CN101023070A - 制备二氢蝶啶酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法其中基团L和R1至R5具有说明书内所给予的定义。

Description

制备二氢蝶啶酮的方法
发明所属的技术领域
本发明关于用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法
Figure A20058002772400091
其中基团L、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求和说明书内所给予的定义。
现有技术
从现有技术中得知蝶啶酮衍生物为具有抗增生活性的活性物质。WO03/020722说明二氢蝶啶酮衍生物在***疾病中的用途及其制备方法。
本发明的任务是提供一种根据本发明制备二氢蝶啶酮的改良方法。
发明详述
本发明通过下面所述的合成方法解决上述问题，其与WO 03/020722中所述方法相比，是一个汇集的方法。
本发明因此是关于一种用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，
其中
R1、R2可为相同或不同，代表氢或任选地被取代的C1-C6-烷基，或
R1和R2共同代表2-至5-员的烷基桥，其可含有1至2个杂原子，
R3代表氢或选自任选地被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基团，或
选自任选地被取代及/或桥联的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基(polycycloalkyl)、C7-C12-多环烯基(polycycloalkenyl)、C5-C12-螺环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基，及含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烯基的基团，或
R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥，其可任选地含1个杂原子，
R4代表选自氢、CN、羟基、-NR6R7和卤素的基团，或
选自任选地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基(sulfoxo)和C1-C6-烷磺酰基的基团，
L代表连接基，它选自任选地被取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选地桥联的C3-C12-环烷基和任选地含有1或2个氮原子的杂芳基，
n代表0或1，
m代表1或2，
R5代表选自任选地被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基(sulphoxomorpholinyl)、4，4-二氧代硫吗啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、-NR8R9和氮杂环庚基的基团，
R6、R7可为相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基、
且
R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷磺酰基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基的基团，
其中式(II)的化合物
其中
R1至R3是如所指定的定义且A为离去基团，
与式(III)的化合物反应
其中
R4、R5、L和m、n可如所指定的定义。
本发明另一主题是关于如上文所述用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，其中R5代表吗啉基或哌嗪基团，其可被烷基或环烷基优选环丙基甲基或二甲基，单或双取代，。
本发明另一主题是关于如上文所述用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，其中该二氢蝶啶酮是选自下列通式(I)的二氢蝶啶酮
Figure A20058002772400121
Figure A20058002772400131
表中所使用的缩写X1、X2、X3、X4和X5各代表取代连接至表中所列的通式中的相对应的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5 m。
在一优选的方法中，该反应是在有酸催化剂，例如：无机或有机酸的存在下进行。
也优选的方法中，所使用的酸催化剂为有机磺酸，优选甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
特别优选的方法中，添加的酸催化剂的量介于0.001至2当量之间。
若式(I)化合物于R5 m-Ln基团内含有一个或多个碱性基团，则除了催化量的酸以外，必需再加入另外当量的酸或相对更多当量的酸以进行质子化并因而阻断一个或多个碱性基团。在此情况下，在一特别优选的方法中，所加入的酸催化剂的量为多于一当量。
也特别优选的方法其中该反应是在选自下列的溶剂中进行：酰胺类，例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲类，例如：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU或二甲基丙基脲)，亚砜类，例如：二甲基亚砜或砜类，例如：环丁砜，伯醇类，例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇或1-戊醇，仲醇类，例如：2-丙醇或2-丁醇，戊烷或己烷的异构仲醇类，丁烷、戊烷或己烷的叔醇类，乙腈和2-丙基腈。特别优选的为仲醇类，例如：2-丙醇、2-丁醇或2-甲基-4-戊醇。
特别优选的方法，其中的反应温度为18至180℃，优选为100℃至150℃。
该反应也可于加压下在低沸点溶剂中进行或使用微波作为能源。
该反应的处理可通过常用的方法，例如：通过萃取纯化步骤或沉淀及结晶程序进行。
根据本发明的化合物可以以个别的旋光异构体、个别的对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋物的形式、呈互变异构体的形式存在，也可呈游离碱类或与药理上可接受的酸类，例如：氢卤酸，例如：盐酸或溴酸，或有机酸类，例如：草酸、富马酸、二甘醇酸甲磺酸所形成的酸加成盐类的形式。
作为烷基基团，以及为其他基团的一部分的烷基基团，代表含1至12个碳原子，优选为1-6个，最佳为1-4个碳原子的支链或直链的烷基基团，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另有说明，上述的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括所有可能的异构物形式。例如：术语丙基包括正丙基与异丙基两个异构体，术语丁基包括：正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括：异-戊基和新戊基。
于上述的烷基基团中，一个或多个氢原子可任选地经其他基团取代。例如，这种烷基基团可经氟取代。烷基基团的所有氢原子也可任选地被取代。
除非另有指明，术语烷基桥是代表具有1至5个碳原子的支链或直链的烷基基团，例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等的桥。亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基桥为特别优选的。于这所谓烷基桥中1至2个C-原子可任选地经一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子取代。
作为烯基基团(包括其为其他基团的一部分)代表具有2至10个碳原子，优选为2至6个碳原子，最佳为2-3个碳原子的支链或直链的烯烃基团，且其至少有一个双键。其实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，上述的术语丙烯基、丁烯基等也包括所有可能的异构体形式。例如：术语丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。
除非另有说明，于上述的烯基基团中，一个或多个氢原子可任选地经其他基团取代。例如，烷基基团可经卤素原子氟取代。烯基的所有氢原子亦可任选地被取代。
作为炔基基团(包括其为其他基团的一部分)代表具有2至10个碳原子的支链或直链的炔基基团，且其至少具有一个三键，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选为乙炔基或丙炔基。
除非另有说明，在上述的炔基基团中，一个或多个氢原子可任选地经其他基团取代。例如，这种炔基基团可经氟取代。炔基的所有氢原子也可任选地被取代。
术语芳基代表一具有6至14个碳原子，优选为6或10个碳原子的芳香环系，优选为苯基，除非另有说明，例如其可带有一或多个下列取代基，例如：OH、NO2、CH、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2、卤素，优选为氟或氯、C1-C10-烷基，优选为C1-C5-烷基，优选为C1-C3-烷基，特别优选为甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，优选为-O-甲基或-O-乙基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，优选为-O-甲基或-O-乙基，或CONH2，
作为杂芳基基团，其中至多有两个C原子被一或两个氮原子取代其实例包括：吡咯、吡唑、咪唑、***、吡啶、嘧啶，其中上述的各个杂芳基环也可任选地可再与苯环稠合，优选为苯并咪唑，且除非另有说明，此种杂环类例如可携带一或多个下列取代基：F、Cl、Br、OH、OMe、甲基、乙基、CN、CONH2、NH2、任选地被取代的苯基、任选地被取代的杂芳基，优选为任选地被取代的吡啶基。
作为环烷基基团为具有3-12个碳原子的环烷基基团，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为环丙基、环戊基或环己基，同时上述的各个环烷基基团亦可任选地携带一或多个取代基，例如：OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2或卤素，优选为氟或氯、C1-C10-烷基，优选为C1-C5-烷基，优选为C1-C3-烷基，特别优选为甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，优选为-O-甲基或-O-乙基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，优选为-COO-甲基或-COO-乙基或-CONH2。特别优选的环烷基基团取代基为＝O、OH、NH2、甲基或F。
作为环烯基基团为具有3-12个碳原子的环烷基基团，其至少具有一个双键，例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，优选为环丙烯基、环戊烯基或环己烯基，同时上述的各个环烯基基团亦可任选地还携有一或多个取代基。
“＝O”代表一通过一双键连接的氧原子。
除非另有指明，定义上，作为杂环烷基基团为3-至12员，优选为5-、6-或7员，饱和或不饱和的杂环类，其可含有杂原子氮、氧或硫，例如，四氢呋喃，四氢呋喃酮、γ-丁丙酯、α-吡喃、γ-吡喃、二_戊烷、四氢吡喃、二_烷、二氢噻吩、硫戊环、二硫戊环、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫吗啉、二氮杂庚烷(diazepan)、_嗪、四氢_嗪基、异噻唑、吡唑烷，优选为吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪，同时该杂环基团可任选地携有取代基，例如：C1-C4-烷基、优选为甲基、乙基或丙基。
作为多环烷基基团为任选地被取代的二、三、四或五环的环烷基基团，例如：蒎烷(pinane)、2.2.2-辛烷、2.2.1-庚烷或金钢烷。作为多环烯基基团为任选地经桥联及/或被取代的8员二、三、四或五环的环烯基基团，优选为二环烯基或三环烯基基团，如果其至少有一个双键例如：降冰片烯(norbornene)。作为螺烷基基团为任选地被取代的螺环状C5-C12-烷基基团。
作为卤素通常是代表氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，特别优选为氯。
作为离去基团A代表一离去基团，例如：氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基、优选为氯。
中间化合物(II)和(III)可通过文献中已知方法进行制备，例如：类似于WO 03/020722中所述的合成方法。
中间化合物(III)可通过下文所述方法经反式二氨基取代的环己烷类的方法进行制备。
列于表1的式(I)的化合物是以类似上文中所述方法获得。
表1中的缩写X1、X2、X3、X4和X5各代表取代连接至表中所列的通式中的相对应的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5 m。
表1
Figure A20058002772400181
Figure A20058002772400191
Figure A20058002772400201
Figure A20058002772400211
Figure A20058002772400231
Figure A20058002772400241
Figure A20058002772400251
Figure A20058002772400261
Figure A20058002772400271
Figure A20058002772400281
Figure A20058002772400291
Figure A20058002772400301
Figure A20058002772400311
Figure A20058002772400321
Figure A20058002772400331
Figure A20058002772400341
Figure A20058002772400351
Figure A20058002772400361
Figure A20058002772400371
Figure A20058002772400381
Figure A20058002772400391
Figure A20058002772400401
Figure A20058002772400421
Figure A20058002772400431
Figure A20058002772400451
Figure A20058002772400461
Figure A20058002772400471
下列的合成实例是用以进一步说明本发明的实例而不受限于其内容。该合成在流程(1)至(3)中进行说明。
实施例46的化合物的合成(合成流程1)
合成流程1
Figure A20058002772400481
苯胺片段4的制备是通过：
●化合物 3的制备
Figure A20058002772400482
方法1A：
将100g(0.507mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸 2，163g(0.508mol)O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基_四氟硼酸盐和192mL(1.1mol)乙基二异丙胺于1.2L二氯甲烷的悬浮液于25℃下搅拌1小时。于所形成的溶液中加入58g(0.508mol)1-甲基-4-氨基哌啶 1并将其于20℃下搅拌16小时。将该溶液蒸发至600mL并将该有机相以80mL的1M氨水溶液洗涤五次。将有机相蒸发浓缩并将残留物经硅胶以二氯甲烷/甲醇/浓氨水(15∶1∶0.1)进行色层法。合并产物级分，将溶剂蒸发掉并使产物从乙酸乙酯/甲醇中结晶析出。得到123g产物 3。
方法1B：
将4.00kg(20.3mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸 2置于54L甲苯中。于标准压力下，将16L甲苯蒸馏去除。将该混合物冷却至105℃并加入溶于2L甲苯中的40ml二甲基甲酰胺。于夹套温度为120℃下，使2.90kg(24.3mol)亚硫酰氯于30分钟内流入。并将该混合物以4L甲苯冲洗。将该反应混合物于回流下搅拌1小时。再于常压下将12L甲苯蒸馏去除。将反应器的内含物冷却。使2.55kg(22.3mol)1-甲基-4-氨基哌啶 1于2L甲苯中和2.46kg(24.3mol)三乙胺在2L甲苯中的溶液于55-65℃下流入。以4L甲苯冲洗该混合物。将该悬浮液搅拌1小时。使20L水流入并于35-40℃下加入3.08kg(30.4mol)浓盐酸(36％)。以2L水冲洗该混合物。于35-40℃下形成2相。分离有机相并使含产物的水相再送回反应器中。以4L水进行冲洗。于50℃下，减压蒸馏去除3.2L水。使4.87kg(60.9mol)氢氧化钠溶液(50％)于40℃下流入剩余的溶液中。以4L水冲洗。使产物悬浮液冷却至22℃并于此温度下搅拌30分钟。抽气过滤该悬浮液并以40L水洗涤滤饼。将产物于真空干燥箱中40℃下干燥。得到5.65kg产物。
●化合物 4的制备
Figure A20058002772400491
方法2A：
将145g(0.494mol) 3于2L甲醇的溶液在有2g碳上钯(10％)存在下，于4巴下氢化。将催化剂滤除并将滤液蒸发浓缩。得到128g产物 4。
方法2B：
将25L去离子水加至5.00kg(17.0mol) 3和600g活性碳(工业级)中。再加入2.05kg(34.1mol)醋酸。将该悬浮液于22-25℃下搅拌15分钟。加入悬浮于3L去离子水的500g碳上钯(10％)并将该混合物以2L去离子水进行冲洗。将反应器的内含物加热至40℃并于此温度下氢化直至氢吸收停止为止。过滤该反应混合物并以10L去离子洗涤滤饼。
为使之结晶，将滤液转移至一反应器中并以5L去离子水冲洗转移容器。将反应器的内含物加热至50℃。加入5.45kg(68.2mol)氢氧化钠溶液(50％，工业级)和7L去离子水的混合物。于45-50℃下搅拌该混合物10分钟。将该悬浮液冷却至20℃并于此温度下搅拌1-1.5小时。将产物抽气过滤，以30L去离子水进行洗涤并在45℃下在真空干燥箱中干燥。得到4.13kg产物4。
二氢蝶啶酮片段 9的制备，通过
●氨基酸酯 6a- d的制备
Figure A20058002772400501
按文献中已知的方法制备甲酯 6a、乙酯 6b和2-丙酯 6c，例如：根据如WO 03/020722A1。通过与乙酸叔丁酯于高氯酸存在之下的酯交换而进行制备叔丁酯 6d(J.Med.Chem.，Vol37，No20，1994，3294-3302)。
于下列亲核性取代反应中，氨基酸可以碱类或盐酸盐的形式进行使用。
●氨基酸酰胺类 6e， f的制备
Figure A20058002772400502
于室温下通过以40％甲胺水溶液氨基分解甲基酯 6a而制备氨基酸酰胺6e。以五倍过量的溶于四氢呋喃的2摩尔二甲胺溶液在有O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基_四氟硼酸盐作为偶合剂存在下从游离氨基酸生成酰胺而制备氨基酸酰胺 6f。
●化合物 7的制备
●化合物 7a的制备
甲酯 7a的制备
将457g(2.06mol)的氨基酸甲酯 6a和693g(8.25mol)粉末碳酸氢钠溶于10L环己烷的悬浮液于室温下搅拌15分钟。加入440g(2.27mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶 5和1.5L环己烷并将该混合物于室温下搅拌3天。以HPLC监测该反应。为了将结晶出的产物再溶解，在该悬浮液中加入4L二氯甲烷。加入335g硫酸镁后，将悬浮液抽气过滤并以二氯甲烷再洗滤饼一次。于减压下将滤液蒸发至3.1kg并将所得悬浮液进行加热回流。使该溶液缓缓冷却并于10-15℃下搅拌一小时。将该悬浮液抽气过滤并以环己烷洗涤滤饼。在真空干燥箱中在40℃下干燥产物。得到582g的 7a(X＝OCH3)暗黄色固体。
以类似这制备方法制备化合物 7b- f。在氨基酸酰胺 7e， f反应期间，加入适当的极性溶剂，如乙酸乙酯或二氯甲烷以改善溶解度。
●化合物 8的制备
Figure A20058002772400512
将新鲜制备的560g(1.63mol) 7a和185g阮内镍于2.8L醋酸的悬浮液于75℃下进行氢化。氢的吸收停止后，滤除催化剂并于减压下蒸发该氢化溶液。于残留物中加入4L去离子水和4L乙酸乙酯。于两相之间形成含产物的沉淀物。分离水相。并于有机相中加入2L乙酸乙酯并将该沉淀物抽气过滤。将沉淀物悬浮于600mL去离子水中，于室温下搅拌1小时，抽气过滤并以去离子水进行洗涤。得到110g湿产物A。
以氯化钠溶液洗涤滤液三次。将有机相蒸发浓缩。得到380g的红棕色残留物B，将其于湿产物A合并。将合并的粗产物A和B于回流温度下溶于1.5L乙醇中。过滤使该溶液澄清并以150mL乙醇洗涤滤器。于回流下于该溶液中加入550mL去离子水。使该混合物冷却并于室温下搅拌16小时再于0-5℃之下搅拌3小时。将沉淀物抽气过滤并以去离子水/甲醇(1∶1)然后再以去离子水进行洗涤。将该产物于真空干燥箱中以50℃进行干燥。得到266g产物 8的固体。
●化合物 9的制备
Figure A20058002772400521
于4-10℃下，在一小时内将38g(0.95mol)氢化钠(60％分散于矿物油中)分批加至264g(0.94mol)的 8和161g(1.13mol)碘甲烷溶于2L二甲基乙酰胺的溶液中。移去冷却浴并使该混合物于2小时内回温至20℃。使之冷却至10℃并另外加入0.38g(9.5mol)氢化钠。于10-15℃下搅拌混合物4小时。于该反应溶液中加入100mL乙酸乙酯和1kg冰。以3L去离子水稀释所得的悬浮液。搅拌该悬浮液2小时，将沉淀物抽气过滤并以去离子水洗涤滤饼。将该产物于真空干燥箱中在50℃下进行干燥。得到273g的产物 9无色结晶。
通过 4与 9的反应制备实例46的化合物：
将201g(1.06mol)对甲苯磺酸-水合物、209g(706mmol) 9和183g(695mmol) 4于800mL2-甲基-4-戊醇的悬浮液进行回流加热。蒸馏去除100mL溶剂。将该混合物回流3小时，加入200mL的2-甲基-4-戊醇并将120mL溶剂蒸馏去除。于回流温度下加热2小时后，蒸馏去除另外280mL溶剂。将该混合物冷却至100℃并于该反应溶液中加入1L去离子水再加入0.5L乙酸乙酯。分离有机相并以0.5L乙酸乙酯再将水相洗涤一次。将1.5L二氯甲烷和0.5L乙酸乙酯加至该酸性水相中。以260mL的6当量浓度的氢氧化钠溶液调节水相的pH值至pH9.2。分离水相并将有机相以每次1L的1当量浓度的碳酸氢钠水溶液洗涤3次。使有机相经硫酸钠脱水、过滤并于减压下将溶剂蒸发浓缩。得到406g的粗产物。
将粗产物溶于1.5L乙酸乙酯中。于50-55℃温度下加入2.5L的甲基-叔丁醚。将该混合物于45℃下接晶种并冷却至室温搅拌16小时。将该悬浮液于0-5℃之下搅拌3.5小时并将该沉淀物抽气过滤。以甲基-叔丁醚/乙酸乙酯(2∶1)和甲基-叔丁醚再洗滤饼一次。将该产物于真空干燥箱中在50℃下进行干燥。得到236g呈无水物(I)的实例46的化合物结晶。
结晶：
将46.5g上述结晶无水物(I)溶于310mL 1-丙醇中并过滤澄清。将该混合物加热至70℃并加入620mL去离子水。使该溶液冷却至室温、冷却至0-10℃并加入晶种。将所得的悬浮液于0-10℃下搅拌3小时。抽气过滤并以冷1-丙醇/去离子水(1∶2)和去离子水进行洗涤。将该产物于真空干燥箱中在50℃下进行干燥。得到40.5g呈单水合物的实例46的化合物结晶。
上述反应粗产物也可由1-丙醇/去离子水中直接以单水合物结晶的形式析出。
实例27、实例110和实例234的化合物的合成(合成流程2)
合成流程2
Figure A20058002772400541
11的制备
Figure A20058002772400551
将260g(1.32mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸 2置于1.5L甲苯中。蒸馏去除300mL甲苯。将5mL二甲基甲酰胺加至残留物中并逐滴加入123mL(1.7mol)亚硫酰氦。将该反应溶液加热回流2小时。使用旋转蒸发器于减压下将溶剂蒸发浓缩。将残留物溶于500mL四氢呋喃中并逐滴加入202g(1.33mol)反式4-氨基环己醇 10于1.5L四氢呋喃和1.38L的30％碳酸钾溶液中的悬浮液，使温度维持于5℃至13℃之间。将该混合物于20℃下搅拌1小时并加入5L去离子水。将沉淀物抽气过滤并以去离子水进行洗涤。于循环空气干燥器中在70℃下干燥固体。得到380g(理论值的98％)产物 11。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.47
13的制备
Figure A20058002772400552
将1g细粉状氯化钌(III)水合物加至溶于1.8L乙腈的185g(0.63mol)11和234gN-甲基吗啉-N-氧化物中并将该混合物回流1小时。于减压下蒸发去除1.6L乙腈。于残留物中加入1.5L去离子水并冷却悬浮液至5℃。将沉淀物抽气过滤并以大量的去离子水进行洗涤。于循环空气干燥器中在70℃下干燥该固体。得到168g(理论值的91％)产物 13。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.64
14a的制备
Figure A20058002772400553
将溶于1.4L四氢呋喃的164g(0.51mol) 13(90％)、80.1mL(0.65mol)顺式-2，6-二甲基吗啉 12和60g醋酸钠加热回流1小时。将该混合物冷却至20℃并分批加入120g(0.57mol)三乙酰氧基硼氢化钠，以使温度维持于18℃至22℃之间。将该混合物在20℃下搅拌16小时。于减压下将溶剂蒸发浓缩。使残留物溶于2当量浓度的盐酸中。于该溶液中加入10g活性碳并抽气过滤。将300mL二异丙基醚和氨水溶液先后加至滤液中直至水相呈碱性为止。将该混合物搅拌一小时并将悬浮液冷却至5℃。悬浮液抽气过滤并将该固体以去离子水进行洗涤。使粗产物从1.2L异丙醇中结晶析出。经抽气过滤的结晶产物于循环空气干燥器中在50℃下干燥该固体。得到84g(理论值的43％)产物 14a。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.45
14b的制备
Figure A20058002772400561
以水分离器将65.3g(223mmol) 13、23.6mL(268mmol)吗啉 12b和0.4mL甲磺酸于600mL甲苯的悬浮液加热回流至所有烯胺生成为止。于减压之下，将该溶剂蒸馏至残余体积为100mL。于80℃下将残留物溶于400mL乙醇中并冷却至0℃至5℃。于此温度下，分批加入10.1g硼氢化钠并再将该混合物于20℃下搅拌16小时。于该溶液中加入冰并通过添加半浓的盐酸将其调整至pH＝8至9。于减压下将溶剂蒸发浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷中并于硅胶上以二氯甲烷/乙醇/氨水(49∶1∶0.25至19∶1∶0.25)的溶剂混合物进行色层法。首先洗脱顺式化合物[TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.23]。将含反式化合物的级分[TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.12]合并并进行蒸发浓缩。于沸腾温度下将残留物悬浮于350mL甲醇中。于约50℃下，加入2摩尔浓度当量的三甲基氯硅烷，再加入500mL叔丁基甲基醚。将该悬流液抽气过滤并干燥固体。
得到24g(理论值的27％)呈盐酸盐的化合物 14b。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.12
14c的制备
Figure A20058002772400571
使用水分离器将112g(383mmol) 13、108g(770mmol)N-(环丙基甲基)哌嗪12c和4.5mL甲磺酸在甲苯中加热回流3小时(约分离出76mL水)。于减压下将900mL甲苯蒸发去除并将残留物悬浮于1.2L乙醇中。于15℃至25℃之下，于一小时内将15g硼氢化钠分批加至该悬浮液中。于20℃下搅拌混合物3小时并加入另外4g硼氢化钠。于20℃下搅拌混合物16小时。于减压下将650mL乙醇蒸发去除。加入2L纯水及300mL环己烷。冷却混合物至5℃并将该悬浮液抽气过滤。将残留物溶于1当量浓度的盐酸中。加入5g活性碳并将该混合物抽气过滤。将400mL叔丁基甲基醚加至滤液内并以氨水溶液使之碱化。使其冷却至4℃，将沉淀物抽气过滤并以去离子水进行洗涤。将残留物在400mL叔丁基甲基醚中加热回流。冷却，将该固体抽气过滤并以叔丁基甲基醚进行洗涤。于循环空气干燥器中在60℃下干燥后得到73g(理论值的46％)产物 14c。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.2
15a的制备
Figure A20058002772400572
将108.5g(277mmol) 14a于900mL醋酸的溶液在有10g阮内镍存在下，以20℃和50psi的氢压进行氢化。滤除催化剂并将溶液在减压下蒸发浓缩。将残留物溶于500mL异丙醇中并通过加入氨水溶液使之碱化。加入足够的冰水使其体积为1.5L。将该沉淀物抽气过滤并以400mL去离子水、160mL异丙醇和300mL叔丁基甲基醚进行洗涤。将该固体在循环空气干燥器中在50℃下干燥。得到92g(理论值的92％)产物 15a。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.25
15b的制备
Figure A20058002772400581
将23g(57.5mmol) 14b氯化氢于200mL去离子水的溶液在有5g碳上钯(10％)存在下以20℃和50psi的氢压进行氢化。滤除催化剂并通过添加1当量浓度的氢氧化钠溶液将滤液慢慢调至pH＝11。于20℃下搅拌悬浮液2小时，抽气过滤并将该固体以去离子水进行洗涤。于真空干燥箱中干燥后得到17.5g产物 15b。
15c的制备
将72.5g(174mmol) 14c于700mL甲醇和145mL二甲基甲酰胺的溶液在20℃、有10g阮内镍存在下以50psi的氢压进行氢化。滤除催化剂并于减压下将甲醇蒸发去除。于残留物中加入500mL去离子水并将该悬浮液冷却至5℃。将沉淀物抽气过滤并以去离子水进行洗涤。于循环空气干燥器中在60℃下进行干燥后，得到60.5g(理论值的90％)产物 15c。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝9∶1∶0.1)Rf＝0.58
17a的制备(相当于实例234的化合物)
Figure A20058002772400583
将20.2g(55.9mmol) 15a、16.5g(61.4mmol) 16和15.9g(83.6mmol)对甲苯磺酸水合物于400mL 2-甲基-4-戊醇的溶液加热回流9小时，同时于其全程时间内蒸馏去除总共360mL的溶剂。使残留物冷却并使该固化油溶于300mL去离子水中。以乙酸乙酯洗涤水相三次。于水相中加入400mL乙酸乙酯并加入足够的氢氧化钠溶液以使pH＝11至12。将有机相以去离子水洗涤两次。使有机相经硫酸钠干燥、过滤并于减压下蒸发溶剂。使残留物溶于82mL二甲基乙酰胺中并于充分搅拌之下，逐滴慢慢加入60mL浓氨水于1.4L去离子水的溶液。将混合物于20℃下搅拌4小时，抽气过滤沉淀物，以大量的去离子水进行洗涤。在真空干燥箱中在有氢氧化钠小片存在下，以60℃干燥可得30.3g产物 17a。
将所得的碱由丙酮/1当量浓度的盐酸中以单盐酸盐的形式结晶析出，其融点为约320℃(分解，DSC：10K/min)。
17b的制备(相当于实例27的化合物)
Figure A20058002772400591
将16.2g(48.6mmol) 15b、14.5g(54mmol) 16和13g(68.3mmol)对甲苯磺酸水合物于250mL 2-甲基-4-戊醇和20mL N-甲基吡咯烷酮的溶液加热回流。于一小时内将180mL溶剂蒸馏去除。加入100mL 2-甲基-4-戊醇并将该溶液加热回流5小时。使之冷却至80℃并加入40mL甲醇和12g三甲基氯硅烷。于60℃下，使400mL的丙酮流入。将悬浮液加热回流并冷却至30℃。将沉淀物抽气过滤并以丙酮/甲醇(85∶15)和丙酮进行洗涤。于真空干燥箱中50℃下干燥后，得到22.7g(理论值的78％)呈盐酸盐的产物 17b。
将该盐酸盐溶于去离子水中并转移至碳酸钾和食盐的水溶液中后，以二氯甲烷萃取游离碱。使 17b的碱从丙酮/去离子水(1∶1)中结晶析出(融点＝150℃，DSC：10K/min)。
17c的制备(相当于化合物实例110)
Figure A20058002772400592
使用水分离器将23g(59.5mmol) 15c、16.8g(62.5mmol) 16和28.3g(149mmol)对甲苯磺酸水合物于350mL2-甲基-4-戊醇的溶液加热回流22小时。加入1g的 16后，将混合物再回流2小时。将300mL溶剂蒸馏去除并使粘稠的油冷却至60℃。加入300mL二氯甲烷和300mL去离子水并通过加入约20mL的10当量浓度的氢氧化钠溶液使pH升至pH＝9。以去离子水洗涤有机相两次并经硫酸钠干燥。于减压之下将溶剂蒸发掉并于65℃下将残留物溶于200mL乙酸乙酯中。使该混合物慢慢冷却至20℃，将沉淀物抽气过滤并以冷的乙酸乙酯进行洗涤。于真空干燥箱中60℃下干燥后得到24.4g产物 17c(融点=182℃，DSC：10K/min，在DSC图中于熔融之前有另外的吸热效应)。
或者化合物 14c也可通过下列方法进行制备(合成流程3)。
合成流程3
Figure A20058002772400601
19的制备
Figure A20058002772400602
将溶于175mL甲苯的22g(142mmol)4-乙酰胺基-环己酮 18、39.7g(283mmol)N-环丙基甲基哌嗪 12c和0.71mL甲磺酸在水分离器中加热回流至水不再析出为止。使该混合物冷却并于50℃下加入175mL乙醇并冷却至20℃。于充分搅拌下，分批加入5.37g(142mmol)硼氢化钠并将混合物在20℃下搅拌16小时。将200mL的4当量浓度的盐酸逐滴加至该反应混合物中。于减压之下将200mL溶剂蒸发掉。将100mL饱和碳酸钾溶液和200mL甲基异丁基酮加至残留物中。充分搅拌下将该两相混合物冷却至5℃。将产物抽气过滤并于回流下溶于90mL甲基异丁基酮中。加入活性碳后，将其趁热过滤。使混合物冷却并抽气过滤沉淀物。干燥后得到16.2g(理论值的41％)的反式化合物 19。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝9∶1∶0.1)Rf＝0.39
20的制备
Figure A20058002772400611
将44g(157mmol) 19于500mL 24％盐酸的溶液加热回流6小时。将溶剂于减压下蒸发浓缩并使残留物从700mL异丙醇中结晶。将沉淀物抽气过滤，以叔丁基甲基醚加以洗涤并在真空干燥箱中60℃下进行干燥。得到54.7g呈三盐酸盐的产物 20(含5％水)。
14c的制备
Figure A20058002772400612
将33g(90.4mmol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸 2悬浮于80mL甲苯中。加入0.5mL二甲基甲酰胺和16g(134mmol)亚硫酰氯。将该混合物加热回流1小时。于减压之下将溶液蒸发浓缩并将该粗酸性氯化物溶于50mL四氢呋喃中。在冰浴中冷却下将该溶液逐滴加至18.7g(94.9mmol，95％)的 20三盐酸和49g(397mmol)的二异丙基乙胺在150mL四氢呋喃中的悬浮液中。使用TLC检查该反应的完全性。反应终止后，将水加至悬浮液中并通过添加氢氧化钠溶液使pH调至10。分离有机相并以饱和食盐水进行洗涤。以四氢呋喃萃取一次合并的水相。将合并的有机相于减压下蒸发浓缩。使残留物于300mL叔丁基甲基醚中加热回流。使该混合物冷却至20℃并将该沉淀物抽气过滤。于真空干燥箱中45℃下干燥后得到31.3g(理论值的83％) 14c。

Claims (16)

1.一种用于制备通式(I)的二氢蝶啶酮的方法，
Figure A2005800277240002C1
其中
R1、R2可为相同或不同，代表氢或任选地被取代的C1-C6-烷基，
或
R1和R2共同代表2-至5-员的烷基桥，其可含有1至2个杂原子，
R3代表氢或选自任选地被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基团，或
选自任选地被取代及/或桥联的C3-C12-环烷基、C3-C12-环烯基、C7-C12-多环烷基、C7-C12-多环烯基、C5-C12-螺环烷基、含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烷基，及含1至2个杂原子的C3-C12-杂环烯基的基团，或
R1和R3或R2和R3共同代表饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥，其可任选地含1个杂原子，
R4代表选自氢、CN、羟基、-NR6R7和卤素的基团，或
选自任选地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基和C1-C6-烷磺酰基的基团，
L代表连接基，选自任选地被取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任选地桥联的C3-C12-环烷基和任选地含1或2个氮原子的杂芳基，
n代表0或1，
m代表1或2，
R5代表选自任选地被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫吗啉基、4，4-二氧代硫吗啉基、硫吗啉基、-NR8R9和氮杂环庚基的基团，
R6、R7可为相同或不同，代表氢或C1-C4-烷基、
且
R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可为相同或不同，为氢或选自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷磺酰基和C6-C14-芳基-C1-C4-烷磺酰基中的基团，
其特征为使式(II)的化合物
其中
R1至R3是如所指定的定义且A为离去基团，
与式(III)的化合物反应
Figure A2005800277240003C2
其中
R4、R5、L和m、n如所指定的定义。
2.如权利要求1的方法，其特征为该R5代表N-环丙基甲基哌嗪基团。
3.如权利要求1的方法，其特征为该二氢蝶啶酮是选自具下列通式(I)的二氢蝶啶酮：
Figure A2005800277240004C1
Figure A2005800277240005C1
表中所使用的缩写X1、X2、X3、X4和X5各代表取代连接至表中所列的通式中的相对应的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5 m。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其特征为该反应是在有酸催化剂存在下进行的。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其特征为使用有机磺酸作为酸催化剂。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其特征为该反应是在溶剂中进行，例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、二甲基亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、2-丙醇、2-丁醇，戊烷或己烷的异构仲醇类，丁烷、戊烷或己烷的叔醇类、乙腈或2-丙基腈。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其特征为该反应的温度是介于18℃至180℃。
8.一种下式的化合物
Figure A2005800277240006C1
9.一种下式的化合物
Figure A2005800277240006C2
10.一种下式的化合物
或其盐类。
11.一种下式的化合物
或其盐类。
12.一种下式的化合物
Figure A2005800277240007C2
或其盐类。
13.一种下式的化合物
Figure A2005800277240007C3
或其盐类。
14.一种下式的化合物
Figure A2005800277240007C4
或其盐类。
15.一种下式的化合物
Figure A2005800277240007C5
或其盐类。
16.一种下式的化合物
Figure A2005800277240008C1
或其盐类。
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UY (1) UY29061A1 (zh)
WO (1) WO2006018220A2 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003989A (zh) * 2014-05-26 2014-08-27 苏州明锐医药科技有限公司 伏拉塞替及其中间体的制备方法
CN105646398A (zh) * 2014-12-05 2016-06-08 上海医药工业研究院 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
CN106793775A (zh) * 2014-08-08 2017-05-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氢碟啶酮衍生物及其用途
US10308653B2 (en) 2014-08-08 2019-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
US10881668B2 (en) 2015-09-11 2021-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10913752B2 (en) 2015-11-25 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008009909A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Astrazeneca Ab Pteridimones as modulators of polo-like kinase
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2009019205A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2571503B1 (en) 2010-05-14 2015-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and their use in treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
CA2799403C (en) 2010-05-14 2020-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
JP6022442B2 (ja) 2010-05-14 2016-11-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 男性用避妊組成物および使用方法
US8546566B2 (en) * 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
EP2678342B1 (en) 2011-02-25 2015-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
AU2014292888B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
CN105849110B (zh) 2013-11-08 2019-08-02 达纳-法伯癌症研究所有限公司 使用溴结构域和额外终端(bet)蛋白抑制剂的用于癌症的组合疗法
TW201620904A (zh) 2014-01-09 2016-06-16 武田藥品工業有限公司 氮雜吲哚衍生物
CA2936256A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
RU2673944C2 (ru) * 2014-01-31 2018-12-03 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Дигидроптеридиноновые производные и их применения
SG11201607108XA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Tensha Therapeutics Inc Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
UA122130C2 (uk) 2014-10-27 2020-09-25 Тенша Терапеутікс, Інк. Інгібітори бромодомену

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
ES2058527T3 (es) 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5043270A (en) 1989-03-31 1991-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intronic overexpression vectors
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
DE69611443T2 (de) 1995-05-19 2001-07-12 Novartis Ag Verfahren zur katalytischen hydrogenierung von aromatischen nitroverbindungen
US5698556A (en) 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
RS49597B (sr) 1996-09-23 2007-06-04 Eli Lilly And Company, Olanzapin dihidrat d
EE200100085A (et) 1998-08-11 2002-08-15 Pfizer Products Inc. Asendatud 1,8-naftüridiin-4(1H)-oonid kui fosfodiesteraas 4 inhibiitorid
WO2001019825A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
ATE257479T1 (de) 1999-12-10 2004-01-15 Pfizer 5-ring heteroarylsubstituierte 1,4- dihydropyridine als bradykinin antagonisten
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
OA12227A (en) 2000-03-06 2004-03-18 Warner Lambert Co 5-AlkylpyridoÄ2,3-DÜpyrimidines tyrosine kinase inhibitors.
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
KR100955589B1 (ko) 2001-09-04 2010-04-30 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
BRPI0117198B1 (pt) 2001-12-14 2018-03-13 Merck Serono S.A. Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase
RS95404A (en) 2002-05-03 2006-10-27 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
KR20050071471A (ko) 2002-08-08 2005-07-07 스미스클라인 비참 코포레이션 티오펜 화합물
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NZ542498A (en) * 2003-02-26 2009-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs
JP2006523224A (ja) 2003-03-26 2006-10-12 ワイス 免疫原性組成物および方法
CA2522158C (en) 2003-04-14 2018-03-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
DE102004002557A1 (de) 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP2007517828A (ja) 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2575804A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridinones used as plk (polo like kinase) inhibitors
EP1784406A1 (de) 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
WO2007014838A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
CN101437795A (zh) 2006-03-07 2009-05-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
CN104003989A (zh) * 2014-05-26 2014-08-27 苏州明锐医药科技有限公司 伏拉塞替及其中间体的制备方法
CN104003989B (zh) * 2014-05-26 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 伏拉塞替及其中间体的制备方法
CN106793775B (zh) * 2014-08-08 2020-06-02 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氢碟啶酮衍生物及其用途
US10308653B2 (en) 2014-08-08 2019-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
CN106793775A (zh) * 2014-08-08 2017-05-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氢碟啶酮衍生物及其用途
CN105646398B (zh) * 2014-12-05 2018-09-07 上海医药工业研究院 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
CN105646398A (zh) * 2014-12-05 2016-06-08 上海医药工业研究院 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US10881668B2 (en) 2015-09-11 2021-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
US11406645B2 (en) 2015-09-11 2022-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10913752B2 (en) 2015-11-25 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1778668B1 (de) 2013-07-03
CN101023070B (zh) 2012-12-05
HRP20130890T1 (hr) 2013-10-25
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