CN103228629A - 作为CaSR活性化合物的被取代的环戊基-氮杂苯类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的化合物(式[I])，它们作为钙受体-活性化合物在预防、治疗或改善与CaSR活性异常有关的生理学障碍或疾病、诸如甲状旁腺功能亢进中的用途，包含所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物治疗疾病的的方法。

Description

作为CaSR活性化合物的被取代的环戊基-氮杂苯类
技术领域
本发明涉及新的钙敏感受体-活性化合物、用于治疗法中的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗疾病的方法和所述化合物在制备药物中的应用。
发明背景
钙敏感受体(CaSR)为G-蛋白偶联受体(GPCR)，它可以通过激活磷脂酶C传导信号，增加1,4,5-三磷酸肌醇酯和胞质钙的水平。CaSR属于GPCR家族的C亚族，它也包括谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、信息素和气味剂受体，它们均具有非常大的细胞外域。该域具有高度负电荷，与钙的结合以及其它携阳电荷的分子有关。CaSR存在于甲状旁腺中，但在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾中也有发现[Brown,E.M.钙敏感受体(Calcium-Sensing Receptor)。矿物质代谢的代谢性骨疾病和病症之入门第五版(Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of MineralMetabolism Fifth Edition)，2003,American Society for Bone and MineralResearch,第17章,第111页；Drueke,T.E.Nephrol DialTransplant(2004)19,v20-v26]。
钙敏感受体(CaSR)检测细胞外钙浓度的改变，并起始该细胞的功能应答，这是甲状旁腺激素(PTH)的分泌的一种调节。PTH的分泌通过作用于多种细胞(诸如骨细胞和肾细胞)而增加细胞外钙离子浓度，且细胞外钙离子浓度通过作用于甲状旁腺细胞反过来抑制PTH的分泌。钙离子浓度和PTH水平之间的互反关系是钙稳态维持的重要机制。
拟钙剂的活性与其产生或诱导生物学响应的性能相符合，这可以通过细胞外钙离子(Ca2+)e和细胞外镁离子(Mg2+)e的浓度的变化观察到。
(Ca2+)e和(Mg2+)e离子在机体内通过调节多种机体关键作用所依赖的钙稳态而具有重要作用。因此，低钙血症和高钙血症(也就是其中(Ca2+)e离子低于或高于平均阈值的疾病)对多种功能具有重要作用，例如心脏、肾或肠功能。它们强烈地影响了中枢神经***(Chattopadhyay等，Endocr.Review，第17卷,4,第289-307页(1996))。
已有证据显示，在毫摩尔浓度范围内的Ca2+和Mg2+离子(还有Ba2+离子)能够刺激CaSRs。CaSRs的活化能够在脑内诱导β-淀粉样肽类，它与神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)有关(Ye等，J.Neurosci.,47,第547-554页,Res.1997)。
CaSR活性的异常与生物学疾病有关，例如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经退行性疾病或其中(Ca2+)e离子异常高的某些癌症。
原发性甲状旁腺功能亢进(原发性HPT)特征为PTH和血清钙的水平升高，通常甲状旁腺的腺瘤由引起。其可以导致骨痛和过度骨吸收。
继发性甲状旁腺功能亢进(继发性HPT)经常出现于肾功能减弱的患者，且特征为PTH水平升高。潜在原因是复杂的，但将维生素D转化为骨化三醇的能力降低和磷水平升高在继发性HPT的发展中起显著的作用。如果不及时治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节痛及肢体畸形[Harrington,P.E.和Fotsch,C.钙敏感受体激活剂：拟钙剂(CalciumSensing Receptor Activators:Calcimimetics).Current MedicinalChemistry,2007,14,3027-3034]。
肾功能降低或肾衰也伴有肾性骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、无动力性骨疾病或骨质疏松症。这些障碍的特征在于高或低的骨代谢。骨质疏松症为多因素疾病，它尤其与年龄和性别有关。尽管绝经期女性受到非常大的影响，但是骨质疏松症在老年男性中同样日益严重，而且到目前为止尚无最佳的治疗方法。其社会成本在未来几年中会更为严重，特别是由于预期寿命越来越长。骨质疏松症目前采用***、降钙素或双膦酸盐治疗，它们能够防止骨吸收而不会刺激骨生长。最近的数据表明，PTH或其衍生物的间歇性增加能够有效地治疗骨质疏松症，通过刺激骨形成使其能够重塑骨结构(Whitfield等,Drugs&Aging,15(2)第117-129页(1999))。尽管PTH激素的使用具有很严重的问题，例如注射的途径问题，并且最近在人类临床试验中观察到肿瘤的出现，但是用于治疗骨质疏松症的这种新疗法似乎是非常有益的。内源性PTH的间歇性分泌可以通过阻断钙敏感受体而获得。采用CaSR激动剂阻断PTH的分泌导致随后出现的PTH的快速增加(反弹效应)，这对于骨质疏松症的治疗而言是有益的。
具有活化CaSR作用的化合物(CaSR激动剂)，即选择性作用于CaSR以模拟或强化Ca2+作用的化合物，被称为拟钙剂(calcimimetic)。另一方面，具有对CaSR的拮抗效应的化合物(CaSR拮抗剂，即抑制或禁止Ca2+作用的化合物)被称为钙阻滞剂(calcilytic)。
近来已发现钙敏感受体是开发新的治疗法的有效的靶点，诸如使用拟钙剂治疗腹泻。[Osigweh等，J American Coll.of Surgeons,第201卷,第3期,增补1,2005年9月,第17页]
已显示拟钙剂可在商业上用于甲状旁腺功能亢进(HPT)的治疗：可商购拟钙剂化合物
Figure BDA00003251779200031
[Balfour,J.A.B.等人.Drugs(2005)65(2),271-281；Linberg等人.J.Am.Soc.Nephrol(2005),16,800-807,ClinicalTherapeutics(2005),27(11),1725-1751]用于治疗进行透析的慢性肾脏疾病患者中的继发性HPT及甲状旁腺腺癌患者中的原发性HPT。因此，在人类中钙敏感受体(CaSR)的激活剂的概念验证已完成，且已充分建立临床相关性。
其它的拟钙剂化合物例如在WO02/059102、WO98/001417、WO05/065050、WO05/34928、WO03/099814、WO03/099776、WO00/21910、WO01/34562、WO01/090069、WO97/41090、US6,001,884、WO96/12697、EP1203761、WO95/11221、WO93/04373、EP1281702、WO02/12181、WO04/56365、WO04/069793、WO04/094362、US2004242602、WO04/106280、WO04/106295、WO04/106296、WO05/068433、WO05/115975、EP1757582、WO2009/051718、WO2008/019690、WO2009/065406和WO2010/021351中述及。
发明概述
本发明的新的化合物为调节剂，例如人钙敏感受体(CaSR)的激活剂或激动剂，且因此可用于治疗或预防多种涉及CaSR活性调节的疾病或生理学障碍。
因此，本发明涉及通式I的化合物以及其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或水合物
Figure BDA00003251779200041
其中
Ar表示C6-10芳基、C1-10杂芳基或C6-8杂环烷基芳基，其中所述C6-10芳基、C1-10杂芳基或C6-8杂环烷基芳基任选地被一个或多个相同的或不同的独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X表示–CH-或氮原子；
R1表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R2表示氢，或选自氨基C2-6烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、羟基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C2-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基C1-5杂环烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-5杂环烷基、C1-5杂环烷基羰基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、羟基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、C1-5杂环烷基或C1-5杂环烷基羰基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、三氟甲基、–S(O)2NH2、-S(O)2CH3或-NH2的取代基进一步取代；
R3表示氢，或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6烷氧基、氨基C2-6烷基、C3-7环烷基、C1-5杂环烷基；
或者R2和R3与邻位的氮形成4、5、6或7-元的C1-6杂环烷基，其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述C1-6杂环烷基任选地被氧代、羟基、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、-NH2、–S(O)2NH2、–S(O)2CH3、C1-6烷基羰基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基或氨基磺酰基C1-6烷基氨基所取代。
本发明的化合物可以例如用于治疗与慢性肾病有关的并发症，例如甲状旁腺功能亢进(例如原发性和/或继发性甲状旁腺功能亢进)或三发性甲状旁腺功能亢进。与慢性肾病有关的其它并发症为贫血、心血管疾病，且认为本发明化合物对这些疾病也具有有益的作用。本发明的化合物还可以用于促进骨生成并用于治疗或预防骨质疏松症，例如类固醇诱导的、老年性和绝经期后骨质疏松症；骨软化及相关骨疾病，还可以用于预防肾移植后的骨流失或副甲状腺切除前的抢救治疗。
现在认为，与已知的结构相关的化合物相比，本发明的化合物具有有益的药动学或药效学特性，例如，诸如体内半衰期延长和体内功效延长。
本发明的式I、Ia和Ib化合物均包含赋予所述分子对人肝微粒体和肝细胞有高稳定性以及增加体内分布的体积的特征，这可以使得本发明的化合物尤其适用于静脉内或其他胃肠外给药。
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的通式I、Ia或Ib的化合物，其在治疗法中用作药物。
在另一个方面，本发明涉及如上文所定义的通式I、Ia或Ib的化合物，其用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱相关的生理学障碍或疾病，诸如甲状旁腺功能亢进。
在又一个方面，本发明涉及含式I、Ia或Ib的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物及可药用赋形剂或介质的药物组合物。
在进一步的方面，本发明涉及预防、治疗或改善甲状旁腺腺癌、甲状旁腺腺瘤、原发性甲状旁腺增生、心脏、肾脏或肠功能障碍、中枢神经***疾病、慢性肾衰竭、慢性肾脏疾病、多囊性肾病变、足状突细胞相关疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、贫血、心血管疾病、肾性骨营养不良、纤维性骨炎、无动力性骨疾病(adynamic bone disease)、骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经期后骨质疏松症、骨软化及相关骨疾病、肾移植后骨质流失、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌和神经变性疾病、癌症、阿尔茨海默病、IBS、IBD、同化不良、营养不良、肠能动性异常、诸如腹泻、血管钙化、钙稳态异常、高钙血症或肾性骨病的方法，所述方法包括向有需要的患者的施用有效量的I、Ia或Ib的化合物，所述化合物任选与活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物(例如1-α-羟基维生素D3、钙化醇、维生素D3、25-羟基维生素D3、1-α-25-二羟基维生素D3)组合使用或者以其作为补充，或者任选与磷酸盐结合剂、***、降钙素或双膦酸盐组合使用或以其作为补充。
在又一个方面，本发明涉及可用于合成式I、Ia或Ib的化合物的中间体化合物。
发明详述
定义
术语“杂芳基”旨在包括杂环芳族环基团，其包含1-10个碳原子和1-4个杂原子，诸如1-6个碳原子和1-3个杂原子、诸如1-5个碳原子和1-2个杂原子或诸如2-5个碳原子和1-3个杂原子，特别包括5-或6-元的环，其中所述杂原子选自O、S和N，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、
Figure BDA00003251779200062
二唑基、噻吩基、1,2,4-***基、异
Figure BDA00003251779200063
唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1,2,3]***基、喹啉基、吲唑基、异噻唑基、苯并[b]噻吩或吲哚基。
术语“环烷基”意指饱和的环烷烃基团或环，其包含3-7个碳原子、诸如3-6个碳原子、诸如4-5或5-6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环烷基”意指如上文所定义的环烷基，特别是4、5、6或7-元的环，包括多环基团，诸如5-6元环，其包含1-5或1-4个碳原子和1-4个杂原子、诸如4-5个碳原子和1-3个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，例如吗啉代、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
术语“杂环烷基芳基”旨在包括杂环烷基环基团，特别是5-或6-元环，其包含1-5个碳原子和1-4个杂原子(选自O、S和N)、诸如1-4个碳原子和1-3个杂原子、优选3-4个碳原子和1-2个杂原子，所述杂原子选自O、S或N，所述杂环烷基环与包含6-10个碳原子的一个或多个芳族碳环(特别是6-或10元环、诸如苯基或萘基)稠合，例如苯并间二氧杂环戊烯基。
术语“杂环烷基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R表示如上文所定义的杂环烷基，例如哌啶基羰基。
术语“芳基”意指芳族碳环基团，其包含6-10个碳原子，特别是5-或6-元的环，其任选地与具有至少一个芳族环、诸如苯基、萘基的碳环稠合，例如1-萘基、茚基、2,3-二氢化茚基和四氢-萘。
术语“卤素”意指来自元素周期表中第七主族的取代基，优选氟、氯、碘和溴。
术语“烷基”意指当自烃中除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基包含1-6个、优选1-4或1-3个、诸如2-3个碳原子。该术语包括以下亚类，正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。
术语“链烯基”意指含1-4个C-C双键(例如1、2或3个双键)和2-6个碳原子、特别是2-4个碳原子、诸如2-3个碳原子的烃基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”意指含1-4个C-C三键(例如1、2或3个三键)和2-6个碳原子、特别是2-4个碳原子、诸如2-3个碳原子的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
术语“羟基烷基”意指如上文所定义的烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基或2,3-二羟基丙基。
术语“卤代烷基”意指如上文所定义的烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被相同或不同的卤素、诸如氯、溴和/或氟所替代，例如氟代甲基。
术语“烷氧基”意指式–OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“氨基烷基”意指式–R-NH2基团，其中R表示如上文所示的烷基，例如氨基甲基或氨基乙基。
术语“烷基氨基”意指式-NH-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。
术语“烷基氨基烷基”意指式-R-NH-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，例如乙基氨基乙基、丙基氨基乙基或乙基氨基丙基。
术语“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NH-R’-OH基团，其中R和R’表示如上所定义的烷基，例如羟基乙基氨基乙基、羟基丙基氨基乙基或羟基乙基氨基丙基。
术语“烷基羰基”意指式–C(O)-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，例如甲基羰基或乙基羰基。
术语“烷基氨基羰基”意指式–C(O)-NH-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基或丙基氨基羰基。
术语“烷基磺酰基氨基烷基”意指式-R-NH-S(O)2-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基乙基。
术语“氨基磺酰基烷基氨基”意指式–NH-R-S(O)2-NH2基团，其中R表示如本文所定义的烷基，例如氨基磺酰基甲基氨基或氨基磺酰基乙基氨基。
术语“羟基烷基”意指式–R-OH基团，其中R表示如上文所示的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基。
术语“氨基磺酰基烷基”意指式–R-S(O)2-NH2基团，其中R表示如本文所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基或丙基磺酰基氨基。
术语“烷基磺酰基杂环烷基”意指式–R’-S(O)2-R基团，其中R表示如上所定义的烷基，R’表示如上所定义的烷基杂环，例如甲基磺酰基哌啶基或甲基磺酰基哌嗪基。
术语“可药用盐”意指通过使得式I、Ia或Ib化合物与适当的无机或有机酸反应而制备的盐，上述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯代乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I、Ia或Ib化合物的可药用盐也可以通过与适当的碱反应而制备，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨或适当的无毒胺类，例如低级烷基胺类(例如三乙胺)、羟基-低级烷基胺类(例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺)、环烷基胺类(例如二环己基胺)或苄基胺类(例如N,N’-二苄基乙二胺和二苄基胺)或L-精氨酸或L-赖氨酸。
术语“溶剂化物”意指通过化合物(例如式I、Ia或Ib化合物)与溶剂(例如醇、甘油或水)之间的相互作用而形成的一类物质，其中所述物质可以为固体形式。当水为溶剂时，所述物质称为水合物。
式I、Ia或Ib化合物可能含有不对称取代的(手性)碳原子和碳-碳双键，它们导致了异构体形式的产生，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明包括所有的此类异构体，包括纯的形式或者作为其混合物的形式。本发明化合物和中间体的纯异构体形式可以通过本领域技术人员已知的方法的应用而获得。非对映异构体可以通过物理分离方法而分离，例如选择性结晶和色谱技术，即采用手性固定相的液相色谱。对映体可以通过采用具有光学活性的酸通过其非对映体盐的选择性结晶而彼此分离。或者，对映体可以通过采用手性固定相的色谱技术而分离。所述纯的立体异构体形式也可以衍生自相应的适当原料的纯的立体异构体形式，前提是反应以立体选择性发生或者以立体特异性发生。如果需要特定立体异构体，优选所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法合成。这些方法最好采用手性纯的原料。同样，纯的几何异构体可以获自相应的适当原料的纯的几何异构体。几何异构体的混合物通常具有不同的物理特性，因此，它们可以通过本领域众所周知的标准色谱技术分离。
本发明还包括通式I、Ia或Ib化合物的前药，即衍生物、诸如酯类、醚类、复合物或其他衍生物，它们在发挥其药理学作用之前在体内进行生物转化。
式I、Ia或Ib化合物可以以结晶的形式获得，可以通过自有机溶剂中浓缩而直接获得，或者通过在有机溶剂中或所述溶剂和共溶剂的混合物中结晶或重结晶而获得，所述共溶剂可以是有机或无机溶剂，例如水。所述结晶可以以基本上不含溶剂的形式分离，或者以溶剂化物的形式分离，例如水合物。本发明涵盖所有的结晶型和形式及其混合物。
实施方案
在本发明的一个实施方案中，化合物I表示Ia或Ib
Figure BDA00003251779200101
在本发明的一个实施方案中，R1表示甲基。
在本发明的一个实施方案中，X表示–CH-。
在本发明的一个实施方案中，X表示氮原子。
在本发明的一个实施方案中，Ar表示苯基，其被一个或多个、相同的或不同的独立地选自氟、氯、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，Ar表示萘基或苯并间二氧杂环戊烯基。
在本发明的一个实施方案中，R3表示氢。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的C1-5杂环烷基，其包含1或2个选自O和N的杂原子，所述C1-5杂环烷基任选地被氧代、-NH2、–S(O)2NH2、–S(O)2CH3、羟基、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基氨基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的C4-5杂环烷基，其包含1或2个选自O和N的杂原子，所述C4-5杂环任选地被氧代、–NH2、羟基C2-4烷基、-S(O)2CH3或甲基羰基所取代，诸如哌啶基、氨基哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、吗啉基、氧代哌嗪基、甲基羰基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、羟基甲基哌嗪基或哌嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示氨基C2-4烷基、C1-4烷基、C2-4链烯基、羟基C2-4烷基、C1-4烷基氨基C2-4烷基、C1-6烷基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基C4-5杂环烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、甲基磺酰基氨基C1-4烷基、C4-5杂环烷基或C4-5杂环烷基羰基，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、羟基C2-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基羰基、C4-5杂环烷基或C4-5杂环烷基羰基任选地被一个或多个选自羟基、–S(O)2NH2、–S(O)2CH3或-NH2的取代基进一步取代，诸如羟基乙基氨基乙基、羟基丙基氨基乙基、氨基乙基、哌啶基羰基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基羰基、二羟基丙基、羟基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基哌啶基或哌啶基。
在本发明的一个实施方案中，R1是甲基，Ar是4-氟-3-甲氧基苯基，R3是氢，且X是–CH2-。
式I、Ia或Ib化合物的具体实例可选自:
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物101),
1-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-胺(化合物102),
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]乙-1,2-二胺(化合物103),
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(化合物104),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-吗啉代-3-吡啶基)环戊胺(化合物105),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)环戊胺(化合物106),
5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物107),
3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1-磺酰胺(化合物108),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物109),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]乙醇；二盐酸盐(化合物110),
3-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]丙-1-醇(化合物111),
5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物112),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物113),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物114),
3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1,2-二醇(化合物115),
1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(化合物116),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物117),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-[6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]环戊胺；二盐酸盐(化合物118),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙醇(化合物119),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物120),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙磺酰胺(化合物121),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基氨基]乙醇(化合物122),
N-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺(化合物123),
2-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇(化合物124),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙磺酰胺(化合物125),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(化合物126),
1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮；甲酸盐(化合物127)或
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-2-吡啶基]乙酰胺(化合物128)。
用于制备式I化合物的中间体的具体实例可选自:
(3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊酮(中间体1),
(3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)环戊酮(中间体2),
(3R)-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊酮(中间体3),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体4),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体5),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体6),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体7),
(1S,3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体8),
(1S,3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体9),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊胺(中间体10),
(3R)-3-(2-甲硫基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体11),
(3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体12),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊胺(中间体13)，或
(1S,3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体14)。
药用组合物
对于治疗用途而言，本发明化合物通常以药用组合物的形式使用。因此，本发明涉及药用组合物，其包含式I化合物，还任选包含一或多种其它具有治疗活性的化合物以及可药用赋形剂或载体。赋形剂必须是“可接受的”，也就是说可以与组合物中其它成分相容并且对其接受者无害。
活性成分可以适宜地为制剂重量的0.05-99.9%。
本发明的药用组合物可以为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿剂、栓剂或肠胃外用溶液剂或混悬剂；用于口服、胃肠外、眼用、透皮、关节内、局部、肺部、鼻腔、口腔或直肠给药，或者以适合于肾病中使用的化合物的制剂的任何其他方式给药，并与共知实践相符，例如那些公开于下列文献中的：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,2000,Lippincott Williams&Wilkins。在本发明的组合物中，活性成分存在的量可以为组合物重量的约0.01至约99%，例如0.1%至约10%。
对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，式I、Ia或Ib化合物可以与适宜的可口服、无毒、可药用载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。另外，如果适当的话，可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。适当的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***胶、黄芪胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、白陶土、黄原胶等。用于胶囊的其他赋形剂包括聚乙二醇或脂类。
为了制备固体组合物例如片剂，将活性式I、Ia或Ib化合物与一或多种赋形剂(例如上述那些赋形剂)以及其他药用稀释剂(例如水)混合从而制备含有式I、Ia或Ib化合物的同质混合物的固体制剂组合物。术语“同质”应当理解为是指将式I、Ia或Ib化合物均匀分散在组合物中从而使得该组合物可以容易地再分为具有同等作用的单位剂型，例如片剂或胶囊。然后可以将制剂组合物再分为含有约0.05至约1000mg(特别是约0.1至约500mg，例如10－200mg，例如30－180mg，例如20－50mg)本发明活性化合物的单位剂型。
在单位剂量形式中，化合物可以以适当的间隔一天给药一或多次，然而，这总是要取决于患者的病情并根据医生的处分而定。制剂的单位剂量最好含有0.1mg－1000mg(优选1mg－100mg，例如5－50mg)式I、Ia或Ib化合物。
除其它方面外，本发明化合物的适当的剂量尤其取决于患者的年龄和病情、待治疗疾病的严重程度和执业医师们熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案通过口服、胃肠外、静脉内或局部施用，例如以每天或每周的间隔给药。单一剂量通常在0.01－400mg/kg体重的范围内。化合物可以一次性施用(即全部日剂量一次给予)或者将剂量分为二次或多次在一天内给予。
如果治疗方案包括给予另一种治疗活性化合物，则所述化合物的常规剂量建议参考Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑)，McGraw-Hill1995。本发明化合物与一或多种其它活性化合物的给药可以同时进行或者依序进行。
用于本发明化合物的口服或胃肠外给药的液体制剂包括例如水溶液剂、糖浆剂、水性或油性混悬液和含有可食用油的乳剂，所述可食用油例如棉籽油、芝麻油、可可油或花生油。用于水性混悬液的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶类，例如黄芪胶、藻酸盐、***胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
对于肠胃外给药(例如肌内、腹膜内、皮下或静脉内注射或输液)而言，药用组合物优选含有溶于或者增溶于适当的可药用溶剂中的式I、Ia或Ib化合物。对于肠胃外给药而言，本发明组合物可以包含无菌水性或非水性溶剂，特别是水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲溶液或治疗活性物质胃肠外给药常规应用的其他溶剂。组合物可以例如通过除菌滤器过滤、向组合物中加入灭菌剂、将组合物辐射或将组合物加热而进行除菌。或者，本发明化合物可以为无菌固体制剂，例如冷冻干燥的粉末，它可以在使用前即刻溶于无菌溶剂。
用于胃肠外给药的组合物可以另外包含常规添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧剂，诸如羟基苯甲酸甲酯等。
用于直肠给药的组合物可以为栓剂的形式，它包含活性成分和载体(例如可可脂)，或者为灌肠剂。
适用于关节内给药的组合物可以为活性成分(可以为微晶形式)的无菌水性制剂形式，例如，水性微晶混悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物***也可以用于本发明的活性成分，用于关节内和眼施用。
适用于局部给药(包括眼科治疗)的组合物包含液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、凝胶剂、敷剂(applicants)、水包油型或油包水型乳剂例如霜剂、软膏或糊剂；或溶液剂或混悬液剂，例如滴剂。对于局部给药而言，式I、Ia或Ib化合物的量通常为组合物重量的0.01－20%，例如0.1%至约10%，也可以为组合物重量的至多约50%。用于眼科治疗的组合物可以优选另外含有环糊精。适合于鼻腔或颊腔给药或者吸入给药的组合物包括粉末、自推(self-propelling)和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。此类组合物可以含有为组合物重量0.01－20%(例如2%)的式I、Ia或Ib化合物。
组合物可以另外含有一或多种其他活性成分，所述成分常规用于治疗与CaSR活性异常有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进。
药理学方法
钙敏感受体(CaSR)及其在鉴定或筛选拟钙剂化合物中的用途已例如描述于EP637237、EP1296142、EP1100826、EP1335978和EP1594446中。
用于测试本发明化合物的体外和体内方法已经得到充分确立，可以参考上述方法，或者例如Journal of Biological Chemistry(2004)，279(8)，7254－7263或US5858684，以上文献引入本文作为参考。
用于体外活性分析的生物学实验
本实验研究了化合物作为人类CaSR生物学正性调节剂的功能性。在CHO-K1细胞上表达的受体的活化可以通过以前已有报道的Gαq通路、磷脂酶C的活化和细胞内磷酸肌醇酯(IP)的集聚进行测定[Sandrine Ferry,Bruno Chatel,Robert H.Dodd,Christine Lair,Danielle Gully,Jean-PierreMaffrand和Martial Ruat,二价阳离子和拟钙剂在垂体肿瘤细胞中对促肾上腺皮质激素释放的作用(Effects of Divalent Cations and of aCalcimimetic on Adrenocorticotropic Hormone Release in PituitaryTumor Cells).Biochemical and biophysical research Communications238,866–873(1997)]。将人类CaSR在CHO-K1细胞克隆上稳定地表达，采用基础水平的钙刺激并用测试化合物激发。采用IP-ONE Terbium htrf试剂盒(Cisbio,法国)测定IP1的水平。没有采用CaSR转染的CHO-K1细胞不能引发IP1对钙和/或化合物刺激的响应。
人类CaSR基因的克隆
编码人类CaSR(基因库：NM_000388)的ORF获自Invitrogen Corp,USA，随后克隆进哺乳动物表达载体pCDA3.1。
表达CaSR的细胞系的产生
根据生产商说明书，采用阳离子脂质体(Lipofectamine)转染CHO-K1细胞(将400.000个细胞/孔接种在6-孔板中，24小时后使用2μg DNA和5μl阳离子脂质体转染)。再过24小时后，将细胞分离，接种并经1mg/ml的G-418处理。生长7天后，挑选单一克隆，采用抗CaSR的5C10抗体评价CaSR表达，选择最高表达的克隆并对功能响应进行实验。根据ATCC(美国典型培养物保藏中心)(American Type Culture Collection)关于CHO-K1描述的方案，添加500μg/ml的G-418，继续孵育优选的克隆。
功能性全细胞分析
在分析的当天，解冻、收集细胞，将其以4*106细胞/ml悬浮于刺激缓冲液(含有：Hepes10mM,MgCl20.5mM,KCl4.2mM,NaCl146mM,葡萄糖5.5mM,LiCl50mM,BSA0.5%，pH7.4)。将10μl细胞溶液移液至白色384-孔板(Perkin Elmer Optiplate)的孔中，其中所述含有2μl稀释于测定缓冲液(含:Hepes10mM,MgCl20.5mM,KCl4.2mM,NaCl146mM,葡萄糖5.5mM,LiCl50mM,CaCl211.4mM，pH7.4)中的化合物，至最终Ca2+浓度为1.9mM。于37℃采用化合物刺激1小时、且在室温15分钟后，加入10ul IP-One分析测定试剂(根据IP-One分析试剂盒生产商所述制备)，并将板在室温再孵育1小时。最后，根据IP-One分析试剂盒生产商提供的说明书，采用Perkin Elmer EnVision读板。通过以665nm处发射信号除以615nm处的信号计算FRET比例。
根据“使用Hill斜率的a-d的通用S形曲线”方程(方程1)，计算产生50%的最大激动响应的化合物的摩尔浓度(IC50值)。该模型描述了具有可调整基线的S曲线。该方程可以用于拟合其中响应值相对于独立变量X有所增加或降低的曲线。
方程1.y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d
参数：
x=测试化合物的浓度
y=响应值(%)
a=当化合物浓度接近0时的最小响应
d=当测试化合物浓度增加时的最大响应
c=曲线的IC50
b=Hill系数或曲线斜率
使用本发明化合物的实验结果显示：本发明化合物为CaSR的强效调节剂，因此它们可以有效地治疗与肾或骨有关的疾病。参见表1。
用于人肝微粒体中清除率分析的生物学实验
孵育中的测试化合物浓度为0.5μM，微粒体浓度为0.5mg/mL，且NADPH浓度为1mM。所描述的方法通过液体处理***Tecan RSP进行，且其基于96-孔板。
在37°C在磷酸盐缓冲液中分别进行没有NADPH的测试化合物和没有微粒体的测试化合物的对照孵育，以研究非-CYP介导的新陈代谢和稳定性。
孵育条件
将在磷酸盐缓冲液中的人肝微粒体混悬液与NADPH混合。将该混合液预热(7分钟)至37°C。加入测试化合物，并将该混合液孵育30分钟。一式两份地进行孵育。在预设的停止时间取回样品，并与含内标物(IS)的甲醇混合以终止所有的酶活性并沉淀蛋白质。测试没有NADPH的对照(以检测诸如非特异性蛋白结合、热不稳定性或非-CYP介导新陈代谢等问题)和没有微粒体的对照(用于在没有任何活性酶的情况下评价化合物稳定性)。
孵育物中有机溶剂的百分比小于1%。在任何实验开始之前小心的检查试剂以确保所有试剂都处于溶解状态中。
样品分析
将96-孔板离心。使用化合物特定的LC/MS/MS方法测定化合物的消耗。
在图中绘制测试化合物与内标物(IS)的峰面积比例的对数与孵育时间。
从曲线的线性部分计算测试化合物消耗的速度常数(k)(min-1)，且从速度常数可以计算以分钟计的半衰期(t1/2)(Eq.2)。
t1/2=(ln2)/k  (Eq.2)
从下式计算固有清除率(Clint)(mL/分钟/mg蛋白):
Clint=k/c  (Eq.3)
其中c是肝微粒体蛋白质浓度，以mg/mL计。
固有清除率是肝在没有血流量限制的情况下提取药物的最大能力。
通过Eq.4完成向表观清除率(Clapp)(mL/分钟/kg)的转化:
Clapp=Clint×a×b/d  (Eq.4)
其中a、b和d是用于使Clint标准化为人体重的比例因子。
使用以下的用于人的比例因子:
a:45(肝微粒体蛋白质/肝脏重量(mg/g))
b:1500(肝脏重量(g))
d:70(体重(kg))
基于充分搅拌模型的肝脏清除率(Clh)(mL/分钟/kg)描述如下:
Clh=(Clapp·Q)/(Clapp+Q)(Eq.5)
其中Q是肝血流，以mL/分钟/kg(在人类中为20)计。
用肝脏清除率除以肝血流，可以计算肝提取率(%):
Eh=Clh/Q·100  (Eq.6)
表观清除率低于约10mL/分钟/kg人体重(相当于约33%的提取率)被认为低清除率(高代谢稳定性)。表观的固有清除率大于约60mL/分钟/kg人体重(相当于约75%的提取率)被认为是高清除率(低代谢稳定性)。
以上实验中本发明的化合物的测试结果在表1中显示。
用于大鼠肝细胞中清除率分析的生物学实验
每次实验一式两份地测试测试化合物和4个对照化合物。孵育中的测试化合物浓度为0.5μM，且细胞浓度为1x106细胞/mL。所描述的方法通过液体处理***Tecan RSP进行，且其基于96-孔板。
从雄性Spraque-Dawley大鼠收集肝脏。切除一个肝叶，并用多种缓冲液冲洗以松弛细胞。洗涤细胞悬液，并离心，使用Krebs-Henseleit缓冲液(pH7.4，含0.2%牛血清清蛋白(BSA))将细胞密度调节至1.2x106细胞/mL。只使用生存力超过80%的细胞悬液。
孵育条件
将细胞悬液预热(20分钟)至37°C。加入测试化合物，并将该混合液孵育20分钟。孵育一式两份地进行。在预设的停止时间取回样品，并与含内标物(IS)的甲醇混合以终止所有的酶活性并沉淀蛋白质。
孵育中的有机溶剂的百分比小于1%。在任何实验开始之前小心的检查试剂以确保所有试剂都处于溶解状态中。
样品分析
将96-孔板离心。使用化合物特定的LC/MS/MS方法测定测试化合物的消耗。
数据分析
如上文在“用于人肝微粒体中清除率分析的生物学实验”一节中所描述进行数据分析，并进行修改如下:
从下式计算固有清除率(Clint)(mL/分钟/106细胞):
Clint=k/c
其中c是细胞浓度，以106细胞/mL计。
将用于大鼠的以下比例因子用于eq.4:
a:120(细胞/肝脏重量(106细胞/g))
b:10(肝脏重量(g))
d:0.25(体重(kg))
大鼠的肝血流(用于eq.5):
Q:55mL/分钟/kg
表观清除率低于约25mL/分钟/kg大鼠体重(相当于约33%的提取率)被认为低清除率(高代谢稳定性)。表观的固有清除率大于约165mL/分钟/kg大鼠体重(相当于约75%的提取率)被认为是高清除率(低代谢稳定性)。
以上实验中本发明的化合物的测试结果在表1中显示。
Figure BDA00003251779200211
Figure BDA00003251779200221
表1.本发明化合物的药物动力学数据。
制备方法
通式I、Ia和Ib的化合物可以根据有机合成领域中技术人员所熟知的多种方法制备。式I化合物可以采用下面所列出的方法以及有机合成化学领域中已知的方法或本领域技术人员所理解的其变通方法合成。优选的方法包括但不限于下面所述方法。
式I、Ia和Ib化合物可以根据对于本领域技术人员所易于理解的技术和方法制备，例如通过下面流程中所示方法制备。反应在适合于使用的试剂和材料并且适合于转化的溶剂中进行。同样，在下面所述合成方法中，可以理解的是，所有建议的反应条件(包括溶剂的选择、反应环境、反应温度、实验时间和后处理程序)均选择为该反应的标准条件，它们易于为本领域技术人员所理解。有机合成领域中的技术人员应当理解，存在于反应中起始分子各部分上的官能团必须与建议的试剂和反应物相容。并非所有的在给定类别中的式I、Ia和Ib化合物都能够与某些所述方法中所要求的反应条件相容。与反应条件相容的此类取代基的范围对于本领域技术人员而言是显而易见的，可以采用可供选择的方法。
在本章节中所述流程并非意欲以任何方式限定本发明的范围。除非另外说明，所有的取代基如前所定义。试剂和原料可以获自商业供应商，或者根据文献中列出的本领域技术人员已知的方法制备，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1－22卷(John Wiley和Sons,2004)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers,2000)；Organic Reactions,第1－64卷(JohnWiley和Sons,2004)；March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley和Sons,第5版)和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1999)。这些流程只是阐明了某些方法，本发明化合物可以通过该方法合成，本领域技术人员可以参考本申请公开的内容对这些流程可以进行各种修改并建议进行修改。如果需要，可以采用常规技术对所述反应的原料和中间体进行分离，并纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类材料可以采用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
可通过例如将通式结构V的化合物进行取代或金属催化的氨基化反应得到通式I的化合物。
Figure BDA00003251779200231
a.当R5为F、Cl或烷基砜时，可以使用适合的伯胺或仲胺取代化合物V中的R5。该反应可以在溶剂如DMSO、DMF或乙腈中进行，或者当优选无溶剂时存在或不存在碱，例如三乙胺或DIPEA。
当R5为Cl、Br、OTf、OTs或I时，可通过金属催化的氨基化反应得到通式I的化合物。催化剂可以是但不限于Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或CuI，其任选地与膦或二胺配基(诸如但不限于二叔丁基-(2-苯基苯基)磷烷、二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺或N,N'-二甲基乙-1,2-二胺)以及碱(例如tBuONa、Cs2CO3或K3PO4)联合。该反应通过应用常规的加热或微波辐照在溶剂如甲苯、1,4-二
Figure BDA00003251779200232
烷或DMF中进行。
通式V的化合物可通过通式II的环戊酮和通式III的胺之间的还原性胺化反应得到。酮II和胺III之间的反应可通过一锅法还原性胺化反应进行，或者通过分离亚胺，随后还原而进行。
Figure BDA00003251779200241
a.可以通过分别添加质子酸或非质子酸诸如、但不限于乙酸,Yb(OAc)3和Ti(Oi-Pr)4促进中间体亚胺
Figure BDA00003251779200243
IV(iminium)的形成。还原剂可以是但不限于Na(CN)BH3、NaBH4、Na(OAc)3BH(其他非限制性条件参见Org.React.2002,59,1-714及该文献引用的参考文献)。
b.任选地在干燥剂诸如TiCl4或分子筛的存在下，通过路易斯酸诸如TiCl4、ZnCl2、AlCl3或通过碱诸如吡啶，促进亚胺的形成(参见Comprehensive Organic Functional Group Transformations3,403(1995)Pergamon)。
c.可在催化剂诸如Pd/C、Pt/C或手性铑络合物的存在下通过氢化进行还原反应，从而以立体选择性方式进行该反应，或者通过从还原剂诸如BH3、NaBH4、NaBH3CN、LiAlH4、L-三异丁基硼氢化钾(selectride)进行氢负离子转移而进行还原反应(参见Larock R.C.Comprehensive OrganicTransformations1989,VCH；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations2,268-269(2005)Pergamon及该文献引用的参考文献)。
可由2-环戊烯酮制备环戊酮II:
Figure BDA00003251779200242
e.采用杂芳基卤化物或类卤化物(例如三氟甲磺酸酯)的偶合反应在钯源(诸如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2)、碱(诸如NEt3、K2CO3、NaHCO3、tBuOK)存在下进行，任选地采用膦(如PPh3、P(o-Tol)3、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp))、任选地在盐(如NBu4Cl、AgNO3)存在下、在溶剂(诸如DMF或乙腈)中进行。或者，脱羧基的Heck-类偶合反应采用杂芳基羧酸进行(Org.Lett.2004,6,433)。
f.双键的化学专一性(Chemospecific)还原可以在多种条件下进行。氢源可以是H2、水、Hantzsch酯。可以采用基于金属的催化剂，例如Pd/C、Pd(PPh3)4、负载的PdCl2、基于Rh-、Co-、Cu-、Ir-的催化剂。立体选择性可以通过加入手性辅助剂完成，例如但不限于对映体纯的联二萘酚磷酸酯衍生物/缬氨酸、咪唑烷酮亚胺
Figure BDA00003251779200252
、双配位基膦。
或者，环戊烯酮类可以进行1,4-加成反应。
g.采用杂芳基金属(其中金属可以为Li、Mg卤化物、三烷基锡、硼酸、硼酸酯)的还原任选地在金属复合物(诸如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、(acac)Rh(CO)2、Ni(acac)2、(COD)Rh(1,4-二氢醌)BF4)存在下进行，采用的配体通常为基于膦的配体，诸如PBu3、PPh3、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,3-氢醌或1,4-氢醌，反应在溶剂(诸如DMF、THF、水、甲苯、二氧六环、二甲氧基乙烷)中进行。在为纯对映体的手性配体(例如BINAP、亚磷酰胺(phosphoramidite)、Me-DuPHOS等)存在下，该反应可以立体选择性进行。
I和V的非对映体混合物可使用正相硅胶色谱、制备HPLC或通过手性HPLC分离。
通式III的手性胺商购可得或可依据Liu,G.；Cogan,D.A.；Ellmann,J.A.,J.Amer.Chem.Soc.,1997,114,9913使用叔-丁亚磺酰胺通过催化的不对称合成由更容易得到的醛进行制备。
Figure BDA00003251779200251
本发明在以下的非限制性实施例中进一步详细描述，所述实施例不意欲以任何方式限制所要求的本发明的范围。
实施例
概述
对于1H核磁共振(NMR)色谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)而言，化学位移值(δ)(ppm)从相对于四甲基硅烷(δ=0)内标的二甲基-d6亚砜(DMSO-d6)或CDCl3溶液得到。除非引述了范围，否则，就给出了多重峰的值，其是明确限定了的(双峰(d)、三峰(t)、四峰(q)、双重双峰(dd)、双重三峰(dt))或并非如此(m)，而是位于大约的中间点，(bs)代表宽单峰。
采用的微波反应器为模型InitiatorTM(Biotage)。
除非另有明确说明，采用的有机溶剂为无水的。快速色谱在硅胶(FlukaChemie GmbH,Switzerland)上进行。
除非另外说明，化学试剂获自商业来源，例如Aldrich、MaybridgeChemical、Fluka或ABCR。
使用以下缩写:
acac       乙酰基丙酮
Boc        叔丁氧羰基
BINAP      2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
COD        1,5-环辛二烯
dba        双苯亚甲基丙酮
IPEA       二异丙基乙胺
DMF        N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
dppp       1,3-双(二苯基膦基)丙烷
Me-DuPHOS  2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)双磷杂环戊烷
nbd        降冰片二烯
OAc        乙酸酯基
P(o-Tol)3  三-邻甲苯基膦
THF        四氢呋喃
Tf         三氟甲磺酸酯基
Ts         甲苯磺酸酯基
经硅胶进行快速色谱。除非另外说明，使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和庚烷的适当的混合液作为洗脱剂。
依据Itooka,R.；Iguchi,Y.；Miyaura,N.；J.Org.Chem.,2003,68,6000中描述的方法制备[Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4。
通过使用Waters LC-MS[柱:Waters X Terra C18,5μm或Luna C18
Figure BDA00003251779200261
5μ；尺寸:250×10.00mm(Phenomenex)]进行粗制产物的HPLC纯化；样品管理器:Waters2767；泵:Waters2525；单四极杆:Waters ZQ；PDA-检测器:Waters2996),溶剂***:A=50mM碳酸氢铵和B=乙腈；流速=18mL/分钟。
或者，使用由A=水(0.1%甲酸)和B=乙腈(0.1%甲酸)组成的溶剂***。
除非另外说明，在带有P680A分析泵和Thermo MSQ Plus质谱仪(电离模式:ES+/ES-)的Dionex APS-***进行分析型LC/MS。柱:WatersXBridge,150mm x4.6mm,5μm；流动相:A=50mM NH4HCO3(含水)和B=乙腈；流速=1.2mL/分钟；方法(10分钟):从10%B至90%B达4.5分钟和在90%B再保持1.5分钟的线性梯度方法。
表2.示例性的通式I的化合物:
Figure BDA00003251779200271
Figure BDA00003251779200281
Figure BDA00003251779200291
表3:示例性的中间体:
Figure BDA00003251779200302
Figure BDA00003251779200311
Figure BDA00003251779200321
中间体1:(3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊酮
向圆底烧瓶中加入tBuOK(5.6g，50mmol)和二
Figure BDA00003251779200323
烷(150mL)，并将该浆体脱气20分钟。加入环戊烯酮(21.5g，250mmol)，并继续脱气5分钟，随后加入2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(11.0g，50mmol)和[Rh((R)-BINAP)(nbd)]四氟硼酸盐(1.1g，1.3mmol)，然后将该反应混合液在油浴中在80°C加热90分钟。将该粗品在真空下浓缩，并经快速色谱(洗脱液:30%在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到6.2g标题化合物(70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.70(td,J=8.1,2.6Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),3.62–3.26(m,1H),2.82–2.61(m,1H),2.54–2.42(m,2H),2.41–2.15(m,2H),2.11–1.86(m,1H)。
中间体2:(3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)环戊酮
向20mL微波小瓶中加入2-氯吡啶-5-硼酸(1.57g，10mmol)和[Rh((R)-BINAP)(nbd)]四氟硼酸盐(275mg，0.3mmol)，然后盖上瓶盖，并回充氩气。在第二个烧瓶中将2-环戊烯-1-酮(0.8mL，10mmol)溶于二
Figure BDA00003251779200322
烷/水6:1(10mL)中，并使用氩气脱气15分钟，随后加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，继续脱气5分钟，随后将该溶液转移至带有注射器的微波小瓶中。将该反应混合液在微波反应器中在80°C加热15分钟。使用盐水和乙酸乙酯进行萃取处理，随后在高真空下浓缩除去脱硼烷基化(deborylated)副产物，得到870mg标题化合物(48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),3.58–3.31(m,1H),2.84–2.63(m,1H),2.62–2.43(m,2H),2.43–2.16(m,2H),2.12–1.88(m,1H)。
中间体3:(3R)-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊酮
向5mL的微波小瓶中加入在丙腈(1.0mL)中的中间体2(1g，5.1mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(2.0mL，10.2mmol)，随后加入碘化钠(3.0g，25.6mmol)。将该反应混合液在微波反应器中在130℃加热1.5小时，然后用10%Na2CO3水溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空下浓缩。将残余物使用快速色谱(30%乙酸乙酯/庚烷)纯化，并进一步经制备HPLC纯化，得到标题化合物，为固体(420mg，39%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=2.6Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),3.48–3.28(m,1H),2.78–2.61(m,1H),2.56–2.42(m,2H),2.41–2.20(m,2H),2.05–1.87(m,1H)。
通用方法1:还原性胺化反应(GP1)
中间体4:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺
在圆底烧瓶中将中间体1(179mg，1.0mmol)和(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(206mg，1.0mmol)混悬于CH3CN(4mL)中，先后加入三乙酰氧基硼氢化钠(279mg，1.4mmol)和乙酸(60μL)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(3mL)，并将该产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相浓缩，并经快速色谱(洗脱液:50-100%在庚烷中的EtOAc)纯化，得到标题化合物72mg(22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.62(td,J=8.1,2.6Hz,1H),7.06–6.94(m,2H),6.86–6.78(m,2H),3.90(s,3H),3.83(q,J=6.6Hz,1H),3.16–3.02(m,1H),3.02–2.87(m,1H),2.27–2.14(m,1H),2.11–1.92(m,2H),1.81–1.56(m,2H),1.42–1.31(m,4H)。
中间体5:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺
根据GP1由中间体1(400mg，2.2mmol)和1-(2H-苯并[d]1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)(1R)乙胺-盐酸盐(495mg，2.5mmol)制备得到198mg标题化合物(27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.65(td,J=8.2,2.5Hz,1H),6.88–6.70(m,4H),5.95(s,2H),3.98(q,J=6.6Hz,1H),3.22–3.06(m,1H),3.03–2.86(m,1H),2.30–2.16(m,1H),2.08–1.89(m,3H),1.82–1.62(m,2H),1.44(d,J=6.7Hz,3H)。
中间体6:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺
根据GP1由中间体1(400mg，2.2mmol)和(R)-1-(3-氯苯基)乙胺(382mg，2.5mmol)制备得到228mg标题化合物(32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.33(bs,1H),7.28–7.19(m,3H),6.82(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),3.85(q,J=6.6Hz,1H),3.14–3.02(m,1H),2.99–2.87(m,1H),2.26–2.16(m,1H),2.10–1.93(m,2H),1.81–1.59(m,3H),1.39(d,J=6.5Hz,3H)。
中间体7:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺
根据GP1由中间体1(400mg，2.2mmol)和(R)-1-(3-乙氧基苯基)乙胺(495mg，2.5mmol)制备得到200mg标题化合物(27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.30–7.20(m,1H),6.99–6.85(m,2H),6.85–6.74(m,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.93–3.76(m,1H),3.17–3.04(m,1H),2.99–2.84(m,1H),2.57–2.18(m,2H),2.09–1.88(m,3H),1.83–1.67(m,2H),1.50–1.37(m,5H)。
中间体8:(1S,3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺
根据GP1由中间体1(400mg，2.2mmol)和R(+)-1-(1-萘基)乙胺(420mg，2.5mmol)制备，得到267mg标题化合物(36%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=7.7Hz,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.92–7.84(m,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.70–7.57(m,2H),7.57–7.44(m,3H),6.82(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),4.74(q,J=6.6Hz,1H),3.28–3.14(m,1H),2.99–2.84(m,1H),2.34–2.20(m,1H),2.10–1.90(m,2H),1.83–1.66(m,2H),1.66–1.55(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体9:(1S,3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺
根据GP1由中间体2(430mg，2.2mmol)和R(+)-1-(1-萘基)乙胺(376mg，2.2mmol)制备，得到231mg标题化合物(30%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.26(d,J=2.5Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.82–7.68(m,3H),7.57–7.45(m,3H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),4.66(q,J=6.3Hz,1H),3.17(d,J=4.5Hz,1H),3.09–2.97(m,1H),2.97–2.84(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.22–2.10(m,1H),1.98–1.83(m,1H),1.79–1.62(m,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体10:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊胺
根据GP1由中间体3(1.10g，4.0mmol)和(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(824mg，4.0mmol)制备，得到500mg标题化合物(28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),7.06–6.92(m,2H),6.81(ddd,J=8.2,4.3,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(q,J=6.6Hz,1H),3.20–3.01(m,1H),2.96–2.81(m,1H),2.30–2.12(m,1H),2.11–1.90(m,2H),1.83–1.53(m,3H),1.35(d,J=6.6Hz,4H)。
通用方法2:对氟代吡啶进行取代(GP2)
实施例1:2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸(化合物101)
向0.5mL的微波小瓶中加入中间体8(15mg，0.04mmol)，然后加入DMSO(0.5mL)，随后加入N-(2-羟基乙基)乙二胺(40mg，0.40mmol)和DIPEA(65μL，0.40mmol)。将小瓶盖上，并在微波反应器中在160°C加热20分钟。将该反应混合液用饱和的NaHCO3稀释，并用CH2Cl2萃取。浓缩，并经制备HPLC(碱性***:NH4HCO3)纯化，得到2.1mg标题化合物(13%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.14(s,2H),7.99–7.84(m,1H),7.82–7.65(m,2H),7.65–7.42(m,3H),6.78(t,J=5.8Hz,1H),4.66(q,J=6.5Hz,1H),4.42(bs,1H),3.65–3.50(m,1H),3.50–3.39(m,2H),3.29–3.22(m,2H),3.05–2.89(m,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.19–1.98(m,2H),1.92–1.76(m,1H),1.77–1.55(m,2H),1.37(d,J=6.5Hz,3H),1.34–1.22(m,1H)。
通用方法3:对氟代吡啶进行取代，随后进行胺的Boc脱保护(GP3)
实施例2:1-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-胺(化合物102)
根据GP3由中间体4和Boc-4-氨基哌啶制备，萃取处理后，将粗品浓缩，并重新溶解于4N在二烷中的HCl中。在60°C加热1小时，然后浓缩，并经制备HPLC(碱性***:NH4HCO3)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.16(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.10(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.88(ddd,J=8.1,4.3,1.9Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.25–4.19(m,2H),3.82(s,3H),3.76(q,J=6.4Hz,1H),3.19–3.11(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.85–2.79(m,2H),2.79–2.72(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.89–1.81(m,2H),1.81–1.73(m,2H),1.64–1.51(m,2H),1.43–1.33(m,2H),1.30–1.25(m,1H),1.24(d,J=6.6Hz,3H)。
通用方法4:对氯代吡啶进行取代(GP4)
实施例3:N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]乙-1,2-二胺(化合物103)
向4mL的小瓶中装入中间体9(64mg，0.2mmol)和乙二胺(0.2mL，2.0mmol)，盖上小瓶，并在振荡器中在120°C加热48小时。用水和CH2Cl2萃取处理后，将得到的残余物经制备HPLC(碱性***:NH4HCO3)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.28–8.25(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.79(s,1H),7.78–7.69(m,2H),7.56–7.44(m,3H),7.36–7.27(m,1H),6.63–6.52(m,1H),6.44(d,J=8.5Hz,1H),4.68(q,J=6.6Hz,1H),3.42–3.37(m,2H),3.09–2.95(m,1H),2.90(t,J=6.0Hz,2H),2.76–2.66(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.88–1.52(m,4H),1.39(d,J=6.5Hz,3H),1.35–1.23(m,1H)。
通用方法5:碘代吡啶的铜催化的氨基化反应(GP5)
实施例4:N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(化合物104)
向4mL小瓶中装入中间体10(15mg，0.03mmol)，并溶于DMF(150μL)中。然后加入哌啶-4-甲酰胺(13mg，0.1mmol)，随后加入碘化亚铜(3mg，0.02mmol)、K3PO4(14mg，0.07mmol)和反式-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(3mg，0.02mmol)，并将该反应混合液在振荡器中在90°C加热过夜。经制备HPLC(碱性***:NH4HCO3)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.6,8.2Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),3.82(s,3H),3.75(q,J=6.5Hz,1H),2.96–2.77(m,4H),2.12–1.83(m,3H),1.83–1.53(m,5H),1.53–1.38(m,2H),1.37–1.28(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例5:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-吗啉代-3-吡啶基)环戊胺(化合物105)
依据GP2由中间体4和吗啉制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),6.88(ddd,J=8.2,4.5,2.0Hz,1H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(q,J=6.5Hz,1H),3.70–3.65(m,4H),3.40–3.32(m,4H),2.94–2.83(m,1H),2.83–2.69(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.91–1.71(m,2H),1.66–1.49(m,2H),1.34–1.25(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例6:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)环戊胺(化合物106)
依据GP2由中间体4和哌嗪制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.09(dd,J=11.6,8.2Hz,1H),6.93–6.81(m,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.79–3.69(m,1H),2.97–2.80(m,1H),2.78–2.70(m,5H),2.05–1.93(m,1H),1.89–1.68(m,2H),1.68–1.48(m,2H),1.33–1.25(m,1H),1.23(d,J=6.4Hz,3H).(m,4H隐藏在3.33处的水峰下)
实施例7:5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物107)
依据GP3由中间体4和4-氨基-1-Boc-哌啶制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.88(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.6Hz,1H),2.91–2.84(m,1H),2.84–2.70(m,4H),2.04–1.93(m,1H),1.84–1.75(m,2H),1.74–1.68(m,2H),1.63–1.50(m,2H),1.35–1.24(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H),1.21–1.12(m,2H)。
实施例8:3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1-磺酰胺(化合物108)
依据GP2由中间体4和3-氨基丙-1-磺酰胺盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),6.76(s,2H),6.43–6.35(m,2H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.5Hz,1H),3.31–3.27(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.01–1.94(m,1H),1.94–1.86(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.61–1.51(m,2H),1.28–1.17(m,4H)。
实施例9:4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物109)
依据GP2由中间体4和2-氧代哌嗪制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.00(bs,1H),7.97(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.15(d,J=7.1Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.88(dd,J=6.5,4.5Hz,1H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),3.92(s,2H),3.82(s,3H),3.78–3.72(m,1H),3.69–3.62(m,2H),3.28–3.22(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.90–1.69(m,2H),1.68–1.50(m,2H),1.33–1.25(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例10:2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；二盐酸盐(化合物110)
依据GP2由中间体4和N-(2-羟基乙基)乙二胺制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.12(bs,1H),9.71(bs,1H),9.07(bs,2H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=11.3,8.3Hz,1H),7.21–7.05(m,2H),4.49–4.26(m,1H),3.88(s,3H),3.82–3.73(m,2H),3.74–3.64(m,2H),3.31–3.26(m,1H),3.24–3.14(m,2H),3.14–3.01(m,3H),3.01–2.88(m,1H),2.36–2.19(m,1H),2.19–2.03(m,1H),2.03–1.70(m,4H),1.63(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例11:3-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]丙-1-醇(化合物111)
依据GP2由中间体4和N-(3-羟基丙基)-乙二胺制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.87(ddd,J=8.1,4.3,1.9Hz,1H),6.40(d,J=8.6Hz,1H),6.16(t,J=5.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.5Hz,1H),3.45(t,J=6.3Hz,2H),3.27–3.21(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.65–2.61(m,2H),2.56(t,J=6.9Hz,2H),2.00–1.93(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.69–1.51(m,5H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例12:5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物112)
依据GP2由中间体4和1-甲基磺酰基哌啶-4-胺盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,1H),6.27(d,J=7.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.80–3.76(m,1H),3.74(q,J=6.7Hz,1H),3.53–3.45(m,2H),2.93–2.80(m,7H),2.76–2.63(m,1H),2.02–1.91(m,3H),1.85–1.78(m,1H),1.75(ddd,J=13.8,9.4,4.9Hz,1H),1.60–1.50(m,2H),1.47–1.38(m,2H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例13:2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙磺酰胺(化合物113)
依据GP2由中间体4和2-氨基乙磺酰胺盐酸盐制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.13(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.97–6.88(m,1H),6.85(s,2H),6.47–6.36(m,2H),3.90–3.84(m,1H),3.83(s,3H),3.65–3.55(m,2H),3.25–3.14(m,2H),3.04–2.88(m,1H),2.82–2.64(m,1H),2.10–1.95(m,1H),1.90–1.71(m,2H),1.68–1.54(m,2H),1.36–1.20(m,4H)。
实施例14:2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙磺酰胺(化合物114)
依据GP2由中间体5和2-氨基乙磺酰胺盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.91(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.77–6.74(m,1H),6.44–6.37(m,2H),6.05(bs,1H),5.98–5.94(m,2H),3.91(q,J=6.7Hz,1H),3.63–3.57(m,2H),3.21–3.15(m,2H),2.97–2.89(m,1H),2.80–2.69(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.62–1.49(m,2H),1.26(d,J=6.7Hz,3H),1.24–1.17(m,1H)。
实施例15:3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1,2-二醇(化合物115)
依据GP2由中间体4和3-氨基-1,2-丙二醇制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.24(s,2H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.19(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.99(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),6.49(d,J=8.6Hz,1H),6.34–6.19(m,1H),4.06(q,J=6.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.62–3.52(m,1H),3.41–3.23(m,3H),3.21–3.03(m,2H),2.86–2.66(m,1H),2.18–2.00(m,1H),1.95–1.67(m,3H),1.67–1.54(m,1H),1.51–1.42(m,1H),1.40(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例16:1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(化合物116)
制备依据GP2由中间体4和乙酰哌嗪。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.5,2.0Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(q,J=6.5Hz,1H),3.57–3.34(m,8H),2.96–2.83(m,1H),2.83–2.70(m,1H),2.03(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.93–1.68(m,2H),1.68–1.48(m,2H),1.32–1.25(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例17:4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物117)
依据GP2由中间体7和2-氧代哌嗪制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.02(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.93–6.90(m,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.75–6.72(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.71(q,J=6.6Hz,1H),3.68–3.64(m,2H),3.28–3.23(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.29–1.23(m,1H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例18:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-[6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]环戊胺；二盐酸盐(化合物118)
依据GP2由中间体4和1-(甲基磺酰基)哌嗪盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.28(bs,1H),9.84(bs,1H),8.06(bs,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.26(dd,J=11.3,8.3Hz,1H),7.18(ddd,J=8.2,4.1,2.0Hz,1H),4.41(dq,J=13.7,6.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.87–3.79(m,4H),3.32–3.22(m,5H),3.07–2.97(m,1H),2.94(s,3H),2.35–2.22(m,1H),2.22–2.11(m,1H),1.99–1.78(m,4H),1.65(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例19:2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙醇(化合物119)
依据GP4由中间体4和乙醇胺制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.12(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.97–6.83(m,1H),6.43(d,J=8.6Hz,1H),6.21(t,J=5.7Hz,1H),3.92–3.77(m,4H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.31–3.21(m,2H),3.02–2.86(m,1H),2.81–2.66(m,1H),2.06–1.94(m,1H),1.88–1.73(m,2H),1.64–1.51(m,2H),1.33–1.24(m,4H)。
实施例20:2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物120)
依据GP2由中间体4和N-(2-羟基乙基)乙二胺制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.87(ddd,J=8.1,4.3,1.9Hz,1H),6.40(d,J=8.6Hz,1H),6.18(t,J=5.6Hz,1H),4.45(bs,1H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.5Hz,1H),3.43(t,J=5.7Hz,2H),3.27–3.22(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.74–2.68(m,1H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.58(t,J=5.7Hz,2H),2.00–1.93(m,1H),1.85–1.78(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.60–1.50(m,2H),1.27–1.18(m,4H)。
实施例21:2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙磺酰胺(化合物121)
依据GP2由中间体6和2-氨基乙磺酰胺盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.36–7.30(m,4H),7.28–7.22(m,1H),6.46–6.39(m,2H),3.77(q,J=6.6Hz,1H),3.63–3.59(m,2H),3.22–3.17(m,2H),2.90–2.81(m,1H),2.76–2.68(m,1H),2.00–1.94(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.62–1.49(m,2H),1.29–1.20(m,4H)。
中间体11:(3R)-3-(2-甲硫基嘧啶-5-基)环戊酮
向20mL的微波小瓶中装入2-(甲硫基)嘧啶-5-硼酸(2.75g，16.2mmol)和[Rh((R)-BINAP)(nbd)]四氟硼酸盐(904mg，0.6mmol)，然后盖上小瓶，并回充氩气。在第二个烧瓶中将2-环戊烯-1-酮(7.0mL，81mmol)溶于MeOH(6mL)中，并使用氩气脱气15分钟，随后加入三乙胺(2.3mL，16.2mmol),继续脱气5分钟，随后将该溶液转移至带有注射器的微波小瓶中。将该反应混合液在微波反应器中在80°C加热15分钟。用盐水和乙酸乙酯萃取处理，随后经快速色谱(洗脱液:0-50%在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，得到592mg标题化合物(20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),3.46–3.21(m,1H),2.83–2.62(m,1H),2.58(s,3H),2.55–2.41(m,2H),2.41–2.20(m,2H),2.05–1.90(m,1H)。
中间体12:(3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊酮
在圆底烧瓶中将中间体11(586mg，2.8mmol)溶于干燥CH2Cl2(50mL)中，然后在冰浴中冷却至5°C，随后加入3-氯过苯甲酸(1.21g，7.0mmol)。移去冰浴，并将该反应混合液温至室温。3小时后，氧化完成，并加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)。将有机相浓缩，并经快速色谱(洗脱液:25-100%在庚烷中的EtOAc)纯化，得到230mg标题化合物(79%)。
1H NMR(300MHz,MeOH)δ7.77(s,2H),2.64–2.25(m,1H),2.15(s,3H),1.60–1.45(m,1H),1.41–1.09(m,4H),0.98–0.80(m,1H)。
中间体13:(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊胺
根据GP1由中间体12(141mg，0.58mmol)和(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(133mg，0.65mmol)制备，得到49mg标题化合物(21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,2H),7.07–6.93(m,2H),6.82(ddd,J=8.2,4.3,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.88–3.73(m,1H),3.34(s,3H),3.23–2.97(m,2H),2.34–2.09(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.92–1.64(m,2H),1.52–1.39(m,1H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体14:(1S,3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺
根据GP1由中间体12(470mg，1.96mmol)和R(+)-1-(1-萘基)乙胺(369mg，2.15mmol)制备，得到371mg标题化合物(47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),7.93–7.86(m,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.71–7.62(m,1H),7.57–7.45(m,4H),4.87–4.71(m,1H),3.33(s,3H),3.30–3.20(m,1H),3.07–2.92(m,1H),2.39–2.24(m,1H),2.17–2.05(m,1H),2.02–1.78(m,4H),1.57(d,J=6.4Hz,3H)。
通用方法6:对磺酰基进行取代(GP6)
实施例22:2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基氨基]乙醇(化合物122)
向0.5mL的微波小瓶中装入中间体14(15mg，0.04mmol)，然后加入DMSO(0.5mL)，随后加入N-(2-羟基乙基)乙二胺(40mg，0.40mmol)和DIPEA(65μL,0.40mmol)。将小瓶盖上，并在微波反应器中在160°C加热20分钟。将该反应混合液用饱和的NaHCO3稀释，并用CH2Cl2萃取。浓缩，并经制备HPLC(碱性***:NH4HCO3)纯化，得到标题化合物2.1mg(13%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),8.14(s,2H),7.99–7.84(m,1H),7.82–7.65(m,2H),7.65–7.42(m,3H),6.78(t,J=5.8Hz,1H),4.66(q,J=6.5Hz,1H),4.42(bs,1H),3.65–3.50(m,1H),3.50–3.39(m,2H),3.29–3.22(m,2H),3.05–2.89(m,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.19–1.98(m,2H),1.92–1.76(m,1H),1.77–1.55(m,2H),1.37(d,J=6.5Hz,3H),1.34–1.22(m,1H)。
实施例23:N-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺(化合物123)
依据GP6由中间体13和N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.24(s,2H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),4.42(t,J=5.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.78–3.68(m,1H),3.70–3.60(m,4H),3.52(dd,J=11.7,6.1Hz,2H),2.99–2.82(m,1H),2.78–2.67(m,1H),2.47–2.42(m,4H),2.42–2.38(m,2H),2.25–2.11(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.80–1.69(m,1H),1.66–1.51(m,2H),1.31–1.24(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,2H)。
实施例24:2-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇(化合物124)
依据GP6由中间体13和N-羟基乙基-哌嗪制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.17(s,2H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),7.06(bs,1H),6.94(bt,J=6.0Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.5Hz,1H),3.41–3.34(m,2H),3.15–3.05(m,2H),2.88(s,3H),2.88–2.83(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.17(bs,1H),2.06–1.99(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.65–1.53(m,2H),1.30–1.24(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例25:2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙磺酰胺(化合物125)
依据GP6由中间体13和2-氨基-乙磺酰胺盐酸盐制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.19(s,2H),7.15(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.99(t,J=6.0Hz,1H),6.93–6.85(m,3H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.5Hz,1H),3.67–3.60(m,2H),3.20(dd,J=8.1,6.4Hz,2H),2.91–2.83(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.25–2.12(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.66–1.51(m,2H),1.32–1.24(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,2H)。
实施例26:4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(化合物126)
依据GP6由中间体13和哌嗪-2-酮制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.30(s,2H),8.03(bs,1H),7.15(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.87(ddd,J=8.2,4.5,2.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.89–3.83(m,2H),3.82(s,3H),3.74(q,J=6.4Hz,1H),3.29–3.19(m,2H),2.99–2.82(m,1H),2.82–2.65(m,1H),2.11–1.96(m,1H),1.96–1.80(m,2H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.51(m,2H),1.38–1.26(m,1H),1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例27:1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮；甲酸盐(化合物127)
依据GP6由中间体13和1-乙酰哌嗪制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.28(s,2H),8.23(s,1H),7.22(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.14(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.93(ddd,J=8.2,4.4,2.0Hz,1H),3.96–3.85(m,1H),3.83(s,3H),3.76–3.69(m,4H),3.52–3.42(m,4H),3.06–2.91(m,1H),2.85–2.68(m,1H),2.16–2.06(m,1H),2.04(s,3H),1.96–1.75(m,2H),1.72–1.57(m,2H),1.45–1.34(m,1H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例28:N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-2-吡啶基]乙酰胺(化合物128)
依据GP5由中间体10和乙酰胺制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.88(ddd,J=8.3,4.5,2.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(q,J=6.4Hz,1H),2.98–2.80(m,2H),2.25–2.00(m,5H),1.98–1.52(m,4H),1.39–1.18(m,4H)。

Claims (21)

1.通式I的化合物及其立体异构体或可药用盐
Figure FDA00003251779100011
其中
Ar表示C6-10芳基、C1-10杂芳基或C6-8杂环烷基芳基，其中所述C6-10芳基、C1-10杂芳基或C6-8杂环烷基芳基任选地被一个或多个相同的或不同的独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X表示–CH-或氮原子；
R1表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-7环烷基；
R2表示氢或选自氨基C2-6烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、羟基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C2-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基C1-5杂环烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-5杂环烷基、C1-5杂环烷基羰基，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、羟基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-5杂环烷基或C1-5杂环烷基羰基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、三氟甲基、–S(O)2NH2、-S(O)2CH3或-NH2的取代基进一步取代；
R3表示氢或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基C2-6烷基、C3-7环烷基或C1-5杂环烷基；
或者R2和R3与它们所连接的邻位的氮形成4、5、6或7-元的C1-6杂环烷基，其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述C1-6杂环烷基任选地被氧代、羟基、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、-NH2、–S(O)2NH2、–S(O)2CH3、C1-6烷基羰基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基或氨基磺酰基C1-6烷基氨基所取代。
2.依据权利要求1的化合物，其由式Ia或Ib表示
Figure FDA00003251779100021
3.权利要求1或2的的化合物依据，其中R1表示甲基。
4.依据权利要求1-3中任意一项的的化合物，其中X表示–CH-。
5.依据权利要求1-3中任意一项的的化合物，其中X表示氮原子。
6.依据权利要求1-5中任意一项的的化合物，其中Ar表示苯基，其被一个或多个、相同的或不同的独立地选自氟、氯、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
7.依据权利要求6的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基。
8.依据权利要求1-5中任意一项的的化合物，其中Ar表示萘基或苯并间二氧杂环戊烯基。
9.依据权利要求1-8中任意一项的的化合物，其中R3表示氢。
10.依据权利要求1-8中任意一项的的化合物，其中R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的C1-5杂环烷基，其包含1或2个选自O和N的杂原子，所述C1-5杂环烷基任选地被氧代、-NH2、–S(O)2NH2、–S(O)2CH3、羟基、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基氨基所取代。
11.依据权利要求10的化合物，其中R2和R3与它们所连接的邻位的氮原子一起形成6-元的C4-5杂环烷基，其包含1或2个选自O和N的杂原子，所述C4-5杂环任选地被氧代、–NH2、羟基C2-4烷基、-S(O)2CH3或甲基羰基所取代。
12.依据权利要求11的化合物，其中所述杂环烷基表示哌啶基、氨基哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、吗啉基、氧代哌嗪基、甲基羰基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、羟基乙基哌嗪基或哌嗪基。
13.依据权利要求1-9中任意一项的的化合物，其中R2表示氨基C2-4烷基、C1-4烷基、C2-4链烯基、羟基C2-4烷基、C1-4烷基氨基C2-4烷基、C1-6烷基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-3烷基磺酰基C4-5杂环烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、甲基磺酰基氨基C2-4烷基、C4-5杂环烷基或C4-5杂环烷基羰基，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、羟基C2-4烷基、C1-4烷基氨基C2-4烷基、C1-4烷基氨基羰基、C1-5杂环烷基或C4-5杂环烷基羰基任选地被一个或多个选自羟基、–S(O)2NH2、-S(O)2CH3或-NH2的取代基进一步取代；
14.依据权利要求13的化合物，其中R2表示羟基乙基氨基乙基、羟基丙基氨基乙基、氨基乙基、哌啶基羰基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基羰基、二羟基丙基、羟基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基哌啶基或哌啶基。
15.依据权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基，Ar是4-氟-3-甲氧基苯基，R3是氢，且X是–CH2-。
16.依据权利要求1-15中任意一项的的化合物，其选自：
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物101),
1-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-胺(化合物102),
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]乙-1,2-二胺(化合物103),
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(化合物104),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-吗啉代-3-吡啶基)环戊胺(化合物105),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)环戊胺(化合物106),
5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物107),
3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1-磺酰胺(化合物108),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物109),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]乙醇；二盐酸盐(化合物110),
3-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]丙-1-醇(化合物111),
5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物112),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物113),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物114),
3-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]丙-1,2-二醇(化合物115),
1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(化合物116),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物117),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-[6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]环戊胺；二盐酸盐(化合物118),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙醇(化合物119),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸盐(化合物120),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基]环戊基]-2-吡啶基]氨基]乙磺酰胺(化合物121),
2-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基氨基]乙醇(化合物122),
N-[2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺(化合物123),
2-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇(化合物124),
2-[[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙磺酰胺(化合物125),
4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(化合物126),
1-[4-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮；甲酸盐(化合物127)或
N-[5-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-2-吡啶基]乙酰胺(化合物128)。
17.在治疗法中用作药物药物的依据权利要求1-16中任意一项的的化合物。
18.用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱相关的生理学障碍或疾病的依据权利要求1-16中任意一项的的化合物。
19.药物组合物，其包含依据权利要求1-16中任意一项的的化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用介质或赋形剂。
20.预防、治疗或改善甲状旁腺腺癌、甲状旁腺腺瘤、原发性甲状旁腺增生、心脏、肾脏或肠功能障碍、中枢神经***疾病、慢性肾衰竭、慢性肾脏疾病、多囊性肾病变、足状突细胞相关疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、贫血、心血管疾病、肾性骨营养不良、纤维性骨炎、无动力性骨疾病、骨质疏松症、
类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经期后骨质疏松症、骨软化及相关骨疾病、肾移植后骨质流失、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌和神经变性疾病、癌症、阿尔茨海默病、IBS、IBD、同化不良、营养不良、肠能动性异常、诸如腹泻、血管钙化、钙稳态异常、高钙血症或肾性骨病的方法，所述方法包括向有需要的患者的施用有效量的依据权利要求1-16中任意一项的化合物，所述化合物任选与活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物组合使用或者以其作为补充，所述活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物诸如1-α-羟基维生素D3、维生素D2、维生素D3、25-羟基维生素D3、1-α-25-二羟基维生素D3，或者任选与磷酸盐结合剂、***、降钙素或双膦酸盐组合使用或以其作为补充。
21.选自以下的化合物：
(3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊酮(中间体1),
(3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)环戊酮(中间体2),
(3R)-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊酮(中间体3),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体4),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体5),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体6),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)环戊胺(中间体7),
(1S,3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体8),
(1S,3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体9),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-碘-3-吡啶基)环戊胺(中间体10),
(3R)-3-(2-甲硫基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体11),
(3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊酮(中间体12),
(1S,3R)-N-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)环戊胺(中间体13)，或
(1S,3R)-3-(2-甲基磺酰基嘧啶-5-基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]环戊胺(中间体14)。
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