CN100562320C - 2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的新晶体变体 - Google Patents

2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的新晶体变体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的新晶体变体，其特征在于采用CuKα放射于2θ＝4.5、6.4、7.5、7.7、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1和23.6处获得的X-射线衍射图和在2925、2845、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm-1处有尖谱带的红外光谱，其中外推熔点(DSC)为137.2℃。

Description

2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的新晶体变体
本发明涉及2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的新晶形(变体A)，
Figure C20048000330600031
据发现，根据制备方法，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可以分离为3种不同的晶体变体(A、B和C)和无定形形式，它们可通过红外光谱、X-射线粉末衍射图谱以及它们的熔化行为加以区分。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体B是已知的，并且在专利PCT/EP02/08311中有描述。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺已被描述为可作用于NK1受体来治疗与该受体有关的疾病，例如偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、支气管高反应性、炎性肠病，或者治疗包括帕金森病、焦虑、抑郁、疼痛、头痛、阿耳茨海默氏病、多发性硬化症、水肿、过敏性鼻炎、节段性回肠炎、眼损伤、炎性眼病、精神病、运动病、催吐、呕吐、尿失禁、心理免疫疾病或心身疾病、癌症、***剂或尼古丁的成瘾性药物戒断症状、外伤性脑损伤或良性***增生在内的疾病。
现已发现，上述化合物的变体A具有改善的药学特性，尤其是当口服给药时。该化合物可以以较高浓度配制成另外包含某些所选择辅料的组合物。与含有2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体B或C的制剂相比，该制剂具有较好的物质吸收性质且由此具有较好的生物利用度。
无定形物质的微悬浮液形式同样具有改善的生物利用度，但是这种形式不适合对人口服给药。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体B可按照PCT/EP02/08311来制备，或者它的变体A、B和C或无定形形式可通过如下所述的较好收率的新途径来制备。
方案
Figure C20048000330600041
N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酰胺
将3.4g(137.5mmol)镁在氩气下混悬于12.0ml四氢呋喃中，在回流状态下用17.6ml(137.3mmol)2-溴-5-氟甲苯在20ml四氢呋喃中的溶液处理。在该溶液加入前3ml后，使混合物温热以开始格氏反应。反应混合物于回流搅拌30分钟，冷却至50℃，在10分钟内将其加入10.0g(97％，45mmol)N-叔丁基-6-氯烟酰胺的50ml四氢呋喃溶液中(放热反应)。混合物于70℃搅拌2小时，冷却至室温，缓慢加入17.4g(68.6mmol，1.5当量)碘的100ml四氢呋喃溶液(放热反应)。所得悬浮液于50℃搅拌1.7小时，在室温下用50ml水处理，倾入150ml 2N的硫酸水溶液中，并用150ml叔丁基甲基醚处理。剧烈搅拌后，相分离，有机相用半饱和的碳酸氢钠水溶液和半饱和的氯化钠水溶液洗涤。水相用叔丁基甲基醚萃取。干燥所合并的有机萃取物，经旋转蒸发仪浓缩，在室温下高真空干燥，得到17.3g黄色的油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，用己烷和二氯甲烷依次洗脱经硅胶过滤。收集含有产物的级分，减压浓缩至体积为约200ml，向其中加入400ml己烷。溶液经旋转蒸发仪浓缩至体积为约150ml，所得悬浮液用200ml己烷处理，于4℃搅拌2小时。滤出沉淀，用冷的己烷/乙酸乙酯19/1(-20℃)洗涤，高真空干燥，得到8.0g(55％)淡米色粉末状的N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酰胺。母液经经旋转蒸发仪浓缩，得到8.5g橙色固体，将其用己烷和己烷/乙酸乙酯9/1依次洗脱经硅胶色谱法纯化。收集含有产物的级分，浓缩并高真空干燥，得到3.8g(25％)淡米色粉末状的N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酰胺。
MS(ISP)：m/e＝321(M+H+，36)，273(M-tBu，100)。
N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺
将9.3g(29.0mmol)N-叔丁基-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酰胺溶解于28.0ml二甲基亚砜和7.0g(50.7mmol)碳酸钾中，然后加入4.2ml(43.5mmol)硫代吗啉。所得悬浮液在130℃搅拌17小时，冷却至室温，在120ml乙酸乙酯和250ml半饱和氯化钠水溶液之间分配。相分离，有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。干燥所合并的有机萃取物，经旋转蒸发仪浓缩，得到21.4g黄色油状物。将其加热到80℃，滴加214ml正己烷，得到回流状态的悬浮液，将其冷却至室温，在0℃另外搅拌1小时。滤出沉淀，用冷的正己烷/乙酸乙酯9∶1洗涤，在真空烤箱中干燥，得到10.1g(90％)呈淡米色粉末状的N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺，熔点为163.7-168.7℃。
MS(ISP)：m/e＝388(M+H+，100)。
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺
将9.7g(25mmol)N-叔丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺在48.5ml甲苯中的悬浮液加热至95℃，滴加24.0g甲磺酸，得到乳状液，将其在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，相分离，有机相用去离子水洗涤。所合并的水相冷却至0℃，缓慢加入28％氢氧化钠水溶液以提高pH值至约12.5。所得悬浮液用二氯甲烷萃取。干燥所合并的有机萃取物，经旋转蒸发仪浓缩。加入100ml乙酸丙酯，溶液用经旋转蒸发仪浓缩。加入第二份100ml乙酸丙酯，溶液浓缩至约23g，形成悬浮液，向其中加入8.3ml正己烷。悬浮液在0℃搅拌1小时。滤出沉淀，用正己烷/乙酸丙酯9∶1洗涤，在真空烤箱中干燥，得到8.0g(97％)呈淡黄色粉末状的4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺，熔点为198-202℃。
MS(ISP)：m/e＝332(M+H+，100)。
[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯
将10.5g(31.7mmol)4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基烟酰胺加入冷却至0℃的5.8g(88.9mmol)氢氧化钾的60ml甲醇溶液中。另外加入40ml甲醇，再一次性加入11.5g(35mmol)双乙酸基碘代苯(放热)。于0℃2小时后，使反应混合物温热至室温，用250ml去离子水稀释，经旋转蒸发仪浓缩。残余物用200ml乙酸乙酯稀释，相分离，水相另外用乙酸乙酯萃取。有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥所合并的有机萃取物，减压浓缩并高真空干燥，得到14.9g棕色粘稠油状的[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯，其可不需纯化用于下一步骤。
MS(ISP)：m/e＝362(M+H+，100)。
甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-胺
43.7ml红-铝(3.5M溶于甲苯中)稀释在25ml甲苯至，将其滴加到10℃的13g(30.6mmol)[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯的55ml甲苯溶液中(滴加时放热)。将所得黄色溶液于室温搅拌40分钟，并于50℃搅拌1.5小时。冷却至0℃，缓慢倾入150ml 4N氢氧化钠水溶液与50ml冰的混合物中(剧烈放热)。搅拌10分钟后，相分离，水相用叔丁基甲基醚萃取，有机相用盐水洗涤。干燥所合并的有机萃取物，减压浓缩，得到10g棕色油状的甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-胺，其可不需进一步纯化用于下一步骤。
MS(ISP)：m/e＝350(M+Na+，17)，318(M+H+，100)。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基 吡啶-3-基]-异丁酰胺
将8.5g(26.6mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的12ml二氯甲烷溶液在室温下滴加至8.0g(24.2mmol)甲基-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-胺和4.7ml(33.9mmol)三乙胺的65ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物搅拌1小时，倾入50ml 1N氢氧化钠水溶液中。萃取后相分离，水相用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤。所合并的有机萃取物减压浓缩，溶剂换为150ml乙醇。溶液于40℃加入一些结晶作为晶种，缓慢加入30ml水，将该体系于室温搅拌1小时并于0℃搅拌1小时。滤出沉淀，用冷的乙醇(0℃)洗涤，高真空干燥，得到13.0g(三步产率为76％)灰白色粉末状的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-异丁酰胺，熔点为168-170℃。
MS(ISP)：m/e＝600(M+H+，100)，279(31)。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将5.0g(8.3mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基]-异丁酰胺悬浮于50ml甲醇中，于室温用6.4g(10.4mmol)过硫酸氢钾制剂处理。悬浮液于室温搅拌16小时，冷却至0℃，滴加3.4ml(16.7mmol)亚硫酸氢钠溶液。于室温搅拌30分钟，用饱和碳酸钠水溶液将pH值调至约8.5。减压蒸发甲醇，残余物用二氯甲烷萃取。有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤。在旋转蒸发仪中将溶剂在减压条件下用60mL异丙醇替换，体积浓缩至约40mL。将溶液搅拌2小时，使其冷却至室温，再另外搅拌1小时。滤出所形成的沉淀，用5mL异丙醇洗涤，在高真空下干燥，得到4.4g(83.5％)白色粉末状的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，熔点为135-138℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.02[s，1H]，7.78[s，1H]，7.65[s，2H]，6.97[sbc，3H]，6.58[s，1H，8Harom]；4.17[m，4H，CH2-N-CH2]；3.07[t，4H，CH2-SO2-CH2]；2.60-2.12[m，6H]，1.52-1.20[m，6H，4CH3].
MS(ISP)：m/e＝673(M+CH3CN+H+，36)，650(29)，649(M+NH4 +，94)，633(34)，632(M+H+，100)，279(73).
不同的变体A、B和C以及无定形形式可如下由2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺来制备：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(变体A)的制备：
将10.0g 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺溶解于回流状态下的78.5g 2-丙醇中。研磨过滤后，搅拌该溶液，在6小时内将温度从75℃线性冷却至10℃。将该浆状物于10℃另外搅拌4小时，之后过滤收集结晶。无色固体用8.0g冷的2-丙醇(10℃)冲洗，于80℃真空(5mbar)干燥12小时，得到9.1g(91％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶体变体A。
晶体变体A还可采用1-丙醇替换2-丙醇来制备，其它步骤同上述方案。或者，晶体变体A还可从其它已知的变体通过用1-丙醇、2-丙醇或乙醇/二氯甲烷/水的混合物处理来获得。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ 6 -硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(变体B)的制备：
4.0g2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在75℃下溶解在19.8g乙醇中。研磨过滤后，搅拌该溶液，在48小时内将温度从75℃线性冷却至20℃。过滤后，将该无色固体用4.75g乙醇冲洗，于60℃真空(5mbar)干燥6小时，得到3.4g(84％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体B。
或者，晶体变体B可通过用乙腈、环己烷、乙醇、正己烷、甲醇、甲基叔丁基醚或水处理其它任何已知的变体来获得。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6 -硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(变体C)的制备：
将3.0g 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体A于120℃在真空(5mbar)下温育3天。冷却至环境温度后，得到2.9g(97％)淡米色晶体，为2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体C。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6 -硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(无定形)的制备：
将40g 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的400g二氯甲烷溶液采用旋转蒸发仪于室温快速真空浓缩。所得淡米色泡沫于环境温度下进一步真空(5mbar)干燥12小时，得到39g(98％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的无定形态。
或者，无定形物质还可通过快速蒸发在二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙酮或四氢呋喃中的溶液来获得。
晶体变体和无定形物质可通过下述的理化数据来清楚地加以区分：不同晶体变体的理化特征：
XRPD(X-射线粉末衍射)
XRPD图在Bruker D8衍射计以反射模式记录。每步测量时间为1秒，步长为0.02度，铜K-α1放射
Figure C20048000330600101
为40KV，50mA。样品在2至42 2θ之间测量。晶体变体A、B和C以及无定形物质可通过它们的X-射线粉末衍射图清楚地加以区分。
Figure C20048000330600102
图1：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的不同晶体变体和无定形态的特征峰的XRPD图。
变体A的X-射线衍射图在4.5、6.4、7.5、7.7、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1和23.62θ处出现峰。
红外光谱法(IR)
样品的IR-光谱通过压在两片氯化钠模片之间的由约15mg样品和约15mg Nujol组成的Nujol悬浮液膜来记录，采用FT-IR光谱仪测定透射比。光谱仪是Nicolet 20SXB或其等同物(分辨率2cm-1，32或更次累加扫描，MCT检测仪)。
晶体变体A、B、C以及无定形态可通过固态IR清楚地加以区分。
Figure C20048000330600111
图2：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的不同晶体变体和无定形态的特征峰的IR光谱。
Figure C20048000330600121
图3：变体A的IR光谱，IR谱带：2925、2854、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、868、860、782、705、684cm-1。
差式扫描量热法(DSC)
DSC-热解曲线采用Mettler-Toledo差式扫描量热仪(分别配有FRS05传感器DCS-820和DSC-821，用联苯、苯甲酸、铟和锌标定)来记录。
对于2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的测量，将约2-6mg样品放在铝盘中，精确称重，用带孔的盖子密封。测量前，盖子自动穿孔，产生约1.5mm的针孔。然后将样品在约100mL/分钟的氮气流下以5K/分钟的加热速率加热至最高温度180℃。
晶体变体A、B和C可通过它们的溶解行为来加以区别。无定形物质出现玻璃化转变。
Figure C20048000330600131
图4：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的不同晶体变体和无定形态的特征峰的DSC热解曲线。
表1：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体A、B和C以及无定形形式的热分析性质的特征数据。
  晶体变体   变体A   变体B   变体C   无定形态
  熔点(由DCS推得的峰值[℃])   137.2   166.7   166.0 -
  玻璃化转变温度(第二次加热的中点)[℃]   -   -   -   81.5
  熔化焓[J/g]   43.0   60.8   46.4   -
  失重(TGA)[％-w/w]   1.3   ＜0.1   ＜0.1   0.21
根据它们在残余溶剂中的含量，变体A的单峰熔点可在128.3-148.5℃之间变化，变体B可在161.8-171.3℃之间变化，变体C可在164.8-169.7℃之间变化。
动态蒸汽吸附(DVS)
晶体B和C表现出非常相似的DVS行为(从0-90％RH下可逆性吸收＜0.1％-w/w水)，这与无定形物质(从0-90％RH下可逆性吸收0.8％-w/w水)和晶体变体A(从0-90％RH下可逆性吸收3.1％-w/w水)不同。
Figure C20048000330600141
图5：2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的不同晶体变体和无定形态的特征DVS等温线
已经证明，不同的理化性质导致不同的药理性质，特别是导致不同的如下所示的药代动力学参数：
材料和方法
晶体材料，晶形A、B和C：
四只雄性比格犬(beagle dog)(5-6岁，体重11-14kg)接受2mg/kg 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶形A和晶形B的单次口服剂量(交叉研究设计)。制剂是填充入明胶胶囊的研细的化合物与20％的十二烷基硫酸钠(SDS)的颗粒。
另外，四只雄性比格犬(4-7岁，体重11-14kg)接受2mg/kg的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶形C的单次口服剂量，该制剂为填充入胶囊的研细的化合物和10％SDS。
犬在给予化合物前30分钟接受200g市售狗粮(
Figure C20048000330600151
约7％脂肪含量)。
无定形物质：
两只犬(8岁，体重12-14kg)通过管饲法经口服接受5mg/kg 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的无定形物质，为微悬浮液形式。犬在试验前和试验中均进食。
在几个时间点取血浆样品。采用选择性LC-MS法测定2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的血浆浓度，检测限为10ng/mL。药代动力学参数(如AUC、Cmax)通过采用
Figure C20048000330600152
的非房室分析来评价。
结果
在施用晶形A后的平均Cmax和口服生物利用度比晶形B高1.7-和1.9-倍。对于单只动物，4只动物中有3只在施用晶形A后在2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺血浆水平方面表现出显著差异(晶形A与晶形B之间的口服生物利用度约差2.1-至3.8-倍)。
晶形C和晶形A的平均Cmax和AUC(0-24小时)大致相同。
在施用无定形物质(为微悬浮液形式)后，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的平均水平高于施用在明胶胶囊中的晶体形式(约高1.3-至2-倍)。
表2：
对所饲养雄性比格犬单次口服施用2mg/kg晶形A和晶形B后，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的个体和平均药代动力学参数(交叉研究)。
Figure C20048000330600161
表3：单次口服施用2mg/kg晶形C后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的平均药代动力学参数(n＝4)。
Figure C20048000330600162
表4：单次口服施用5mg/kg无定形物质后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的平均药代动力学参数(n＝2，化合物通过管饲法以微悬浮液形式施用)。
Figure C20048000330600163
表5：对所喂养雄性比格犬单次口服施用2mg/kg晶形A、B、C以及无定形物质后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的平均药代动力学参数。
Figure C20048000330600171
＊标准化为2mg/kg的值
Figure C20048000330600172
图6：对所饲养雄性比格犬单次口服施用2mg/kg晶形A和晶形B后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的平均血浆浓度(n＝4)(交叉研究)。
Figure C20048000330600173
图7：对所饲养雄性比格犬单次口服施用2mg/kg晶形A、B和C后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺平均血浆浓度(n＝4)。
Figure C20048000330600181
图8：对所饲养雄性比格犬单次口服施用2mg/kg(对于无定形为5mg/kg，曲线标准化至2mg/kg)后2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺平均血浆浓度(对于晶形A、B和C而言，n＝4；对于无定形而言，n＝2)。
Figure C20048000330600182
总而言之，正如所预期的，在对比格犬口服施用该化合物后，以微混悬液施用的无定形获得的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的水平最高。
当将该化合物以填充入胶囊(含有十二烷基硫酸钠)的粉末形式施用后，晶形A被证明在晶体多晶型物A、B和C三者中生物利用度最高。
对于口服施用，晶体变体A是优选的。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的变体A及该化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式施用。
变体A可以用在药学上呈惰性的无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适于软胶囊的载体可例如是植物油、蜡、脂肪、半固态及液态多元醇等。然而根据活性物质的特性，当为软明胶胶囊时通常不需要载体。
而且，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
与它们的生产方法一样，含有变体A或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物同样是本发明的目的，所述方法包括使变体A与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，变体A及其可药用盐可用于控制或预防基于NK1受体的疾病，例如偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、支气管高反应性、炎性肠病，或者用于治疗包括帕金森病、焦虑、抑郁、疼痛、头痛、阿耳茨海默氏病、多发性硬化症、水肿、过敏性鼻炎、节段性回肠炎、眼损伤、炎性眼病、精神病、运动病、催吐、呕吐、尿失禁、心理免疫疾病或心身疾病、癌症、***剂或尼古丁的成瘾性药物戒断症状、外伤性脑损伤或良性***增生在内的疾病。
根据本发明，最优选的适应症是包括中枢神经***紊乱在内的那些，例如治疗或预防某些抑郁症。
剂量可在宽限制内改变，并且当然必须根据每个具体病例中的个体需要进行调整。成人口服施用的剂量为约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单剂量或以分次剂量施用，另外，当指明剂量时，同样可超出该上限。
                    片剂配制(湿法制粒)
项目   成分         mg/片
                    5mg    25mg   100mg   500mg
1.     变体A        5      25     100     500
2.     无水乳糖DTG  125    105    30      150
3.     Sta-Rx 1500  6      6      6       30
4.     微晶纤维素   30     30     30      150
5.     硬脂酸镁     1      1      1       1
       总计         167    167    167     831
生产方法
1.将第1、2、3和4项混合并用纯水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.将颗粒过适宜的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；用适宜压片机压片。
胶囊剂的配制
项目 成分     mg/粒胶囊
              5mg    25mg    100mg    500mg
1.   变体A    5      25      100      500
2.   含水乳糖 159    123     148      ---
3.   玉米淀粉 25     35      40       70
4.   滑石粉   10     15      10       25
5.   硬脂酸镁 1      2       2        5
总计    200    200    300    600
生产方法
1.在适宜混合器中将第1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。

Claims (3)

1.2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶形A，其特征在于采用CuKα放射于2θ＝4.5、6.4、7.5、7.7、7.8、8.0、8.2、10.0、10.2、10.9、11.1、12.9、13.4、14.0、14.5、15.1、15.6、16.2、16.5、17.3、17.5、18.0、18.9、19.3、19.5、19.9、20.1、20.6、21.0、21.4、22.7、23.1和23.6处获得的X-射线衍射图，或者在2925、2845、1637、1604、1484、1395、1375、1285、1230、1172、1125、1082、999、943、893、863、860、782、705、684cm-1处有尖峰的红外光谱，其中外推法得到熔点为137.2℃。
2.药用组合物，该组合物包含权利要求1的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶形A以及可药用载体。
3.权利要求2的药用组合物，其中2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的晶形A以在明胶胶囊中的粉末形式施用。
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