigt, daß für Instabilitäten, wel
che durch Licht verursacht werden, immer nur ein bestimmter
Spektralbereich des Lichts verantwortlich ist. Weiter konn
te gezeigt werden, daß der effektivste Lichtschutz durch
Substanzen oder Maßnahmen erreicht wird, deren Absorptions
maxima im Bereich derjenigen Wellenlängen liegt, welche für
den Abbau hauptsächlich verantwortlich sind. Im folgenden
ist dieser Sachverhalt anhand von Beispielen näher erläu
tert:
Am Beispiel der sehr lichtempfindlichen Vitaminen-A-Säure, einem zur Behandlung der Acne vulgaris eingesetzten Wirk stoff, konnte nachgewiesen werden, daß deren Instabilität hauptsächlich durch elektromagnetische Wellen mit einer Wellenlänge von 400 nm verursacht wird. Ferner konnte ge zeigt werden, daß durch Einsatz eines gelben Farbstoffes, der sein Absorptionsmaximum im Bereich der genannten Wel lenlänge besitzt, die Abbaurate des Wirkstoffes wesentlich reduziert werden kann. Andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz von Lichtschutzsubstanzen, welche UV-A- oder UV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes eingesetzt werden, führten nicht zum erwünschten Ergebnis. (Briseart, M.; Plaizier-Vercammen, J. A.; Investigation on the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives; Proc. 2nd World Meeting on Phamaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, Paris, 25-28 May 1998, 1231-1232).
Am Beispiel der sehr lichtempfindlichen Vitaminen-A-Säure, einem zur Behandlung der Acne vulgaris eingesetzten Wirk stoff, konnte nachgewiesen werden, daß deren Instabilität hauptsächlich durch elektromagnetische Wellen mit einer Wellenlänge von 400 nm verursacht wird. Ferner konnte ge zeigt werden, daß durch Einsatz eines gelben Farbstoffes, der sein Absorptionsmaximum im Bereich der genannten Wel lenlänge besitzt, die Abbaurate des Wirkstoffes wesentlich reduziert werden kann. Andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz von Lichtschutzsubstanzen, welche UV-A- oder UV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes eingesetzt werden, führten nicht zum erwünschten Ergebnis. (Briseart, M.; Plaizier-Vercammen, J. A.; Investigation on the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives; Proc. 2nd World Meeting on Phamaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, Paris, 25-28 May 1998, 1231-1232).
Von 1,4-Dihydropyridinderivaten ist bekannt, daß sie sehr
lichtempfindlich sind. 1,4-Dihydropyridine werden medizi
nisch als sogenannte Calciumkanalblocker eingesetzt. Die
Wirkstoffgruppe dient zur Behandlung der Hypertonie und der
koronaren Herzkrankheiten. Beispiele sind Nifidipin (Ada
lat®), Nitrendipin (Bayotensin®), Nimodipin (Nimotop®),
Felodipine (Modip®), Nicardipin (Antagonil®), Lacidipin
(Motens®), Nisoldipin (Baymycard®), Nilvadipin (Escor®),
Isradipin (Lomir®), Amlodipin (Norvasc®). Aufgrund ihrer
physikalisch-chemischen Eigenschaften sind 1,4-Dihydro
pyridinderivate für die transdermale Applikation geeignet.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Art der Verpackung einen
starken Einfluß auf die Stabilität der 1,4-Dihydropyridin
derivate hat. Die Stabilität kann durch Zusatz von lichtab
sorbierenden oder lichtreflektierenden Zusätzen gesteigert
werden. Am Beispiel des gelbgefärbten Nifidipins konnte der
Einfluß, den unterschiedlich gefärbte Packungen auf die
Stabilität ausüben, nachgewiesen werden. Die besten Ergeb
nisse wurden erzielt, wenn wirkstoffhaltige Tabletten in
einer grünen Blister-Packung verpackt wurden. Der Licht
schutz wurde in der Reihenfolge gelb, rot und orange zuneh
mend schwächer. Keinen Schutz boten blaue bzw. farblose
Durchdrück-Packungen, sogenannte Blister. Auch der Einsatz
von UV-A-Strahlen absorbierenden Substanzen brachte keine
Verbesserung.
Daraus ist zu schließen, daß der beste Schutz durch Folien
gewährleistet wird, deren Absorbtionsspektrum die Wellen
länge umfaßt, welche für den Wirkstoffabbau verantwortlich
ist.
Die Schutzwirkung solcher gefärbter Folien konnte weiterhin
durch Einarbeitung opaleszierender Substanzen wie Titandi
oxid gesteigert werden.
Zahlreiche Arzneistoffe, welche Bestandteile von transder
malen therapeutischen Systemen bzw. Formulierungen sind,
verhalten sich lichtempfindlich und werden abgebaut, wenn
sie über einen längeren Zeitraum dem Einfluß von Licht aus
gesetzt werden. Um deren Stabilität, insbesondere bei der
Lagerung zu erhöhen, ist daher ein besonderer Lichtschutz
erforderlich. Hierfür sind verschiedene Maßnahmen bekannt
und in der Literatur beschrieben.
WO 91/09 731 beschreibt ein Verpackungsmaterial, daß für
Langzeitlagerung von Nikotinzubereitungen geeignet ist. Zur
Herstellung des Verpackungsmaterials wird ein Laminat ein
gesetzt, welches als Barriere dient. In dieser Funktion
soll das Laminat den Einfluß verschiedener äußerer Faktoren
wie Luft, Wasser und/oder Licht, welche die Stabilität von
Nikotin beeinträchtigen, neutralisieren.
US 5,008,110 beschreibt ein transdermales Pflaster, bei
spielsweise zur Applikation von Buprenorphin. Kennzeichnend
ist, daß dieses transdermale therapeutische System (TTS) in
einem hermetisch verschlossenen Kompartment eingekapselt
ist, welches die Formulierung vor Umweltfaktoren schützt.
Die Schutzwirkung wird durch die Verwendung von Materialien
erzielt, die für Luft, Wasser und Licht impermeabel sind.
Durch diese Maßnahme wird die Stabilität der Zubereitung
gesteigert und die Effizienz gesichert.
US 4,597,961 beschreibt ein TTS zur Verabreichung von Niko
tin. Dieses TTS besteht aus einer Trägerfolie, einem für
Nikotin durchlässigen Film, einer das Nikotin enthaltenden
Matrix und einem Kleber zur Fixierung des TTS auf der Haut.
Kennzeichnend ist, daß die Trägerfolie für Luft, Wasser und
Licht undurchlässig ist. Die Licht- und Luftundurchlässig
keit schützt das Nikotin vor dem Abbau und die Wasserun
durchlässigkeit verhindert eine Nikotindiffusion.
Die beschriebenen Maßnahmen bieten einen allgemeinen
Schutz. Es werden Folien oder Laminate eingesetzt, die Be
standteile der Primärverpackung oder des therapeutischen
Systems sind. Kennzeichnend ist, das diese Maßnahmen keinen
spezifischen Schutz bieten, sondern vielmehr darauf abzie
len, die therapeutischen Systeme im generellen vor Um
welteinflüssen zu schützen. In diesem Zusammenhang werden
die Faktoren Luft, Wasser und Licht genannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur
Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung
lichtempfindlicher therapeutischer Zubereitungen, Systeme
oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter
Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden
bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen anzugeben, um
insbesondere bei therapeutischen Systemen zur Applikation
von Wirkstoff auf bzw. durch die Haut die Stabilität licht
empfindlicher Bestandteile durch Entfaltung eines jeweils
spezifischen Schutzes gegen Abbau durch schädliche Faktoren
wie Luftsauerstoff, Wasser und/oder Licht zu gewährleisten.
Zur Lösung der Aufgabe wird mit der Erfindung vorgeschla
gen, daß zum Schutz der therapeutischen Zubereitungen, Sy
steme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe,
Absorptions- oder Reflexionsmittel verwendet werden, deren
Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum denjenigen Wellenlän
genbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtemp
findlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich
ist.
Durch die beschriebene erfinderische Maßnahme wird ein op
timaler Schutz gewährleistet, weil gezielt die für die In
stabilität verantwortlichen Noxen zurückgehalten werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Beispiels er
läutert:
Als Vertreter der sehr lichtempfindlichen 1,4-Dihydro
pyridinderivate wird Lacidipin eingesetzt. Am Beispiel des
Lacidipins kann gezeigt werden, welchen Einfluß das Absorp
tionsspektrum eines eingesetzten Polymers z. B. auf der Ba
sis von Polypropylen auf die Stabilität des 1,4-Dihydro
pyridinderivats hat.
Zur Versuchsdurchführung wurde Lacidipin in einem Lösungs
mittel gelöst. Da Lacidipin in Lösung sehr empfindlich ge
genüber elektromagnetischer Strahlung ist, konnte der Ein
fluß der untersuchten Polymere eindeutig bestimmt werden.
Die Lacidipinlösung wurde in unterschiedlich gefärbte Gefä
ße aus Polypropylen gefüllt und über einen definierten
Zeitraum dem Tageslicht ausgesetzt. Die Gefäße dienten in
diesem Zusammenhang als Modell für eine gefärbte Folie.
Nachdem eine bestimmte Bestrahlung (über eine Zeit von 6-8
Stunden) erfolgt war, wurde der Lacidipingehalt der Proben
bestimmt. Aus der bekannten Anfangskonzentration und den
wiedergefundenen Wirkstoffmengen konnte eine Aussage über
die Schutzwirkung der eingesetzten Polymere erfolgen. Die
Ergebnisse zeigten, daß der effektivste Lichtschutz dann
gewährleistet ist, wenn das Absorptionsspektrum des einge
setzten Polymers den Wellenlängenbereich umfaßt, der für
die Instabilität des Lacidipins verantwortlich ist. Die Er
gebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengetragen:
Im Absorptionsspektrum des Lacidipins sind drei Maxima ent
halten [238,4 nm; 282,8 nm; 367,4 nm]. Diese Wellenlängen
bereiche bestimmen die Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs.
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß nur das braun gefärbte
(bzw. aluminisierte) Polypropylen das gesamte Absorptions
spektrum des Lacipidins umfaßt und daher ausreichenden
Lichtschutz bietet. Demzufolge kann geschlossen werden, daß
zur Gewährleistung einer maximalen Stabilität im vorliegen
den Fall braun gefärbte bzw. aluminisierte Polymere einge
setzt werden sollten.
Weitere Ausgestaltungen des Verfahrens nach der Erfindung
sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.
Schließlich umfaßt die Erfindung eine Arzneiform, bei wel
cher die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponen
ten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitäts
beeinträchtigender Komponenten wie Luft, Wasser und/oder
Licht dadurch wesentlich erhöht ist, daß die Mittel Mate
rialien wie Glas, Folien, Polymere usw. umfassen, deren Ab
sorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Wellenlängenbereich
umfaßt, der für den Abbau von Wirk- oder Hilfsstoffen ver
antwortlich ist, und die zumindest für den Zutritt von Luft
und Licht impermeabel sind.
Claims (14)
1. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung
und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Sy
steme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe,
unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbieren
den bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen, dadurch ge
kennzeichnet, daß Absorptions- oder Reflexionsmittel ver
wendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum
den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität
des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile
verantwortlich ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Einsatz ge
färbter Polymere oder Folien erhöht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich
net, daß die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Zu
sätze von lichtabsorbierendem oder lichtreflektierendem Ma
terial erhöht wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schutz von lichtempfind
lichen, insbesondere therapeutischen Stoffen durch Folien,
insbesondere Verpackungsfolien, verwirklicht wird, deren
Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum diejenigen Wellenlän
gen umfaßt, die für einen lichtverursachten Abbau bzw.
Schwächung von Wirk- oder Hilfsstoff verantwortlich sind.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtschutzfilter Stoffe
verwendet werden, deren Absorptions- oder Reflexionsmaxima
im Bereich derjenigen Wellenlängen liegen, die für den Ab
bau der zu schützenden Wirk- oder Hilfsstoffe verantwort
lich ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verpac
kung für licht- sowie umweltempfindliche Wirk- oder Hilfs
stoffe Laminate, Folien oder Polymere verwendet werden, die
als Barriere gegen den schädlichen Einfluß von Licht, Luft
oder Feuchtigkeit dienen und außer der Fähigkeit zur Ab
sorption oder Reflexion aggressiver Lichtstrahlen für
Luftsauerstoff und Feuchtigkeit impermeabel sind.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß für eine die Abgaberate ei
nes Wirkstoffs steuernde Membran eines therapeutischen Sy
stems bzw. einer Zubereitung ein Material mit einer Barrie
refunktion gegen Licht, Luftsauerstoff und/oder Feuchtig
keit verwendet wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität
lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube
reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der
Rückschicht als Lichtbarriere ausgebildet wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität
lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube
reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente des
polymerhaltigen Wirk- oder Hilfsstoffes als Lichtbarriere
ausgebildet wird.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität
lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zube
reitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der
Haftkleberschicht und/oder einer ablösbaren Schutzschicht
als Lichtbarriere ausgebildet wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität
lichtempfindlicher bzw. oxidationsempfindlicher Bestandtei
le von Wirkstoff, Hilfsstoff oder anderen Systembestandtei
len eine aus lichtabsorbierenden und/oder für Luftsauer
stoff impermeablen und/oder lichtreflektierenden Materiali
en bestehende Primär- oder Sekundärverpackung verwendet
wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
als lichtempfindlicher Bestandteil ein 1,4-Dihydropyridin,
vorzugsweise Lacidipin, eingesetzt wird.
13. Arzneiform wie therapeutische Zubereitung, System oder
deren Bestandteile, bei welchen die Stabilität lichtemp
findlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhin
derung des Zutritts stabilitätsbeeinträchtigender elektro
magnetischer Strahlung oder anderer Einflüsse, wie z. B.
Luftsauerstoff, erhöht ist, dadurch gekennzeichnet, daß die
Mittel Materialien wie Glas, Folien, Polymere umfassen, de
ren Absorptions- bzw. Reflexionsspektrum den Bereich der
Wellenlängen umfaßt, welcher für einen Abbau des Wirk- oder
Hilfsstoffes verantwortlich ist, und welche zumindest für
den Zutritt von Sauerstoff impermeabel sind.
14. Arzneiform nach Anspruch 13, die als lichtempfindli
chen Bestandteil 1,4-Dihydropyridin, vorzugsweise Lacidi
pin, enthält.
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AU (1) | AU771819B2 (de) |
BR (1) | BR0010516A (de) |
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