CN101006088A - 作为cxcr3受体调节剂用于预防和治疗炎性和免疫调节性失调和疾病的融合的嘧啶衍生物和其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有所述结构式的化合物：其中，变量Ra、R1、R2、R3、R4、A1、A4、L、Q、X和下标n如本发明中所描述。该主题化合物对于治疗炎性和免疫性病症和疾病是有用的。本发明还提供了使用该主题化合物的组合物和治疗方法。例如，该主题方法对于治疗炎性和免疫性失调和疾病如多发性硬化、风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病是有用的。a.NMM，CH2Cl2、－20℃,12小时；b.CH2Cl2,－20℃，4小时；c.NMM，CH2Cl2，－20℃，2小时；d.催化剂，钯碳，1，3－环己二烯，乙醇，室温。

Description

作为CXCR3受体调节剂用于预防和治疗炎性和免疫调节性失调和疾病的融合的嘧啶衍生物和其组合物
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2004年6月28日提出的美国临时专利申请60/583,901的优先权，该申请的内容通过引用被并入本发明中。
2.发明领域
本发明涉及新的CXCR3受体的调节剂，含有该新的化合物的组合物以及将它们用于治疗例如炎性和免疫调节性失调和疾病的方法，所述炎性和免疫调节性失调和疾病包括哮喘和过敏性疾病以及自身免疫性疾病如风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、牛皮癣和动脉硬化症。
3.发明背景
趋化因子是由多种细胞所释放的趋化性细胞因子，将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞吸引到炎症部位(综述见Schall，Cytokine，3：165-183(1991)，Schall等人，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12：593-633(1994))。除了刺激趋化现象外，趋化因子还可以在反应细胞中选择性地引起其它变化，包括与白细胞活化相关的细胞形状的改变、细胞内游离钙离子([Ca2+])i浓度的短暂性升高、胞吐颗粒、整合素的上调、生物活性脂类(例如，白三烯)的形成和呼吸爆发。因此，趋化因子是炎症反应的早期触发因子，引起炎症介质被释放、趋化和外排到感染或炎症部位。
有四类趋化因子：CXC(α)，CC(β)、C(γ)、和CX3C(δ)，取决于前两个半胱氨酸是否被单一的氨基酸分开(C-X-C)、还是相邻(C-C)、或者有一个半胱氨酸对(C)缺失、或被三个氨基酸分开(CX3C)。α-趋化因子例如白介素8(IL-8)、黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)和基质细胞衍生因子(SDF-1)主要对中性粒细胞和淋巴细胞有趋化作用，而β-趋化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化因子主要对巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞有趋化作用(Deng，等人，Nature，381：661-666(1996))。C趋化因子(淋巴细胞趋化因子)显示对淋巴细胞有特异性(kelner等人，Science，266：1395-1399(1994))，而CX3C趋化因子fractalkine显示对淋巴细胞和单核细胞有特异性(Bazan等人，Nature，385：640-644(1997))。
趋化因子结合细胞表面的特异性受体，这些受体属于G-蛋白偶联的七次跨膜结构域蛋白家族(综述见Horuk，trends Pharm.Sci.，15：159-165(1994))，被称为趋化因子受体。当结合它们的同源性配基时，趋化因子受体通过相连的异源三聚体G蛋白传递细胞内信号，引起胞内钙浓度迅速升高。至少有12种人趋化因子受体以下列特征性模式结合β-趋化因子或对β-趋化因子反应：CCR1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES(Ben-Barruch，等人，J.Biol.Chem.，270：22123-22128(1995)；Nente等人，Cell.72：415-425(1993))；CCR2A和CCR2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR2A”)、MCP-1、MCP-3、MCP-4；CCR3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)、eotaxin、RANTES、MCP；(Ponath等人，J.Exp.Med.，183：2437-2448(1996))；CCR4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)、TARC、MDC(Imai等人，J.Biol.Chem.，273：1764-1768(1998))；CCR5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”、MIP-1α、RANTES、MIP-1β(Sanson等人，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR6 MIP-3α(Greaves等人，J.Exp.Med.186：837-844(1997))；CCR7 MIP-3β和6 Ckine(campbell等，J.Cell.Biol.，141：1053-1059(1998))；CCR8 I-309，HHV8v MIP-I、HHV-8v MIP-II、MCVvMCC-I(Dairaghi等人，J.Biol.Chem.，274：21569-21574(1999))；CCR9TECK(Zaballos等人，J.Immunol.，162：5671-5675(1999))，D6 MIP-1β、RANTES和MCP-3(Nibbs等人，J.Biol.Chem.，272：32078-32083(1997)，和Duffy血型抗原RANTES、MCP-1(Chaudhum等人，J.Biol.Chem.，269：7835-7838(1994))。
趋化因子的受体，如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CX3CR1和XCR1已显示是炎性和免疫调节性失调和疾病的重要调节因子，所述炎性和免疫调节性失调和疾病包括哮喘和过敏性疾病以及像风湿性关节炎和动脉硬化症这样的自身免疫性疾病。
CXCR3趋化因子受体主要在T淋巴细胞表达，它的功能活性可以通过细胞内的钙离子升高或趋化性来测量。该受体以前也被称为GPR9或CKR-L2。在趋化因子受体中，它的染色体定位很不寻常，它定位于Xq13。已被识别的选择性和高亲和力配体是CXC趋化因子、IP10、MIG和ITAC。
CXCR3的高度选择性表达使得它成为干扰T细胞以阻断其进行不适宜移动的理想靶标。进行这种干扰的临床指征是T细胞介导的自身免疫性疾病，如多发性硬化、风湿性关节炎和I型糖尿病。不适宜的T细胞浸润也发生在牛皮癣和其它病原性皮肤炎性病症中，尽管这些疾病可能不是真正的自身免疫性疾病。在这方面，角化细胞中IP-10的表达上调是皮肤免疫病理的共同特征。抑制CXCR3对减少器官移植中的排斥反应是有益的。某些肿瘤特别是B细胞亚群的恶性肿瘤中，CXCR3的异常表达表明CXCR3的选择性抑制剂在免疫***特别是降低转移中有价值。
考虑到CXCR3的临床重要性，调节CXCR3功能的化合物能够被用于开发新的治疗性试剂。本发明提供了这样的化合物。
4.发明简述
本发明提供了用于治疗或预防某些炎性和免疫调节性失调和疾病的化合物，所述炎性和免疫调节性失调和疾病包括哮喘、牛皮癣、炎性肠病和过敏性疾病，以及自身免疫性疾病例如风湿性关节炎和多发性硬化。本发明的一个方面提供了具有通式(I)的化合物：
Figure A20058002777800181
式中，A1和A4各自独立地是C(Rb)或N；Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；L是化学键或(C1-C5)亚烃基；X是-CH2-、SO2或-C(O)-；Ra选自下列取代基：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；Rb选自下列基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′ R″、-CN和-NO2；下标n是0、1、2或3；每一个R′、R″和R_独立地是H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基；R1是杂芳基或芳基；R2选自下列取代基：氢、卤素、(C1-C10)烃基、(C2-C10)杂烃基、杂(C1-C10)环烃基、(C1-C10)烃基芳基和(C2-C10)杂烃基芳基，或者R2可以任选地与L结合形成5-、6-、7-或8-元环，该环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；R3缺失或选自下列取代基：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A20058002777800191
和
Figure A20058002777800192
或者R3可以任选地与R2结合形成含1到3个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、7-或8-元环；R4选自：(C1-C20烃基)、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；R6和R7各自独立地为氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基；R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基；R9是(C1-C8)烃基；R10是芳基；Z是CH或N；X1是化学键、(C1-C6)亚烃基或(C1-C6)杂亚烃基；Y是(C1-C6)亚烃基；下标m是0、1或2。
另一方面，本发明提供了具有式(III)的化合物：
Figure A20058002777800201
式中，A1和A4各自独立地为C(Rb)或N；Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；W和Y各自独立地是碳原子或杂原子，且W和Y连接起来形成5-或6-元的环烃基或环杂烃基环，其中，5-或6-元环可以不被取代或被选自下列的取代基取代：卤素、NH2、NO2、(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；X是-CH2-、SO2或-C(O)-；Ra选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；Rb选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；下标n是0、1、2或3；R′、R″和R_各自独立地为H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基；R1是杂芳基或芳基；R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A20058002777800202
和
Figure A20058002777800211
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；R6和R7各自独立地为氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基；R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基，R9是(C1-C8)烃基；而R10是芳基。
本发明的化合物包括它的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
另一方面，本发明提供了含有具有式(I)或(III)的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合。
本发明还提供了治疗或预防炎性或免疫性病症或失调的方法，包括给需要进行这种治疗或预防的个体施用治疗有效量的具有式(I)或(III)的化合物。本发明方法的优选个体包括哺乳动物，如人。
本发明也提供了治疗或预防由CXCR3趋化因子受体介导的病症或失调的方法，包括给需要进行这种治疗或预防的个体施用治疗有效量的具有式(I)或(III)的化合物。
本发明还提供了调节CXCR3的方法，包括用具有式(I)或(III)的化合物接触细胞。
本发明还提供了调节CXCR3的方法，包括用具有式(I)或(III)的化合物接触CXCR3蛋白。
此外，本发明提供了制备具有式(I)或(III)的化合物的方法。
5.附图简述
图1阐述了制备本发明化合物的一般性合成方案。
图2阐述了制备本发明化合物的一般性合成方案。
图3阐述了制备本发明化合物的一般性合成方案。
6.发明详述
6.1定义
除非特别声明，术语“烃基”本身或作为另一个取代基的一部分指直链或支链、或环形的碳氢基团，或它们的结合，它可以是完全饱和的、单-或多-不饱和的，可以包括含有指定数目碳原子(例如，C1-C10指1到10个碳原子)的单-和多价基团。饱和碳氢基团的实例包括例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，和例如正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等的同系物和同分异构体，等等。不饱和的烃基是含有1个或多个双键或三键的基团。不饱和烃基基团的实例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和同分异构体。
术语“亚烃基”本身或作为另一个取代基的一部分指源于烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-，还包括后面被称为“杂亚烃基”的那些基团。典型地，烃基(或亚烃基)基团含有1到24个碳原子，本发明优选含有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烃基”或“低级亚烃基”是较短链的烃基或亚烃基团，通常含有8个或更少的碳原子。
术语“烃氧基”、“烃氨基”和“烃硫基”(或硫代烃氧基)以它们的常规意义使用，指分别通过氧原子、氨基基团或硫原子连接到其余分子部分的那些烃基基团。类似的，术语二烃基氨基指连接两个相同或不同烃基基团的氨基基团。
除非特别声明，术语“杂烃基”本身或与另一个术语联合使用时指含有指定数目碳原子和1到3个选自O、N、Si和S的杂原子的稳定的直链或支链、或环形的烃基基团，或它们的结合，其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S可以位于杂烃基基团内部的任何位置。杂原子Si可以位于杂烃基基团的任何位置，包括烃基与其余分子部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3-)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O2)-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个的杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。当如(C2-C8)这样的前缀被用来指杂烃基基团时，碳原子的数目(在该实例中为2-8个)也包括了杂原子。例如，C2-杂烃基基团包括，例如，-CH2OH(一个碳原子和一个取代碳原子的杂原子)和-CH2SH。术语“杂亚烃基”本身或作为另一个取代基的一部分指来源于杂烃基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基基团来说，杂原子可以占据链末端的任何一端或两端(例如，亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。另外，对于连接亚烃基和杂亚烃基的基团来说，没有默示连接基团的方向。
除非特别声明，术语“环烃基”和“杂环烃基”本身或与其它术语联合使用时分别代表环形式的“烃基”和“杂烃基”。此外，对于杂环烃基，杂原子可以位于杂环与其余分子部分连接的位置。环烃基的实例包括环戊基、环己基、1-环己基、3-环己基、环庚基等。杂环烃基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非特别声明，术语“卤”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分指氟、氯、溴或碘原子。此外，像“卤代烃基”这样的术语包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C1-C4)烃基包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非特别声明，术语“芳基”指多不饱和的、典型情况下是芳香族的烃取代基，该取代基可以是单环或多环(多达3个环)的，这些多环融合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有0到4个选自N、O和S的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化。杂芳香基基团可以通过杂原子连接在其余分子部分。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-二苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一个上述芳基和杂芳基环***的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
简单起见，当术语“芳基”与其它术语联合使用时(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳基烃基)包括以上定义的芳基和杂芳基。因此，术语“芳基烃基”包括芳基基团被连接在烃基基团上的那些基团(例如，苯甲基、苯乙基、吡啶甲基等)，所述烃基基团包括碳原子(例如，亚甲基基团)已被例如氧原子取代的那些烃基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
每一个以上术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。
烃基和杂烃基基团的取代基(包括常被称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基)可以是选自以下的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，其数目从0到(2m+1)，其中m是这样的基团中碳原子的总数。R′、R″和R_各自独立地是H、未取代的(C1-C8)烃基和杂烃基、未取代的芳基、被1-3个卤原子取代的芳基、烃氧基或硫代烃氧基、或芳基-(C1-C4)烃基基团。当R′和R″连接在同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″包括1-吡咯烃基和4-吗啉基。从上面关于取代基的讨论中，本领域的技术人员将会理解，术语“烃基”在其最广泛的意义上包括基团如卤代烃基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。除非特别声明，烃基优选地有0-3个取代基，更优选的是0、1、或2个取代基。
类似的，芳基和杂芳基团的取代基可以是各种各样的，并选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烃氧基和全氟(C1-C4)烃基，其数目从0到芳香环***上开放价(open valence)的总数目；R′、R″和R_各自独立地选自：H、(C1-C8)烃基和杂烃基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烃基、和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烃基。
芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可以任选地被具有式-t-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中，T和U各自独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q是0到2的整数。可选择地，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以被具有式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中，A和B各自独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、-S(O)2NR′-或单键，r为1到3的整数。这样形成的新环的一个单键可以任选地被双键取代。可选择地，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以被具有式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中，s和t各自独立地为0到3的整数，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烃基。
这里所用术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
这里所用的缩写“Me”指甲基(即，-CH3)，缩写“Et”指乙基，缩写“Ph”指苯基。
取决于本发明所述化合物中存在的具体取代基，术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸或碱制备的所述化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的该化合物与足够量想要的碱接触来获得碱加成盐，所述碱是纯的或溶于适宜的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的该化合物与足够量的想要的酸接触来获得酸加成盐，所述酸可以是纯的或溶于适宜的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些源于无机酸的盐和那些源于相对无毒的有机酸的盐，无机酸的实例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。也包括氨基酸的盐，例如精氨酸等的盐，以及有机酸的盐，例如葡(萄)糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人(1977)J.Pharm.Sci.，66：1-19)。本发明的某些具体的化合物既包括碱性官能团也包括酸性官能团，这使得该化合物既可以转变成碱加成盐，也可以转变成酸加成盐。
通过用碱或酸接触盐并以传统方式分离母体化合物，可以重新生成中性形式的化合物。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理特性方面(如极性溶剂中的可溶性)不同，但除此之外化合物的盐和母体形式等同。
除了盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。这里描述的活性化合物的前药是非活性的化合物，在生理条件下，它们很容易进行化学变化生成本发明的活性化合物。此外，可以在体外环境通过化学或生物化学方法将前药转变成本发明的活性化合物。例如，当前药被置于含有适宜的酶或化学试剂的皮肤贴剂贮存器(reservoir)中时，前药会缓慢地转变成本发明的活性化合物。前药常常是有用的，因为在某些情况下它们比活性化合物更容易施用。例如，它们可以是口服生物可利用的，而活性化合物不是。前药在药物组合中的可溶性也可以比活性化合物更高。很多前药衍生物为本领域技术人员所公知，例如，那些依赖于前药的水解***或氧化活化的衍生物。前药的非限制性实例可以是以酯(“前药”)施用然后被代谢水解成羧酸(活性形式)的本发明的化合物。其它实例包括本发明的活性化合物的肽衍生物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式包括水合的形式存在。通常来说，溶剂化形式和非溶剂化形式是等同的，都包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶形或无定形的形式存在。通常，对于本发明所设想的所有应用而言，所有物理形式都是等同的，都在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键，外消旋物、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单异构体(individual isomer)都在本发明的范围内。
除非特别声明，这里所用的术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”指基本不含其它立体异构体的该化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物基本不含该化合物的相反的对映异构体。有两个手性中心的立体异构体纯的化合物基本不含该化合物的其它的非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物含有质量百分比大于约80％的该化合物的一种立体异构体，和质量百分比少于约20％的该化合物的其它异构体，更优选地质量百分比大于约90％的该化合物的一种立体异构体，和质量百分比少于约10％的该化合物的其它异构体，甚至更优选地质量百分比大于约95％的该化合物的一种立体异构体，和质量百分比少于约5％的该化合物的其它异构体，最优选地质量百分比大于约97％的该化合物的一种立体异构体，和质量百分比少于约3％的该化合物的其它异构体。应该注意的是如果没有用例如黑线或虚线标柱结构或部分结构的立体化学，那么该结构或部分该结构就应解释为包括它的所有立体异构体。
本发明的各种化合物含有1或多个手性中心，它们能够以对映异构体的外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或者对映异构体纯的或光学纯的化合物的混合物存在。本发明包括了这些化合物的立体异构体形式的用途，以及这些形式的混合物的用途。例如，含有等量或不等量本发明的具体化合物的对映异构体的混合物可以被用于本发明的方法或组合物中。这些异构体可以使用标准技术例如手性柱或手性拆分试剂来不对称性地合成或拆分。参见，例如，Jacque，J等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H等人Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明的化合物在构成该化合物的一个或多个原子上也可以含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射活性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对化合物进行放射标记。放射性化合物可以作为治疗性试剂(例如癌症治疗性试剂)、研究用试剂(例如结合分析试剂)，和诊断性试剂(例如体内的成像试剂)使用。无论是否为放射性的，本发明化合物的所有同位素变体均在本发明的范围内。
这里所用的术语“活性”指有效调节(例如，抑制)CXCR3的功能。
这里所用的术语“治疗”指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。这里所用的术语“预防”指阻止个体患病的方法。
6.2本发明的具体实施方案
本发明涉及用于调节趋化因子受体活性，特别是CXCR3活性的化合物、组合物和方法。本发明的化合物用于治疗例如炎性和免疫调节性失调，并且能够作为配方药物直接施用给个体例如人。本发明的化合物也可以用于识别和/或设计调节CXCR3功能的化合物，例如CXCR3拮抗剂，以及识别和/或设计在生理条件下被转化成一种或多种调节CXCR3功能的化合物。
本发明的化合物是那些抑制哺乳动物CXCR3蛋白例如人CXCR3蛋白的至少一种功能或特征的化合物。化合物抑制这种功能的能力可以在结合试验(例如，配基结合或激动剂结合)、信号传导试验(例如，哺乳动物G蛋白的激活、诱导细胞质游离钙浓度的快速和短暂性升高)和/或细胞反应功能(例如，刺激趋化性、白细胞的胞外分泌或炎性介质的释放)中得到证实。美国专利申请公开号2002/0169159A1和2003/0055054A1中描述了这些试验的实例，通过引用将这些专利申请的全部内容分别并入本发明中。
6.3化合物
本申请提供了作为CXCR3的拮抗剂使用的化合物，该化合物对于治疗或预防炎性或免疫性病症或失调有特别的应用。
本发明的一个方面提供了具有式(I)的化合物：
Figure A20058002777800301
式中Ra、R1、R2、R3、R4、A1、A4、L、Q、X和下标n如下所述。除非特别声明，上式中提供的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
A1和A4各自独立地是C(Rb)或N。
在某些实施方案中，A4是N。
在某些实施方案中，A4是C(Rb)。
在某些实施方案中，A1是CH。
在某些实施方案中，A4是CH。
Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-。
在某些实施方案中，Q是-C(O)-。
L是化学键或(C1-C5)亚烃基。
在某些实施方案中，L是化学键、-CH2-或-CH2CH2-。
X是-CH2-、SO2或-C(O)-。
在某些实施方案中，X是-C(O)-。
Ra选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2。
Rb选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2。
下标n是0、1、2或3。
R′、R″和R_各自独立地为H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基。
R1是杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，R1是未取代的或间位-或对位取代的苯基，其中取代基是卤素、氰、(C1-C8)烃基、(C1-C8)杂烃基、(C1-C8)烃氧基或(C1-C8)杂烃氧基。
在某些实施方案中，R1是对-氰苯基。
R2选自：氢、卤素、(C1-C10)烃基、(C2-C10)杂烃基、杂(C1-C10)环烃基、(C1-C10)烃基芳基和(C3-C10)杂烃基芳基，或者R2可以任选地与L结合形成含1到3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-或8-元环。
在某些实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、-CH2OH和
Figure A20058002777800322
R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A20058002777800323
Figure A20058002777800324
和
Figure A20058002777800325
或者R3可以可任选地与R2结合形成含1到3个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、7-或8-元环。
在某些实施方案中，R3选自-H、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、
Figure A20058002777800326
和
Figure A20058002777800331
在某些实施方案中，-L-R3一起形成
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基。
在某些实施方案中，-Q-R4是
Figure A20058002777800333
Figure A20058002777800334
R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基。
R6和R7各自独立地为氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基。
R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基。
R9是(C1-C8)烃基。
R10是芳基。
Z是CH或N。
X1是化学键、(C1-C6)亚烃基或(C1-C6)杂亚烃基。
Y1是(C1-C6)亚烃基。
下标m是0、1或2。
在某些实施方案中，化合物具有式(II)：
Figure A20058002777800335
式中Ra、R2、R3、R4、A1、A4、L、Q、X和下标n如上式I中所描述的，R11是氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基。
在某些实施方案中，R11是-H、-CH3、CH2CH3或-CH2CF3。
在某些实施方案中，R2是甲基，-L-R3是
在某些实施方案中，R3选自：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure A20058002777800342
Figure A20058002777800343
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(III)：
Figure A20058002777800344
式中Ra、R1、R3、R4、A1、A4、Y、Q、X和下标n如下所述。除非特别声明，上式中提供的化合物包括化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
A1和A4各自独立地为C(Rb)或N。
在某些实施方案中，A4是N。
在某些实施方案中，A1是C(Rb)。
在某些实施方案中，A4是C(Rb)。
在某些实施方案中，A4是-CH2-。
Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-。
在某些实施方案中，Q是-C(O)-。
W和Y各自独立地是碳原子或杂原子，和W和Y连接起来形成5-或6-元环烃基或环杂烃基环，其中该5-或6-元环是未取代的或被卤素、NH2、NO2、(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基取代。
X是-CH2、SO2或-C(O)-。
在某些实施方案中，X是-C(O)-。
Ra选自-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2。
Rb选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2。
下标n是0、1、2或3。
R′、R″和R_各自独立地为H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基。
R1是杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，R1是未取代的或间位-或对位-取代的苯基，其中所述取代基是卤素、氰、(C1-C8)烃基、(C1-C8)杂烃基、(C1-C8)烃氧基或杂烃氧基。
在某些实施方案中，R1是
Figure A20058002777800351
在某些实施方案中，R1是对-氰苯基。
R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A20058002777800361
Figure A20058002777800362
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基。
在某些实施方案中，-Q-R4是
Figure A20058002777800363
Figure A20058002777800364
R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基。
R6和R7各自独立地为氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基。
R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基。
R9是(C1-C8)烃基。
R10是芳基。
在某些实施方案中，化合物具有式(IV)：
Figure A20058002777800365
式中Ra、R1、R3、R4、A1、A4、Y、Q、X和下标n如述式III中的定义，W1、W2和W3如下所述。
W1缺失或从选自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-或-NR11-。
在某些实施方案中，W1是-CH2-。
W2和Y各自独立地为-CH2-、-CHR12、-CH＝、-CR12＝、-NH-、-N＝或-NR12-。
在某些实施方案中，W2是-N＝、-NH-或-N(CH3)-。
W3缺失或是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CHR13-、-CH＝、-CR13、-NH-、-N＝或-NR13。
在某些实施方案中，W1、W3和Y各自独立地为-CH2-。
在某些实施方案中，W1是-CH2-，W2是-N＝，W3缺失，而Y是-CH＝或-CR12-。
在某些实施方案中，W2是-N(CH3)-或-NH-。
A1和A4各自独立地为C(Rb)或N。
R11选自：氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基。
R12和R13各自独立地为(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基。
在某些实施方案中，R1是对-氰苯基。
在某些实施方案中，化合物具有式(V)：
Figure A20058002777800371
式中，Ra、Rb、R1、R3、R4、Y、Q、W2、W3和下标n如上述的定义。
容易理解的是，本发明的化合物以立体异构体的形式存在。在某些实施方案中，具有式(I)的化合物是外消旋化合物。在某些实施方案中，具有式(I)的化合物包括(S)和(R)对映异构体的混合物。
在某些实施方案中，化合物具有式(Ia)：
式中，式中Ra、R1、R2、R3、R4、A1、A4、L、Q、X和下标n如上式I中所定义的。
在其它实施方案中，化合物具有式(Ib)：
式中Ra、R1、R2、R3、R4、A1、A4、L、Q、X和下标n如上式I中所定义的。
在另外的实施方案中，本发明提供化合物Ia和Ib的外消旋混合物。
在某些实施方案中，化合物具有式(IIa)：
Figure A20058002777800383
式中Ra、R2、R3、R4、R11、A1、A4、L、Q、X和下标n如上式II中所描述的。
在某些实施方案中，化合物具有式(IIb)：
Figure A20058002777800391
式中Ra、R2、R3、R4、R11、A1、A4、L、Q、X和下标n和上面的式II中描述的一样。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物IIa和IIb的外消旋混合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物以固体的形式存在。例如，在一些实施方案中，本发明的化合物以结晶的形式存在。在一些实施方案中，本发明的化合物以无定形的形式存在。
在某些实施方案中，本发明的化合物是纯度为至少80％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％或至少为98％纯度的晶体形式。
6.4 化合物的制备
可以通过多种合成或半合成技术来制备本发明的化合物。图1-3和第7节中的实施例提供了本发明化合物的多种合成途径。适宜的起始材料的合成可以通过本领域技术人员公知或显而易见的技术来制备，或者可以购买得到。例如，这样的材料可以按照美国专利申请号2002/0160159A1和2003/0055054A1以及国际公开号WO02/83143中的方法来制备，这些专利的全部内容通过引用被并入本发明中。
例如，本发明的化合物可以按照下面的方案，或对本领域技术人员显而易见的它的变化方式来制备：
Figure A20058002777800401
在上面的方案中，产物c可以用起始材料a来制备，例如，使用对本领域技术人员而言显而易见的技术和试剂根据WO02/83143来制备。例如，为了产生中间体b，起始材料a可以与-Y-R3的活化衍生物反应。然后，为了生成产品c，中间体b可以与(Q-R4)的活化衍生物反应。下述实施例提供了本发明化合物的很多示例性合成，包括起始材料、反应物、反应条件、中间体和产物。制备本发明化合物的其它方法可以从上面的方案、下述实施例中的示例性方案和这里的启示中清楚地获得。
本领域技术人员将会理解可以在制备杂环骨架之前、过程中或之后加入或改变取代基，并可以对条件(例如，温度、溶剂等)进行适宜的调整。此外，本领域技术人员将会认识到对于某些化合物的制备，保护基团是必需的，并知道与选定的保护基团相容的反应条件。
这里描述的示例性方法和实施例都是为了阐述本发明，不应将其理解为限制本发明的范围。
6.5组合物
本发明的另一方面提供了调节人类和动物中的趋化因子受体活性的药物组合。该组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
这里所用的各种形式的“调节”或趋化因子受体活性的调节，包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与具体趋化因子受体相关的活性，所述趋化因子受体优选是CXCR3受体。这里所用的术语“组合物”包括包含具体成分(如果标明，以及具体的量)的产品，和直接或间接来源于以具体量组合具体成份的任何产品。“药学上可接受的”指载体、稀释剂和赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并对接受者无害。
用来施用本发明的化合物的药物组合可以被方便地制成单位剂型，并可以用药学领域熟知的任何方法来制备。所有的方法都包括使活性成分与载体结合的步骤，该载体构成一种或多种助剂。总的来说，药物组合物的制备可以通过将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或这两种载体均匀且紧密地结合起来的方法来进行，然后，如果必要的话，将产品制成需要的剂型。在药物组合物中，所含化合物的量足以对疾病过程或病症产生所需效果。
含有活性成分的药物组合物可以被制成适合口服的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水悬浮液或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。口服施用的组合物可以按照药物组合物制造领域熟知的任何方法制备，而且为了提供药学上好的可口制剂，这样的组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂含有与药学上可接受的非毒性赋形剂混合的活性成分，该赋形剂适合制备片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或云母。片剂可以不进行包被，或用已知技术进行包被以延迟其在肠胃道中的分解和吸收，从而提供较长时间的持续性作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。为了制备可控释放的渗透性治疗片剂，也可以用美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术对片剂进行包裹。
口服制剂可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；口服制剂也可以以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合。
水悬浮液含有与适合制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚乙烯酯(poly-ethylene stearate)，或乙撑氧与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或乙撑氧与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylenesorbitol monooleate)的缩合产物，或乙撑氧与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)的缩合产物。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正-丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮于矿物油例如液体石蜡中来制备。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。为生成可口的口服制剂，可以加入上述列举的甜味剂和调味剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合通过加入水来制备水悬浮液的分散性粉末和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。上述那些试剂是适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例。也可是其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合也可以是水包油的乳状液形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或这些油的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树脂例如***树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，和来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨糖醇酐单油酸酯，和所述偏酯与乙撑氧的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳状液也可以含有甜味和调味剂。
糖浆和酏剂也可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这样的制剂还可以含有润滑剂、防腐剂以及调味和着色剂。
药物组合物可以是无菌的可注射用水悬浮液或油悬浮液的形式。该悬浮液也可以使用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂按照已知技术来配制。无菌注射制剂也可以是胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)中的无菌注射制剂或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油传统上被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何无味的不挥发油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射制剂。
为了直肠施用药物，本发明的化合物也可以以栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，因而会在直肠中融化释放出药物。这样的材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
对于局部施用，采用了含本发明化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。正如这里使用的，局部应用也包括漱口剂和含嗽剂的应用。
本发明的药物组合和方法还包括本发明中提到的通常被用于治疗或预防上述病症的其它治疗有效的化合物。
6.6 使用方法
本发明另一方面提供了治疗CXCR3-介导的病症或疾病的方法，该方法通过给患有这种疾病或病症的个体施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物来实现。这里的“个体”被定义为包括动物，包括哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。
这里所用的短语“CXCR3介导的病症或疾病”和相关的短语和术语指以不适宜的CXCR3活性(例如，低于或高于正常)为特征的病症。不适宜的CXCR3活性可以是正常情况下不表达CXCR3的细胞表达CXCR3、CXCR3表达增强(导致例如炎性和免疫调节性失调和疾病)或CXCR3表达降低(导致例如某些癌症和与血管生成和脉管生成相关的失调)的结果。不适宜的CXCR3功能性活性可以是正常情况下不表达CXCR3的细胞表达CXCR3、CXCR3表达增强(导致例如炎性和免疫调节性失调和疾病)或CXCR3表达降低的结果。不适宜的CXCR3功能性活性也可以是正常情况下不分泌CXC趋化因子的细胞分泌趋化因子、趋化因子的表达增强(导致，例如炎性和免疫调节性失调和疾病)或趋化因子的表达降低的结果。CXCR3介导的病症或疾病可以完全或部分地由不适宜的CXCR3功能活性引起。无论怎样，CXCR3介导的病症或疾病是这样的：调节CXCR3对基本的病症或疾病具有一些效果(例如，CXCR3拮抗剂一定程度上改善至少部分患者的健康)。
术语“治疗有效量”指引起组织、***、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量，这些反应是研究者、兽医、医生或其它临床人员所希望的；或者足以阻止所治疗疾病的一种或多种症状的发展或将其减轻到某种程度的量。
可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症相关的疾病和病症。在一组实施方案中，疾病或病症包括可以用CXCR3功能的抑制剂进行治疗的人或其它物种的慢性疾病。这些疾病或病症包括：(1)炎性或过敏性疾病，例如全身过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏；炎性肠病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；***炎；牛皮癣和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触皮炎、风疹；脉管炎；脊柱关节病；硬皮病；哮喘和呼吸过敏性疾病，例如过敏性鼻炎、超敏性肺病，等等；(2)自身免疫性疾病，如关节炎(风湿性的和牛皮癣性)、多发性硬化、***性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎，等等；(3)移植排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)以及与此相关的病症，和(4)其它需要抑制不良炎症反应的疾病，例如，动脉硬化症、肌炎、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血症、结节病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎和白塞氏综合症。在另一组实施方案中，用CXCR3功能的拮抗剂治疗疾病或病症。用CXCR3的拮抗剂治疗的疾病的实例包括癌症、血管生成或新脉管形成起作用的疾病(肿瘤性疾病、视网膜病和黄斑病变)、感染性疾病和免疫抑制性疾病。
优选地，本方法涉及到治疗或预防下列疾病或病症：神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病)、多发性硬化症、***性红斑狼疮、风湿性关节炎、动脉硬化症、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血病、结节病、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎，炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***、痛风、癌症、病毒感染(例如，HIV)、细菌感染和器官移植病症或皮肤移植病症。术语“器官移植病症”包括骨髓移植病症和实体器官(例如，肾、肝、肺、心脏、胰腺或它们的联合)移植病症。
本发明的化合物和组合物能够治疗的疾病或病症包括通常与以下疾病相关的疾病：(1)炎性或过敏性疾病、(2)自身免疫性疾病、(3)移植排斥和(4)如上所述需要抑制不良炎症反应的其它疾病。例如，气囊血管成形术这样的治疗之后的再狭窄通常与动脉硬化症相关，并能够用本发明的化合物和组合物治疗。
根据要治疗的疾病和个体的情况，本发明的化合物可以通过以下方式施用：口服、肠胃外(例如，肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)，吸入喷雾，鼻内、***内、直肠、舌下或局部途径给药，且该化合物可以单独配制或以适宜的剂量单元配方配制，该配方中含有对每一种施用途径都适宜的药学上可接受的常规非毒性载体、佐剂和媒介物。
在治疗或预防需要调节趋化因子受体的病症中，适宜的剂量水平通常为大约0.001到100mg每千克患者体重每天，该剂量可以以单个或多个剂量的形式施用。优选地，剂量水平大约为0.01到大约25mg/kg每天；更优选地，大约0.05到大约10mg/kg每天。适宜的剂量水平可以是大约0.01到25mg/kg每天、大约0.05到10mg/kg每天，或约0.1到5mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.005到0.05、0.05到0.5或0.5到5.0mg/kg每天。对于口服施用，组合物优选以片剂的形式提供，该片剂含有1.0到1000毫克的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分，根据要治疗的患者的症状调整剂量。化合物可以按每天1到4次的方案施用，优选每天1或2次。
但是，应该理解的是，对于任何特定患者，具体剂量水平和给药频率可以变化并且取决于很多因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄，体重、健康状况、性别、饮食、施用的方式和时间、***的速度、药物联合、特定病症的严重性，和宿主正在进行的治疗。
本发明的化合物可以与具有相关用途的其它化合物联合使用来治疗或预防炎性的和免疫性失调和疾病，包括哮喘和过敏性疾病，自身免疫性疾病例如风湿性关节炎和动脉粥样硬化，以及上述那些病状。在很多情况下，包含本发明的化合物和另外一种或第二种治疗性试剂的组合物在施用时有加成的或协同的效果。
例如，在治疗或预防炎症时，本发明的化合物可以与下列抗炎或止痛试剂一起或联合使用：例如阿片激动剂、脂肪氧合酶抑制剂如5-脂肪氧合酶抑制剂、环(加)氧酶的抑制剂如环(加)氧酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂，非-类固醇的抗炎试剂或细胞因子抑制性抗炎试剂例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、芬太奴(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、消炎痛(indomethacin)、酮洛来克(ketorolac)、***(morphine)、甲氧萘丙酸(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、炎痛喜康(piroxicam)、甾族止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、替尼达普(tenidap)等。类似的，本发明的化合物可以与下列试剂一同使用：止痛药；增效剂，例如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲基硅油(simethicone)、氢氧化铝或氢氧化镁；减轻充血的药物，例如苯肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、假麻黄素(pseudophedrine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、肾上腺素、萘(甲)唑啉(naphazoline)、丁苄唑啉(xylometazoline)、去甲麻黄碱或左旋-脱氧-麻黄素；止咳药，例如可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、卡那美芬(caramiphen)、喷托维林(carbetapentane)或右美沙芬(dextromethorphan)；利尿剂；和镇静性的或非镇静性的抗组胺剂。同样，本发明的化合物也可以与其它用于治疗/预防/抑制或减轻本发明化合物对其有作用的疾病或病症的药物联合使用。这样的其它药物可以通过常规途径并以通常使用的剂量与本发明的化合物同时或依次施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时施用时，优选除含有本发明的化合物外还含有其它这样药物的药物组合。因此，本发明的药物组合包括除含有本发明的化合物外也含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。可与本发明的化合物联合使用(无论是分开施用或在同一种药物组合中施用)的其它活性成分的实例包括但不限于：(a)VLA-4的拮抗剂；(b)类固醇，例如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、***和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，例如环孢霉素(环孢霉素A，山地明(Sandimmune)_，Neoral_)、tacrolimus(FK-506，Prograf_)、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus)，雷帕鸣(Rapamune)_)和其它FK-506型免疫抑制剂，和霉酚酸酯(mycophenolate)例如霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)(CellCept_)；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，例如溴抗敏胺(bromopheniramine)、氯屈米(chlorpheniramine)、dexchlorphniramine、曲普利啶(triprolidine)、氯马斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、苄吡二胺(tripelennamine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、普鲁米近(promethazine)、阿利马嗪(trimeprazine)、阿扎替丁(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、苯吡丙胺(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索那定(fexofenadine)、descarboethoxyloratadine等；(e)非类固醇的抗-哮喘试剂，例如β2-拮抗剂(特布他林(terbutaline)、异丙喘宁(metaproterenol)、芬忒醇(fenoterol)、异他林(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、比托特罗(bitolterol)和吡布特罗(pirbuterol))、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特钠(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、依拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)，BAY-1005)；(f)非类固醇类的抗炎试剂(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿米洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲噪洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、甲氧萘丙酸(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡氧噻嗪(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(fuprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫恶洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(消炎痛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、芬醢(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、oxpinac、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)、和佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、nifiumic acid和托芬那酸(tolfenamic acid))，二苯基羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal))、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxicam))、水杨酸的盐或酯(乙酰水杨酸盐、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮(阿扎丙宗(apazone)、bezpiperylon、非普拉宗(feprazone)，莫非布宗(mofebutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone))；(g)环加氧酶-2(COX-2)的抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)(西乐葆(Celebrex)_)和罗非考昔(rofecoxib)(万络(Vioxx)_)；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)的抑制剂；(i)金化合物，例如金诺芬(auranofin)和硫代葡萄糖金(aurothioglucose)；(i)IV型磷酸二酯酶的抑制剂(PDE-IV)；(k)其它趋化因子受体的拮抗剂，特别是CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR8和CCR10的拮抗剂；(1)降低胆固醇的试剂，如HMG-CoA还原酶的抑制剂(洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和其它的他汀)、(多价)螯合剂(消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、尼克酸、非诺贝特酸(fenofibric acid)的衍生物(吉非贝齐(gemfibrozil)、降固醇酸(clofibrat)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))和普罗布考(probucol)；(m)抗糖尿病的制剂，例如胰岛素、磺酰脲、缩二胍(甲福明二甲双胍(metformin))、α-葡(萄)糖苷酶的抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(屈吉他宗(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；(n)干扰素β的制剂(干扰素β-1α，干扰素β-1β)；(O)依那西普(etanercept)(依坦西普(Enbrel)_)；(p)抗体治疗剂，例如orthoclone(OKT3)、daclizumab(赛尼哌(Zenapax)_)、因福利美(infliximab)(英夫利昔单抗(Remicade)_)、巴利昔单抗(basiliximab)(舒莱(Simulect)_)和抗CD40配基的抗体(例如，MRP-I)；和(q)其它化合物，例如5-对氨基水杨酸和它的前药、羟化氯喹(hydroxychloroquine)、D-青霉胺，抗代谢物例如azathioprene和6-巯(基)嘌呤，和细胞毒性的癌症化疗试剂。本发明的化合物与第二种活性成分的质量比可以变化，并取决于每一种成分的有效剂量。通常来说，会使用每一种成份的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID联合使用时，本发明的化合物与NSAID的质量比通常在大约1000∶1到大约1∶1000，优选大约200∶1到大约1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的联合通常也在上述范围之内，但在每一种情况下，应使用每一种活性成分的有效剂量。
本发明范围内的免疫抑制剂还包括但不限于来氟米特(leflunomide)、RADOOl、ERL080、FTY720、CTLA-4；抗体治疗性试剂，例如orthoclone(OKT3)、daclizumab(赛尼哌(Zenapax)_)和巴利昔单抗(basiliximab)(舒莱(Simulect)_)，以及抗胸腺细胞免疫球蛋白例如兔抗胸腺细胞球蛋白(thymoglobulin)。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法是单独使用本发明的化合物或与第二种治疗性试剂联合使用来治疗或预防多发性硬化症，所述第二种治疗性试剂选自：干扰素β-1b(betaseron)、干扰素β-1a(avonex)、硫唑嘌呤(Imurek_，Imuran_)、capoxone、脱氢皮质(甾)醇和环磷酰胺。当联合使用时，进行治疗的人可以联合使用治疗性试剂，或依次施用治疗性试剂。
在其它特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及风湿性关节炎的治疗或预防，其中本发明的化合物可以单独施用或与选自下列的第二种治疗性试剂联合施用：甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、羟化氯喹、环孢菌素A、D-青霉胺、因福利美(infliximab)(英夫利昔单抗(Remicade)_)、依那西普(etanercept)(依坦西普(Enbrel)_)、金诺芬(auranofin)和硫代葡萄糖金(aurothioglucose)。
在又一个特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及器官移植病症的治疗或预防，其中，本发明的化合物单独施用或与选自下列的第二种治疗性试剂联合施用：环孢菌素A、FK-506、雷帕霉素、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate)、脱氢皮质(甾)醇(prednisolone)、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprene)、环磷酰胺和抗淋巴细胞的球蛋白。
7.实施例
下面使用的试剂和溶剂可以通过商业途径获得，例如从AldrichChemical Co.((Milwaukee，Wis.，USA)购得。用Bruker 500MHZ NMR波谱仪记录1H-NMR波谱数据。显著的峰值以下列顺序列出：质子数、多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽的单峰)和以赫兹(Hz)表达的偶合常数。在Hewlett-Packard 1100 MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾离子化(ESI)质谱分析，并用HP1 100 HPLC进行样品输送。质谱分析的结果以质量与电荷比的方式记录。将每一种化合物以0.1mg/ml溶解于乙醇中，用输送溶剂将1毫升上述溶液输入质谱仪中，该质谱仪扫描100到1500道尔顿。每一种化合物都可以以阳离子ESI模式进行分析，用含有1％乙酸的1∶1乙腈/水溶液作为输送溶剂。每一种化合物也都可以以阴离子ESI模式进行分析，用2mM NH4OAC的乙腈/水溶液作为递送溶剂。
7.1 实施例1
方案A
Figure A20058002777800531
按方案A中所示的两步法从A1合成化合物1。化合物A1按照国际专利公开号WO 02/83143中的方案3，第77页所描述的进行合成，该专利公开被全部引用并入本发明中。
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-{1-[(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(A2)。将18.7克1-异丙基-哌啶-4-甲醛(0.12mol，1.00当量)溶解于300ml内部温度冷却到-45℃的1，2-二氯甲烷中，以5分钟为间隔分三等份向该溶液加入37.3克A1(0.12mol，1.00当量)。在-45℃下将混合物搅拌15分钟。然后，以5分钟为间隔分三等份加入39克三乙酰氧基硼氢化钠(0.18mol，1.50当量)。过夜，将反应混合物的温度缓慢地从-45℃升高到室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，直到水层的pH＝9-10。用二氯甲烷对分离的水层进行两次抽提。将有机层合并，并将其置于硫酸镁上进行干燥，过滤，在真空下浓缩得到A2的玻璃状固体，可以使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz；CDCl3；T＝298.1K)δ1.01(d，J＝6.6Hz，6H)，1.11-1.29(m，2H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，1.11-1.41(m，IH)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.72(dd，J＝14.2，33.2Hz，2H)，1.98-2.20(m，3H)，2.20-2.37(m，2H)，2.58-2.73(m，1H)，2.78-2.92(m，2H)，3.43(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.10(qt，J＝6.9Hz，2H)，6.97-7.08(m，2H)，7.08-7.18(m，2H)，7.46(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)ppm。
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(1-异丙基-哌啶-4-基-甲基)乙酰胺(1)。室温下，向49.3克A2(0.11，1.00当量)和29.3克4-氟-3-(三氟甲基)苯基乙酸(0.13mol，1.20当量)在120ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和40ml二氯甲烷中的混合物中加入12ml N-甲基吗啉(NMM)(0.11mol，1.0当量)和14.9克1-羟基苯并***(HOBT)(0.11mol，1.00当量)。以5分钟为间隔分两等份将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(0.22mol，2.00当量)加入到上述溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时，用800ml乙酸乙酯进行吸收(taken-up)，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤6次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空浓缩得到玻璃状固体。通过重结晶的方式从二乙基醚中纯化产品得到41克1的无色固体。1H NMR(400MHz；d6-DMSO；T＝393K)：δ0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95-1.20(m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.50(m，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58(d，J＝11.0Hz，1H)，1.85(dd，J＝10.3，10.3Hz，1H)，1.99(dd，J＝11.4，11.4Hz，1H)，2.54-2.68(m，2H)，2.75(d，J＝11.4Hz，1H)，2.88(brs，1H)，3.10(dd，J＝9.1，14.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.1，13.7Hz，1H)，3.52(brs，1H)，4.09(qt，J＝7.0Hz，2H)，5.12(qt，J＝9.12Hz，1H)，7.00-7.13(m，2H)，7.18(d，J＝10.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.3，10.3Hz，1H)，7.33-7.48(m，3H)，7.57(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)ppm；MS(ESI+)m/z＝653.3[M+H]+；分析计算：66.24％C，6.18％H，11.64％F和8.58％N。实际：66.17％C，6.05％H，8.56％N，11.59％F。
表1
实施例2-11
Figure A20058002777800551
Figure A20058002777800552
7.2 实例2
方案B
化合物B1按国际公开号WO02/83143中的方案9(第91页)合成，在步骤3中，将4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替换为对-氨基苯***。如方案B中所示，以二步法从B1合成化合物2。
(R)-2-[1-(2-乙烷磺酰基-乙基氨基)-乙基]-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(B2)。将2.18克B1(5.98nmol，1.00当量)和687μL乙基乙烯基砜(6.58mmol，1.10当量)溶于10ml甲醇中，将该混合物置于50℃的油浴中搅拌过夜，然后在真空下浓缩。产品B2无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(EST+)m/z＝485.1[M+H]+。
(R)-N-(2-乙烷磺酰基-乙基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(1-{4-氧-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(2)。将2.06克(4-氟-3-三氟甲基-苯基)乙酸(9.27mmol，1.70当量)和0.81ml草酰氯(9.27mmol，1.70当量)溶于15ml二氯甲烷中，向冰冷的该溶液中加入几滴DMF，制备酸性氯化物(4-氟-3-三氟甲基-苯基)乙酰氯。随后发生气体析出，反应在室温下平衡，并搅拌2小时直到气体停止析出。将该溶液在15分钟内逐滴加入下述溶液中：将2.6g B2(5.37mmol，1.00当量)和2.24ml三乙基胺(16.1mmol，3.00当量)溶于20ml二氯甲烷中，并通过丙酮干冰浴进行冷却。在低温下搅拌所得混和物20分钟，然后将其倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。用盐水清洗有机分离层，并在硫酸镁上进行干燥，过滤，在真空下浓缩得到玻璃状固体。产物通过硅胶层析进行纯化。并用50％乙酸乙酯的己烷溶液到100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱。然后从甲基叔丁基醚中将层析的产物重结晶得到无色晶体的化合物2，m.p.＝157-159℃。1H NMR(400MHz；CDCl3；T＝300K){S-顺式：S-反式氨化物旋转异构体的混和物，比例约为2.3∶1}δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，6.5H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6.5H)，2.48(d，J＝16Hz，1H)，2.92(ddd，J＝2.8，7.6，16.0Hz，2H)，2.94(d，J＝16Hz，1H)，3.13(ddd，J＝3.6，7.2，14.8Hz，4.6H)，3.22(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，3.50(ddd，J＝5.2，10.6，13.3Hz，2.3H)，3.67(ddd，J＝8.0，8.0，13.3Hz，1H)，3.84(s，4.6H)，3.90(ddd，J＝4.8，10，14.8Hz，2.3H)，4.02(ddd，J＝8.0，8.0，13.3Hz，1H)，4.06-4.27(m，4.6H)，4.42(qt，J＝8Hz，6.6H)，5.01(qt，J＝6.8Hz，1H)，5.16(qt，J＝7.2Hz，2.3H)，7.09-7.19(m，10H)，7.21-7.28(m，5H)，7.33-7.50(m，8.9H)，7.53(dd，J＝4.6，9.1Hz，1H)，7.63-7.68(m，2.3H)，8.58(dd，J＝2.0，8.0Hz，2.3H)，8.61(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.96(dd，J＝2.0，4.4Hz，2.3H)，9.06(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z＝688.9[M+H]+。分析计算：52.33％C，3.95％H，19.31％F，8.14％N。实际：52.29％C，3.97％H，19.40％F，8.12％N。
7.3 实例3
方案C
(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲烷磺酰基-乙基)-N-(1-{4-氧-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基] 3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(3)。以二步法按上述2的合成顺序从B1合成化合物3，在第一步中，将甲基乙烯砜替换为乙基乙烯砜。1H NMR：比例约为2.0∶1的顺/反氨基化合物旋转异构体混和物(400MHz；CDCl3；T＝298K)δ主值8.98(dd，J＝4.46，1.78Hz，1H)，8.62(dd，7.69，1.78Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.71，3.33Hz，1H)，7.10-7.46(m，7H)，5.14(q，J＝7.26Hz，1H)，4.41(q，J＝7.94 Hz，2H)，3.64-4.24(m，5H)，3.10(s，3H)，2.47(m，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)和δ次值9.06(m，1H)，8.63(dd不明显，J＝7.28，1.63Hz，1H)，5.01(q，J＝6.64Hz，1H)，2.83(s，3H)，1.58(d，J＝6.71Hz，3H)ppm。MS(ESI+)675[M+H]+。
7.4实施例4和5
方案D
Figure A20058002777800581
如方案D所示分别以两步法和三步法从上述B1合成化合物4和5。
(R)-2-{1-[(四氢-硫代吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(D1)。在1，2-二氯乙烷中，将上述B1(159mg，0.44mmol)、四氢硫代吡喃-4-甲醛(70μl，0.53mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(277mg，1.32mmol)在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混和物，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混和物。将有机层置于无水硫酸镁上干燥，过滤，并在真空下浓缩得到208mg的D1，该产物无需纯化即可使用。
(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(1-{4-氧-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3，4-二氢-吡啶[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基)-N-(四氢-硫代吡喃-4-基甲基)-乙酰胺(4)。将化合物4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(164mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷中，并将该溶液冷却到0℃。加入草酰氯(64μl，0.74mmol)，然后5分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5.7μl，0.07mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌1小时。在-78℃将该溶液缓慢地加入到二氯甲烷中的D1(208mg，0.43mmol)和三乙基胺(182μl，1.30mmol)混合物中。将反应混和物搅拌30分钟，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机抽提物置于无水硫酸镁上进行干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过层析法(含2％甲醇和0.1％氢氧化铵的二氯甲烷)对产物进行纯化，得到265mg的4。
(R)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基甲基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(1-{4-氧-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3，4-二氢-吡啶[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙基)-乙酰胺(5)。将化合物4(265mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷中，并将其冷却到0℃。向该溶液中加入3-间氯过氧苯甲酸(77％，174mg，0.78mmol)，并将混和物平衡到室温过夜。用10％硫代硫酸钠水溶液将反应物洗涤两遍，用盐水洗涤一遍。然后将有机层置于无水硫酸镁上干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过层析法(含3％甲醇溶液和0.1％氢氧化铵的二氯甲烷)对产物进行纯化，得到136mg的5。MS(MH+)：688.2。1H NMR(500MHz；CDCl3；T＝298K)：δ 8.30(t，1H，J＝7.9Hz)，7.86(m，1H)，7.69-7.35(m，4H)，7.25(m，2H)，7.13(m，3H)，5.23-4.93(dq，1H，J＝7.2，143Hz)，4.43(quint，2H，J＝8.0Hz)，4.22-3.58(m，2H)，3.26(m，1H)，3.06-2.97(m，3H)，1.55(d，2H，J＝6.7Hz)，1.43(dt，3H，J＝7.6，2.0Hz，1.32(t，3H，J＝7.5Hz)ppm。
7.5 实例6
方案E
Figure A20058002777800601
国际公开号WO02/83143中方案9，第91页中描述了化合物E1的合成。用两步法从E1合成化合物6。
(R)-N-(2-苯磺酰胺基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-吡啶[2，3-d]嘧啶并-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(6)。按合成2的顺序用两步法从E1合成化合物6，在步骤1中，将苯乙烯基砜替换为乙基乙烯砜。1H NMR：比例约为2.0∶1的顺/反氨基化合物的旋转异构体混和物(400MHz，CDCl3；T＝25℃)δ主值8.98(dd，J＝4.63，1.94Hz，1H)，8.61(d，J＝7.97，1.80Hz，1H)，7.98(d，J＝7.43Hz，1H)，7.01-7.75(m，12H)，5.14(q，J＝7.20Hz，1H)，4.07(m，2H)，2.86-3.90(m，6H)，1.45(t不明显，J＝6.93Hz，3H)，1.34(d，J＝7.23Hz，3H)和δ次值9.09(dd，J＝4.3，1.84Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.88，1.87Hz，1H)，1.54(d，J＝6.73Hz，3H)，1.44(t不明显，J＝6.74Hz，3H)。MS(ESI+)683[M+H]+。
7.6 实例7知8
方案F
Figure A20058002777800602
Figure A20058002777800611
分别以两步法和三步法从上述E1合成化合物7和8。
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-{1-[(四氢-硫代吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(F1)。室温下向E1(531mg，1.71mmol)和四氢-硫代吡喃-4-甲醛(234mg，1.79mmol)在9mL 1，2-二氯乙烷中的混合物中加入1.09g(5.13mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将所得混和物在室温下搅拌3小时。在结束的时候加入25mL饱和的碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷(30mL×3)抽提所得混和物。用水和盐水洗涤合并在一起的抽提物，并将其置于无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩。在真空下干燥残渣得到550mg的所需产物F1，在下一步中F1无需纯化即可使用。MS(ESI+)425[M+H]+。
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(四氢-硫代吡喃-4-基甲基)-乙酰胺(7)。将F1(550mg，1.29mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(374mg，1.68mmol)、EDC(371mg，1.93mmol)、HOBT(198mg，1.29mmol)和300μL(2.58mmol)的NMM在13mL二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌3天。在结束时将混和物浓缩并向其中加入15mL的水。用乙酸乙酯(30mL×3)抽提所得混和物。用水和盐水洗涤合并在一起的抽提物，然后将抽提物置于无水硫酸钠上干燥，并浓缩。通过硅胶柱层析对材料进行纯化，依次用50％和80％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到531mg的产物7。顺/反氨基化合物的旋转异构体(比例约为2∶1)的1H NMR(400MHz，CDCl3；T＝25℃)δ主峰8.96(dd，J＝4.58，2.01Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.87，2.02Hz，1H)，7.0-7.55(m，8H)，5.16(q，J＝7.21Hz，1H)，4.05(q，J＝6.92Hz，2H)，1.44(d不明显，J＝7.19Hz，3H)，1.43(t不明显，J＝6.96Hz，3H)和δ次峰9.06(dd，J＝4.56，1.96Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.90，1.96Hz，1H)，5.02(q，J＝6.81Hz，1H)，1.58(d，J＝6.74Hz，3H)。MS(ESI+)629[M+H]+。
(R)-N-(1，1-二氧-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基甲基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)乙酰胺(8)。将7(531mg，0.845mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，向该溶液中缓慢加入379mg(1.69mmol)3-氯过氧苯甲酸(77％)。在室温下，将所得混和物搅拌3小时。在结束时，加入30ml饱和的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷(40mL×3)抽提所得混和物。用饱和的硫代硫酸钠水溶液和水洗涤合并在一起的抽提物，并将抽提物置于无水硫酸钠上干燥，在真空下浓缩抽提物。依次用50％和100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，用层析柱纯化产物，得到484mg的8。1H NMR：比例约为4∶1的顺/反氨基化合物旋转异构体的混和物(400MHz，CDCl3；T＝25℃)δ主峰3.60(d，J＝3.60Hz，1H)，8.85(d，J＝6.64Hz，1H)，7.04-7.68(m，8H)，5.13(q，J＝7.29Hz，1H)，4.10(q，J＝6.97Hz，2H)，3.90(ABd，JAB＝16.3HZ，1H)，3.59-3.75(m，3H)，2.85-3.17(m，4H)，1.80-2.35(m，5H)，1.46(J＝6.95Hz，3H)，1.43(d，J＝7.43Hz，3H)和δ次峰9.10(m，1H)，8.78(m，1H)，1.59(d，J＝6.74Hz，3H)。MS(ESI+)661[M+H]+。
7.7 实例9
方案G
(R)-N-(2-乙烷磺酰基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(9)。用两步法按合成2的顺序从E1合成化合物9。9的1H NMR：比例约为1.2∶1的顺/反氨基化合物旋转异构体的混和物(400MHz，CDCl3；T＝25℃)δ主峰8.94(dd，J＝4.60，2.00Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.87，1.99Hz，1H)，7.02-7.55(m，8H)，5.21(m，1H)，3.82-4.19(m，5H)，3.48(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，1.41-1.47(m，9H)和δ次峰9.05(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.89，1.98 Hz，1H)，5.05(m，1H)，3.66(m，1H)，2.43(ABd，JAB＝16.3HZ，1H)，1.58(d，J＝6.89Hz，3H)，1.22(t，J＝7.45Hz，3H)。MS(ESI+)635[M+H]+。
7.8 实例10
方案H
Figure A20058002777800632
用两步法从上述A1合成实例10。
(R)-2-[1-(2-乙烷磺酰基-乙基氨基)-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(H1)。将0.2g Al(0.647mmol，1.00当量)和乙基乙烯基砜(0.809mmol，1.25当量)在5mL甲醇中的混合物在70℃下搅拌5小时，然后在真空下将该溶液浓缩。在接下来的步骤中，该产物无需进一步的纯化即可使用。MS(ESI+)430.1(MH+).
(R)-N-(2-乙烷磺酰基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(10)。向化合物H1(137mg，0.32mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(108mg，0.49mmol)、HOBt(22mg，0.16mmol)和NMM(97mg，0.96mmol)在5mL DMF的混合物中加入EDC(184mg，0.96mmol)。室温下将该混和物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水对该溶液进行洗涤，将其置于无水硫酸钠上进行干燥，并浓缩。通过层析对残渣进行纯化得到白色固体(160mg)。1H NMR(CDCl3){比例约为2.57∶1的顺/反氨基化合物旋转异构体的混合物}1.31(t，2.16H，J＝7.5Hz)，1.46(m，4.68H)，1.56(d，2.16H，J＝7Hz)，2.5(d，0.72H，J＝16.5Hz)，2.98(m，3H)，3.28(m，1H)，3.55(m，0.28H)，3.72(m，1H)，3.82(m，0.56H)，3.95(m，0.72H)，4.11(m，2.72H)，5.00(q，0.72H，J＝7Hz)，5.28(q，0.28H，J＝7Hz)，7.05(m，0.72H)，7.16(m，5.28H)，7.29(m，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.80(m，0.28H)，7.86(m，0.72H)，8.31(d，1H，J＝7.5Hz)。MS(ESI+)634.1(MH+)。
7.9 实例11
方案I
按国际公开号WO 02/83143中的方案3，第77页描述的方法合成化合物I1，除了在步骤b中用4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺替代对氨基苯***。如方案I中所示，用两步法从上述I1合成化合物11。
(R)-2-[1-(2-乙烷磺酰基-乙基氨基)-乙基]-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(12)。将上述I1(158mg，0.43mmol)和乙基乙烯基砜(68μL，0.65mmol)溶于甲醇中，在60℃下将该溶液搅拌3小时。真空下除去甲醇，得到210mg的I2，该化合物可直接使用。MS(ESI+)：m/z＝484.1[M+H]+。
(R)-N-(2-乙烷磺酰基-乙基)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(1-{4-氧-3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-乙基)-乙酰胺(11)。将4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(164mg，0.74mmol)溶解于二氯甲烷中，并将其冷却到0℃。加入草酰氯(64μL，0.74mmol)，5min后，加入N，N-二甲基亚砜(5.7μL，0.07mmol)。在0℃下，将反应物搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。  在-78℃下将该溶液缓慢地加入到I2(210mg，0.43mmol)和三乙基胺(182μL，1.30mmol)在二氯甲烷中的混和物中。将其搅拌30分钟。然后用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液。将该溶液置于硫酸镁上干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化得到256mg的无色固体11。MS(ESI+)：m/z＝715.2[M+H]+。1H NMR(500MHz；CDCl3；T＝298K)：δ9.10-8.95(m，1H)，8.66-8.58(m，1H)，7.78-7.57(m，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.24(m，1H)，7.13(m，3H)，5.03(q，1H，J＝7.4Hz)，4.43(quint，2H，J＝8.0Hz)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.23-3.09(m，3H)，2.81(d，1H，J＝12.9Hz)，2.62-2.41(m，1H)，2.14-1.90(m，2H)，1.68(宽s，2H)，1.64-1.45(m，3H)ppm。
表2
实例12-14
Figure A20058002777800661
Figure A20058002777800662
7.10 实施例12-14
方案J
Figure A20058002777800663
按方案J中所示的两步法用可购得的J1合成中间体J3。
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基-甲醇(J2)。在室温下，在5分钟的时间内，将氢化铝锂(1.0M，溶于四氢呋喃，1.78mL)溶液加入到购得的溶于四氢呋喃中的1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(J1，300mg，1.78mmol)中。将反应物搅拌过夜。依次加入水(67μL)、15％氢氧化钠水溶液(202μL)、水(67μL)。过滤生成的固体，并在真空下干燥，然后用层析法(3％到7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到175mg的无色固体J2。
5-溴甲基-1，3-二甲基-1H-吡唑(J3)。将溴(229mg，1.44mmol)的二氯甲烷溶液加入到已用冰-水浴冷却的三苯基膦(376mg，1.44mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应物搅拌10min，然后一次性加入J2(170mg，1.34mmol)，而后将溶液平衡到室温超过2小时。用水终止反应，然后用二氯甲烷(2×25ml)抽提水层。用10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤合并在一起的有机层，而后用盐水洗涤。将有机层置于硫酸镁上干燥，过滤，并在真空下浓缩。用层析法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到195mg的无色固体J3。1H NMR(400MHz；CDCl3；T＝298K)：δ6.07 ppm(s，1H)，4.44(s，2H)，3.83(s，3H)，2.23(s，3H)ppm。
方案K
Figure A20058002777800671
按方案K中显示的两步法用E1合成化合物12。E1、J3和碳酸钾在二甲基甲酰胺中反应，然后纯化产物得到K5。K5与三乙基胺、二氯甲烷和DMF中的4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸和草酰氯反应。过滤并浓缩化合物14。
方案L
按方案L中所示，通过四步法用上述E1合成化合物13。E1和甲基乙烯基酮反应，分离所得产物得到L1。L1与4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸反应，分离所得产物得到L2。L2与环丁基胺和三乙酰氧基硼氢化钠反应，分离所得产物得到L3。L3与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应，分离所得产物得到13。
方案M
Figure A20058002777800682
按方案M中所示的方法用上述化合物E1合成化合物14。化合物E1、1-异丙基-4-哌啶酮和三乙酰氧基硼氢化钠反应，分离所得产物M1。M1、4-氟-3-三氟乙基苯基丙酸和草酰氯反应，分离所得产物得到14。
7.11实施例15
方案N
Figure A20058002777800691
(a)NMM，ICBF，CH2Cl2，-25℃，1.5h；(b)2-氨基尼克酸，CH2Cl2，-25到15℃，12h；(c)1)4-碘代苯胺，CH2Cl2，-10到15℃，12h；(d)NMM，IBCF，CH2Cl2，-25℃，12h(总的13％)。
按方案N中所示的方法用购得的起始材料合成化合物15。
(R)-1-(3-(4-碘代苯基)-4-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸-叔-丁基酯(15)。将Boc-d-丙氨酸、N1(10.0g，52.9mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液冷却到-25℃(内部测定值)。先加入N-甲基吗啉(NMM)(13.8mL，125mmol)，再加入氯甲酸异丁基酯(IBCF)(13.5mL，104mmol)，加入速率控制在使内部温度维持在-25℃以下。1.5小时后，用套管将混和物转移到配置有温度计并含有无水2-氨基尼克酸(7.28g，52.7mmol)的250ml三颈烧瓶中。完成加入后(大约10分钟)，将混合物的内部温度调整到-10℃。将反应混和物剧烈搅拌17小时使之温度升高至达到最终温度15℃。将混和物冷却到0℃，并用冰冷的1N的盐酸(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后将置于Na2SO4上干燥。将所得2的溶液装入250mL的三颈烧瓶中，并将其冷却到-25℃，然后用固体4-碘代苯胺(11.61g，53mmol)处理。通过搅拌超过12小时使所得黑色混和物的温度提高到15℃。用1N的HCl(2((100mL)、饱和的NaHCO3(2((100mL)溶液、盐水(100mL)洗涤该溶液，将混合物冷却至-25℃，并依次用NMM(6.8mL，，61.8mmol)、IBCF(6.7mL，，56.1)处理，同时将内部温度维持在-25℃以下。搅拌反应混和物12小时，然后用1N的HCl(2((100ml)、饱和的NaHCO3(2((100ml)、盐水(100ml)，并将其置于Na2SO4上干燥并浓缩。用硅胶层析(50((400mm的柱子；5％的丙酮/CH2Cl2到25％的丙酮/CH2Cl2)得到15(3.41g，13％，纯度96％AUC)。Rf＝0.37(15％丙酮/CH2Cl2CH2Cl2)。
7.12 实例16
方案O
Figure A20058002777800701
(a)(Ph3P)4Pd，CuI，NaCN，MeCN，70℃，30min(89％)。
(R)-1-(3-(4-苯腈)-4-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸-叔-丁酯(16)。将按7.11节所述方法制备的化合物15(2.02g，4.10mmol)与(Ph3P)4Pd(439mg，0.38mmol)、CuI(157mg，0.82mmol)和NaCN(406mg，8.29mmol)一起置于25ml的配置有回流冷凝器的梨形烧瓶中。在高度真空下将该混和物抽真空，然后回填无水N2三次。然后加入乙腈(6mL)，将所得悬浮液加热到70℃，并持续30分钟，在该温度下，TLC和HPLC分析表明15已几乎被完全消耗。用EtOAc(100ml)稀释混和物，并用硅藻土垫过滤。用饱和NaHCO3(100ml)洗涤滤出液。再用另外的EtOAc(2×50ml)抽提水洗液。将合并在一起的抽提物置于Na2SO4上干燥，并浓缩。用硅胶层析(50×400mm的柱子；80％EtOAc/己烷到100％EtOAc)对残渣进行纯化得到16(1.42g，89％；纯度96％AUC；92％e.e.，手性HPLC分析)。Rf＝0.35(80％EtOAc/己烷)。
7.13 实例17
方案P
Figure A20058002777800711
(a)TFA，CH2Cl2(98％，粗产物)；(b)
Figure A20058002777800712
MeOH，50℃，17小时；(c)
Figure A20058002777800713
EDCl，HOBt，i-Pr2NET，DMF，17小时。
(R)-4-(2-(1-氨基乙基)-4-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苄腈(P1)。将按7.12节中所述方法制备的化合物16(1.05g，2.68mmol)溶于CH2Cl2(40ml)中，并用TFA(40ml)处理。将所得混和物搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩。将浓缩物重新溶解于CH2Cl2(100ml)中，并用饱和的NaHCO3洗涤(100ml)。用另外的CH2Cl2(3×50ml)抽提水洗液。将合并在一起的抽提物置于Na2SO4上干燥，浓缩，并在高度真空下干燥17小时得到P1(767mg，98％)，该产物无需纯化即可使用。
(R)-N-(1-(3-(4-氰苯基)-4-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙基)-N-(2-(乙基磺酰基)乙基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-乙酰胺(17)。将粗产物P1(567mg，1.95mmol)和乙基乙烯基砜(0.26mL，2.49mmol)共溶于无水MeOH(6.5mL)中。将混和物加热到50℃(外部温度)，加热的同时搅拌17小时，之后，对反应混和物进行的LC-MS分析表明起始材料几乎被完全耗尽。反应混和物分配在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间。用水洗涤EtOAc层(2×50mL)。用EtOAc(2×50mL)抽提合并在一起的洗液。将合并在一起的清洗物洗液置于Na2SO4上干燥，并浓缩。将残渣与溶于DMF(5mL)中的4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(680mg，2.93mmol)、EDCI(2.98mmol)和HOBt(376mg，2.78mmol)合并在一起。用Hunig′s碱(1.35ml，7.75mmol)处理所得混和物，并将其置于室温下搅拌17小时。用EtOAc(200mL)稀释反应混和物，并用1N HCl(2×100mL)洗涤该混和物。用EtOAc(2×100mL)抽提合并在一起的洗液。依次用饱和的NaHCO3(200mL)、水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并在一起的抽提物，并将抽提物置于Na2SO4上干燥并浓缩。用硅胶层析(10％THF/CH2Cl2到20％THF/CH2Cl2到100％THF)纯化残渣，得到在254nm纯度大于97％AUC的无定形白色固体17(780mg，1.27mmol，65％)。Rf＝0.2(15％THF/CH2Cl2)。DSC显示在179℃时仅有吸热事件。MS(ESI+)616.6(MH+)。
7.14 实例18
方案Q
Figure A20058002777800731
按方案Q中所示的四步法用购得的起始材料合成化合物18。
(R)-{2-叔-丁氧基羰基氨基-1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸苯甲基酯(Q1)。将(邻)氨基苯甲酸(1.86g，13.59mmol)和R-2-苄氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸(4.6g，13.59mmol)溶于25ml无水嘧啶中，在室温下向该溶液中加入亚磷酸三苯酯(8.43g，27.18mmol)。在60℃下，将所得溶液搅拌15小时。通过注射器加入对氨基苯***(1.86g，13.59nmol)。在60℃下，将反应混和物再搅拌3小时，然后将其冷却到室温，在真空下蒸发除去绝大部分的嘧啶。依次用1N HCl、1MNaOH、水和盐水洗涤***中的残渣。将有机层置于无水硫酸钠上干燥，并在真空下蒸发得到褐色残渣，通过层析法对其进行纯化得到白色固体Q1(4.48g)。MS(ESI+)559.2(MH+)。
(R)-{2-氨基-2-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯(Q2)。将Q1(1g，1.79mmol)和环己-1，3-二烯(2.87g，35.84mmol)溶于30ml的乙醇中，向其中加入10％的钯碳(0.19g，0.18mmol)。将所得溶液加热回流3小时。过滤混和物，并在真空下蒸发得到白色固体(0.53g)。1H NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，1.48(t，3H，J＝7Hz)，3.42(m，2H)，3.80(s，1H)，4.11(q，2H，J＝7Hz)，5.09(m，1H)，7.06(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(m，1H)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.72(m，1H)，7.79(m，1H)，8.30(d，1H，J＝8.0Hz)ppm。MS(ESI+)425.2(MH+)。
(R)-{2-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-2-[(嘧啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(18)。在-10℃下，将嘧啶-3-甲醛(0.13g，1.2mmol)加入到化合物Q2(0.424g，1mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)。将混和物置于该温度下1.5小时，然后缓慢的将温度提高到室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该溶液，并依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤该溶液，然后将该溶液置于无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到黄色固体化合物18(0.5g)。MS(ESI+)516.2(MH+)。
表3
实施例19-21
Figure A20058002777800741
Figure A20058002777800742
7.15 实施例19
Figure A20058002777800751
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-3-嘧啶-3-基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(19)。将三氟乙酸(0.38g，3.34mmol)加入到化合物15(0.12g，0.167mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液中。将混和物加热到60℃，并持续1.5小时。蒸发掉溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯中，并依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤该溶液，然后将其置于无水硫酸钠上干燥。除去溶剂，用快速柱处理残渣得到白色固体(67mg)。1HNMR(CDCl3)1.49(t，3H，J＝6.96Hz)，3.89-4.12(m，6H)，4.33(m，1H)，4.53(m，2H)，6.48(m，1H)，6.84(m，1H)，7.06(m，2H)，7.24-7.36(m，4H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.33-8.34(m，2H)，8.86(m，1H)。MS(ESI+)602.2(MH+)。
7.16 实施例20
方案T
Figure A20058002777800752
Figure A20058002777800761
按方案T所示的五步法用购得的起始材料合成化合物20。
(R)-2-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1，4-二羧酸1-苯甲基酯4-叔丁酯(T1)。将(邻)氨基苯甲酸(1.91g，13.96mmol)和哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苯甲基酯4-叔-丁酯(5.08g，13.96mmol)溶于25mL无水嘧啶中，在室温下向该溶液中加入亚磷酸三苯酯(8.66g，27.92mmol)。在70℃下，将所得溶液搅拌15小时。通过注射器加入对氨基苯***(1.91g，13.96mmol)。在60℃下，将反应混和物再搅拌3小时，然后将其冷却到室温，在真空下蒸发除去大部分的嘧啶。依次用1N的盐酸水溶液、1N的氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤醚中的残渣。将有机层置于无水硫酸钠上干燥，并在真空下蒸发得到褐色残渣，通过层析法对残渣进行纯化得到白色固体(2.7克)。MS(ESI+)585.2(MH+)。
(R)-3-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(T2)。将化合物T1(2.5g，4.28mmol)和环己-1，3-二烯(6.85g，85.62mmol)溶于60ml的乙醇中，然后向其中加入10％的钯碳(0.45g，0.43mmol)。将所得溶液加热回流3小时。过滤混和物，并在真空下蒸发得到白色固体(1.85g)。1H NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，1.49(t，3H，J＝7Hz)，2.70(m，1H)，2.85(br，1H)，2.98(m，1H)，3.15(d，1H，J＝8Hz)，3.59(d，1H，J＝8Hz)，3.95(br，1H)，4.13(m，3H)，7.08(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.52(m，1H)，7.76(m，2H)，8.30(d，1H，J＝7.5Hz)。MS(ESI+)451.2(MH+)。
(R)-3-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-4-[(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(T3)。将EDC(1.53g，8.01mmol)加入化合物T2(1.2g，2.67mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯基乙酸(0.71g，3.20mmol)、HOBt(0.18g，1.34mmol)和NMM(0.81g，8.01mmol)溶于在15mlDMF的混合物中。在室温下将混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释该混和物。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤该溶液，将其置于无水硫酸钠上干燥，并浓缩。用层析法纯化残渣得到白色固体(1.44g)。1H NMR(CDCl3)1.08(s，9H)，1.47(t，3H，J＝7Hz)，3.05(m，2H)，3.67(m，1H)，3.81(m，2H)，4.10(m，3H)，4.24(m，1H)，4.49(m，1H)，5.19(m，1H)，7.11(m，3H)，7.29(m，1H)，7.51(m，5H)，7.75(m，1H)，8.30(d，1H，J＝7.65Hz)。MS(ESI+)655.2(MH+)。
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-{1-[(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-2-基}-3H-喹唑啉-4-酮(20)。将三氟乙酸(5.7g，50.15mmol)加入到化合物T3(1.64g，2.51mmol)的二氯甲烷溶液中(90ml)。在室温下将该混和物搅拌3小时。蒸发掉溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯中，并依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，然后将该溶液置于无水硫酸钠上干燥。除掉溶剂，并用快速柱处理残渣得到白色固体(1.28g)。1H NMR(CDCl3)1.42(t，3H，J＝7.04Hz)，2.69-2.79(m，2H)，3.15(m，2H)，3.58(m，1H)，3.72(m，2H)，4.04(q，2H，J＝7.04Hz)，4.20(m，1H)，5.14(m，1H)，6.97-7.15(m，4H)，7.34-7.50(m，5H)，7.72(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.76Hz)。MS(ESI+)555.1(MH+)。
7.17 实施例21
Figure A20058002777800781
(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-{1-[(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-4-甲基-哌嗪-2-基}-3H-喹唑啉-4-酮(21)。将甲醛(37％的水溶液)(0.015g，0.18mmol)加入到20(0.05g，0.09mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中，接着在室温下加入Na(OAC)3BH(0.057g，0.27mmol)。将混和物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释溶液，然后依次用饱和的碳酸氢钠、水、盐水洗涤该溶液，并将该溶液置于无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂，然后用快速柱纯化残渣得到白色固体(40mg)。1H NMR(CDCl3)1.42(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01-2.26(m，4H)，2.89(m，2H)，3.77(m，4H)，4.04(q，2H，J＝7.0Hz)，4.46(m，1H)，5.41(m，1H)，7.01(m，3H)，7.06(m，1H)，7.41(m，5H)，7.71(m，1H)，8.21(d，1H，J＝8.08Hz)。MS(ESI+)569.2(MH+)。
7.18 实施例22-52
按上面描述的实施例和国际专利公开号WO 02/083143中的图1、4、13、14和16-18提供的合成方案，稍加改变，制备实例22-52。
表1
Figure A20058002777800791
Figure A20058002777800801
Figure A20058002777800811
Figure A20058002777800821
Figure A20058002777800831
Figure A20058002777800841
Figure A20058002777800851
Figure A20058002777800861
7.19  CXCR3-结合和迁移试验
CXCR3-结合试验：下面的实施例阐述了用于评价本发明化合物的CXCR3结合试验，该试验在国际公开号WO02/083143的实施例12中有描述。
除非特别标明，试验所用的所有试剂都可以从商业途径获得(例如，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)。将待测化合物用DMSO稀释至浓度为预定的最终试验浓度的40倍；取5微升加入到96孔平底聚丙烯平板(例如，购自Greiner公司)的每一个孔中。将表达CXC3的细胞(参见国际专利公开号WO02/083143)悬浮于试验缓冲液中(25mM HEPES，80mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.2％牛血清白蛋白中，pH7.1，储存于4℃)，浓度为每毫升5百万个细胞，将100微升这种细胞悬浮液转移到含有稀释的待测化合物的96孔平板的每一个孔中。将125I标记的趋化因子(从商业途径购得，例如Amersham，PE Life Science)用试验缓冲液稀释至浓度大约为60pM；将100μL的这种趋化因子溶液转移到含化合物和细胞悬浮液的每一个96孔板的孔中。用商业途径的可获得的金属箔板封闭物(foil plate seal)(例如，E&K Scientific)密封该板，然后在4℃放置2到4小时，同时轻轻摇晃。温育结束后，用细胞收集器将96孔平板孔中的内容物转移到GF/B过滤板中(Packard)(已经通过浸入含有0.3％聚乙烯亚胺(Sigma)预先对该过滤板进行了包被，并可以用洗涤缓冲液(25mM HEPES，500mMNaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，pH7.1，室温储存)将内容物洗涤两遍。用板封闭物(plateseal)(Packard)将过滤平板的底部密封，向每个孔中加入50微升的Microscint-20闪烁液，并用透明塑料(TopSeal A，Packard)密封板的顶部。用闪烁计数器如Packard TopCount对板进行计数。为了测定非特异性的结合，96孔板中包括含有未标记的“冷”趋化因子的4个孔。为了测定最大结合，96孔板中包括含有5μl DMSO、100μl细胞悬浮液和100μl 125I-标记的趋化因子溶液的4个孔。使用商业途径可获得的软件(例如，微软的Excel、GraphPad软件公司的Prism)分析数据。
CXCR3血浆迁移试验：下面的实施例提供了可用于评价本发明化合物的CXCR3血浆迁移试验。
用OKT3(用AB溶液从杂交瘤细胞系OKT3(ATCC CRL-8001))纯化)和IL-2(Peprotech，Inc.，Rocky Hill，NJ，USA)活化人外周血单核细胞(PBMC)，在14天时，在37℃的组织培养温育器中将活化的PBMC在1ng/ml的CMFDA中温育超过1.5小时，使细胞负载氯甲基二乙酸荧光素(CMFDA)(Molecule Probe，Inc.，)。在细胞负载的同时，将待测化合物用DMSO稀释至浓度为预定的最后试验浓度的100倍。接着，制备100ng/ml的人ITAC在人血浆(不合EDTA、药物，Biological Specialty Corp)的(pepprotech)中的溶液。将待测化合物加入到人ITAC制剂中。用预先加温(37℃)的含0.5％BSA的RPMI(Invitrogen)培养液将细胞洗涤一遍，并将细胞悬浮在人血浆中，浓度为5百万/ml。将待测化合物加入到PBMC中。如下装配96孔趋化迁移板：在每孔的底部加入30μl ITAC/化合物的混合物，将不透水的膜放在ITAC/化合物孔的上面，然后将50μl的PBMC/化合物的混合物加到孔上。将平板盖好，并将其置于潮湿的组织培养温育器中孵育2.5小时。准备作为待测板的参照的CMFDA-负载细胞的标准曲线。拆开迁移平板，并用荧光板读数器读数，该读数器被设置为475nm吸收，517nm发射。使用标准曲线并计算迁移细胞的比例，将荧光读数转化成细胞数。
可以用其它试验来识别调节CXCR3趋化因子受体活性的化合物，例如，结合试验(参见，例如，Weng等人(1998)J.Biol.Chem.273：18288-18291，Campbell  等人(1998)J.Cell Biol.141：1053-1059，Endres等人(1999)J.Exp.Med.189：1993-1998，和Ng等人(1999)J.Med.Chem.42：4680-4694)，钙离子波动试验(参见，例如，Wang等人(2000)Mol.Pharm..57：1190-1198和Rabin等人(1999)J.Immunol.162：3840-3850)和趋化试验(参见，例如，Albanesi等人(2000)J.Immunol.165：1395-1402和Loetscher等人(1998)Eur.J.Immunol.28：3696-3705)，和其它本领域技术人员所熟知的试验。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用被并入本发明中，正如每个出版物或专利申请都被具体地和单独地声明通过引用被并入本发明中一样。尽管为了清楚地理解，通过阐述和实施例的方式详细地描述了上述发明，但是对于本领域普通技术人员而言，根据本发明的教导，可以做出不背离所附权利要求的精神和范围的改变和修饰。

Claims (52)

1.具有式(I)的化合物：
Figure A2005800277780002C1
或其药学上可接受的盐或前药，式中
A1和A4各自独立地是C(Rb)或N；
Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
L是化学键或(C1-C5)亚烃基；
X是-CH2-、SO2或-C(O)-；
Ra选自：氢、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′ R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
Rb选自：氢、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
下标n是0、1、2或3；
R′、R″｀和R_各自独立地是H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基；
R1是杂芳基或芳基；
R2选自：氢、卤素、(C1-C10)烃基、(C2-C10)杂烃基、杂(C1-C10)环烃基、(C1-C10)烃基芳基和(C2-C10)杂烃基芳基或R2任选择地可与L结合形成含1到3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-、7-、或8-元环；
R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A2005800277780003C2
和
Figure A2005800277780003C3
或R3任选地可与R2结合形成含1到3个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、7-、或8-元环；
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；
R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；
R6和R7各自独立地是氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基；
R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基；
R9是(C1-C8)烃基；
R10是芳基；
Z是CH或N；
X1是化学键、(C1-C6)亚烃基或(C1-C6)杂亚烃基；
Y1是(C1-C6)亚烃基；和
下标m是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3选自：-H、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、
Figure A2005800277780004C1
Figure A2005800277780004C2
和
Figure A2005800277780004C3
3.根据权利要求1的化合物，其具有下式(Ia)：
Figure A2005800277780004C4
或其药学上可接受的盐或前药。
4.根据权利要求3的化合物，其中A4是-C(O)-。
5.根据权利要求3的化合物，其中A4是N。
6.根据权利要求3的化合物，其中A4是C(Rb)。
7.根据权利要求3的化合物，其中R1是未取代的或间位-或对位-取代的苯基，其中所述取代基是卤素、(C1-C8)烃基、(C1-C8)杂烃基、(C1-C8)烃氧基或(C1-C8)杂烃氧基。
8.根据权利要求3的化合物，其中R2选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2NH2、
Figure A2005800277780004C5
-CH2OH和
Figure A2005800277780004C6
9.根据权利要求3的化合物，其中Q是-C(O)-。
10.根据权利要求3的化合物，其中L是化学键、-CH2-或-CH2CH2-。
11.根据权利要求3的化合物，其中-L-R3一起形成
Figure A2005800277780005C1
12.根据权利要求3的化合物，其中-Q-R4是
Figure A2005800277780005C2
Figure A2005800277780005C3
或
Figure A2005800277780005C4
13.根据权利要求3的化合物，其中R1是对-氰苯基。
14.根据权利要求3的化合物，其具有式(II)：
Figure A2005800277780005C5
或其药学上可接受的盐或前药，其中R11是氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R11是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
16.根据权利要求14的化合物，其中X是-C(O)-。
17.根据权利要求14的化合物，其中R2是甲基以及-L-R3是
Figure A2005800277780005C6
18.根据权利要求14的化合物，其中R3选自：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure A2005800277780006C1
和
Figure A2005800277780006C2
19.根据权利要求14的化合物，其中-Q-R4是
Figure A2005800277780006C3
Figure A2005800277780006C4
或
Figure A2005800277780006C5
20.根据权利要求19的化合物，其中R3选自：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure A2005800277780006C6
和
Figure A2005800277780006C7
21.具有式(III)的化合物：
Figure A2005800277780006C8
或其药学上可接受的盐或前药，式中
A1和A4各自独立地是C(Rb)或N；
Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
W和Y各自独立地是碳或杂原子，并且W和Y连接起来形成5-或6-元环烃基或环杂烃基环，其中该5-或6-元环为未取代的或被卤素、NH2、NO2、(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基取代；
X是-CH2-、SO2或-C(O)-；
Ra选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
Rb选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
下标n是0、1、2或3；
R′、R″和R_各自独立地的为H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基；
R1是杂芳基或芳基；
R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A2005800277780007C1
Figure A2005800277780007C2
和
Figure A2005800277780007C3
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；
R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；
R6和R7各自独立地是氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基；
R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基；
R9是(C1-C8)烃基；和
R10是芳基。
22.根据权利要求21的化合物，其中A1是C(Rb)。
23.根据权利要求21的化合物，其中A4是N。
24.根据权利要求21的化合物，其中X是C(O)。
25.根据权利要求21的化合物，其中R1是对-氰苯基。
26.具有式(IV)的化合物：
Figure A2005800277780008C1
或其药学上可接受的盐或前药，式中
W1缺失或选自：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-或-NR11-；
W2和Y各自独立地是-CH2-、-CHR12、-CH＝、-CR12＝、-NH-、-N＝或-NR12-；
W3缺失或是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、-CH2-、-CHR13、-CH＝、-CR13＝、-NH-、-N＝或-NR13-；
A1和A4各自独立地是C(Rb)或N；
Q选自：化学键、(C1-C8)亚烃基、(C2-C8)杂亚烃基、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
X是-CH2-、SO2或-C(O)-；
Ra选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
Rb选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2；
下标n是0、1、2或3；
R′、R″和R_各自独立地是H、未取代的(C1-C8)烃基、杂烃基、未取代的芳基或取代的芳基；
R1是杂芳基或芳基；
R3缺失或选自：-H、-CHR6R7、-S(O)mR5、-S(O)mN(R8)R9、-S(O)mN(R8)CH2R6、-N(R8)SO2R5、-N(R8)CH2R10、
Figure A2005800277780009C1
Figure A2005800277780009C2
和
Figure A2005800277780009C3
R4选自：(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基；
R5选自：(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；
R6和R7各自独立地为氢、(C1-C8)烃基或(C2-C8)杂烃基；
R8是氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、杂芳基或芳基；
R9是(C1-C8)烃基；
R10是芳基；
R11选自：氢、(C1-C8)烃基、(C2-C8)杂烃基、芳基和杂芳基；和
R12和R13各自独立地是(C1-C20)烃基、(C2-C20)杂烃基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烃基、杂芳基(C2-C6)杂烃基、芳基(C1-C6)烃基和芳基(C2-C6)杂烃基。
27.根据权利要求26的化合物，其中A1是C(Rb)。
28.根据权利要求27的化合物，其中A4是N。
29.根据权利要求27的化合物，其中A4是C(Rb)。
30.根据权利要求27的化合物，其中X是-C(O)-。
31.根据权利要求30的化合物，其中R1是未取代的或间-或对-位取代的苯基，其中该取代基是卤素、(C1-C8)烃基、(C1-C8)杂烃基、(C1-C8)烃氧基或(C1-C8)杂烃氧基。
32.根据权利要求30的化合物，其中R1是
Figure A2005800277780010C1
33.根据权利要求30的化合物，其中R1是对-氰苯基。
34.根据权利要求30的化合物，其中Q是-C(O)-。
35.根据权利要求30的化合物，其中-Q-R4是
Figure A2005800277780011C3
或
Figure A2005800277780011C4
36.根据权利要求30的化合物，其中W1是-CH2-。
37.根据权利要求30或权利要求36的化合物，其中W2是-N＝、-NH-或-N(CH3)-。
38.根据权利要求30的化合物，其中W1、W3和Y各自独立地是-CH2-。
39.根据权利要求30的化合物，其中W1是-CH2-，W2是-N＝，W3缺失以及Y是-CH＝或-CR12-。
40.根据权利要求38的化合物，其中W2是-N(CH3)-或-NH-。
41.根据权利要求40的化合物，其中-Q-R4是
Figure A2005800277780011C5
Figure A2005800277780012C1
或
Figure A2005800277780012C2
42.根据权利要求41的化合物，其中A4是-CH2-。
43.根据权利要求22的化合物，其具有式(V)
Figure A2005800277780012C3
44.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自：
Figure A2005800277780012C4
和
Figure A2005800277780012C5
45.药物组合，其含有权利要求1或权利要求21的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
46.治疗个体炎性或免疫性病症或疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
47.根据权利要求46的方法，其中所述炎性或免疫性病症或疾病选自：神经退行性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、风湿性关节炎、动脉硬化症、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血症、结节病、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症、和移植物抗宿主疾病(graft v.host disease)。
48.根据权利要求47的方法，其中所述化合物与第二治疗性试剂联合施用，其中所述第二治疗性试剂可用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、风湿性关节炎、动脉硬化症、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血症、结节病、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染、器官移植病症、皮肤移植病症、和移植物抗宿主疾病(graft v.hostdisease)。
49.根据权利要求46的方法，其中所述炎性或免疫性病症或疾病选自：多发性硬化、风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病、器官移植病症和皮肤移植病症。
50.根据权利要求46的方法，其中所述化合物调节CXCR3。
51.调节细胞中CXCR3功能的方法，其包括用权利要求1的化合物接触所述细胞。
52.调节CXCR3功能的方法，包括用权利要求1的化合物接触CXCR3蛋白。
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