CN86103398A - 生产抗坏血酸衍生物的方法 - Google Patents
生产抗坏血酸衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN86103398A CN86103398A CN86103398.1A CN86103398A CN86103398A CN 86103398 A CN86103398 A CN 86103398A CN 86103398 A CN86103398 A CN 86103398A CN 86103398 A CN86103398 A CN 86103398A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- ascorbic acid
- compound
- hydroxyl
- acid derivates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
抗坏血酸衍生物的结构式,其中R1为分子量15至700的有机基团,R2为氢或羟基,R3为氢、酰基、任意取代的膦酰基和磺基,R3和R2的羟基可生成缩醛基团或缩酮基团,由此提供其盐。
化合物(Ⅰ)及其盐有很好的预防和改善循环功能紊乱的作用,是对预防和改善循环功能紊乱有用的药物。
Description
本发明是有关在予防和改善循环***紊乱有用的抗坏血酸衍生物生产这些衍生物的方法和含有他们的成药的配方。
在成人中时常见到心脏,大脑,肾脏等疾病,主要是由于局部缺血的一个基础病理状态所造成细胞或组织的紊乱和损伤,结果引起血液滞流而导致能源供应暂停。例如,局部缺血心脏病,局部缺血的大脑疾病,局部缺血性肾脏紊乱,局部缺血性胃肠溃疡的发病率近年来随着高度文明社会及具有大比率的高龄人口社会的发展而增多。这些疾病已成为发达国家中人口死亡率的主要因素。
近来已发现生物活化的氧类物质或活泼的有机自由基对局部缺血组织损害的恶化起重要作用(即细胞功能降低,细胞失调,破坏,坏死等等)。〔I.Fridovich,Annual Review of Pharmacology and Toxicology,23卷,239页(1983年);J.M.McCord,The Ncw England Journal of Medicine,312卷,159页(1985年);K.P.Burton,J.M.McCord和G.Ghai,American Journal of Physiology,246卷,H776页(1984年)〕。生物体内的活泼氧类或活泼的有机自由基被认为其中有超氧负离子自由基(O
),羟基自由基(·OH),单线态氧(′O2)和过氧自由基(ROO·)。尤其是生物体内的O
的形成和随后通过活泼氧类引起的细胞或组织的损害之间的关系对于局部缺血性紊乱有着重要意义。特别是过量的O
的产生被认为对局部缺血的损伤部位再灌注血之后或在局部缺血之后发展到组织损害有重要意义。
已经知道超氧化物歧化酶特殊地作用于清除O
,在局部缺血部位再灌注之后或在局部缺血之后保护组织损伤和减轻组织失调〔D.N.Granger,G.Rulili,J.M.McCord,Gostroenterotogy,81卷,22页(1981年)〕。同样也报道了象抗坏血酸,维生素E,半胱氨酸和还原的谷胱甘肽这些化合物具有清除游离基的活性,并且这些化合物能够防止那些似乎是通过游离基在病理条件下引起的组织损伤〔I.Fridovich,Science,201卷,875页(1978年)〕。
根据至目前为止所做的基础研究,揭示了活泼氧类和有机自由基在生物体内引起组织障碍起着显著的重要作用。本发明者为找到一新型的,有很好的药理和药用上针对清除活泼氧和有机自由基的药物进行了研究工作。最终,本发明者发现了2-氧取代的抗坏血酸衍生物及其同系物在体外试验和在各种动物实验模型中表现了很强的清除活泼氧和有机自由基的活性,并发现它们能控制心脏局部缺血性疾病,脑功能紊乱,或肾脏失调。从而完成了本项发明。
本发明涉及一个予防和改善循环***功能紊乱的药物配方,含有结构Ⅰ的抗坏血酸衍生物,
〔其中R′代表具有分子量15到700的有机基团;R2代表氢或羟基;R3代表氢,酰基一个任意取代的膦酰基或磺基,以及R3和R2的羟基可以生成缩醛或缩酮基〕,或者是它的盐,以及药剂上可接受的载体,赋形剂或稀释剂。抗坏血酸衍生物可以分子式〔Ⅱ〕表示:
〔其中R1代表分子量15到700的有机基团;R2代表氢或羟基;R3代表氢,酰基或任意取代的膦酰基;R3和R2的羟基可以生成缩醛或缩酮基,当R2是羟基,R3是氢时,则规定R1不是具有分子量15到400的有机基团,而取代苄基,苯甲酰甲基,环烷基甲基和羟基或苄氧基取代的C1-22烷基的有机基团则除外〕;或是它的盐。
一种抗坏血酸衍生物的生产方法,该衍生物可以通式表示;
〔其中R1不代表分子量为15到400的有机基团,但取代苄基,苯甲酰甲基,环烷基甲基及有羟基或苄氧基取代的C1-22的烷基除外〕;或它的盐将具有以下分子式的化合物:
〔Ⅲ〕(见下页)
〔其中R1如上规定;R4代表通过水解或还原可断裂的基团;X代表两个氢,缩醛基或缩酮基〕化合物〔Ⅲ〕水解或酸性水解,继而还
原,来鉴别。
抗坏血酸衍生物的一生产方法,该衍生物可表示为下通式:
〔其中R1和R2的规定同上〕,酰化或膦酰化,如进行酰化,随后,必要时酰基转移或去酰基化反应。
一种抗坏血酸衍生物的生产方法,该衍生物可表示为下式:
一种抗坏血酸衍生物的合成方法,该衍生物可表示为下式:
〔其中R1的规定同上〕,进行缩醛化或缩酮化。
在以上通式中,R1所表示的是具有分子量15到700的有机基团,包括例如任意取代的直链或支链烷基。
以上具有分子量为15到700,并有任意取代的直链或支链烷基,以具有1到22个碳原子为好,9到20个碳原子为更好,具有14到20个碳原子的直链烷基则更胜一筹。这类烷基的例子包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,正戊基,正己基,正庚基,正辛基,正壬基,正癸基,正十一烷基,正十二烷基,正十三烷基,正十四烷基,正十五烷基,正十六烷基,正十七烷基,正十八烷基,正十九烷基,正二十烷基,正二十一烷基,正二十二烷基。
具有分子量为15到700的直链或支链取代烷基中亚甲基的数目以1到22为好。
以上烷基取代可例举如下:任意取代的羟基,任意取代的氨基,任意取代的羧基,任意取代的氨基羰基,任意取代的乙烯基,任意取代的乙炔基,任意取代的环烷基,任意取代的芳基,任意取代的杂环基,由下式表示的对醌基。
〔其中R7代表甲基,甲氧基,两个R7形成-CH=CH-CH=CH-基,R8代表苯基,萘基,噻吩基或吡啶基〕
任意取代的羟基是指那些可用化学式-O-R9来表示的基团〔其中R9代表氢,C1-3烷基或苯基〕。
任意取代的氨基是指那些可用化学式
来表示的基团〔其中R10和R11分别独立地代表氢,C1-3烷基,苯基或对羟基苯基〕。任意取代的羧基是指那些可用-CO-O-R12来表示的基团〔其中R12为氢,C1-3烷基或苯基〕。任意取代的氨基羰基是指那些可用化学式-CO-NH-R13来表示的基团〔其中R13为氢,C1-3烷基,苯基或对羟基苯基〕。任意取代的烯基是指那些可用化学式
来表示的基团〔其中R14和R15分别独立地代表氢,苯基,对甲氧基苯基,3-吡啶基或3,4-亚甲二氧基苯基〕。任意取代的乙炔基是指那些可用化学式-C≡C-R16来表示的基团〔其中R16为C1-6烷基〕。
在任意取代的环烷基中,C3-6的环烷基较好,例如:环丙基,环丁基,环戊基或环己基。环烷基可任意有1-3个取代基,例如:羧基,羟基或C1-6烷基。任意取代芳基的例子包括一组可用下式表示的基团。
〔其中R17,R18和R19分别独立地代表氢,C1-3烷基,C1-3烷氧基,卤素,乙氧羰乙烯基,苯基,羧基,羰甲基或1-羧乙基〕。或为1到3个C1-3烷基,C1-3烷氧基,卤素,羧基或乙酰基任意取代的萘基。
C1-6烷基可例举为甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,正戊基或正己基。
C1-3烷基可例举为甲基,乙基,正丙基或异丙基。
C1-3烷氧基可例举为甲氧基,乙氧基,正丙氧基或异丙氧基。
卤素可例举为氯,溴,氟和碘。
羟基具有上述取代基的例子包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基等C1-3烷氧基和苯氧基。氨基具有上述取代基的例子包括单C1-3烷基或双C1-3烷基取代的甲胺基,二甲胺基,乙胺基,丙胺基,异丙胺基,苯胺基和对羟苯胺基。羧基具有上述取代基的例子包括甲氧基,羰基,乙氧羰基和苯氧羰基。氨基羰基具有所述取代基的例子包括甲胺羰基,二甲胺羰基,异丙胺羰基,苯胺羰基和对羟基苯胺羰基。
烯基具有上述取代基的例子包括丙烯基,丁烯基,戊烯基,乙烯基,庚烯基,1,1-二苯基乙烯基,1-苯基-1-(3-吡啶基)乙烯基和1-苯基-1-(2-噻吩基)乙烯基。乙炔基具有上述取代基的例子包括甲基乙炔基,乙基乙炔基和正戊基乙炔基。环烷基具有上述取代基的例子包括环丙基,环戊基,环己基,1-羧基环丙基,2-羧基环丙基,1-羧基环戊基,1-羧基环己基和4-羧基环己基。芳基具有上述取代基的例子包括苯基,1-或2-萘基,2-,3-或4-单甲苯基,2-,3-或4-单甲氧苯基,2-,3或4-单卤代苯基(卤原子系指氯,溴或氟原子),2,3-亚甲二氧基苯基,3,4-二甲基苯基,3,4-二甲氧苯基,4-(乙氧羰基乙烯苯基,4-异丙基苯基,4-甲氧羰基苯基,3,4,5-三甲苯基,3,4,5-三甲氧苯基,4-联苯基,4-羧苯基,4-羧甲基苯基和4-(1-羧乙基)苯基。杂环基团具有上述取代基的例子包括2-,3-或4-吡啶基,2-或3-噻吩基,吗啉,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,4-苯基哌嗪基,4-(对氟苯基)哌嗪基,4-二苯甲基哌嗪基和4-(对甲氧苯基)哌嗪基,这些杂环基团可以带有1-3个取代基,例如:C1-3烷基,羧基,羟基,苯基,卤素,羧甲基或苯酰基。
在以上所述的通式中,用R1表示分子量为72到700的有机基团,例如包括具有任意取代基的直链或支链。
烷基在以上所述的分子量为72到700的,任意取代的直链或支链烷基中,以碳原子数为6到22的为好,那些碳原子数为11到20的更好。例如,正己基,正庚基,正辛基,正壬基,正癸基,正十一烷基,正十二烷基,正十三烷基,正十四烷基,正十五烷基,正十六烷基,正十七烷基,正十八烷基,正十九烷基,正二十烷基,正二十一烷基,正二十二烷基等。
在以上所述,分子量为15到700的直链或支链的取代烷基中,亚甲基的数目以1到22为好。
在上述分子量为72到700的取代直链或支链烷基中的取代基,与前面所述的分子量为15到700的任意取代的直链或支链烷基中的取代基相同。
在以上的化学通式中用R3和R5来表示的酰基包括碳原子数为1到22的直链或支链的脂肪酸,任意取代的苯甲酸,任意取代的噻吩乙酸,任意取代的苯乙酸,二羧酸,由下列分子式表示由羧酸衍化生成的酰基〔其中R7和R8的规定同上。
m1表示1或2整数,m2表示2到8整数〕或任意取代的氨基羰基。
脂肪酸的例子包括C1-20的脂肪酸:甲酸,乙酸,丙酸,戊酸,丁酸,己酸,庚酸,辛酸,壬酸,癸酸,十一烷酸,十三烷酸,十四烷酸,十五烷酸,十六烷酸,十八烷酸,十九烷酸,二十烷酸,异丙酸等。
在上述任意取代苯甲酸中,取代基的例子包括C1-3烷基,C1-3烷氧基,亚甲二氧基,卤素等。
任意取代2-或3-位噻吩乙酸的取代基的例子是C1-3烷基。任意取代苯基乙酸的取代基的例子包括C1-3烷基,C1-3烷氧基,亚甲二氧基,卤素等。任意取代的苯基,噻吩基或萘基的取代基用R17表示,举例如C1-3烷基,C1-3烷氧基,亚甲二氧基,卤素等。上述任意取代氨基羰基的取代基的例子是任意的单一或双一取代的C1-6低级烷烃或单取代苯基。C1-6的低级烷烃的例子包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,正戊基,正己基等。取代基的例子有苯基,萘基,吡啶基,咪唑基等。
提到的这些单酯型的酰基可从二羧酸衍生得来。二羧酸物的例子包括丙二酸,丁二酸,戊二酸,己二酸等。
上述C1-6低级烷基的例子有甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,正戊基,正己基等。
上述C1-3烷基的例子有甲基,乙基,正丙基,异丙基等。
上述烷氧基的例子有甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基等。
上述卤素的例子有氯、溴、碘和氟。在上述分子式中,在任意取代的膦酰基中的取代基用R3代表,以单取代的最好。举例用分子式-(CH2)n-R24表示〔其中n表示1-3整数,R24代表含有氨基,二烷基胺基,三烷基胺基或氮原子的杂环〕。
在二烷胺基和三烷基胺基中的烷基,以R24表示的最好的例子是甲基,乙基,正丙基和异丙基。
R24代表含氮杂环的环,例如1-吡啶代-,1,3-噻唑啉代-,哌嗪代-,哌啶代-,吗啉代-,吡咯烷基等。
在上述的分子通式中,代表水解可断裂的基团R4的,例子如甲氧基甲基,乙氧基甲基,苄氧基甲基,2-四氢吡喃基,三甲基硅基,二甲基叔丁基硅基等。还原可断裂下的基团R4的,例子如苄基,对甲氧苄基等。
如上所提到的缩醛基基团可用分子式R21-CH<表示〔其中R21代表C1-3烷基,苯基或对甲氧苯基〕。提到的缩酮基基团可用分子式
表示所〔其中R22和R23分别独立地代表氢或C1-3烷基,或R22和R23形成-(CH2)a-〔其中a代表4或5〕。
上述C1-3烷基的例子包括甲基,乙基,正丙基和异丙基。
如果化合物〔Ⅰ〕或〔Ⅱ〕能够生成盐,它可制成盐,例如钠盐,钾盐,铵盐,盐酸盐,硫酸盐等无机盐。或者可生成内盐。
当化合物〔Ⅲ〕的保护基可水解断裂时,化合物〔1a〕即化合物〔Ⅰ〕中的R2是羟基,R3是氢,可由化合物〔Ⅲ〕经酸性水解,除去5-或6-位的缩醛或缩酮基,同时3-位的保护基也被除去,而得。
如果化合物〔Ⅲ〕的3-位保护基R4可还原除去,化合物〔1a〕可通过化合物〔Ⅲ〕经酸水解除去5,6-位的缩醛或缩酮基,再通过催化还原除去3-位保护基而制得。
化合物〔1b〕即化合物〔Ⅰ〕中R3为乙酰基。可通过化合物〔Ⅳ〕制得。就是将R3为氢的化合物〔Ⅰ〕经乙酰化,或者当可用通式表示的化合物时
〔其中R1,R2和R5如上规定,R5代表酰基〕经乙酰化反应,再进一步发生乙酰-重排反应而生成的。化合物〔ⅠC〕,就是化合物〔Ⅰ〕中R2和R3都是氢,是由化合物〔Ⅴ〕在碱性条件下水解,然后再进行催化还原,如需要时酸性水解而得到的。
上面所提的酸性水解是在10-80℃,1-2小时,在水溶液中或有机溶剂中,如甲醇,乙醇,二氧杂环己烷,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷或是在水混合物中进行。
上面所提的催化还原反应是在10°-100℃,4-10小时,在有机溶剂中,如甲醇,乙醇,乙酸乙酯,二氧杂环己烷,1,2-二甲氧基乙烷等,在钯,钯-碳,铂黑,氯化钯,氧化铂等存在下进行反应。
上面所提的酰化反应,具有3-位烯醇式羟基的活性比6-位高,前者羟基首先被酰化。根据酰基的类型,3-0-乙酰衍生物在弱碱条件下,很容易发生内部重排反应,生成6-0-乙酰基衍生物〔Ⅵ〕,3-0-乙酰基衍生物〔Ⅵ〕亦作为中间体存在,但是很容易发生内部转移或水解,所以是化学不稳定的化合物。因此,6-0-乙酰基衍生物能够通过3-0-乙酰化衍生物发生分子内转移而生成。分子内的转移反应,约1-10小时,20-100℃,在弱碱存在下〔即吡啶,碳酸钠,缓冲溶液(pH约7-8)〕可以进行完全。
以上的酰化反应一般用常规方法。溶剂一般使用乙酰氯或酸酐(包括混合酸酐),反应在碱存在下,即吡啶,三乙胺,碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠等,约在-10℃-50℃进行,反应时间多数情况下在1-10小时以内。
以上的磷酸化反应使用的磷酸化试剂的实例为2-氰乙基磷酸酯二环己基碳二亚胺,二-对硝基苄基磷酰氯,二氧杂环己烷二磷酸酯,二吗啉磷酰氯,四氯化焦磷酰等。
以上的磺化反应,所用的磺化试剂的实例为硫酸酐(SO3),硫酐吡啶(SO3-C5H5N),硫酸二氧杂环己烷(SO3OC4H8O),硫酐二甲基甲酰胺(SO3-HCON(CH3)2),硫酐三乙胺〔SO3-N(C2H5)3〕等。
以上磷酸化和磺化反应中,所用溶剂的实例为二氧杂环己烷,二甲基甲酰胺,氯仿,二氯甲烷等,反应温度范围在-10℃至-50℃之间,反应时间约1-10小时,用一般的方法将得到的化合物做成盐。为除去3-位酰基加入等摩尔量的碳酸氢钠或吡啶,在室温水解约1-6小时。
脱水反应在温度30-80℃之间,在有机溶剂中,如二氯甲烷,氯仿,二氧杂环己烷,四氢呋喃,苯等,在有机碱如1,5-二氮杂二环〔4,3,0〕-5-壬烯,1,4-二氮杂二环〔2,2,2〕-辛烷,1,8-二氮杂二环〔5,4,0〕-7-十一碳烯,吡啶,三乙胺存在下,约1-4小时反应完全。
脱水后,得到通式为〔Ⅵ′〕的化合物,
〔其中R1和R4如上规定〕。
将化合物〔Ⅵ′〕进行还原,当需要时再进行水解,生成化合〔ⅠC〕。该还原,水解均按如上述方法进行。
由化合物Ⅰa缩醛化或缩酮化反应生产化合物〔Ⅰd〕,该反应将原料与酮或醛,如丙酮,苯甲醛,环戊烷酮,环己烷酮等反应。反应溶剂用甲苯,四氢呋喃,氯仿,***,二氯甲烷,二氯乙烷等,反应温度范围15℃到150℃,反应在酸催化下进行,催化剂例如乙酰氯,硫酸,对甲苯磺酸,樟脑磺酸,反应时间范围1-24小时。
生成的抗坏血酸衍生物〔Ⅰ〕能够用本身已知的分离和提纯法(如用硅胶,聚苯乙烯树脂,活性炭,反相***等的柱色谱法,重结晶法等)分离和收集。
在本发明的方法中,可用作原料的化合物能由例如以下反应步骤进行生产。
〔A〕-法生产化合物〔Ⅲ′〕,即,化合物〔Ⅲ〕,其中X是缩醛或缩酮基,和化合物〔Ⅴ′〕,即化合物〔Ⅴ〕,其中R6是缩醛或缩酮基。
以上分子式中,X′和R6′代表缩醛或缩酮基。
假如以抗坏血酸作为起始原料,抗坏血酸先经缩醛或缩酮化产生化合物〔Ⅶ〕。该反应是将抗坏血酸与酮或醛,例如丙酮、苯甲醛、环戊酮、环己酮等进行反应。反应所使用的溶剂有如四氢呋喃、氯仿、***、二氯甲烷或二氯乙烷等。反应温度范围从室温到60℃。反应在酸性催化剂存在下进行,催化剂的例子包括乙酰氯、硫酸、对-甲苯磺酸和樟脑磺酸。反应时间在4到24小时之间。随后,化合物〔Ⅶ〕与R4-Y表示分子式的化合物反应〔这里R4如上所规定的,Y代表卤素(即氯、溴)〕(例如氯甲基甲醚、氯甲基***、苄基氯、苄基溴)在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺或四氢呋喃,单一或混合的溶剂中,在无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钠的存在下,进行反应产生化合物〔Ⅶ〕,反应温度范围从0℃到40℃(25℃较好),1至8小时之内反应结束。
然后,将所得的化合物〔Ⅷ〕与分子式以R′-Z表示的化合物反应〔这里R′如前规定,Z代表卤素(如氯、溴)〕,在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺或四氢呋喃,单一的或混合溶剂在无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾)存在下,温度10℃至60℃反应1到18小时产生化合物〔Ⅲ′〕或〔Ⅴ′〕。
化合物〔Ⅲ″〕,即化合物〔Ⅲ〕中的X表示两个氢原子,可由化合物〔Ⅲ′〕通过前述的相似的水解方法制得。
〔B〕-化合物〔Ⅲ″〕,即化合物〔Ⅲ〕中的X为两个氢原子,经下述过程制备。
在上述方法中是以抗坏血酸或异抗坏血酸作为原料,使它们的3-羟基与按照常规方法甲氧基氯代甲烷,乙氧基氯代甲烷、苄基溴、三甲基硅氯、二甲基叔硅氯等作用生成3-0-醚化合物〔Ⅸ〕,然后,将所得化合物与分子式为R1-Z的化合物(这里R1和Z如前面规定)在10℃至60℃温度范围内反应1到20小时,在二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,六甲基磷酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷单一的或混合溶剂中,在无机碱(如碳酸钾,碳酸钠)存在下,进行反应生成化合物〔Ⅹ〕。
以上化合物是由二氯亚砜与化合物〔Ⅹ〕反应生成的。
反应在溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等中,有机碱如三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环〔5,4,0〕-7-+-烯等存在下,在约0℃至30℃进行约1到6小时。
按照前述的方法得到的化合物〔Ⅲ〕和〔Ⅴ〕,它们是有用的中间体,如合成化合物〔Ⅰ〕。
化合物〔Ⅰ〕及其在体外使用一个稳定自由基或脑匀浆实验中显示抑制脂质过氧化作用以及大鼠心脏局部缺血再灌注模型或大鼠缺血性脑模型或由于氧自由基引起的大鼠肾功能衰竭模型实验中,化合物〔Ⅰ〕及其盐类显示,有予防或者改善各个功能失调的作用,而毒性很低,没有付作用。化合物〔Ⅰ〕及其盐类具有治疗、予防和改善各种功能失调的作用。例如,局部缺血性心脏疾病(心律失常、冠状的血管痉挛、心肌组织坏死、心肌梗塞等)。蛛网膜下的出血、局部缺血性大脑组织功能紊乱(例如大脑梗塞、痴呆、老年性痴呆等),局部缺血性肾功能紊乱,肠局部缺血(即肠溃疡等),因此在予防和改善循环***中功能紊乱有用。
作为以上予防和改善循环***功能紊乱的药物的具体例子包括改善循环***的药物,改善肾功能的药物,在应激性肠溃疡的治疗药物等,亦即抗心律不齐药,抗心肌梗塞药,抗大脑梗塞药,予防老年性痴呆药,以及治疗和改善蛛网膜下出血后的药物。
发明的这些化合物毒性低(即,在小鼠急性毒性试验中,口服剂量1000毫克/公斤,无动物死亡),同时化合物〔Ⅰ〕可以成药形式安全的口服和非口服给药〔即:片剂,胶囊(包括软胶囊和微型胶囊),液,栓剂,针剂,鼻吸入剂〕。其制备法是将其与按其本身常规的药理学所接受的载体,赋形剂,稀释剂等混合,按其本身已知的方法制备,剂量随给药途径和症状等不同而改变。对上面提到的哺乳动物给药,一般用0.1毫克/公斤~50毫克/公斤体重,最好是0.5毫克/公斤~20毫克/公斤体重,一日1-3次。
当化合物〔1〕非口服给药时,例如栓剂以化合物〔1〕计约5毫克/公斤~10毫克/公斤,1日1-2次。当需要用针剂,以化合物〔Ⅰ〕计,约0.1毫克/公斤~5毫克/公斤,一日1-2次。
为配制以上提到的口服用组方时,粘合剂(例如羟丙基纤维素,羟甲基丙基纤维素,大粒凝胶等),崩解剂(例如淀粉,羧甲基纤维钙等)。赋形剂(如乳糖,淀粉等),润滑剂(如硬脂酸镁,滑石粉等)等可适宜地配合。
当一个非口服剂型的组方,例如可注射制剂。一个等渗剂(如芍芍糖,D-山梨糖醇,D-甘露醇,氯化钠等),防腐剂(如苯甲醇,氯代丁醇,对-羟基苯甲酸甲酯,对-羟基苯甲酸丙酯等),缓冲液剂(如磷酸盐缓冲液,醋酸钠缓冲液等),以及其它等等可以适宜地混合。
图表简要说明书
图表1表示实验1发现的氧化抑制活性的结果。
为了更明确地阐明本发明,下面提供了一些实验实例,参考实例和工作实例。
实验1
用一个稳定的自由基来测定氧化抑制的活性:按照M.S.Brois的方法〔自然181,1199,1985〕测定降低一个稳定自由基,α,α-二苯基-β-间三硝基苯基偕腙肼(DPPH)的活性,是用作为氧化抑制活性的一个指标。更具体地说,一个试验药物〔例如,化合物〔Ⅰ〕,其中R1=-(CH2)17CH3,R2=OH,R3=H,它有时被称之为“化合物(1-12)″〕加入到3毫升0.1毫克分子DPPH乙醇溶液中,20分钟后,用分光光度计测定在517毫微米波长的吸收度。样品溶液和对照溶剂(不超过二甲基甲酰胺的0.5%)之间吸收度的差额被作为降低的活性。
实验结果示于图1,其中-●-表示上述测试药物的结果,-○-是维生素E的结果,-▲-是维生素C的结果。
发现上述测试药物在不低于10-5克分子浓度时,降低DPPH活性在一定程度上依赖于所用的量。维生素C和E显示的活性等于试
验药物的活性。
实验2
抑制大鼠脑组织匀浆中脂质过氧化物形成的活性:
(ⅰ)方法:
雄性SD大鼠(12周)在戍巴比妥麻醉下,放血,脑切除。脑组织在一磷酸缓冲液中搅匀(PH7.4)制成5%匀浆。匀浆在37℃温孵一小时后,根据ohkawa等在分析生物化学杂誌95,351,1979上报告的用硫代巴比土酸(TBA)方法测定此时所形成的脂质过氧化物的量。
在温孵前将测试的药物加到5%匀浆中使最终浓度为10-5克分子。抑制脂质过氧化物形成的活性与加溶剂(二甲基亚砜)的对照组的活性进行了比较,并以抑制率%表示。
(ⅱ)结果列于下面的表1:
当通式〔Ⅰ〕中侧链的次甲基的数目(n)在7-21的范围内变动时,抑制脂质过氧化物形成的活性随着侧链的长度的不同而变化。当n是在13-19范围内时,相应的化合物显示了较高的活性,达到了80%或更高的抑制活性,比维生素E的活性更强。与3-位上带有一个n等于17的次甲基的侧链的化合物比较,化合物(1-12)显示较高的活性。在同样的试验***中,维生素C明显地促进脂质过氧化合物的形成。
表1
抑制大鼠脑组织匀浆中脂质过氧化物形成的活性(TBA方法)
化合物(Ⅰ) 抑制率(%)
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)7CH3-6.6±3.0
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)9CH340.0±1.1
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)11CH355.7±26.5
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)13CH393.1±5.3
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)14CH3100.0±0
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)15CH378.5±11.7
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)17CH388.6±6.8
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)19CH395.4±4.6
R2=OH,R3=H,R1=-(CH2)21CH338.1±16.6
3位带有一个基团的化合物*45.4±8.7
维生素C -71.6±36.8
维生素E 44.9±11.7
注)每个化合物的浓度是10-5克分子,每个化合物实验实例数是3。抑制率(%)以平均值±标准误差表示。
注)3位带有一个基团的化合物:
实验3
对缓解大鼠由于次氮基三乙酸铁(Fe+3)引起的肾功能失调的影响:
(ⅰ)方法
采用雄性SLC-Wistar大鼠(年龄4周,64-85克)。
这些动物分别单独置于代谢笼中并让其能自由接近食物和水,每天测定体重,尿量和尿中蛋白(BIO-RAD方法),也测定了隐性血反应(Labsfck方法)。在实验的最后一天,切下肾脏并称重。
动物每天口服给试验药物或赋形剂一次(悬浮在***胶中),40-60分钟后,腹膜内注射次氮基三乙酸酯(NTA)或次氮基三乙酸铁(Fe3+-NTA)。Fe3+-NTA以混合物的形式(1∶4分子比)被应用,剂量以Fe3+计算,5毫克/公斤3天,随后10毫克/公斤5天。
试验药物是化合物(1-12),维生素C和维生素E,剂量全是30毫克/公斤。
(ⅱ)结果
实验最后一天的观察结果示于下表2和3在服用赋形剂的动物组里,观察到由于Fe3+-NTA引起的肾功能失调,肾重量明显增加,隐性血试验为阳性,并观察到尿量和尿中蛋白质明显的增加。在服用化合物(1-12)的动物组,肾功能失调被缓解了,这样与服用赋形剂组比较肾的重量明显的较轻,尿量和尿蛋白也显著的较低,只有半数试验动物测定出隐性血。维生素E实际上显示了同样的影响,但是多于半数的试验动物隐性血试验是阳性。维生素C对于缓解肾功能失调未显示明显的影响。
表2
对次氮基三乙酸铁(Fe3+)(NTA)引起的肾功能失调的影响
组 试验 体重 肾脏重 隐性血液
动物数 (克) (克) 试验
对照*12 118 51 0/2
赋形剂*26 86.6±3.7 68.2±2.1 5/6
化合物(1-12) 6 95.5±3.0 56.5±2.0**3/6
维生素C 6 89.2±4.1 64.5±1.7 5/6
维生素E 6 99.3±2.3 54.3±2.7**4/6
每个试验药物的剂量是30毫克/公斤,口服。
n:试验动物数
*1对照:未服用Fe3+-NTA的对照动物
*2赋形剂:***胶混悬液。
表3
次氮基三乙酸(NTA)引起肾功能失调的影响
试验 尿的体积 尿中蛋白
组 动物数 (毫升/日) (毫克/日)
对照 6 5.4±1.2 3.0±1.1
赋形剂 6 13.2±2.0 15.1±1.9
化合物(1-12) 6 7.4±1.8*8.1±2.1*
维生素C 6 10.3±1.7 10.7±2.4
维生素E 6 9.0±1.0 6.3±1.4*
每个试验药物的剂量是30毫克/公斤,口服。
n:试验动物数
对照:未服用Fe3+-NTA的对照动物
赋形剂:***胶混悬液
实验4
对抑制大鼠心脏冠状动脉在闭合-再灌注时发生的室性心律不齐的作用
(ⅰ)方法
采用雄性SD大鼠(年龄9-13周,250-370克)。动物服用戍巴比妥进行麻醉,在人工呼吸情况下施行开胸术。左前下行冠状动脉用丝线结扎5分钟,然后解除结扎让其再灌流,观察动物10分钟,利用纪录标准肢导联Ⅱ心电图检测室性心律不齐的发生。在非麻醉的条件下,给试验动物服用混有试验药物的***胶混悬液,剂量在大约90分钟内是30毫克/公斤和45分钟内是20毫克/公斤(总量:50毫克/公斤),或在约90分钟和关闭冠状动脉前45分钟时给药每次10毫克/公斤(总量:20毫克/公斤)。以总剂量计的结果列于表4。
(ⅱ)结果
左前下行冠状动脉关闭5分钟之后,当进行再灌注时,观察到,心律不齐典型的例如偶然发生期前室性收缩(PVC3),室性心动过速(VT)和室性纤维性颤动(VF)。VT和VF是陈发性重复出现或者持久性的VF引起死亡。
在服用赋形剂组,90%以上的动物出现VF和VT,持续时间分别是约80和20~30秒。动物中,10-25%由于发生持续性VF而死亡。
在服用化合物(1-12)20和50毫克/公斤组中,心律不齐的发生被明显地抑制了,并且依赖于剂量。即使发生了心律不齐,症状持续的时间缩短了。因而由VF引起的死亡率是低的。在赋形剂组,偶然的PVC3的频率是10次/分钟左右,而服用化合物(1-1)组,频率显著较低。
另一方面,口服剂量在50毫克/公斤的维生素C或E,未观察到明显的影响。
表4
关闭大鼠冠状动脉后进行再灌注时观察到的室性心律不齐的影响
室性纤维性颤动 室性心动过速
组 发生率 持续时间 发生率
对照 7/8(88) 83.9±27.5 7/8(88)
化合物(1-12)
50毫克/公斤 2/9*(22) 1.2±0.8**2/9*(22)
对照 16/18(89) 74.2±80.8 17/18(94)
化合物(1-12)
20毫克/公斤 9/17*(53) 31.0±28.2 11/17(65)
对照 17/18(94) 74.1±36.0 17/18(94)
维生素C
50毫克/公斤 6/6(100) 9.7±2.5 6/6(100)
维生素E
50毫克/公斤 6/10(60) 43.4±36.0 7/10(70)
表4
关闭大鼠冠状动脉后进行再灌注时观察到的室性心律不齐的影响
室性心动过速
组 持续时间 期外收缩 死亡率
对照 31.8±15.0 10.8±3.5 2/8(25)
化合物(1-12)
50毫克/公斤 3.2±2.6*1.1±0.3**0/9(0)
对照 26.5±6.8 11.8±4.0 2/18(11)
化合物(1-12)
20毫克/公斤 10.2±3.2*3.3±0.8**1/17(6)
对照 16.6±4.4 7.3±1.7 3/18(17)
维生素C
50毫克/公斤 19.0±3.0 5.1±10 0/6(0)
维生素E
50毫克/公斤 22.3±0.7 7.0±4.1 1/10(10)
*:P<0.05,**:P<0.01与对照组比较
室性纤维颤动和室性心动过速的发生率是以出现症状的动物的数目与参加试验的动物的数目的百分比表示。症状持续时间是平均±SEM以秒表示。期外收缩是以收缩次数/分来表示。死亡率是以死亡的动物数对进行试验的动物数的百分比表示。
实验5
对SHR大鼠由于结扎两侧颈总动脉而引起的局部缺血性发作的抑制作用
(ⅰ)方法
采用雄性SHR大鼠(年龄22周,约360克)。在***轻度麻醉下,在颈部进行中线切开,拨出两侧的颈动脉,然后结扎以引起脑的局部缺血,其后让动物从麻醉中苏醒,观察其行为4小时。在结扎两侧颈总动脉之前60分钟,给动物口服含试验药物的***胶混悬液。结果列在表5。
(ⅱ)结果
当两侧颈总动脉被结扎而引起脑局部性缺血时,在赋形剂组,大约150分钟之后观察到抽搐、一种局部缺血性发作。180分钟内大约90%的大鼠发作。但是,口服剂量为100毫克/公斤化合物(1-12)的组,惊厥的出现被明显的推迟了约40分钟。180分钟出现发作的发生率也被明显的抑制到20%。
表5
抑制SHR大鼠两侧颈总动脉被结扎时所观察到的局部缺血性惊厥发作的活性
局部缺血性惊厥的发作
组 试验 时间 (分) 发生率 @
赋形剂 41 151 4 36/41(87.8%)
化合物(1-12) 5 199 13*1/5*(20%)
化合物(1-12):100毫克/公斤P.O.;赋形剂:***胶混悬液。
@:在180分钟内
*:P<0.05
实验6 小鼠急性毒性
(ⅰ)方法
采用雄性Crj-ICR小鼠(年龄4周;21-26克)。动物分组每组6只。口服化合物(1-12),剂量300或1000毫克/公斤。然后,每组放一个笼中,观察24小时,混悬试验药物于***胶中,口服的体积是0.1毫升/10克。
(ⅱ)结果
在口服化合物(1-12)剂量300和1000毫克/公斤两个组中,观察到镇静状态和上脸下垂,但两者三小时恢复。在24小时观察中,试验动物无一死亡。
参考实例1
(1)L-抗坏血酸丙酮化合物(42克,0.19摩尔)溶于二甲基甲酰胺(100毫升)和六甲基磷酰胺(100毫升)的混合溶剂中,并向该溶液中加入碳酸钾(32克,0.23摩尔),然后用冰冷却。将氯甲基甲醚(18克,0.22摩尔)的四氢呋喃(25毫升)的溶液,在20分钟内滴加到上述混合物中,室温搅拌2.5小时后,向反应混合物中加水(200毫升),并加入2N盐酸调节到pH5.0,然后用4份乙酸乙酯提取,有机层用水洗涤,干燥,然后减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析,以异丙醚-乙酸乙酯(2∶1)洗脱,洗脱液浓缩,残留物用同样的溶剂***重结晶,得到L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-甲氧基,甲基抗坏血酸(46克),熔点:93-94℃。
元素分析,C11H16O7
实验值:C,50.84;H,6.05%
计算值:C,50.77;H,6.20
(2)L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-甲氧基甲基抗坏血酸(1.84克,7.1摩尔)溶于二甲基亚砜(10毫升)中,并将十八烷碘(2.68克)和碳酸钾(1.0克)加入到上述溶液中,然后使反应在60℃进行6小时。反应结束后,向反应混合物中加水(50毫升),用乙酸乙酯提取反应产物,有机层用水洗,干燥,减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析,以异丙醚洗脱,洗脱液浓缩,残留物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得到L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-甲氧基甲基-2-0-18烷基抗坏血酸(R1-11)(0.8克)。其物理-化学性质列于表6。
按照参考实例1所述的同样的操作过程制备了表6所示的化合物〔(R1-1)至(R1-33)〕。
表6
参考实例2
(1)L-抗坏血酸丙酮化合物(21.6克,0.1摩尔)溶于二甲基甲酰胺(120毫升)中,该溶液用冰冷却。依次向该溶液中加碳酸钾(14克,0.1摩尔),苄基溴(11.2毫升),然后在室温下搅拌20小时。反应结束后,向反应液中加水(100毫升,并加入2N盐酸调节pH值至5.0,用两份乙酸乙酯提取,有机层用水洗,硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将产物进行硅胶柱层析,以异丙醚-乙酸乙酯(3∶1)洗脱,洗脱液浓缩。残留物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得到L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-苄基抗坏血酸(13克,40%),熔点:105-106℃
(2)L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-苄基抗血酸(3.06克,0.01摩尔)溶于二甲基亚砜(20毫升)和四氢呋喃(15毫升)的混合溶剂中,加入碳酸钾(1.5克,0.011摩尔),然后向混合物中加入十八烷碘(3.83克),并在室温下搅拌18小时。反应结束后,向反应混合物中加水(100毫升),用乙酸乙酯提取,有机层用水洗,硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析,以异丙醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱,得到L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-苄基-2-0-十八烷基-抗坏血酸〔化合物(R2-7)〕(3.8克)。其物理-化学性质列于表7。用参考实例2中的同样操作过程制备了表7中所示的化合物〔(R2-1)至(R2-12)〕。
参考实例3
(1)L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-苄基-2-0-十八烷基抗坏血酸(3.8克)溶于四氢呋喃(40毫升)和甲醇(10毫升)的混合溶剂中,加入2N盐酸(20毫升)于该溶液中,随后在50℃搅拌24小时。反应结束后,减压浓缩反应液,反应产物用乙酸乙酯提取,有机层用水洗,干燥,然后减压浓缩。残留物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得到3-0-苄基-2-0-十八烷基抗坏血酸〔化合物(R3-7)〕(2.6克)。
其物理-化学性质列于表8
(2)在参考实例2中所得到的化合物,用与上述类似操作过程制备了列于表8的化合物〔(R3-1)至(R3-12)〕。
参考实例4
L-5,6-0,0-异亚丙基抗坏血酸(52克,0.24摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)和二甲基甲酰胺(50毫升)的混合溶剂中。加入碳酸钾(42克,0.3摩尔),在室温搅拌10分钟,在5分钟内向反应混合物中加入氯甲基乙基醚(27毫升,0.3摩尔),并在冰浴中保持在20℃。室温搅拌4小时后,反应混合物倾入水(300毫升)中,加入2N盐酸调节pH值至8,然后用乙酸乙酯提取两次(400毫升,200毫升),有机层用水洗,干燥,然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯制(300克,Merck Ltd Art 7734,扩展溶剂;乙酸乙酯∶异丙醚=1∶2)。然后用异丙醚重结晶(在冰箱中结出),得到5,6-0,0-异亚丙基-3-0-乙氧甲基-(L)-抗坏血酸(40克,61%)。
参考实例5
L-5,6-0,0-异亚丙基-3-0-乙氧基甲基抗坏血酸(13.6克,0.05摩尔)和十八-烷碘(20克,0.055摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)和二甲基亚砜(50毫升)混合溶剂中。在室温搅拌下加入碳酸钾(8克,0.06摩尔),混合物在50℃搅拌3小时后,加入水,并用2N盐酸调节反应混合物的pH值至7,用异丙醚(600毫升)提取,有机层用水洗,干燥,减压浓缩,得到的粗产品经硅胶柱层析(300克,扩展溶剂;异丙醚)得5,6-0,0-异亚丙基-3-0-乙氧基-甲基-2-0-十八烷基-(L)-抗坏血酸(15克,57%)。该化合物在室温不结晶。
参考实例6
(1)将吡啶(1毫升)加入2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)的氯仿(20毫升)溶液中,然后于室温滴入苯甲酰氯(0.28克,2毫克分子)。反应混合物搅拌1小时后加入2N盐酸酸化。有机层用水洗,干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂,产物用异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得3-0-苯甲酰基-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.6克,49%),熔点68-69℃。C3H48O7(实测值:C,69.94;H,8.98%。计算值:C,69.89;H,9.08)
(2)按照上述同样操作过程,以2-0-十六烷基-L-抗坏血酸进行苯甲酰化得3-0-苯甲酰基-2-0-十六烷基-L-抗坏血酸,熔点77-78℃。C29H44O7(实测值:C,69.21;H,8.82%。计算值:C,69.02;H,8.79)
实例1
将L-5,6-0,0-异丙叉-3-0-甲氧基甲基-2-0-十八烷基抗坏血酸(1.2克)溶于甲醇(30毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合溶剂中,加入2N盐酸(10毫升),然后于50℃搅拌6小时。反应液减压浓缩,反应产物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗,干燥(硫酸镁),然后减压浓缩。残留物以异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得2-0-十八烷抗坏血酸〔化合物(1-12)〕(0.82克)。这个化合物亦可用上面提到的水解L-5,6-0、0-异丙叉-3-0-乙氧基甲基抗坏血酸得到。物理化学性质见表9。
实例2
将3-0-苄基-2-0-十八烷抗坏血酸(2.1克)溶于乙酸乙酯(25毫升),加入5%钯-碳(0.5克)进行常压催化还原。滤出催化剂,滤液减压浓缩。反应产物以异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得2-0-十八烷抗坏血酸〔化合物(1-12)〕(1.5克)。物理化学性质见表9。
实例3
以与实例1和2相似的操作过程制备的化合物〔(1-1)到(1-38)〕列于表9。
另外,化合物(1-37)由用实例2类似的操作过程制备得的氢醌化合物,再以三氯化铁氧化而得。
实例4
(1)将吡啶(1毫升)和4.4-二甲胺基吡啶(0.1克)加入2-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)的氯仿(20毫升)溶液中,然后于室温加入乙酰氯(0.25毫升)。反应液搅拌18小时,用2N盐酸洗有机层,然后用水洗并干燥。减压蒸除溶剂,产物以异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得6-0-乙酰基-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.6克,65%),熔点117-118℃、C26H40O7(实测值:C,66.24;H,9.95%。计算值:C,66.35;H,9.85)。
(2)按照以上类似的操作过程,2-0-十五烷基-L-抗坏血酸、2-0-十六烷基-L-抗坏血酸和2-0-十八烷基-L-抗坏血酸分别经过乙酰化、苯甲酰化、苯乙酰化和琥珀酰化得到下列化合物。
(ⅰ)6-0-乙酰基-2-0-十五烷基-L-抗坏血酸,熔点112-113℃。C23H40O7(实测值:C,64.59;H,9.48%。计算值:64.46;H,9.41)。
(ⅱ)6-0-苯甲酰-2-0-十五烷基-L-抗坏血酸,熔点139-140℃。C28H42O7(实测值:C,68.36;H,8.78%。计算值:C,68.55;H,8.63)
(ⅲ)6-0-苯乙酰基-2-0-十五酰基-L-抗坏血酸,熔点126-127℃。C29H44O7(实测值:C,68.79;H,8.99%。计算值:C,69.02;H,8.79)
(ⅳ)6-0-乙酰基-2-0-十六烷基-L-抗坏血酸,熔点114-115℃。C24H42O7(实测值:C,65.02;H,9.46%。计算值:C,65.13;H,9.56)
(ⅴ)6-0-烟酰-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸盐酸盐,熔点142-143℃。C34H48NO7CL(实测值:C,66.49%;H,8.70;N,2.20%。计算值:C,66.06;H,7.83;N,2.27)
(ⅵ)6-0-(3-羧基丙酰基)-2-0-十四烷基-L-抗坏血酸,熔点155-156℃。C24H40O9(实测值:C,60.73;H,8.66%。计算值:C,60.99;H,8.53)
(ⅶ)6-0-(3-羧基丙酰基)-2-0-十五烷基-L-抗坏血酸,熔点156-157℃。C25H42O9(实测值:C,61.59;H,8.87%。计算值:C,61.71;H,8.70)
(ⅷ)6-0-(3-羧基丙酰基)-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸,熔点155-156℃。C28H48H9(实测值:C,63.49;H,9.33%。计算值:C,63.61;H,9.15)
实例5
将吡啶(1毫升)加入2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)的氯仿(20毫升)溶液中。于室温向混合物中滴加乙酰氯(0.25毫升)。反应液被搅拌1小时,然后用2N盐酸洗。有机层用水洗并干燥。减压蒸除溶剂。产物以异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得3-0-乙酰基-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,87%),熔点78-79℃。C26H46O7(实测值:C,66.07;H,9.80%。计算值:C,66.35;H,9.85)
实例6
将三氯乙酸(0.1毫升)加入2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)和异氰酸苯酯(0.24克,2毫克分子)的氯仿(20毫升)溶液。此混合物于60℃加热1小时,水洗、干燥和浓缩后得到产物。产物以异丙醚-乙酸乙酯重结晶,得6-0-苯胺甲酰-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.75克),熔点149-150℃。C31H49NO7(实测值:C,68.14;H,9.08;N,2.74%。计算值:C,67.98;H,9.02;N,2.56)
实例7
1)将溴苄(12毫升)滴加入D-异抗坏血酸钠盐(120克,0.1克分子)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中。混合物于50℃加热4小时。加水(100毫升)于反应液中,用乙酸乙酯提取产物。有机层用水洗、干燥并浓缩。然后粗产物经硅胶色层析,以乙酸乙酯展开,得2-0-苄基-D-异抗坏血酸(10克,37%)。此苄基化合物(10克,0.037克分子)溶于二甲基亚砜(40毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合液中。此溶液在碳酸钾(5克)作用下于50℃与十八烷碘(14克)反应2小时。冷却后,向反应产物中加水(100毫升),产物以异丙醚提取。有机层用水洗、干燥并减压浓缩。浓缩物经过硅胶柱层析,以异丙醚∶乙酸乙酯(1∶1)展开。得到的结晶粗品以己烷∶异丙醚(1∶1)重结晶,得2-0-十八烷基-3-0-苄基-D-异抗坏血酸(5克,26%),熔点62-63℃。C31H50O8(实测值:C,72.02;H,9.67%。计算值:C,71.78;H,9.72)
2)将上述所得2-0-十八烷基-3-0-苄基-D-异抗坏血酸(3克,6.7毫克分子)溶于乙醇(50毫升)中。此溶液在5%钯-炭(0.2克)存在下于常压进行氢化。18小时后,滤除催化剂,滤液减压浓缩。浓缩物以乙酸乙酯重结晶,得2-0-十八烷基-D-异抗坏血酸(2克,80%),熔点103-104℃。C24H44O6(实测值:C,67.45;H,10.46%。计算值:C,67.26;H,10.35)
实例8
将1,8-二氮杂二环〔5、4、0〕-7-十一碳烯(3毫升)加入5,6-0,0-异亚丙基-3-0-甲氧基甲基-2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(5克,10毫克分子)的四氢呋喃(20毫升)溶液中,混合物于50℃搅拌2小时。冷却,于反应混合物中加入乙酸乙酯(40毫升),全部混合物用2N盐酸洗两遍,然后用水洗、干燥并减压浓缩。浓缩物于乙醇(40毫升)和2N盐酸(20毫升)的混合液中于60℃搅拌6小时。将反应液减压浓缩,将产物溶于乙酸乙酯,水洗、干燥并浓缩。所得粗产物以异丙醚重结晶得2-0-十八烷基-5-脱氢抗坏血酸(2克,51%),熔点114-115℃。C24H42O5(实测值:C,70.24;H,10.42%。计算值:C,70.21;H,10.31)
将上述所得2-0-十八烷基-5-脱氢抗坏血酸(0.4克,1毫克分子)溶于乙醇(10毫升)。向溶液中加入5%钯-碳(0.2克),混合物于氢气中在常压下搅拌4小时。反应完全后,滤除催化剂,滤液减压浓缩。浓缩物以异丙醚-己烷重结晶,得到所要的d,l-2-0-十八烷基-5-脱氧抗坏血酸(0.2克),熔点83-84℃。C24H44O5(实测值:C,69.33;H,10.74%。计算值:C,69.86;H,10.75)
实例9
片剂由下列配料用常规方法制备
化合物(1-12)
〔化合物〔Ⅰ〕中的
R1=(CH2)17CH3
R2=OH,R3=H〕 50毫克
玉米淀粉 90毫克
乳糖 30毫克
羟丙纤维素L 25毫克
硬脂酸镁 5毫克
总计200毫克(每片)
剂量成人饭后1~3片(每日三次)。
实例10
片剂由下列配料用常规方法制备
化合物(1-9)
〔化合物〔Ⅰ〕中的
R1=(CH2)14CH3,
R2=OH,R3=H〕 60毫克
玉米淀粉 80毫克
乳糖 30毫克
羟丙纤维素L 25毫克
硬脂酸镁 5毫克
总计 200毫克
剂量成人饭后1-3片(每日三次)。
实例11
(1)将对甲苯磺酸(50毫克)加入2-0-十八烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)的丙酮(50毫升)溶液中。混合物于室温搅拌6小时。向反应液中加入碳酸氢钠(100毫克),然后减压浓缩。得到的粗品结晶以二异丙醚(IPE)重结晶,得2-0-十八烷基-5,6-0,0-异亚丙基-L-抗坏血酸(0.8克,91%),熔点81-82℃。
(2)2-0-十二烷基-L-抗坏血酸和2-0-十六烷基-L-抗坏血酸经与上述相同的反应分别得到以下所示化合物。
(ⅰ)2-0-十二烷基-5,6-0,0-异亚丙基-L-抗坏血酸,熔点83-84℃。
(ⅱ)2-0-十六烷基-5,6-0,0-异亚丙基-L-抗坏血酸,熔点85-86℃。
实例12
(1)将对甲苯磺酸(50毫克)加入2-0-十六烷基-L-抗坏血酸(0.8克,2毫克分子)和环己酮(0.3克)的甲苯溶液(50毫升)中。当混合物边回流时分出所生成的水。反应液待冷却后,用饱和的碳酸氢钠水溶液洗,然后干燥,减压浓缩得粗结晶,以IPE重结晶,得2-0-十六烷基-5,6-0,0-亚环己基-L-抗坏血酸(0.6克,84%),熔点80-81℃。
(2)2-0-十二烷基-L-抗坏血酸经与上述类似的反应得下面的化合物。
(ⅰ)2-0-十二烷-5,6-0,0-亚环己基-L-抗坏血酸,熔点85-86℃。
勘误表 CPCH866244
Claims (25)
2、根据权利要求1的方法,其中R1为分子量72至700的有机基团。
3、根据权利要求1的方法,其中R1为具有1至22个碳原子的直链或支链烷烃,此烷基可被以下一组基团中的一个所取代:羟基、羧基、氨基羰基、乙烯基、乙炔基、环烷基、芳基、杂环基团、醌甲基和色满-2-,这组基团可分别被取代。
4、根据权利要求1的方法,其中R1为具有9至20个碳原子的直链烷烃。
5、根据权利要求1的方法,其中R2为羟基。
6、根据权利要求1的方法,其中R3为氢。
7、根据权利要求1的方法,其中R3和R2的羟基生成缩醛基或缩酮基。
8、根据权利要求1的方法,其中抗坏血酸衍生物为2-O-十五烷抗坏血酸。
9、根据权利要求1的方法,其中抗坏血酸衍生物为2-O-十八烷抗坏血酸。
10、根据权利要求1的方法,其中配方成片剂。
12、根据权利要求11的方法,其中R1为取代的苄基、苯乙酰基、环烷甲基或C1-C22烷基,具有羟基或苄氧基取代。
13、根据权利要求11的方法,其中抗坏血酸衍生物为2-O-(8-苄氧辛烷)-L-抗坏血酸。
14、根据权利要求11的方法,其中抗坏血酸衍生物为2-O-(4-己氧苄基)-L-抗坏血酸。
16、根据权利要求15方法,其中R1为1至22个碳原子的直链或支链烷烃,其可被以下一组基团中的一个基团所取代:羟基、羧基、氨基 羰基、乙烯基、乙炔基、环烷基、芳基、杂环基团、醌甲基和色满-2-基,这些基团可分别被取代。
17、根据权利要求15的方法,其中R2为羟基。
18、根据权利要求15的方法,其中R2为氢。
19、根据权利要求15的方法,其中R3为酰基。
20、根据权利要求15的方法,其中抗坏血酸衍生物为6-O-烟酰-2-O-十八烷基-L-抗坏血酸。
22、根据权利要求21的方法,其中R1为具有9至20碳原子的直链烷烃。
24、根据权利要求23的方法,其中R1为具有9至20碳原子的直链烷烃。
25、根据权利要求23的方法,其中X′为缩酮。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP1985/000272 WO1986006720A1 (en) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Ascorbic acid derivatives, production thereof, and pharmaceutical preparation therefrom |
JPPCT/JP85/272 | 1985-05-17 | ||
PCT/JP1985/000340 WO1986007592A1 (en) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | Ascorbic acid derivatives, process for their preparation, and preparations containing same |
JPPCT/JP85/340 | 1985-06-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN86103398A true CN86103398A (zh) | 1986-12-03 |
CN1014409B CN1014409B (zh) | 1991-10-23 |
Family
ID=26425982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN86103398A Expired CN1014409B (zh) | 1985-05-17 | 1986-05-17 | 生产抗坏血酸衍生物的方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0202589B1 (zh) |
JP (1) | JPH0739342B2 (zh) |
KR (1) | KR940000073B1 (zh) |
CN (1) | CN1014409B (zh) |
AU (1) | AU599029B2 (zh) |
CA (1) | CA1293728C (zh) |
DE (1) | DE3669104D1 (zh) |
ES (1) | ES8801643A1 (zh) |
FI (1) | FI862029A (zh) |
GR (1) | GR861228B (zh) |
HU (1) | HU197735B (zh) |
IE (1) | IE59143B1 (zh) |
IL (1) | IL78739A (zh) |
NO (1) | NO172343C (zh) |
PH (1) | PH24833A (zh) |
PT (1) | PT82591B (zh) |
ZA (1) | ZA852614B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102812021A (zh) * | 2009-06-08 | 2012-12-05 | 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 | 抗坏血酸不饱和脂肪酸单酯和二酯及其化妆品的应用 |
CN108368202A (zh) * | 2015-12-03 | 2018-08-03 | 3M创新有限公司 | 具有光不稳定还原剂的氧化还原可聚合组合物 |
CN110709486A (zh) * | 2017-05-24 | 2020-01-17 | 3M创新有限公司 | 粘合剂制品及其制造和使用方法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2515556B2 (ja) * | 1986-08-29 | 1996-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法 |
US4826872A (en) * | 1986-12-03 | 1989-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of cataract |
PH25859A (en) * | 1988-01-11 | 1991-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition for treatment of ischemic disorder |
JPH0730066B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1995-04-05 | 株式会社日本ハイポックス | アスコルビン酸誘導体及びアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤 |
JPH01228978A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Nippon Hai Potsukusu:Kk | アスコルビン酸誘導体及びその製造方法並びにアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤 |
JP2752080B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1998-05-18 | 株式会社日本ハイポックス | アスコルビン酸誘導体及びその製造方法並びにアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤 |
IL89850A0 (en) * | 1988-04-25 | 1989-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Ester of ascorbic acid 2-phosphate |
JP2830268B2 (ja) * | 1989-01-21 | 1998-12-02 | 武田薬品工業株式会社 | アスコルビン酸誘導体の製造法 |
EP0446539A1 (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel ascorbic acid derivatives |
US5270336A (en) * | 1990-03-16 | 1993-12-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Ascorbic acid derivatives |
EP0467691A1 (en) * | 1990-07-20 | 1992-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Saccharoascorbic acid derivatives and their use |
AU2267992A (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-16 | Upjohn Company, The | Compounds used for the inhibition of hiv-protease |
JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
TW325997B (en) * | 1993-02-02 | 1998-02-01 | Senju Pharma Co | Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases |
AU7636894A (en) * | 1993-09-17 | 1995-04-03 | Upjohn Company, The | Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses |
JPH07188024A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-07-25 | Asahi Breweries Ltd | 脳循環障害治療剤 |
FR2715156B1 (fr) * | 1994-01-20 | 1996-03-01 | Oreal | Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires. |
DK0817786T3 (da) * | 1995-03-20 | 2003-05-26 | Upjohn Co | Substituerede tetronsyrer, der er nyttige til behandling af HIV og andre retrovira |
AU5317296A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-16 | Francis V. Defeudis | Methods for treating conditions associated with excess nitri c oxide |
GB2321455A (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Norsk Hydro As | Lipophilic derivatives of biologically active compounds |
KR100440191B1 (ko) * | 2001-08-23 | 2004-07-12 | 박관화 | 항산화 효과 및 높은 안정성을 갖는 아스코르브산 유도체및 그것의 제조방법 |
KR100440190B1 (ko) * | 2001-08-23 | 2004-07-12 | 박관화 | 아카비오신-글루코실 아스코르베이트 및 그의 제조방법 |
BRPI0409628A (pt) * | 2003-04-21 | 2006-04-25 | Tagra Biotechnologies Ltd | derivados estabilizados de ácido ascórbico |
WO2012157656A1 (ja) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 酸素吸収剤 |
FR2978963A1 (fr) | 2011-08-11 | 2013-02-15 | Ascorbix | Nouveaux derives des furanones et composition pharmaceutique les contenant |
JPWO2014050894A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2016-08-22 | 日本曹達株式会社 | アスコルビン酸類縁化合物および抗植物ウイルス剤 |
JP6986375B2 (ja) * | 2017-06-22 | 2021-12-22 | 章博 田井 | 抗アレルギー剤、メディエーター遊離阻害剤及び内服薬 |
JP7140325B2 (ja) | 2018-05-23 | 2022-09-21 | 株式会社らいむ | 化合物、抗アレルギー剤およびメディエーター遊離阻害剤 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1016834A (en) * | 1962-11-26 | 1966-01-12 | Nihon Surfactant Ind Company L | Improvements in or relating to 2.6 diesters of ascorbic acid or isoascorbic acid |
DE1518988A1 (de) * | 1965-05-07 | 1969-12-11 | Herbert Ohg A | Verfahren zur Herstellung von Di- und Triestern der Ascorbinsaeure |
JPS49833B1 (zh) * | 1970-09-01 | 1974-01-10 | ||
JPS4867268A (zh) * | 1971-12-20 | 1973-09-13 | ||
JPS5719109B2 (zh) * | 1973-07-19 | 1982-04-20 | ||
US4164585A (en) * | 1976-07-01 | 1979-08-14 | Cardioquest Corporation | Anti-thrombotic compound and method of making and using the same for pharmaceutical purposes |
JPS5692260A (en) * | 1979-12-26 | 1981-07-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Cyclohexanecarboxylic ester and its preparation |
JPS57156479A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ascorbic acid derivative |
JPS601175A (ja) * | 1983-06-16 | 1985-01-07 | Daikin Ind Ltd | アスコルビン酸誘導体 |
JPS6023307A (ja) * | 1983-07-15 | 1985-02-05 | Kanebo Ltd | 美白化粧料 |
JPS60130582A (ja) * | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 食品用酸化防止剤,アスコルビン酸誘導体およびその製造法 |
JPS60237083A (ja) * | 1984-05-08 | 1985-11-25 | Kao Corp | アスコルビン酸エステル |
-
1985
- 1985-04-09 ZA ZA852614A patent/ZA852614B/xx unknown
-
1986
- 1986-05-09 IL IL78739A patent/IL78739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 AU AU57350/86A patent/AU599029B2/en not_active Ceased
- 1986-05-12 GR GR861228A patent/GR861228B/el unknown
- 1986-05-13 PH PH33764A patent/PH24833A/en unknown
- 1986-05-14 EP EP86106521A patent/EP0202589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 FI FI862029A patent/FI862029A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-14 DE DE8686106521T patent/DE3669104D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-15 JP JP61111945A patent/JPH0739342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-15 PT PT82591A patent/PT82591B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 IE IE131386A patent/IE59143B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 CA CA000509360A patent/CA1293728C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 NO NO861956A patent/NO172343C/no unknown
- 1986-05-16 HU HU862087A patent/HU197735B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 ES ES555014A patent/ES8801643A1/es not_active Expired
- 1986-05-17 CN CN86103398A patent/CN1014409B/zh not_active Expired
- 1986-05-17 KR KR1019860003855A patent/KR940000073B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102812021A (zh) * | 2009-06-08 | 2012-12-05 | 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 | 抗坏血酸不饱和脂肪酸单酯和二酯及其化妆品的应用 |
CN108368202A (zh) * | 2015-12-03 | 2018-08-03 | 3M创新有限公司 | 具有光不稳定还原剂的氧化还原可聚合组合物 |
CN108368202B (zh) * | 2015-12-03 | 2020-10-16 | 3M创新有限公司 | 具有光不稳定还原剂的氧化还原可聚合组合物 |
TWI724074B (zh) * | 2015-12-03 | 2021-04-11 | 美商3M新設資產公司 | 具有光不穩定還原劑之氧化還原可聚合組成物 |
CN110709486A (zh) * | 2017-05-24 | 2020-01-17 | 3M创新有限公司 | 粘合剂制品及其制造和使用方法 |
CN110709486B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-04-16 | 3M创新有限公司 | 粘合剂制品及其制造和使用方法 |
US11370940B2 (en) * | 2017-05-24 | 2022-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive article and methods of making and using the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU599029B2 (en) | 1990-07-12 |
JPS61263969A (ja) | 1986-11-21 |
IL78739A0 (en) | 1986-08-31 |
CA1293728C (en) | 1991-12-31 |
ZA852614B (en) | 1986-10-09 |
ES555014A0 (es) | 1988-02-16 |
IE861313L (en) | 1986-11-17 |
FI862029A (fi) | 1986-11-18 |
IE59143B1 (en) | 1994-01-12 |
PH24833A (en) | 1990-10-30 |
KR940000073B1 (ko) | 1994-01-05 |
DE3669104D1 (de) | 1990-04-05 |
CN1014409B (zh) | 1991-10-23 |
EP0202589A3 (en) | 1987-10-07 |
HU197735B (en) | 1989-05-29 |
NO172343B (no) | 1993-03-29 |
KR860009001A (ko) | 1986-12-19 |
PT82591A (en) | 1986-06-01 |
AU5735086A (en) | 1986-11-20 |
NO172343C (no) | 1993-07-07 |
PT82591B (pt) | 1988-11-30 |
FI862029A0 (fi) | 1986-05-14 |
JPH0739342B2 (ja) | 1995-05-01 |
ES8801643A1 (es) | 1988-02-16 |
EP0202589A2 (en) | 1986-11-26 |
IL78739A (en) | 1993-01-31 |
NO861956L (no) | 1986-11-18 |
EP0202589B1 (en) | 1990-02-28 |
HUT44249A (en) | 1988-02-29 |
GR861228B (en) | 1986-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN86103398A (zh) | 生产抗坏血酸衍生物的方法 | |
CN1032203C (zh) | 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法 | |
CN1030251C (zh) | 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 | |
CN1031992C (zh) | 苯醌衍生物及其药用 | |
CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
CN1173497A (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
CN1046725C (zh) | 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 | |
CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2,3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
CN1016778B (zh) | 螺-取代的戊二酸单酰胺 | |
CN1538956A (zh) | 螺环化合物 | |
CN1538967A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
CN1109052A (zh) | 嘧啶和吡啶衍生物,它们的生产和应用 | |
CN1218471A (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN1167697C (zh) | 苯并吡喃衍生物 | |
CN1871244A (zh) | 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物 | |
CN1646531A (zh) | 作为髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物 | |
CN1040193A (zh) | 烷氧基-4(1h)-吡啶酮衍生物的制备 | |
CN1471515A (zh) | 作为β2-肾上腺素受体激动剂及PDE-4抑制剂的有效的化合物 | |
CN1016507B (zh) | 新的福斯克林衍生物的制备方法 | |
CN1894231A (zh) | 作为ep4受体拮抗剂的呋喃衍生物 | |
CN1138583A (zh) | 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物 | |
CN88101674A (zh) | 色酮衍生物 | |
CN1100425A (zh) | 噻唑并嘧啶衍生物 | |
CN1309655A (zh) | 可用于治疗脂血异常、动脉粥样硬化和糖尿病的环状化合物、药物组合物和制备方法 | |
CN1036954A (zh) | 取代的嘧啶 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |