CN100491360C - 广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN100491360C
CN100491360C CNB028114809A CN02811480A CN100491360C CN 100491360 C CN100491360 C CN 100491360C CN B028114809 A CNB028114809 A CN B028114809A CN 02811480 A CN02811480 A CN 02811480A CN 100491360 C CN100491360 C CN 100491360C
Authority
CN
China
Prior art keywords
het
alkyl
group
compound
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028114809A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1636006A (zh
Inventor
D·L·N·G·苏尔勒劳克斯
S·M·H·文德维勒
W·G·弗许伦
M·-P·T·M·M·G·德贝图内
H·A·德科克
A·塔里
M·埃拉索拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1636006A publication Critical patent/CN1636006A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100491360C publication Critical patent/CN100491360C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及具有式(I)化合物及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中R1及R8各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2；R1也可以是式(R11aR11b)NC(R10aR10b)CR9-的基团；t是0、1或2；R2是氢或C1-6烷基；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-；R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R4是氢、C1-4烷基OC(＝O)、羧基、氨基C(＝O)、一-或二(C1-4烷基)氨基C(＝O)、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选取代的C1-6烷基；A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-；R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基；R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1O、Het2、Het2O、芳基、芳O或氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1OC1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2OC1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳OC1-4烷基或氨基C1-6烷基；其中在R6的定义中的每个氨基可任选被取代；-A-R6也可以是羟基C1-6烷基；R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1或Het2。本发明还涉及它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及本发明化合物与另一种抗逆转录病毒剂的组合，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。

Description

广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂
本发明涉及2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺，它们作为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及本发明的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺与另一种抗逆转录病毒剂的组合，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。
导致获得性免疫缺陷综合征(AIDDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或***病相关病毒(LAV)、AIDS-相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。到目前为止，已经鉴别出两种不同的类型，也就是HIV-1和HIV-2，以下将用HIV统称这些病毒。
在逆转录病毒的生命周期中的关键途径之一是多蛋白(polyprotein)前体经天冬氨酸蛋白酶的处理，例如在HIV病毒，gag-pol蛋白经过HIV蛋白酶的处理。前体多蛋白经天冬氨酸蛋白酶的正确处理是装配感染病毒颗粒所需的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶是一个有吸引力的目标。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其他抗HIV化合物如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其他蛋白酶抑制剂联合用药于AIDS患者。尽管事实上这些抗逆转录病毒剂非常有用，但它们有一个共同的限制，也就是HIV病毒中的靶酶能够突变使得已知的药物物药效降低，或甚至对这些突变的HIV病毒无效。或者换句话说，HIV病毒对现有的药物物产生不断增长的耐药性。
逆转录病毒且特别是HIV病毒对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV联合疗法的半数患者对治疗没有完全反应，主要是因为病毒对所用的一种或多种药物物有耐药性。而且，已显示有耐药性的病毒被带到新感染的个体后，可导致这些未曾用药(drug-naive)的患者的治疗选择严重受限。因此，在本领域中需要新的化合物用于逆转录病毒的治疗，尤其是用于AIDS的治疗。在本领域中特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对日益增加的更常见的有耐药性的HIV病毒也有活性的化合物。
已知的抗逆转录病毒剂，通常以联合治疗方案给药，如上所述终将导致耐药性。这常迫使医生加大活性药物的血浆水平，以使得该抗逆转录病毒剂可再度有效地对抗突变的HIV病毒。其后果是极不愿有的药物负担的增加。增加血浆水平也导致增加处方治疗的不依从性(non-compliance)的风险。因此，不仅化合物对广泛的HIV突变显示活性是很重要的，在广泛的HIV突变株中对抗突变的HIV病毒的活性与对抗野生型HIV病毒的活性(也定义为折叠耐药性(foldresistance)或FR)之间存在很小的差异或无差异也是很重要的。如此，可以在较长时间内对患者维持相同的联合治疗方案，因为突变的HIV病毒对于活性成分敏感的机会将增加。
寻找对于野生型和多种突变型有高度效力的化合物也很重要，因为如果治疗量可维持最小则可降低药物负担。一种降低此药物负担的方法是发现具有高生物利用度的抗HIV化合物，也就是具有良好的药代动力学和代谢特性，使得每日剂量可最小化且因此取用的药物数量也可最小化。
良好的抗HIV化合物的另一个重要特征是抑制剂的血浆蛋白结合对其功效有很小的影响或甚至无影响。
因此，对于能够对抗广谱HIV病毒突变型且折叠耐药性变异很小、具有良好生物利用度及与血浆蛋白结合对其功效影响很小或甚至无影响的蛋白酶抑制剂有高度的医疗需求。
直到现在，有数种蛋白酶抑制剂在市场上供应或正在研发中。一种特定的核心结构(描述如下)已经公布于多种参考文献，例如WO95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205。其中公开的化合物描述为逆转录病毒蛋白抑制剂。
Figure C02811480D00081
WO 99/67254描述4-取代的-苯基磺酰胺可抑制对多种药物有耐药性的逆转录病毒蛋白酶。
Figure C02811480D00082
令人惊奇地，发现本发明的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑磺酰胺具有有利的药理学及药物动力学特性，它们不只是对抗野生型HIV病毒有活性，还显示对抗对于已知的蛋白酶抑制剂显现耐药性的多种突变HIV病毒的广谱活性。
本发明涉及具有下式的2-(取代的-氨基)-苯并噁唑蛋白酶抑制剂
及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯和代谢物，其中
R1及R8各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可以是下式的基团
Figure C02811480D00091
其中
R9、R10a及R10b各自独立为氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a与其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-，则R9也可为氧代基；
R11a是氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷酯基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或C1-4烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het2、卤素或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t各自独立地是0、1或2；
R2是氢或C1-6烷基；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；其中C1-6烷二基任选被芳基、Het1及Het2取代；
R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R4是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个各自独立地选自以下的取代基所取代：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t，羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，其中与氮原子的连接点为在这些含有所述基团的部分中的C1-6烷二基；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C1-4烷基一-或二取代；
R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基或氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-6烷基；其中在R6的定义中的每个氨基可任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和
-A-R6也可以是羟基C1-6烷基；
R5和-A-R6与其连接的碳原子也可一起形成Het1或Het2。
本发明也设计本发明化合物的氮原子的季胺化作用。碱性氮可用本领域普通技术人员已知的任何试剂季胺化，例如低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物及芳烷基卤化物。
当术语“取代的”用于定义式(I)化合物时，是指在使用“取代的”术语中的指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价数，且取代导致化学稳定的化合物，也就是化合物足够稳定，以从反应混合物分离成可用程度的纯度，且配制成治疗药物。
在本文使用时，术语“卤基”或“卤素”作为基团或基团的一部份时称为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-4烷基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及2-甲基-丙基等。
术语“C1-6烷基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团及戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
术语“C1-6烷二基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。术语“C2-6烯基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从2至6个碳原子及含有至少一个双键的直链及支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从2至6个碳原子及含有至少一个三键的直链及支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“C3-7环烷基”作为基团或基团的一部份时，是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”作为基团或基团的一部份时，是指包括苯基及荼基，两者都可任选被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基及任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1-氧基-C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基-氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在“芳基”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组包括苯基及萘基，两者都可任选被一或多个取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、及任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能团上的任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
术语“卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部份时，定义为被一或多个卤原子，优选是氯或氟原子，更优选氟原子取代的C1-6烷基。例如优选的卤代C1-6烷基包括三氟甲基及二氟甲基。
术语“Het1”作为基团或基团的一部份时，定义为含有3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，优选含5至10个环成员且更优选含5至8个环成员，它含一或多个杂原子环成员，各自独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基及含3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环；所述杂环含一或多个杂原子环成员，各自独立选自氮、氧或硫，且其中在任何氨基官能团上的任选取代基独立选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在“Het1”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组定义为含有3至12个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，更优选含5至10个环成员且最优选含5至8个环成员，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基及含3至12个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，所述杂环含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
术语“Het2”作为基团或基团的一部份时，定义为优选含有3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环，更优选含5至10个环成员且更优选含5至6个环成员，它含一或多个杂原子环成员，每个独立选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在“Het2”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组定义为含有3至12个环成员的芳族单环、二环或三环杂环，优选含5至10个环成员且更优选含5至6个环成员，它含一或多个杂原子环成员，各自独立选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至12个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在本文使用时，(＝O)与其连接的碳原子形成羰基部分，(＝O)与其连接的硫原子形成亚砜，(＝O)2与其连接的硫原子形成磺酰基。
在本文使用时，(＝S)与其连接的碳原子形成硫羰基。
如本文前述中使用的，术语“一或多个”涵盖全部可被取代的C-原子，优选是一、二或三个。
当任何变数(例如卤基或C1-4烷基)在任何组成中出现一次以上时，各定义彼此独立。
在本文中使用的术语“药物前体”是指药学上可接受的衍生物例如酯、酰胺类及磷酸酯，使得衍生物在活体内经生物转化的产物是在式(I)化合物中定义的活性药物。Goodman及Gilman全面介绍药物前体的文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，13-15页)，并于本文供参考。通过修饰存在于化合物上的官能团制备本发明化合物的药物前体，使得当修饰物分解时，不论是常规操作还是在活体内，都可形成母体化合物。药物前体包括其中羟基例如在不对称碳原子上的羟基或氨基键结至任何基团的本发明化合物，当药物前体给予患者后，分解而分别形成游离羟基或游离氨基。
典型的药物前体实例描述在例如WO 99/33795、WO99/33815、WO 99/33793及WO 99/33792中，全都通过引用结合到本文中。
药物前体的特征是有极佳的水溶性、增加的生物利用度且容易在活体内代谢成活性抑制剂。
用于医疗用途时，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子为药学上或生理上可接受的那些盐。但是含有药学上不可接受的抗衡离子的盐也可用在例如制备或纯化药学上可接受的式(I)化合物中。全部盐，不论是药学上可接受或不可接受的，都包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以形成的药学上可接受或生理上可耐受的加成盐形式可以使用适当的酸方便地制备，例如无机酸，如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸。
反过来说，所述酸加成盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机及无机碱处理后，也可转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐例如苄星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。
反过来说，所述碱加成盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离酸形式。
术语“盐”也包括本发明化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式。这种形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中一或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物也可存在互变异构形式，这种形式虽然没有在上式中明确指出，但是也打算包括在本发明的范围内。
术语本发明化合物的立体化学异构形式在本文中使用时，定义为通过相同顺序的键连接相同原子但是有无法互变的不同三维空间结构的本发明化合物可形成的全部可能的化合物。除非另外提到或指出，化合物的化学名称包括该化合物可有的全部可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物可含该化合物的基本分子结构的全部的非对映异构物及/或对映异构物。本发明化合物的全部立体化学异构形式，不论是纯的形式或彼此的混合物，都包括在本发明的范围内。
本文提到的化合物及中间体的纯的立体异构形式定义为其中实质上不含该化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构物或非对映异构形式的异构物。具体地说，术语“立体异构体纯的”是指具有立体异构过量至少80％(也就是最少90％的一种异构物及最多10％的其他可能的异构物)至高达立体异构过量100％(也就是100％的一种异构物及没有其他异构物)的化合物或中间体，更尤其是具有立体异构过量90％至高达100％，甚至更尤其是具有立体异构过量94％至高达100％，且最尤其是具有立体异构过量97％至高达100％的化合物或中间体。术语“对映异构体纯的”及“非对映异构体纯的”必须在相同方式下理解，但是为分别对于所指的混合物的对映异构体过量及非对映异构体过量。
本发明化合物及中间体的纯的立体异构形式可通过应用本领域中已知的方法获得。例如，对映异构物可用光学活性酸将其非对映异构物盐通过选择性结晶法而彼此分离。或者是，通过使用手性固定相的层析技术将对映异构物分离，所述纯的立体化学异构形式也可衍生自对应的纯立体化学异构形式的适当的起始原料，条件是反应是在立体特异性下进行。优选如果需要特异性立体异构物时，该化合物是通过立体特异性的制备方法合成。这些方法将适宜使用对映异构体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构性外消旋体可通过常规方法分别获得。可便利地使用适当的物理分离方法，例如选择性地结晶法及层析法，例如柱层析法。
本领域的专业人员清楚了解式(I)化合物含有至少一个不对称中心且因此可存在不同的立体异构形式。此不对称中心用星号(*)表示在下图中。
可存在于式(I)化合物中的各不对称中心的绝对构型可用立体化学描述符号R及S表示，此种R及S符号对应于在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则，用星号(*)标示的碳原子优选具有R结构。
本发明也打算包括出现在本发明化合物中的原子的全部同位素，同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子，举例但不作限制，氢的同位素包括氚及氘，碳的同位素包括C-13及C-14。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似的术语是指包括通式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯及代谢物，以及它们的季氮类系物。
一组合适的的化合物是根据式(I)的那些化合物，其中
R9、R10a及R10b各自独立地是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1- 4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；
R11a为氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷酯基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或C1-4烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R11b为氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被以下取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11h可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t为0、1或2；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；
R4为氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个选自以下的取代基取代：芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；和
R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基或氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；其中在R6的定义中的每个氨基可任选由一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基。
一组特别的化合物是那些其中采用一或多个下列限制的式(I)化合物：
R1为氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更尤其是，R1为含5至8个环成员的饱和或部份不饱和的单环或二环杂环，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员且其任选被取代，或为任选被一或多个取代基取代的苯基；
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更尤其是，L为-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中在各情形下C(＝O)基团均连接至NR2部分；
R3为芳基C1-4烷基，尤其是芳基甲基，更尤其是苯基甲基；
R4为任选取代的C1-6烷基，尤其是未被取代的C1-6烷基或任选被一或多个取代基取代的C1-6烷基，其中取代基选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基及任选被一-或二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、Het1及Het2；
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-，特别是A为1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基或-C(＝O)-；
R5为氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C1-4烷基一-或二取代，特别是R5为氢或C1-6烷基；
R6为C1-6烷氧基、Het1、芳基、氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；其中每个氨基可任选被取代，特别是R6为C1-6烷氧基、任选取代的氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6为C1-6烷基；
-A-R6为羟基C1-6烷基；或
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1。
一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中R1为Het1、芳基、Het2-C1-6烷基；R2为氢；L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，其中在每种情况下C(＝O)连接于NR2部分上；R3为苯基-甲基；和R4为C1-6烷基。
另一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中A为C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5为氢或甲基；R6为C1-6烷氧基、Het1、氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；其中每个氨基可任选被取代。
一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氢或甲基；R6是Het2；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是Het2C1-4烷基；其中每个氨基可任选被取代。
另一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中A是-C(＝O)-且R6是C1-6烷氧基或C1-6烷基。
另一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中A是-C(＝O)-且R6是Het2、Het1或任选一-或二取代的氨基C1-6烷基。
一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中-A-是羰基和R6是芳基、Het1C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；其中所述氨基可任选被取代；或-A-是羰基，R6是C1-4烷基且R5是Het1C1-6烷基或氨基C1-6烷基；其中所述氨基可任选被C1-4烷基一-或二取代。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中-A-为C1-6烷二基且R6为氨基或Het1；其中所述氨基可任选被C1-4烷基一-或二取代。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中在R1的定义中的Het1为含5或6个环成员的饱和或部份不饱和的单环杂环，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员且它任选在一或多个碳原子上被取代。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中L为-O-C1-6烷二基-C(＝O)-。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-；其中与氮原子的连接点为含有所述基团的这些部分中的C1-6烷二基；
R5为氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C1-4烷基一-或二取代；
如果-A-为-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和
如果-A-为C1-6烷二基，则R6为氨基、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基；和
如果-A-为C1-6烷二基-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
其中在R6的定义中的每个氨基可任选由一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1，其中Het1由至少一个氧代基取代。
一组特别的化合物是那些其中使用一或多个下列限制的式(I)化合物：
R1为氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更尤其是，R1为含5至8个环成员的饱和或部份不饱和的单环或二环杂环，它含一或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员且其任选被取代，或为任选被一或多个取代基取代的苯基；
R2为氢；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更尤其是，L为-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中在各情形下C(＝O)基团均连接至NR2部分；
R3为芳基C1-4烷基，尤其是芳基甲基，更尤其是苯基甲基；
R4为任选取代的C1-6烷基，尤其是未取代的C1-6烷基或任选被一或多个取代基取代的C1-6烷基，其中取代基各自独立选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基及任选被一-或二取代的氨基，其中取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、Het1及Het2；
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-，特别是A为1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基或-C(＝O)-；
R5为氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C1-4烷基一-或二取代，特别是R5为氢或C1-6烷基；
R6为C1-6烷氧基、Het1、芳基、氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-6烷基；其中每个氨基可任选被取代，特别是R6为C1-6烷氧基、任选取代的氨基；并且如果-A-不为C1-6烷二基时，则R6为C1-6烷基；
-A-R6为羟基C1-6烷基；或
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中-A-为C1-6烷二基且R6为氨基或Het1；其中所述氨基可任选被C1-4烷基一-或二取代。
另一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-；其中与氮原子的连接点为含有所述基团的这些部分中的C1-6烷二基；
R5为氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C1-4烷基一-或二取代；并且
如果-A-为-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和
如果-A-为C1-6烷二基，则R6为氨基、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基；和
如果-A-为C1-6烷二基-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
其中在R6的定义中的每个氨基可任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1- 4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1，其中Het1由至少一个氧代基取代。
另一组化合物是那些式(I)化合物，其中R1为Het2C1-6烷基，L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-；尤其是R1定义的Het2部分为含5或6个环成员的芳族杂环，它含一或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员，更尤其是Het2部分为含5或6个环成员的芳族杂环，它含二或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员。
本发明化合物的磺酰胺的SO2部分适合在苯并噁唑部分的氮的对vis-à-vis位。
另一组合适的的化合物是那些式(I)化合物，其中A为C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5为氢或甲基；且R6为C1-6烷氧基、Het1、Het2、氨基或氨基C1-6烷基；其中每个氨基可任选被一-或二取代；其中所述取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基。
另一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1为Het2或Het2C1-6烷基；其中R1定义中的所述Het2为含有至少一个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环；L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-；A为C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5为氢或甲基；且R6为C1-6烷氧基、Het1、Het2、氨基或氨基C1-6烷基；其中每个氨基可任选被一-或二取代，其中所述取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基。
另一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1为2-噻唑基甲基-；且L为-O-C(＝O)-。
另一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R5为氢；A为-C(＝O)-；而R6为Het2；其中所述Het2含5或6个环成员和一个选自氮、氧或硫的杂原子。
另一组化合物是那些式(I)化合物，其中R1为Het1，它具有8个环成员和2个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子；L为-O-C(＝O)-；R5为氢或甲基；A为-C(＝O)-、C1-6烷二基；且R6为任选一-或二取代的氨基C1-4烷基、Het1或Het2；其中所述Het2含5或6个环成员和1个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述氨基取代基各自独立选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基。
式(I)化合物通常可使用描述于WO95/06030、WO 96/22287、WO96/28418、WO96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465及WO97/18205中的类似方法制备。
制备本发明化合物的具体反应步骤描述如下。在下述的制备中，反应产物可从介质中分离，并且如果必需的话，可根据本领域中一般已知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法、研磨法及层析法。
流程A
Figure C02811480D00271
根据EP-A-0,445,926描述的方法制备2-乙酰氨基-6-氯磺酰基苯并噁唑(中间体a-2)。
通过根据WO 97/18205描述的以及流程C描述的方法制备的中间体a-3与中间体a-2在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，并在碱例如三乙胺存在下，在低温例如在0℃下反应，制备中间体a-4。在中间体a-3中的Boc基团是保护的叔丁氧基羰基。它可方便地用另一个合适的保护基团例如苯二酰亚氨基或苄氧基羰基取代。使用中间体a-4作为起始原料，中间体a-5可用酸例如在合适的溶剂例如二氯甲烷中的三氟乙酸去除保护。得到的中间体可进一步与式R1-L-(离去基团)的中间体在碱例如三乙胺的存在下及任选在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或醇例如叔丁醇存在下，并在合适的溶剂例如二氯甲烷中反应，由此形成中间体a-6。具体地说，式R1-C(＝O)-OH的中间体适于进一步与中间体a-5反应。
或者，中间体a-4可用强酸例如在异丙醇中的氢氯酸，在合适的溶剂例如乙醇与二噁烷的混合物中去除保护，由此制备中间体a-7。中间体a-8可以以类似于对制备中间体a-6所述的方法制备。
流程A描述的方法也可以用于制备式a-6的中间体，其中苯并噁唑被氨基甲酸酯而不是被酰胺取代。
流程b
Figure C02811480D00281
中间体b-4可以根据在流程A中描述的方法制备。中间体b-5可通过例如使2(3H)-苯并噁唑酮衍生物b-4在碱如氢氧化钠的存在下回流制备。然后在合适的溶剂如乙醇中，在回流温度下，用试剂如烷基黄原酸钾盐(二硫代碳酸烷基酯钾盐)可使所述中间体b-5再次环化，由此制备式b-6的2(3H)-苯并噁唑硫酮。然后在合适的溶剂如乙腈中，用式H2N-A-R6可使中间体b-6衍生化，得到中间体b-7。采用本领域已知的技术，例如在氢气的存在下，在合适的溶剂中，使用披钯碳可以进行脱苄基作用。然后在碱如三乙胺的存在下和在EDC或醇例如叔丁醇存在下，并在合适的溶剂例如二氯甲烷中，使如此形成的式b-8中间体与式R1-L-(离去基团)的中间体反应，由此获得中间体b-9。
一种制备乙酰胺取代的苯并噁唑的具体方法描述于流程C中。
流程C
为获得式c-2的酰胺，可在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如1，4-二氧六环中，使按照如流程A中所述方法制备的中间体c-1与氯代乙酰氯或官能化的类似物反应。所述中间体c-2可以进一步与式NRaRb的胺反应，其中Ra和Rb如同变量R6的氨基上的可能的取代基的定义。
制备乙酰胺取代的苯并噁唑的另一种具体方法示于流程D中。
流程D
Figure C02811480D00301
在含水媒介物如水和二氧六环的混合液中，用碱如碳酸钠处理按照流程A中所述方法制备的中间体d-1，可以制备中间体d-2。在流程D中所述获得中间体d-6的合成步骤完全与在上述合成流程中所述的反应步骤相同。
在上述制备中使用的多种中间体及起始原料是已知的化合物，而另一些则可根据本领域中用于制备所述化合物或类似化合物的已知方法制备。
流程E
中间体e-2，对应于流程A的中间体a-3，可通过在合适的溶剂例如异丙醇中，添加式H2N-R4的胺至中间体e-1中而制备。
流程F
Figure C02811480D00311
将2-氨基苯并噁唑f-1在二氯甲烷中的混合物在惰性气氛如氮气下搅拌。加入R6-COOH、EDC和HOBT(1-羟基-1-H-苯并***)。于室温下搅拌该混合物48小时。加入水，用二氯甲烷提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，在硅胶上纯化，得到f-2。
根据本领域中用于转化三价氮成为其N-氧化物形式的已知方法，也可将式(I)化合物转化成对应的N-氧化物形式。进行该N-氧化反应通常是通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如苯过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤基取代的苯过氧酸例如3-氯-苯过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级链烷醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
一组重要的中间体为那些式a-8、b-8或c-1的中间体，其中-A-R6为氢。所述中间体也可以具有与式(I)化合物的那些药理学特性类似的药理学特性。
本发明化合物可因此以其本身作为药物或与其他药物的混合物或以药物制剂的形式用于动物，最好是哺乳动物中，且特别是用于人类中。
另外，本发明涉及药物制剂，它含有至少一种式(I)化合物的有效剂量作为活性成份，加上常用的药学上无害的赋形剂及辅剂。此药物制剂通常含0.1至90重量％的式(I)化合物。此药物制剂可用本领域的专业人员已知的方法制备。为此目的，将至少一种式(I)化合物以及一或多种固体或液体医药赋形剂和/或辅剂且如果需要结合其他药用活性化合物配制成合适的用药形式或剂型，它可随后作为药物用在人类医疗或动物医疗中。
含根据本发明化合物的药物可口服给药、不经肠道给药例如静脉、直肠、吸入或局部用药，较佳的用药是由个别情形决定，例如所治疗疾病的具体情况。优选口服用药。
本领域的专业人员根据其基本专业知识可熟悉适用于所需的医药制剂的辅剂。除了溶剂以外，也可使用胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂及其他活性化合物载剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡沫剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、达到储存效应的试剂、缓冲物质或着色剂。
由于它们的有利的药学性质，尤其是它们对抗多重药物耐药性HIV蛋白酶的活性，本发明化合物可用于治疗HIV感染的个体及用于这些个体的预防。通常，本发明化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，该病毒的存在是通过蛋白酶的介导影响或决定。用本发明化合物可以预防或治疗的疾病，尤其是与HIV及其他病原性逆转录病毒相关的疾病，包括AIDS、AIDS相关复症(ARC)、进行性泛发性***病(PGL)以及逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介导的痴呆及多发性硬化。
本发明化合物或任何其亚组可因此作为药物用于对抗上述疾病，所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效量全身性用药至感染HIV的患者以对抗与HIV及其它致病的逆转录病毒尤其是HIV-1。相关的疾病因此，本发明化合物可用于制备药物用于治疗与HIV及其他致病的逆转录病毒相关的疾病，尤其是用于治疗感染对多种药物有耐药性的HIV病毒的患者的药物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其亚组在制备用于在哺乳动物中治疗或对抗对多种药物有耐药性的逆转录病毒感染相关的感染或疾病，尤其是HIV-1感染的药物中的用途。因此，本发明也涉及一种治疗逆转录病毒感染或与对多种药物有耐药性的逆转录病毒感染相关疾病的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其亚组给予有需要的哺乳动物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其亚组在制备用于抑制感染对多种药物有耐药性的逆转录病毒的哺乳动物中的该病毒的蛋白酶的药物中的用途，尤其是HIV-1逆转录病毒。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于抑制对多种药物有耐药性的逆转录病毒复制，尤其是HIV-1复制的药物中的用途。
也发现本发明化合物可用于在活体外抑制含HIV或预期暴露至HIV的样本，因此，本发明化合物可用于抑制存在于含有或怀疑含有或暴露至HIV的体液样本中的HIV。
抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的组合也可作为药物使用。因此，本发明也涉及含(a)本发明化合物及(b)其他抗逆转录病毒化合物的产品，作为联合的制剂供同时、分开或依序使用以治疗逆转录病毒感染，尤其是治疗对多种药物有耐药性的逆转录病毒的感染。因此，为了对抗或治疗HIV感染、或与HIV感染相关的感染及疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复症(ARC)，本发明化合物可与下列药物组合以联合用药，例如结合抑制剂例如葡聚糖硫酸盐、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4；融合抑制剂例如T20、T1249、SHC-C；共同受体结合抑制剂例如AMD3100(Bicyclams)、TAK 779；RT抑制剂如膦甲酸(foscarnet)及药物前体；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴克(Abacavir)、FTC、DAPD、dOTC；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-C1TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、TMC-120、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A(红厚壳属植物提取物)、SJ-3366、TSAO、4”-去氨化TSAO；RNAseH抑制剂例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制例如L708906、L731988；蛋白酶抑制剂例如氨普奈韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS186316、BMS232632、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、DMP450、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD 177298、PD178390、PD178392、PNU140135、山楂酸、U-140690；糖基化抑制例如粟精胺、脱氧吉瑞霉素。
此组合在部份情形下可提供协同效应，因而可预防、基本上减轻或完全消除病毒感染及其相关的症状。
本发明化合物用药时也可联合免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、及纳曲酮)、抗生素(例如依西酸喷他脒)、细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子(例如CCR5)或激素(例如生长激素)，使减轻、对抗或消除HIV感染及其症状
本发明化合物用药时也可与施加药物至患者后的代谢调节剂联合使用。这些调节剂包括干扰细胞色素代谢的调节剂，例如细胞色素P450。已知数种同功酶存在于细胞色素P450中，其中一种是细胞色素P450 3A4，利托那韦是一种通过细胞色素P450的代谢调节剂实例。
对于口服用药形式，本发明化合物可与适当的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常用的方法制成合适的用药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。合适的惰性载剂的实例为***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、或淀粉尤其是玉米淀粉。在此情形下此制剂可作为干燥及湿润颗粒进行。合适的油性赋形剂或溶剂为植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也可作为其他用药形式的辅剂使用。
对于皮下或静脉用药，将所述活性化合物，如果需要也可与常用物质例如增溶剂、乳化剂或其他辅剂一起加入溶液、悬浮液或乳液中。式(I)化合物也可冷冻干燥并使用所得的冷冻干燥物制备注射或输注的制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是上述不同溶剂的混合物。
例如以气溶胶或喷雾剂形式用药的合适药物制剂为式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂例如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要时，所述制剂中也可另外含其他医药辅剂例如表面活性剂、乳化剂及稳定剂以及抛射剂，这种制剂通常含浓度从约0.1至50％，尤其是从约0.3至3％重量的活性化合物。
为了增加式(I)化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性，适于应用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。助溶剂例如醇类也可改进式(I)化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，由于其水溶性增加，明显地更适于加入目标化合物的盐。
适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚及其混合的醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的一或多个羟基被下列取代基取代：C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-6烷酯基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的络合剂和/或增溶剂是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合的醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基丙基及羟基乙基醚化。
配制本发明化合物结合环糊精或其衍生物的一种重要方法已描述于EP-A-721,331中，虽然其中描述的制剂含有抗真菌活性成份，它们同样也适于配制本发明的化合物，其中描述的制剂特别适于供口服用药且含抗真菌剂作为活性成份，足量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，水性酸性介质作为整个液体载剂且醇性助溶剂大幅简化组合物的制备。所述制剂也可通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味剂而更可口。
增加本发明化合物在药用组合物中的溶解度的其他常用方法描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014中，全都通过引用结合到本文中。
更详细地说，本发明化合物可配制成药用组合物，其中含有治疗有效量的颗粒，该颗粒是由含(a)式(I)化合物及(b)一或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体组成。
术语“固体分散体”是指含有至少两种成份的固体状态的***(异于液体或气体状态)，其中一种成份大概平均分散在另一种或多种成份中。当该成份的所述分散体使得此***为化学及物理性一致或均匀分布或组成热力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固体溶液优选是物理***，因为其中的成份通常容易被用药的有机体生物利用。
术语“固态分散体”也包括比固体溶液较不均匀分布的分散物。这种分散物化学上或物理上不是均匀分布或含一个以上的相。
有利地，在颗粒中的水溶性聚合物是当其溶解成为2％水溶液时，在20℃溶液的表观粘度为1至100mPa.s的聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代程度从约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的HPMC通常可溶于水，甲氧基取代程度是指纤维素分子中每个无水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数。羟基丙基摩尔取代是指与纤维素分子中各无水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
制备上文定义的颗粒可先制备所述成份的固体分散物，且随后任选地粉碎或研磨该分散物，存在多种技术可用于制备固态分散体，包括熔化-挤压、喷雾-干燥及溶液-蒸发，优选熔化-挤压。
还可方便地配制本发明化合物成为纳米粒的形式，在其表石吸附有足够量的表面改性剂可保持有效平均粒径低于1000纳米。相信有用的表面改性剂包括那些物理性吸附在抗逆转录病毒药物的表面但没有化学性键结合至抗逆转录病毒药物上的表面改性剂。
合适的表面改性剂可优选选自已知的有机及无机药用赋形剂。此赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子性及阴离子性表面活性剂。
配制本发明化合物的另一个重要方法涉及一种药用组合物，其中将本发明化合物掺混在亲水性聚合物中且施加此混合物在许多小珠粒上作为包衣薄膜，因而得到有良好生物利用度的组合物，它可方便地制备且适于制备为药物剂型供口服用药。
所述珠粒包括(a)中间圆形或球形的核心、(b)亲水性聚合物及抗逆转录病毒药物的包衣薄膜及(c)密封的包衣薄膜聚合物层。
在球珠中适于作为核心的物质有多种，条件是所述物质是药学上可接受的且有合适的尺寸及硬度。这种物质的实例是聚合物、无机物质、有机物质及糖类及其衍生物。
本发明另一方面涉及一种药剂盒或容器，其中含有有效量的式(I)化合物，可在测试或试验中用作测定潜在的药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的能力的标准物或试剂，本发明的此方面可在药物研究计划中找到其用途。
在产生耐药性的疾病例如HIV的临床管理中，本发明化合物可用于表型耐药性监视试验，例如已知的重组试验。特别有用的耐药性监视***是称为AntivirogramTM的重组试验。AntivirogramTM是一种高度自动化、高物料通过量、第二代的重组试验法，它可测量敏感性，尤其是病毒对本发明化合物的敏感性(Hertogs K，de BethuneMP，Miller V et al.Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)；269-276，通过引用结合到本文中)。
本发明化合物也可连结至马来酰亚胺或其衍生物上而形成共轭体。
本发明化合物或其生理上可耐受的盐的用药剂量是由个体病例决定的，且通常是根据个体病例的病情调整以得到最佳的效果。因此其当然取决于用药频率及选用的化合物在治疗或预防各个病例时的功效与作用持续时间，而且也取决于感染和症状的性质和严重性以及所治疗的人类或动物的性别、年龄、体重及个体反应，以及此医疗是否是急性或预防性的。通常，式(I)化合物在用药至体重约75kg的患者时，每日剂量为1mg至3g，适宜为1mg至1g，优选3mg至0.5g，更优选5mg至300mg。此给药剂量可以以单一剂量的形式或分成数个例如二、三或四个单独的剂量用药。
实验部份
式(I)化合物及其中间体的制备
实施例1：制备化合物1
a)将5g2-乙酰氨基苯并噁唑和20ml氯代磺酸在二氯甲烷中的混合物加热至60℃2小时。冷却后，将该混合物倾入到冰中。分离有机层，经硫酸镁干燥，由此得到2-乙酰氨基-6-氯代磺酰基苯并噁唑(中间体1)。
b)于0℃，将3.4g[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(用类似于WO 97/18205中的所述方法制备)和2.6g三乙胺在100ml二氯甲烷中的混合物搅拌。然后加入2.8g2-乙酰氨基-6-氯代磺酰基苯并噁唑，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用水洗涤后，分离有机层，干燥并蒸发。再将获得的棕色固体在温热的二异丙基醚中浆化，冷却并过滤，由此得到88％(5.1g)中间体2：
Figure C02811480D00391
c)向1.2g中间体2在25ml二氯甲烷中的混合物中加入2.3ml三氟乙酸。于室温下将该反应化合物搅拌6小时。加入额外量的二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机层并减压蒸发，得到970mg(99％)中间体3：
Figure C02811480D00392
d)向1.1g中间体3和364mg三乙胺在二氯甲烷中的混合物中加入685mg的1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(描述于WO9967417中)。将此混合物在室温搅拌12小时，在减压下将二氯甲烷蒸发后，在硅胶上纯化粗产物，如此获得900mg化合物1(收率59％)。
实施例2：制备化合物5
a)于0℃，将1g[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸1.1-二甲基乙酯和901mg三乙胺在40ml二氯甲烷中的混合物搅拌。然后加入1g 2-(乙氧基氨基甲酰基)-6-氯代磺酰基苯并噁唑并于室温下将该反应混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠洗涤后，分离有机层，干燥并蒸发，得到1.7g(94％)中间体4：
Figure C02811480D00401
b)向1.7g中间体4在25ml二氯甲烷中的混合物中加入3.2g三氟乙酸。于室温下将该反应混合物搅拌6小时。加入额外量的二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机层并减压蒸发，得到1.4g(99％)中间体5：
Figure C02811480D00402
c)将380mg中间体5、107mg 1-羟基苯并***、154mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和143mg 2-(2，6-二甲基苯氧基)乙酸在20ml二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌过夜。然后用5％ HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应混合物。分离有机层，干燥并蒸发。残留物经制备性HPLC纯化，得到141mg(28％)中间体5。
实施例3：制备化合物3
向1.2g中间体5和364mg三乙胺在二氯甲烷中的混合物中加入685mg 1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(描述于WO9967417中)。将此混合物在室温下搅拌12小时，在减压下将二氯甲烷蒸发后，在硅胶上纯化粗产物，如此获得1.1g(70％)化合物3。
实施例4：制备化合物2
a)于0℃，向8gβ-[双(苯基甲基)氨基]-α-[[(2-甲基丙基)氨基]甲基]-，(αR，βS)-苯丙醇(根据WO 95/14653的方法制备)和3.2g三乙胺在150ml二氯甲烷中的混合物中加入3.9g的6-氯代磺酰基-苯并恶唑(如在EP 0403947中所述制备)。于室温下搅拌24小时后，用饱和碳酸氢钠洗涤该反应混合物，得到8g中间体6：
Figure C02811480D00411
b)将5.2g中间体6在60ml 10％氢氧化钠溶液中的混合物加热至回流过夜。冷却后，用15％ HCl将该反应化合物酸化至pH＝8。用乙酸乙酯提取水相两次，得到3g中间体7：
Figure C02811480D00412
c)向1.5g中间体7的乙醇溶液中加入361mg黄原酸乙基钾。将该混合物回流16小时后，真空除去乙醇。向该残留物中加入水。酸化至pH＝6后，过滤沉淀，干燥后得到1.4g中间体8：
d)将500mg中间体8和70mg N，N-二甲基乙二胺在对-二甲苯中的混合物加热至110℃3小时。蒸发溶剂后，经柱层析纯化，得到181mg中间体9：
Figure C02811480D00421
e)用Pd/C和氢气进行脱苄基作用，得到中间体10：
Figure C02811480D00422
f)向95mg中间体10和27mg三乙胺在二氯甲烷中的混合物中加入51mg 1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(描述于WO9967417中)。将此混合物在室温搅拌12小时，在减压下将二氯甲烷蒸发后，在硅胶上纯化粗产物，获得83mg(70％)化合物2。
以类似的方式，制备化合物4、6、7和8。
实施例5：合成化合物10
Figure C02811480D00423
将0.23g异烟酸、0.36g EDC和12mg HOBT混和并加入到在40ml二氯甲烷中的1g 2-氨基苯并噁唑中间体11中。于室温、惰性氮气氛下，将该混合物搅拌48小时。加入50ml水，用二氯甲烷提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂。在硅胶上纯化，得到0.57g(48％)化合物10。
实施例6：
Figure C02811480D00431
将2.5g2-氨基苯酚(6-1)及20ml乙酸乙酯的混合物加热至45℃。在混合物中加入3g溴化氰，将混合物在45-50℃搅拌12小时，冷却至室温后，加入在15ml水中的1.5g氢氧化钠。将有机层分离并用盐水清洗至中性pH。加入甲苯(5ml)并将溶剂去除，得到2.71g(88％)2-氨基苯并噁唑(6-2)。
将7.5ml氯磺酸在室温及惰性气氛(氮气)下搅拌，少量多次加入5g的2-氨基苯并噁唑(6-2)。添加6-2期间使温度保持在30-60℃。将混合物在80℃加热2小时。使温度保持在65℃的同时逐滴加入5.3g亚硫酰氯。将混合物搅拌2小时。冷却至0℃后加入10ml乙酸乙酯及10ml碳酸钠溶液(1当量)。将有机层从水层分离并将后者用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层通过氯化钙干燥，得到7.8g(90％)2-氨基-6-氯磺酰基苯并噁唑(6-3)。
实施例7
Figure C02811480D00441
将1g甲醇钠及10ml甲苯的混合物在0℃及氮气氛下搅拌。保持温度在5-10℃的同时逐滴加入1.9g氯乙酸甲酯(7-1)及1.1g甲酸甲酯的混合物。将混合物在0℃搅拌2小时。用水清洗后，将有机层干燥并在减压下蒸发，得到2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(7-2)。
将2.4g 2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(7-2)、20ml水及1.75g硫脲的混合物回流2小时，使混合物冷却至室温，加入0.25g桦炭(norit)并过滤。在滤液中加入2.5当量氢氧化钠直到中性pH。过滤后得到1.23g(44％)的2-氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(7-3)。
将2.15g亚硝酸异戊酯及10ml二噁烷的混合物在80℃及氮气氛下搅拌。逐滴加入1.23g2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(7-3)在20ml二噁烷的溶液，将混合物回流2小时，冷却至室温后，加入30ml乙酸乙酯。将混合物用盐水清洗并干燥，在减压下将溶剂蒸发，将粗产物在硅胶上纯化，得到0.54g(48％)的噻唑-5-羧酸甲酯(7-4)。
将0.54g噻唑-5-羧酸甲酯(7-4)及10ml四氢呋喃(THF)的混合物在0℃及氮气氛下搅拌。逐滴加入0.16g氢化铝锂及5ml***的混合物。在0℃1小时后，加入水及20％氢氧化钠并搅拌30分钟。将混合物通过decalite过滤并通过与甲苯共沸蒸馏将溶剂去除，得到0.3g(69％)的噻唑-5-基甲醇(7-5)。
实施例8
将1.15g噻唑-5-基-甲醇(8-1)及1.2g三乙胺(TEA)在25ml二氯甲烷(DCM)中的混合物在室温及氮气氛下搅拌。然后加入2.56gN，N’-二琥珀酰亚胺碳酸盐并将所得的混合物搅拌10-15分钟。将溶液再搅拌2小时，所得的中间体(8-2)直接用在下一个与胺(8-3)的反应，也可使用其盐替代胺。
将2g三乙胺及5g胺(8-3)添加至40ml二氯甲烷中并将所得的混合物在室温搅拌，随后逐滴加入一份含8-2的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，将反应混合物用水清洗并干燥，得到化合物(8-4)。
Figure C02811480D00451
表1
根据上述方法制备本发明化合物，如果没有指明立体化学，此化合物是以外消旋混合物存在。
Figure C02811480D00461
Figure C02811480D00462
Figure C02811480D00471
Figure C02811480D00481
Figure C02811480D00491
抗病毒分析：
在细胞试验中检测本发明化合物的抗病毒活性。此试验证明这些化合物对于野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)具有强力的抗HIV活性。此细胞试验根据下列步骤进行。
细胞试验的实验方法
将HIV-或模拟-感染的MT4细胞在不同浓度抑制剂存在下培养5天。在培养期结束后，在无任何抑制剂存在的对照组培养液中，全部感染HIV的细胞都被复制的病毒杀死。通过测量MTT的浓度测量细胞存活率，MTT为一种黄色水溶性四唑鎓染料只有在活细胞的线粒体中转化成紫色非水溶性甲
Figure C02811480D0050114335QIETU
。当所得的甲
Figure C02811480D0050114335QIETU
晶体用异丙醇溶解后，在540纳米监测溶液的吸收。完成5天培养后在培养液中残留的活细胞数目直接对应于吸收值。监测化合物对感染病毒的细胞的抑制活性并以EC50及EC90表示。这些值分别代表保护50％及90％细胞免受病毒的细胞致病效应所需的化合物量。在模拟感染的细胞中测量化合物的毒性并以CC50表示，它代表需要抑制50％细胞生长所需的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC50/EC50比率)是表示抑制剂抗HIV活性的选择性。例如结果以pEC50或pCC50值报导时，是分别将结果以EC50或CC50的负对数表示。
抗病毒谱：
因为耐药性HIV株出现增多，测试本发明化合物对抗临床分离的含数种突变的HIV株(表2及3)的效力。这些突变与对蛋白酶抑制剂的抵抗有关且导致病毒对目前市售药物例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦及氨普奈韦显现不同程度的表型交叉耐药性。
表2.所用的HIV株(A至F)的蛋白酶基因中存在的突变列表
 
A V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，S037D，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V                                              
B V003I，L010I，K020R，E035D，M036I，S037N，Q058E，I062V，L063P，A071V，I072M，G073S，V077I，I084V，I085V，L090M                                            
C V003I，L010I，I015V，L019I，K020M，S037N，R041K，I054V，Q058E，L063P，A071V，I084V，L090M.I093L                                                           
D V0031，L010L/I，I013V，L033I，E035D，M036I，M046L，K055R，R057K，L063P，I066F，A071V，I084V，N088D，L090M                                                     
 
E V003I，L0I0I，V011I，A022V，L024I，E035D，M036I，S037T，R041K，I054V，I062V，L063P，A071V，I084V
F L010F，M046I，M071V，I084V
结果：
为了测量本发明化合物的广谱活性，测定定义为FR＝EC50(突变株)/EC50(HIV-1株LAI)的折叠耐药性(FR)。表3显示换算为倍率耐药性的抗病毒测试结果。从该表中可以看出，本发明化合物可以有效地抑制广泛范围的突变株：A栏：对突变A的FR值，B栏：对突变B的FR值，C栏：对突变C的FR值，D栏：对突变D的FR值，E栏：对突变E的FR值，F栏：对突变F的FR值。毒性是以根据用模拟转染的细胞测试的PCC50值表示。
表3.对抗A至F株的毒性测试与耐药性测试的结果(以FR表示)，ND表示没有测定。
 
化合物号 Tox A(FR) B(FR) C(FR) D(FR) E(FR) F(FR)
1 <4 0.63 0.80 0.50 0.72 0.40 0.71
2 <4 1.1 0.49 0.59 0.32 0.36 2.7
3 4.24 0.74 0.66 0.59 0.40 0.35 1.1
4 ND 1.95 1.62 1.70 0.47 0.50 3.2
5 5.04 3.1 1.1 2.63 2.1 1.64 16
7 4.49 13 ND 0.70 ND 2.3 30
8 <4 30 5.8 1.7 5.8 ND 58
9 <4 3.5 1.2 1.2 2.7 3.6 14.5
10 427 3.9 10.83 1.1 3.9 1.3 20
11 <4 42 2.1 2.5 10 4.8 74
12 <4 8.5 1.4 2.5 4.8 2.5 15
13 <4 2.3 0.75 0.64 0.91 0.91 5.2
14 5.03 5.2 3.8 3.1 3.7 3.1 19
15 <4 2.3 0.81 1.1 1.7 1.5 7.8
16 4.25 3.5 0.72 0.69 3.3 1.1 17
17 <4 3.1 0.79 0.91 3.1 1.7 13
18 4.24 2.6 0.85 1.5 3.0 2.6 13
19 <4 3.0 0.81 0.91 2.2 ND 17
24 <4 1.9 0.53 1.3 1.6 1.4 6.8
25 4.31 3.9 1.3 3.0 3.9 3.9 18
 
化合物号 Tox A(FR) B(FR) C(FR) D(FR) E(FR) F(FR)
26 4.14 9.3 2.45 3.4 15 11 59
27 <4 4.4 1.00 0.68 2.9 0.85 24
28 <4 4.4 0.89 0.51 2.9 1.9 23
29 <4 8.1 1.4 0.79 4.9 0.87 39
30 <4 ND ND ND ND ND ND
31 <4 9.5 1.3 1.25 7.6 ND 33
32 <4 8.3 1.7 1.1 8.1 ND 42
34 4.25 7.2 1.4 1.7 5.8 2.3 25
35 4.26 13 2.3 1.1 3.5 ND 48
生物利用度：
肠吸收的Caco-2渗透性试验
根据Augustijns et al.(Augustijns et al.(1998)，In t.J.of Pharm，166，45-54)描述的Caco-2测试法评估不同化合物的渗透性，其中将细胞传代数介于32及45之间的Caco-2细胞在24孔细胞培养板中生长21至25天。通过测量经表皮的电阻(TEER)检查细胞单层的完整性。在pH 7.4及100μM供体化合物浓度下进行此测试。
在不同pH值的水溶性
在热力学情形下在模拟的胃肠溶液中的平衡溶解度是化合物在胃及肠内不同部位溶解特性的良好测量指标。模拟的胃液(SGF)(没有胃蛋白酶)设定在pH 1.5。模拟的肠液(SIF)(没有胆汁盐)设定在pH 5、pH 6.5、pH 7及pH7.5。实验中使用96孔平底微培养板，其中在各孔内加入1mg化合物(在甲醇中的储备溶液)并蒸干，将化合物再度溶解在SGF及SIF中，并在37℃于水平摇动装置上培养过夜，过滤后，用UV-分光光度计测量化合物浓度。
在大鼠中的口服利用度.
将化合物在DMSO、PEG400或40％的环糊***溶液中配制成20mg/ml的溶液或悬浮液。对于在大鼠(雄性和雌性)中的大部分实验，形成三个给药组：1/使用DMSO制剂以20mg/kg的单一腹膜内(IP)剂量；2/使用PEG400制剂以20mg/kg的单一口服剂量及3/使用环糊精制剂以20mg/kg的单一口服剂量。给药后在规则时间间隔下取血样并使用LC-MS生物分析法测定血清药物浓度。在归一化至10mg/kg后，血清浓度以ng/mg表示。可测定在30分钟(30’)和3小时(180’)时的血清浓度，因为这些数值反映了吸收程度(30’)和消除速率(180’)。在IP给予20mg/kg化合物4的30分钟和180分钟的大鼠血清浓度分别为1098ng/ml和553ng/ml。
促升全身生物利用度
使用描述的化合物(蛋白酶抑制剂)，已知通过减少在肝脏内的首过(first-pass)代谢作用及从血浆的代谢清除，抑制代谢分解历程可明显增加全身性生物利用度，此‘促升’原理可临床应用至药物的药理作用。此原理也可通过同时给予抑制Cyt-p450代谢酶的化合物而同时在大鼠及狗中探讨。已知的阻断剂是例如利托那韦及酮康唑(ketoconazole)。在大鼠及狗中以5mg/kg利托那韦的单一口服剂量给药可导致全身性生物利用度的增加。
蛋白结合分析
人类血清蛋白例如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)已知可结合许多药物，这可导致这些化合物的效应降低。为了确定本发明化合物是否受这种结合的不利影响，化合物的抗HIV活性是在人血清存在下测量的，因此评估蛋白酶抑制剂与这些蛋白结合的影响。
以0.001-0.01 CCID50的感染复数(MOI)(每个细胞50％细胞培养物感染剂量，CCID50)使MT4细胞感染HIV-1 LAI。培养1小时后，在10％FCS(胎牛血清)、10％ FCS+1mg/mlAAG(α1-酸糖蛋白)、10％FCS+45mg/mlHSA(人类血清白蛋白)或50％人类血清(HS)的存在下，将细胞清洗并放入含序列稀释的化合物的96孔培养板中。培养5或6天后，通过测定细胞存活率或定量HIV复制水平而计算EC50(在细胞基质试验中的50％有效浓度)。使用上述方法测量细胞存活率。在10％ FCS或10％ FCS+1mg/mlAAG的存在下，向含序列稀释的化合物的96孔培养板中加入HIV(野生型或耐药性株)及MT4细胞使最终浓度分别为200-250 CCID50/孔及30,000细胞/孔。培养5天后(37℃，5％ CO2)，通过四唑鎓比色性MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)方法(Pauwels et al.J Virol.Methods 1988，20，309-321)测定细胞的存活率。
表4.蛋白质结合对化合物1的体外活性的影响

Claims (15)

1.一种具有下式的化合物：
Figure C02811480C00021
或其盐，其中
R1为芳基、Het1或Het2C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、或-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分；
R3为C1-6烷基或芳基C1-4烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-，其中C1-6烷二基-C(＝O)-与分子中氮原子的连接点为C1-6烷二基；
R5为氢或C1-6烷基；
R6为C1-6烷氧基、Het1、Het2或氨基；并且如果-A-不是C1-6烷二基时，则R6也可以是C1-6烷基或氨基C1-6烷基；其中在R6的定义中的每个氨基可任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基或Het1C1-4烷基；和
-A-R6也可以为羟基C1-6烷基；
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1；
以上所述Het1为含5至8个环成员的饱和或部份不饱和的单环或双环杂环，它含一或多个各自独立选自氮、氧或硫的杂原子环成员且任选在一或多个碳原子上被C1-6烷基或氧代基取代；
Het2为含至少一个各自独立选自氮、氧及硫的杂原子的含5或6个环成员的芳杂环，并且任选在一或多个碳原子上被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基或氰基；和所述芳基代表苯基或萘基，任选被独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基或氰基的一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中L为-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分。
3.根据权利要求1的化合物，其中
A为C1-6烷二基、-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-；其中C1-6烷二基-C(＝O)-与分子中氮原子的连接点为C1-6烷二基；
R5为氢或C1-6烷基；并且
如果-A-为-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基或Het1；
如果-A-为C1-6烷二基，则R6为氨基、C1-6烷氧基或Het1；和
如果-A-为C1-6烷二基-C(＝O)-，则R6为C1-6烷氧基或Het1；
其中在R6的定义中的氨基可任选由一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基或Het1C1-4烷基；和
R5和-A-R6与其连接的氮原子也可一起形成Het1，其中Het1由至少一个氧代基取代；
以上所述Het1具有如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R1为Het2C1-6烷基；其中所述Het2如权利要求1中所定义；且
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R1为Het2 C1-6烷基；其中所述Het2为含至少两个各自独立选自氮、氧及硫的杂原子的含有5或6个环成员的芳杂环；且
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分。
6.根据权利要求1的化合物，其中
A为C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5为氢或甲基；且
R6为C1-6烷氧基、Het1、Het2或氨基；其中所述氨基可任选被各自独立选自C1-4烷基或Het1C1-4烷基的取代基一-或二取代；其中所述Het1和Het2具有如权利要求1中的定义。
7.根据权利要求1的化合物，其中
R1为Het2C1-6烷基；其中所述Het2如权利要求1中所定义；
L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分；
A为C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5为氢或甲基；且
R6为C1-6烷氧基、Het1、Het2或氨基；其中所述氨基可任选被各自独立选自C1-4烷基或Het1C1-4烷基的取代基一-或二取代。
8.根据权利要求1的化合物，其中
R1为2-噻唑基甲基-；且L为-O-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分。
9.根据权利要求1的化合物，其中
R5为氢；A为-C(＝O)-；且
R6为Het2；其中所述Het2含5或6个环成员和一个选自氮、氧或硫的杂原子。
10.根据权利要求1的化合物，其中
R1为Het1，它具有8个环成员和2个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子；
L为-O-C(＝O)-，其中C(＝O)基团连接至NR2部分；
R5为氢或甲基；
A为-C(＝O)-或C1-6烷二基；且
R6为Het1或Het2；其中所述Het2含5或6个环成员和1个选自氮、氧或硫的杂原子。
11.一种药用组合物，它含有有效量的至少一种根据权利要求1至10中任一项的化合物，及药学上可耐受的赋形剂。
12.根据权利要求1至10中任一项化合物在制备用于在哺乳动物中治疗或对抗与逆转录病毒感染有关的感染或疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项化合物在制备用于在感染所述逆转录病毒的哺乳动物中抑制逆转录病毒的蛋白酶的药物中的用途。
14.根据权利要求1至10中任一项化合物在制备用于抑制逆转录病毒复制的药物中的用途。
15.根据权利要求12至14中任一项的用途，其中逆转录病毒为人类免疫缺陷病毒。
CNB028114809A 2001-04-09 2002-04-09 广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 Expired - Fee Related CN100491360C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201308 2001-04-09
EP01201308.2 2001-04-09
US28770401P 2001-05-02 2001-05-02
US60/287,704 2001-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1636006A CN1636006A (zh) 2005-07-06
CN100491360C true CN100491360C (zh) 2009-05-27

Family

ID=26076876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028114809A Expired - Fee Related CN100491360C (zh) 2001-04-09 2002-04-09 广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7244752B2 (zh)
EP (1) EP1397367A2 (zh)
JP (1) JP4417010B2 (zh)
KR (1) KR100872029B1 (zh)
CN (1) CN100491360C (zh)
AP (1) AP1544A (zh)
AR (1) AR035819A1 (zh)
AU (1) AU2002257774B2 (zh)
BG (1) BG66371B1 (zh)
BR (1) BR0208796A (zh)
CA (1) CA2442870C (zh)
CZ (1) CZ303139B6 (zh)
EA (1) EA007383B1 (zh)
EE (1) EE05384B1 (zh)
HR (1) HRP20030905B1 (zh)
HU (1) HUP0303744A3 (zh)
IL (1) IL158092A0 (zh)
MX (1) MXPA03009179A (zh)
NO (1) NO328896B1 (zh)
NZ (1) NZ528954A (zh)
OA (1) OA12464A (zh)
PL (1) PL367084A1 (zh)
SK (1) SK288232B6 (zh)
WO (1) WO2002081478A2 (zh)
ZA (1) ZA200307683B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL367084A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
CN100549007C (zh) * 2001-05-11 2009-10-14 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
WO2003064406A1 (en) 2002-01-07 2003-08-07 Sequoia Pharmaceuticals Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2003097616A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
MXPA06010365A (es) * 2004-03-11 2007-05-04 Sequoia Pharmaceuticals Inc Inhibidores de proteasa retrovirales repelentes a la resistencia.
US7378441B2 (en) * 2004-05-07 2008-05-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
WO2006089942A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Protease inhibitor precursor synthesis
DE102010044584A1 (de) * 2010-09-07 2012-03-08 Kautex Textron Gmbh & Co. Kg Kraftstoffbehälter aus thermoplastischem Kunststoff
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087347A (zh) * 1992-09-08 1994-06-01 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酰蛋白酶的新的磺胺抑制剂
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CN1183767A (zh) * 1995-03-10 1998-06-03 G·D·瑟尔公司 磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
CN1186499A (zh) * 1995-03-10 1998-07-01 G·D·瑟尔公司 氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3021326A1 (de) 1980-06-06 1981-12-17 Drägerwerk AG, 2400 Lübeck Einrichtung zur messung von mindestens zwei pneumatischen lungenparametern und messverfahren hierzu
US4448192A (en) * 1982-03-05 1984-05-15 Hewlett Packard Company Medical ventilator device parametrically controlled for patient ventilation
IT1185906B (it) * 1985-09-13 1987-11-18 Luciano Gattinoni Sistema ed apparecchio biomedicale per la misurazione con precisione dei valori di variazione di pressione e volume nei polmoni di un paziente
US5136043A (en) * 1989-06-17 1992-08-04 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of aromatic sulfonyl chlorides
DE3919840A1 (de) 1989-06-17 1991-01-17 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von aromatischen sulfonsaeurechloriden
ATE141635T1 (de) 1990-03-09 1996-09-15 Milliken Res Corp Organische materialien, die sulfonamidogebundene poly(oxyalkylen)gruppen tragen und ihre herstellung
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
BR9407686A (pt) 1993-10-01 1997-02-04 Astra Ab Processo e aparelho para o tratamento de um medicamento em pó finamente dividido uso do aparelho e aglomerados
EP0855388B1 (en) 1993-11-23 2002-03-06 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP0804428B1 (en) * 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
HUP9800518A3 (en) * 1995-03-10 1998-09-28 G D Searle & Co Chicago Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
GB9525994D0 (en) 1995-12-20 1996-02-21 Univ Manitoba Improvements in delivery of assist modes of mechanical ventilation
NZ330739A (en) 1996-05-20 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Particulate solid dispersion of itraconazole and a water soluble polymer
ATE241969T1 (de) 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
SE513969C2 (sv) * 1997-05-17 2000-12-04 Draegerwerk Ag Anordning och förfarande för bestämning av respirationssystemetsmekaniska egenskaper
WO1999006254A1 (de) * 1997-07-31 1999-02-11 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zur aktivierung einer bremsanlage
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033793A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033795A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
PT2336134T (pt) 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
NZ518580A (en) * 1999-10-06 2004-01-30 Us Gov Health & Human Serv Hexahydrofuro[2,3-B]furan-3-YL-N- {3-[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor
PL367084A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087347A (zh) * 1992-09-08 1994-06-01 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酰蛋白酶的新的磺胺抑制剂
CN1183767A (zh) * 1995-03-10 1998-06-03 G·D·瑟尔公司 磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
CN1186499A (zh) * 1995-03-10 1998-07-01 G·D·瑟尔公司 氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL367084A1 (en) 2005-02-21
US20040132791A1 (en) 2004-07-08
WO2002081478A3 (en) 2003-05-01
BG108218A (bg) 2004-09-30
NO328896B1 (no) 2010-06-07
JP4417010B2 (ja) 2010-02-17
CA2442870A1 (en) 2002-10-17
KR20030090719A (ko) 2003-11-28
EE05384B1 (et) 2011-02-15
AR035819A1 (es) 2004-07-14
OA12464A (en) 2006-05-24
NZ528954A (en) 2005-04-29
JP2004529144A (ja) 2004-09-24
HUP0303744A3 (en) 2008-03-28
NO20034505D0 (no) 2003-10-08
HRP20030905B1 (en) 2012-03-31
AP2003002882A0 (en) 2003-12-31
US20070135447A1 (en) 2007-06-14
NO20034505L (no) 2003-12-08
WO2002081478A2 (en) 2002-10-17
EA007383B1 (ru) 2006-10-27
US7595334B2 (en) 2009-09-29
BG66371B1 (bg) 2013-10-31
IL158092A0 (en) 2004-03-28
AP1544A (en) 2006-01-12
BR0208796A (pt) 2004-03-09
SK13392003A3 (en) 2004-10-05
EP1397367A2 (en) 2004-03-17
EE200300494A (et) 2003-12-15
HRP20030905A2 (en) 2005-08-31
CZ20032936A3 (cs) 2004-05-12
EA200301110A1 (ru) 2004-04-29
SK288232B6 (sk) 2014-11-04
CZ303139B6 (cs) 2012-04-25
HUP0303744A2 (hu) 2004-03-01
MXPA03009179A (es) 2004-11-22
CN1636006A (zh) 2005-07-06
KR100872029B1 (ko) 2008-12-05
AU2002257774B2 (en) 2007-08-30
ZA200307683B (en) 2005-03-30
US7244752B2 (en) 2007-07-17
CA2442870C (en) 2011-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100369904C (zh) 2-(取代-氨基)-苯并噻唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
CN100457754C (zh) 作为抗感染化合物的取代的吲哚吡啶
CN100549007C (zh) 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
CN1976930B (zh) 用作抗感染药物的6,7,8,9-取代的1-苯基-1,5-二氢吡啶并(3,2-b)吲哚-2-酮
CN100491360C (zh) 广谱2-(取代的-氨基)-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
CN101479275B (zh) 2-(取代的-氨基)-苯并噻唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
JP2007538053A (ja) 置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド−［３，２−ｂ］インドール−２−オンと他のＨＩＶ阻害剤の組み合わせ
CN100582097C (zh) 取代的苯并异噁唑磺酰胺广谱hiv蛋白酶抑制剂
CN1688586B (zh) 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂
TWI385173B (zh) 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
CN1671380B (zh) 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂
CN1953978B (zh) 作为抗病毒剂的5-取代的1-苯基-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮及其类似物
CN1849117B (zh) Hiv病毒的侵入抑制剂
CN101103029B (zh) 作为抗感染剂的1,5,6-取代的-2-氧代-3-氰基-1,6a-二氮杂-四氢-荧蒽
CN101935303B (zh) 广谱取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
CN101445493A (zh) 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂
CN101304987B (zh) 作为人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂的氨基苯基磺酰胺衍生物
ZA200503835B (en) Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090527

Termination date: 20160409

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee