RU2330022C2 - НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА - Google Patents

НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА Download PDF

Info

Publication number
RU2330022C2
RU2330022C2 RU2005127216/04A RU2005127216A RU2330022C2 RU 2330022 C2 RU2330022 C2 RU 2330022C2 RU 2005127216/04 A RU2005127216/04 A RU 2005127216/04A RU 2005127216 A RU2005127216 A RU 2005127216A RU 2330022 C2 RU2330022 C2 RU 2330022C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
trifluoromethylphenyl
methylphenyl
bis
dioxo
Prior art date
Application number
RU2005127216/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005127216A (ru
Inventor
Торстен ХОФФМАНН (DE)
Торстен Хоффманн
Фабинне ХОФФМАНН-ЭМЕРИ (DE)
Фабинне ХОФФМАНН-ЭМЕРИ
Сон НИКК (CH)
Соня НИКК
Урс ШВИТТЕР (CH)
Урс ШВИТТЕР
Пиус ВАЛЬДМАЙЕР (CH)
Пиус ВАЛЬДМАЙЕР
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2005127216A publication Critical patent/RU2005127216A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2330022C2 publication Critical patent/RU2330022C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической модификации 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида, которая отличается следующими параметрами рентгеновской дифрактограммы, полученной с использованием CuKα излучения, при значениях 2θ (угла 2 тэта), равных 4,5, 6,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,2, 10,0, 10,2, 10,9, 11,1, 12,9, 13,4, 14,0, 14,5, 15,1, 15,6, 16,2, 16,5, 17,3, 17,5, 18,0, 18,9, 19,3, 19,5, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 22,7, 23,1 и 23,6 и инфракрасным спектром, в котором имеются характеристические полосы при 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684 см-1, и имеющая экстраполированную температуру плавления (по данным дифференциальной сканирующей калориметрии), составляющую 137,2°С. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции на основе новой кристаллической модификации, которая обладает активностью в отношении NK1 рецептора. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме
Figure 00000001
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (модификация А).
Было обнаружено, что 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид может быть выделен в зависимости от способа получения в трех различных кристаллических модификациях (модификации А, В и С) и в аморфном состоянии, эти формы различаются по инфракрасным спектрам, порошковым рентгеновским дифрактограммам и по тому, как протекает процесс плавления.
2-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид в виде модификации В известен и описан в заявке РСТ/ЕР02/08311.
2-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид описан как соединение, обладающее активностью в отношении NK1 рецептора и предназначенное для лечения заболеваний, связанных с этим рецептором, например, таких как мигрень, прогрессирующий деформирующий артрит, астма, бронхиальная гиперреактивность, воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, или для лечения заболеваний, включающих болезнь Паркинсона, беспокойство, страх, тревогу, депрессию, боль, головную боль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, отек, аллергический ринит, болезнь Крона, офтальмологические травмы, воспалительные заболевания глаз, психоз, морскую болезнь; тошноту, возникающую при езде или в полете, рвоту, непроизвольное мочеиспускание (энурез), психоиммунологические или психосоматические нарушения или расстройства, рак, синдром отмены у лиц, употреблявших наркотические лекарственные средства, седативные средства или никотин, травматические повреждения мозга или доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
В настоящее время обнаружено, что модификация А вышеуказанного соединения обладает улучшенным фармакологическим профилем, особенно в случае перорального введения. Это соединение может входить в высокой концентрации в состав композиции, дополнительно включающей некоторые выбранные вспомогательные вещества. Такие композиции характеризуются лучшей ресорбцией соединения и, таким образом, имеют повышенную биодоступность по сравнению с композициями, которые содержат 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид в виде его модификаций В или С.
Соединение в аморфном состоянии также обладает повышенной биодоступностью в виде микросуспензии, но такая форма не подходит для перорального введения человеку.
2-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид в виде модификации В может быть получен в соответствии с заявкой РСТ/ЕР02/08311 или в виде модификаций А, В и С или в аморфном состоянии новым способом, характеризующимся высоким выходом, этот способ описан ниже.
Figure 00000002
N-трет-Бутил-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотинамид
Магний (3,4 г, 137,5 ммоль) суспендируют в атмосфере аргона в 12,0 мл тетрагидрофурана и обрабатывают при кипячении с обратным холодильником раствором 17,6 мл (137,3 ммоль) 2-бром-5-фтортолуола в 20 мл тетрагидрофурана. После добавления первой порции этого раствора объемом 3 мл полученную смесь подогревают до начала реакции Гриньяра (Grignard). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до 50°С и добавляют в течение 10 минут к раствору 10,0 г (97%, 45 ммоль) N-трет-бутил-6-хлорникотинамида в 50 мл тетрагидрофурана (экзотермическая реакция). Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и затем медленно добавляют раствор 17,4 г (68,6 ммоль, 1,5 экв.) иода в 100 мл тетрагидрофурана (экзотермическая реакция). Полученную суспензию перемешивают в течение 1,7 часа при 50°С, обрабатывают при комнатной температуре, используя 50 мл воды, выливают в 150 мл 2 Н водного раствора серной кислоты и обрабатывают, используя 150 мл трет-бутилметилового простого эфира. После энергичного перемешивания фазы разделяют и органическую фазу промывают водным раствором, насыщенным наполовину бикарбонатом и насыщенным наполовину хлоридом натрия. Водные фазы экстрагируют трет-бутил-метиловым простым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивают, концентрируют в роторном испарителе и высушивают под высоким вакуумом при комнатной температуре, получая при этом 17,3 г желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяют в дихлорметане и фильтруют через силикагель, элюируя гексаном и затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, собирают и концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 200 мл, к которому добавляют 400 мл гексана. Полученный раствор концентрируют в роторном испарителе до объема приблизительно 150 мл, затем полученную суспензию обрабатывают, используя 200 мл гексана, и перемешивают в течение 2 часов при 4°С. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодной смесью гексан/этилацетат в соотношении 19/1 (-20°С) и высушивают под высоким вакуумом, получая при этом 8,0 г (выход 55%) N-трет-бутил-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотинамида в виде светло-бежевого порошкообразного вещества. Маточный раствор концентрируют в роторном испарителе, получая при этом 8,5 г оранжевого твердого вещества, которое очищают посредством хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном и затем смесью гексан/этилацетат в соотношении 9/1. Собирают фракции, содержащие продукт, концентрируют и высушивают под высоким вакуумом, получая при этом 3,8 г (выход 25%) N-трет-бутил-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотинамида в виде светло-бежевого порошкообразного вещества.
Масс-спектр (ISP):m/e=321 (M+H+, 36), 273 (N-трет-Bu, 100).
N-трет-Бутил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамид
9,3 г (29,0 ммоль) N-трет-бутил-6-хлор-4-(4-фтор-2-метилфенил)никотинамида растворяют в 28,0 мл диметилсульфоксида и 7,0 г (50,7 ммоль) карбоната калия, а затем добавляют 4,2 мл (43,5 ммоль) тиоморфолина. Полученную суспензию перемешивают при 130°С в течение 17 часов, охлаждают до комнатной температуры и разделяют между 120 мл этилацетата и 250 мл насыщенного наполовину водного раствора хлорида натрия. Фазы разделяют и затем органическую фазу промывают насыщенным наполовину водным раствором хлорида натрия. Водные фазы экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют в роторном испарителе, получая при этом 21,4 г желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество нагревают до 80°С, после чего добавляют по каплям 214 мл н-гексана, получая при этом кипящую суспензию, которой дают остыть до комнатной температуры, после чего дополнительно перемешивают при 0°С в течение одного часа. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодной смесью н-гексан/этилацетат в соотношении 9:1 и высушивают в вакуумном шкафу, получая при этом 10,1 г (выход 90%)N-трет-бутил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида в виде светло-бежевого порошкообразного вещества, имеющего т.пл. 163,7-168,7°С.
Масс-спектр (ISP): m/e=388 (М+Н+, 100).
4-(4-Фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамид
9,7 г (25 ммоль) N-трет-бутил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида суспендируют в 48,5 мл толуола, нагревают до 95°С и добавляют по каплям 24,0 г метансульфоновой кислоты, получая при этом эмульсию, которую перемешивают при 100°С в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры фазы разделяют и затем органическую фазу промывают деионизированной водой. Объединенные водные фазы охлаждают до 0°С, после чего медленно добавляют 28%-ный водный раствор гидроксида натрия для повышения величины рН до приблизительно 12,5. Полученную суспензию экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют в роторном испарителе. Добавляют 100 мл пропилацетата, после чего полученный раствор концентрируют в роторном испарителе. Добавляют вторую порцию, составляющую 100 мл пропилацетата, и полученный раствор концентрируют до приблизительно 23 г, при этом образуется суспензия, к которой добавляют 8,3 мл н-гексана. Суспензию перемешивают при 0°С в течение одного часа. Полученный осадок отфильтровывают, промывают смесью н-гексан/пропилацетат в соотношении 9:1 и высушивают в вакуумном шкафу, получая при этом 8,0 г (выход 97%) 4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида в виде светло-желтого порошкообразного вещества, имеющего т.пл. 198-202°С.
Масс-спектр (ISP):m/e=332 (М+Н+, 100).
Метиловый эфир [4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты
10,5 г (31,7 ммоль) 4-(4-Фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илникотинамида добавляют к раствору 5,8 г (88,9 ммоль) гидроксида калия в 60 мл метанола, охлажденного до 0°С. Дополнительно в один прием добавляют 40 мл метанола и 11,5 г (35 ммоль) (диацетоксииод)бензола (экзотермический процесс). Через 2 часа выдерживания при 0°С реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, разбавляют 250 мл деионизированной воды и концентрируют в роторном испарителе. Полученный остаток разбавляют, используя 200 мл этилацетата, фазы разделяют и затем водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным наполовину водным раствором хлорида натрия. Объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют при пониженном давлении, после чего высушивают под высоким вакуумом, получая при этом 14,9 г метилового эфира [4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты в виде коричневого вязкого маслянистого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Масс-спектр (ISP):m/e=362 (М+Н+, 100).
Метил-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]амин
43,7 мл Red-Al (3,5 М в толуоле) разбавляют, используя 25 мл толуола и добавляют по каплям к раствору 13 г (30,6 ммоль) метилового эфира [4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты в 55 мл толуола при 10°С (процесс экзотермичный). Полученный желтый раствор перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре и 1,5 часа при 50°С. Затем охлаждают до 0°С и медленно выливают в смесь 150 мл 4 Н водного раствора гидроксида натрия и 50 мл льда (очень сильное выделение тепла). После перемешивания в течение 10 минут фазы разделяют, водную фазу экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром, после чего органические фазы промывают насыщенным раствором соли. Объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 10 г метил-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-илпиридин-3-ил]амина в виде коричневого маслянистого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Масс-спектр (ISP):m/e=350 (М+Na+, 17), 318 (М+Н+, 100).
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]изобутирамид
Раствор 8,5 г (26,6 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-пропионилхлорида в 12 мл дихлорметана добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 8,0 г (24,2 ммоль) метил-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]амина и 4,7 мл (33,9 ммоль) триэтиламина в 65 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и выливают в 50 мл 1 Н водного раствора гидроксида натрия. После экстракции фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, после чего органические фазы промывают водой. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении и затем растворитель заменяют на 150 мл этанола. Из этого раствора при 40°С выращивают некоторые кристаллы, медленно добавляют 30 мл воды и перемешивают систему в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 1 часа при 0°С. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом (0°С) и высушивают под высоким вакуумом, получая при этом 13,0 г (выход 76% после 3-х стадий) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]изобутирамида в виде не совсем белого порошкообразного вещества.
Т.пл.=168-170°С.
Масс-спектр (ISP):m/e=600 (М+Н+, 100), 279 (31).
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
5,0 г (8,3 ммоль) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-тиоморфолин-4-ил-пиридин-3-ил]изобутирамида суспендируют в 50 мл метанола и обрабатывают при комнатной температуре, используя 6,4 г (10,4 ммоль) оксона. Полученную суспензию перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 3,4 мл (16,7 ммоль) раствора гидросульфита натрия. Перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем доводят величину рН до приблизительно 8,5, используя насыщенный водный раствор карбоната натрия. Метанол упаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным наполовину водным раствором хлорида натрия. Растворитель заменяют при пониженном давлении с использованием роторного испарителя на 60 мл изопропанола и объем уменьшают до приблизительно 40 мл. Раствор охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 часов и перемешивают дополнительно в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 5 мл изопропанола и высушивают под высоким вакуумом, получая при этом 4,4 г (выход 83,5%) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в виде белого порошкообразного вещества, имеющего т.пл. 135-138°С.
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 8,02 [s, 1H], 7,78 [s, 1H], 7,65 [s, 2H], 6,97 [sbr, 3H], 6,58 [s, 1H, 8 Harom]; 4,17 [m, 4H, СН2-N-CH2; 3,07 [t, 4H, CH2-SO2-CH2]; 2,60-2,12 [m, 6H], 1,52-1,20 [m, 6H, 4 СН3].
Масс-спектр (ISP): m/e=673 (M+CH3CN+H+, 36), 650 (29), 649 (M+NH4 +, 94), 633 (34), 632 (М+Н+, 100), 279 (73).
Различные модификации А, В и С и соединение в аморфном состоянии могут быть получены из 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида следующим образом:
Получение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (модификация А):
10,0 г 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида растворяют в 78,5 г 2-пропанола при кипячении с обратным холодильником. После тонкой очистки фильтрацией раствор перемешивают и в режиме линейного охлаждения охлаждают от 75°С до 10°С в течение 6 часов. Полученную суспензию перемешивают дополнительно в течение 4 часов при 10°С перед тем, как собрать кристаллы посредством фильтрации. Бесцветную жидкость промывают, используя 8,0 г холодного 2-пропанола (10°С) и высушивают в вакууме (5 мбар) при 80°С в течение 12 часов, получая при этом 9,1 г (выход 91%) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в виде кристаллической модификации А.
Кристаллическая модификация А также может быть получена с использованием 1-пропанола вместо 2-пропанола, но в остальном в соответствии с вышеприведенной методикой. В качестве альтернативы кристаллическую модификацию А получают из какой-либо другой известной модификации с выдерживанием в 1-пропаноле, 2-пропаноле или смеси этанол/дихлорметан/вода.
Получение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (модификация В):
4,0 г 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида растворяют в 19,8 г этанола при 75°С. После тонкой очистки фильтрацией полученный раствор перемешивают и в режиме линейного охлаждения охлаждают от 75°С до 20°С в течение 48 часов. После фильтрации бесцветное твердое вещество промывают, используя 4,75 г этанола, и высушивают в вакууме (5 мбар) при 60°С в течение 6 часов, получая при этом 3,4 г (выход 84%) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в виде кристаллической модификации В.
В качестве альтернативы кристаллическую модификацию В получают посредством выдерживания какой-либо другой модификации с использованием ацетонитрила, циклогексана, этанола, н-гексана, метанола, метил-трет-бутилового простого эфира или воды.
Получение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (модификация С):
3,0 г 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в виде модификации А выдерживают при 120°С в вакууме (5 мбар) в течение трех дней. После охлаждения до температуры окружающей среды получают 2,9 г (выход 97%) светло-бежевых кристаллов 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в виде кристаллической модификации С.
Получение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида (аморфное состояние):
Раствор 40 г 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в 400 г дихлорметана быстро концентрируют в вакууме при комнатной температуре, используя роторный испаритель. Полученное светло-бежевое твердое вспененное вещество дополнительно высушивают в вакууме (5 мбар) при температуре окружающей среды в течение 12 часов, получая при этом 39 г (выход 98%) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида в аморфном состоянии.
В качестве альтернативы аморфное соединение получают посредством быстрого упаривания растворов в диоксане, этилацетате, изопропилацетате, метилэтилкетоне или тетрагидрофуране.
Кристаллические модификации и соединение в аморфном состоянии могут быть легко различимыми по физико-химическим характеристикам, как это описано ниже.
Исследование физико-химических характеристик различных кристаллических модификаций:
Порошковая рентгеновская дифракция
Порошковые рентгеновские дифрактограммы регистрируют на дифрактометре "Bruker D8" при отражении. Время измерения для одного шага составляет 1 секунду, шаг 0,02 градуса, Cu К-альфа 1 излучение (1,54056
Figure 00000003
) при 40 кB, 50 мА. Измерение проводят при углах от 2 до 42 2 тэта (2θ).
Кристаллические модификации А, В и С и соединение в аморфном состоянии можно четко различить по соответствующим порошковым рентгеновским дифрактограммам (фиг.1).
На рентгеновской дифрактограмме модификации А имеются максимумы при значениях углов 2 тэта (2θ), равных 4,5, 6,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,2, 10,0, 10,2, 10,9, 11,1, 12,9, 13,4, 14,0, 14,5, 15,1, 15,6, 16,2, 16,5, 17,3, 17,5, 18,0, 18,9, 19,3, 19,5, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 22,7, 23,1 и 23,6.
Инфракрасная спектроскопия (ПК-спектроскопия)
ИК-спектры образцов в виде пленки суспензии в нуйоле (Nujol), состоящей из приблизительно 15 мг образца и приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинками из хлорида натрия, регистрируют, используя ИК-спектрометр с преобразованием Фурье (ИК-ПФ) при пропускании. Спектрометр представляет собой спектрометр "Nicolet 20SXB" или эквивалентный (разрешение 2 см-1, 32 или более сопряженных сканирований, детектор "МСТ").
Кристаллические модификации А, В, С и соединение в аморфном виде легко различить по ИК-спектрам соединения в твердом состоянии (фиг.2, 3).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК-термограммы регистрируют, используя дифференциальный сканирующий калориметр "Mettler-Toledo" (DCS-820, DSC-821 соответственно с сенсорами FRS05, калибровка с использованием бифенила, бензойной кислоты, индия и цинка).
Для проведения измерения образец 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида величиной приблизительно от 2 мг до 6 мг помещают в алюминиевые тигли, взвешенные с высокой точностью и герметично закрытые перфорированными крышками. До начала измерения крышки автоматически прокалывают с получением при этом приблизительно 1,5 мм прорезей. Образцы затем нагревают в потоке азота, приблизительно 100 мл/мин, при скорости нагрева 5 К/мин до максимальной температуры, составляющей 180°С (фиг.4).
Различие кристаллических модификаций А, В и С может быть установлено по соответствующей температуре плавления. Для соединения в аморфном состоянии наблюдается стеклование.
Таблица 1
Термические характеристики типичных образцов модификаций А, В, С и аморфного состояния соединения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Кристаллическая модификация Модификация А Модификация В Модификация С Аморфное состояние
Температура плавления (экстраполированный максимум [°С] по данным ДСК) 137,2 166,7 166,0 -
Температура стеклования (средняя точка второго нагревания), [°С] - - - 81,5
Энтальпия плавления, [Дж/г] 43,0 60,8 46,4 -
Потеря массы (ТГА), [мас./мас.%] 1,3 <0,1 <0,1 0,21
Температуры плавления отдельных партий для модификации А могут варьироваться в пределах 128,3-148,5°С, для модификации В в пределах 161,8-171,3 и для модификации С в пределах 164,8-169,7 в зависимости от содержания в них остаточного растворителя.
Динамическая сорбция паров (DVS)
Кристаллические модификации В и С проявляют весьма схожее DVS-поведение (обратимое поглощение, составляющее<0,1 мас./мас.% воды при от 0 до 90% относительной влажности), которое отличается от поведения соединения в аморфном состоянии (обратимое поглощение, составляющее 0,8 мас./мас.% воды при от 0 до 90% относительной влажности) и от поведения кристаллической модификации А (обратимое поглощение, составляющее 3,1 мас./мас.% воды при от 0 до 90% относительной влажности) (фиг.5).
Показано, что различные физико-химические свойства приводят к различию фармакологических свойств, в особенности, к отличию фармакокинетических параметров, как показано ниже.
Материалы и методы
Кристаллическое вещество, модификации А, В, и С:
Единичные пероральные дозы 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида, модификация А и модификация В, составляющие 2 мг/кг, вводили четырем гончим собакам-самцам (возраст от 5 до 6 лет, масса тела от 11 до 14 кг, перекрестная методика исследования). Композиция представляет собой гранулят тонко измельченного соединения с 20% додецилсульфата натрия (SDS) в желатиновых капсулах.
В дополнение, четырем гончим собакам-самцам (возраст от 4 до 7 лет, масса тела от 11 до 14 кг) вводят единичные пероральные дозы, составляющие 2 мг/кг соединения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид, модификация С, в виде тонко измельченного соединения с 10% додецилсульфата натрия (SDS) в желатиновых капсулах.
Собаки получают 200 г коммерчески доступного корма для собак (Pal® с содержанием жира приблизительно 7%) примерно за 30 минут перед введением соединения.
Соединение в аморфном состоянии:
Две собаки (возраст 8 лет, масса тела от 12 до 14 кг) получают 5 мг/кг соединения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид в аморфном состоянии перорально в виде микросуспензии. Собак кормят до эксперимента и во время проведения эксперимента.
Образцы плазмы отбирают в различные моменты времени. Концентрацию в плазме 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида определяют с использованием селективного ЖХ-МС метода (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией), чувствительность метода 10 нг/мл. Фармакокинетические параметры (например, AUC (сокр. от англ. area under the curve - площадь под кривой), Cmax) определяют посредством математического анализа без использования модели с камерами (non-compartmental analysis) с использованием программы WinNonlin 3,1®.
Результаты (фиг.6-8)
Средние значения Cmax и пероральной биодоступности в 1,7 и 1,9 раз выше после введения кристаллической модификации - формы А по сравнению с модификацией В. По наблюдениям за отдельными животными, 3 из 4 животных проявляют значительные различия по воздействию 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида на плазму после введения кристаллической модификации - формы А (от 2,1-кратного до 3,8-кратного различия в отношении пероральной биодоступности модификации А и модификации В).
Модификация С характеризуется приблизительно теми же средними значениями Сmax и AUC (0-24 час), что и модификация А.
После введения соединения в аморфном состоянии (в виде микросуспензии) средняя экспозиция (количество) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида является более высокой, чем в случае введения кристаллического соединения в желатиновых капсулах (приблизительно в 1,3-2 раза).
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Суммируя, можно отметить, что, как и ожидалось, введение соединения в аморфном состоянии в виде микросуспензии приводит к более высокой экспозиции 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида после перорального введения гончим собакам.
Модификация А проявляет наиболее высокую биодоступность среди трех кристаллических полиморфных модификаций А, В, и С после введения соединения в виде порошка в желатиновых капсулах (содержащих додецилсульфат натрия).
В случае перорального введения кристаллическая модификация А является предпочтительной.
Модификация А соединения 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид и фармацевтически приемлемые соли этого соединения могут быть использованы в качестве лекарственного средства, например в виде фармацевтического препарата. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий.
Модификация А может быть использована вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве носителей для приготовления таблеток, например в качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул, могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и подобные им соединения. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные им вещества. В случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы активного соединения носитель может и не использоваться.
Фармацевтические композиции, кроме того, могут содержать консерванты, агенты, улучшающие растворимость, стабилизаторы, агенты, улучшающие смачиваемость, эмульгаторы, подсластители, подкрашивающие вещества, агенты, улучшающие вкус и запах, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Композиции также могут содержать и другие терапевтически значимые вещества.
Лекарственные средства, содержащие модификацию А или ее фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ их получения, который включает введение модификации А в состав фармацевтической формы вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
В соответствии с настоящим изобретением модификация А, а также ее фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для контроля или профилактики заболеваний, связанных с NK1 рецепторами, например, таких как мигрень, прогрессирующий деформирующий артрит (ревматоидный артрит), астма, бронхиальная гиперреактивность, воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта или для лечения заболеваний, включающих болезнь Паркинсона, беспокойство, страх, тревогу, депрессию, боль, головную боль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, отек, аллергический ринит, болезнь Крона, травмы глаз, воспалительные заболевания глаз, психоз, морскую болезнь; тошноту, возникающую при езде или в полете, рвоту, непроизвольное мочеиспускание (энурез), психоиммунологические или психосоматические нарушения или расстройства, рак, синдром отмены у лиц, употреблявших наркотические лекарственные средства, седативные средства или никотин, травматические повреждения мозга или доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Наиболее подходящими показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются такие, которые включают нарушения или расстройства центральной нервной системы, например, лечение или профилактика некоторых депрессивных расстройств.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и безусловно должна подбираться с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться в день от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Дневная доза может быть введена в виде единичной дозы или разделенной на несколько дозировок, причем, в дополнение, верхний предел может быть превышен, если будет установлено, что для этого имеются показания.
Получение таблеток (влажное гранулирование)
Позиция Ингредиенты, мг/таблетка
  5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Модификация А 5 25 100 500
2. Безводная лактоза "DTG" 125 105 30 150
3. "Sta-Rx 1500" 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Суммарное количество 167 167 167 831
Методика приготовления
1. Смешать компоненты согласно позициям 1, 2, 3 и 4 и гранулировать, используя очищенную воду.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Обработать гранулы с использованием подходящего оборудования для размола.
4. Добавить компонент согласно позиции 5 и перемешивать в течение 3 минут; прессовать с использованием подходящего пресса.
Получение капсул
Позиция Ингредиенты мг/капсула
  5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Модификация А 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 ---
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Суммарное количество 200 200 300 600
Методика приготовления
1. Смешать компоненты согласно позициям 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить компоненты согласно позициям 4 и 5 и перемешивать в течение 3 минут.
3. Поместить в подходящие капсулы.

Claims (3)

1. Новая кристаллическая модификация 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида, отличающаяся следующими параметрами рентгеновской дифрактограммы, полученной с использованием CuKα излучения, при 2θ (угол 2 тэта): 4,5; 6,4; 7,5; 7,7; 8,0; 8,2; 10,0; 10,2; 10,9; 11,1; 12,9; 13,4; 14,0; 14,5; 15,1; 15,6; 16,2; 16,5; 17,3; 17,5; 18,0; 18,9; 19,3; 19,5; 19,9; 20,1; 20,6; 21,0; 21,4; 22,7; 23,1 и 23,6, а также инфракрасным спектром с характеристическими полосами при 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684 см-1, и обладающая экстраполированной температурой плавления по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), составляющей 137,2°С.
2. Фармацевтически приемлемая композиция, обладающая активностью в отношении NK1 рецептора, включающая кристаллическую модификацию 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтически приемлемая композиция по п.2, где кристаллическую модификацию 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида вводят в виде порошка в желатиновых капсулах.
RU2005127216/04A 2003-01-31 2004-01-23 НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА RU2330022C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03002134.9 2003-01-31
EP03002134 2003-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005127216A RU2005127216A (ru) 2006-04-10
RU2330022C2 true RU2330022C2 (ru) 2008-07-27

Family

ID=32798734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005127216/04A RU2330022C2 (ru) 2003-01-31 2004-01-23 НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7160881B2 (ru)
EP (1) EP1592428B1 (ru)
JP (1) JP5026702B2 (ru)
KR (1) KR100700421B1 (ru)
CN (1) CN100562320C (ru)
AR (1) AR042980A1 (ru)
AT (1) ATE366576T1 (ru)
AU (1) AU2004208483B8 (ru)
BR (1) BRPI0406702A (ru)
CA (1) CA2514037C (ru)
CL (1) CL2004000150A1 (ru)
CO (1) CO5580750A2 (ru)
DE (1) DE602004007486T2 (ru)
ES (1) ES2290666T3 (ru)
GT (1) GT200400009A (ru)
HR (1) HRP20050664A2 (ru)
IL (1) IL169600A (ru)
MX (1) MXPA05008171A (ru)
MY (1) MY135785A (ru)
NO (1) NO20053431L (ru)
NZ (1) NZ541243A (ru)
PA (1) PA8594601A1 (ru)
PE (1) PE20040944A1 (ru)
PL (1) PL378404A1 (ru)
RU (1) RU2330022C2 (ru)
TW (1) TWI293294B (ru)
WO (1) WO2004067007A1 (ru)
ZA (1) ZA200505567B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007000198A (es) 2004-07-06 2007-03-15 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
CN102639536B (zh) * 2009-08-27 2015-03-18 尼尔医疗有限公司 吡啶衍生物的无水晶型
CN103755592A (zh) * 2013-12-30 2014-04-30 镇江圣安医药有限公司 (2z)-氰基-3-羟基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2164758T3 (es) 1993-12-29 2002-03-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina sustituidos y su uso como agentes terapeuticos.
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
DE60210760T2 (de) * 2001-04-23 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides

Also Published As

Publication number Publication date
GT200400009A (es) 2004-12-01
AR042980A1 (es) 2005-07-13
TWI293294B (en) 2008-02-11
US20040186100A1 (en) 2004-09-23
JP5026702B2 (ja) 2012-09-19
NO20053431D0 (no) 2005-07-14
MY135785A (en) 2008-06-30
PE20040944A1 (es) 2004-12-14
ZA200505567B (en) 2007-05-30
CO5580750A2 (es) 2005-11-30
PA8594601A1 (es) 2004-09-16
NO20053431L (no) 2005-10-05
ES2290666T3 (es) 2008-02-16
KR20050096964A (ko) 2005-10-06
CN100562320C (zh) 2009-11-25
AU2004208483B2 (en) 2008-03-06
DE602004007486D1 (de) 2007-08-23
MXPA05008171A (es) 2005-10-05
CA2514037A1 (en) 2004-08-12
IL169600A (en) 2010-11-30
EP1592428B1 (en) 2007-07-11
ATE366576T1 (de) 2007-08-15
BRPI0406702A (pt) 2005-12-20
CA2514037C (en) 2012-03-13
CN1744900A (zh) 2006-03-08
CL2004000150A1 (es) 2005-01-07
NZ541243A (en) 2008-04-30
HRP20050664A2 (en) 2006-12-31
AU2004208483A1 (en) 2004-08-12
JP2006514999A (ja) 2006-05-18
WO2004067007A1 (en) 2004-08-12
US7160881B2 (en) 2007-01-09
AU2004208483B8 (en) 2008-04-03
TW200510358A (en) 2005-03-16
EP1592428A1 (en) 2005-11-09
DE602004007486T2 (de) 2008-04-30
KR100700421B1 (ko) 2007-03-28
RU2005127216A (ru) 2006-04-10
PL378404A1 (pl) 2006-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1755596T5 (en) Process for the preparation of atazanavirbisulfat and novel forms
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
JP2018501317A (ja) 安定した、溶媒和物が含まれないアプレミラスト結晶形ｉｉ、及びその製造方法
RU2607515C2 (ru) Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид
UA124728C2 (uk) Кристалічна фумаратна сіль (s)-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл][3-гідрокси-3-(піперидин-2-іл)азетидин-1-іл]метанону
KR20240027877A (ko) 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조
RU2330022C2 (ru) НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА
SK185299A3 (en) Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h- benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine
WO2002064557A2 (en) New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation
CA2518999A1 (en) Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
EA010829B1 (ru) Клопидогрель и его полиморфные формы
US20060100432A1 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
CA3067271A1 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
US20160115165A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
WO2014012480A1 (zh) 氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物
WO2017093773A1 (en) New polymorphic and solvate form of idelalisib
CA2935002A1 (en) Crystals (2) of pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine compound
CN112851640A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途
NO179575B (no) Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110124