CN1953978B - 作为抗病毒剂的5-取代的1-苯基-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮及其类似物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯及代谢物，其中X为NR2，O，S，SO，SO2；R1为氢，氰基，卤素，羰基衍生物，氨基甲亚氨酰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，单-或二(C1-4烷基)-氨基甲亚氨酰基，Het1或Het2；n为1、2或3；R2为(i)被基团-COOR4取代的芳基；(ii)被-COOR4取代的芳基所取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基；(iii)被-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基；或(iv)下式基团：(a-6)、(b-2)、-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15； -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b；R3为硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，羰基衍生物，氨基甲亚氨酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1。

Description

作为抗病毒剂的5-取代的1-苯基-1，5-二氢-吡啶并[3，2-B]吲哚-2-酮及其类似物
本发明涉及5-取代的1-苯基-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮，类似物1-苯基-1H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-酮及1-苯基-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-酮，这些化合物作为HIV抑制剂的用途，包含这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物及组合物的方法。
引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒具有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)、***病相关病毒(LAV)，AIDS相关病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。至今为止，已经鉴定出两种不同的类型，即HIV-1和HIV-2。在下文中，将使用术语HIV统称这两类病毒。
HIV感染患者目前采用HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以及核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTIs)治疗。尽管这些抗逆转录病毒剂非常有用，但它们具有共同的局限性，即HIV中的靶向酶能够发生突变，从而使得已知药物对这些突变HIV病毒的效力降低，甚至无效。或者，换句话说，HIV病毒对现有可及药物产生不断增强的耐药性，从而成为治疗失败的主要原因，此外，已经证实耐药性病毒可以带入到新感染个体体中，致使新接受这些药物的患者存在严重限制的治疗选择。
目前HIV的治疗在大多数情形下包括给药包含两种或多种选自上述种类HIV抑制剂的活性成分的药物混合物(cocktail)。但是，即使当使用联合治疗时，产生的耐药性也导致这种联用药物的效力降低。这样通常迫使治疗医生大幅增加活性药物的血浆水平，以便使所述抗逆转录病毒剂对突变HIV病毒恢复有效性，其结果是不适当地增加药剂用量。后面这种情形本身也导致与处方治疗的不依从性的风险增加。
因此，对于包含新型HIV抑制剂的HIV抑制剂的新联用药物有着持续广大的需求。所以需要在化学结构以及作用方式或二者方面不同于现有抑制剂的新型HIV抑制剂。特别需要不仅对野生型HIV病毒具有活性，而且对日益增多的更常见的耐药性HIV病毒也具活性的化合物。
目前使用的HIV逆转录酶抑制剂属于三种不同的类型。这些包括NRTIs，其在细胞内转化为核苷三磷酸酯，它与天然的核苷三磷酸酯竞争经由逆转录酶掺入到延长的病毒DNA中。这些化合物与天然化合物不同的化学修饰导致DNA链终止活动。目前可获到的NRTIs包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和阿卡韦(ABC)。第二类包括NtRTIs如替诺福(tenofovir)，其作用方式与NRTIs类似。突变的出现造成NRTIs和NtRTIs变成无效。第三类包括NNRTIs，其与NNRTI结合部位相互作用而阻断了RT机制。目前可获得的NNRTIs包括奈韦拉平、地拉维定(delavirdine)和依发韦仑，由于环绕NNTRI结合部位的氨基酸的突变，它们易受相当快速出现的耐药性的影响。
因此，医学上需要以HIV逆转录酶为靶标的其它抗感染化合物，特别是抗逆病毒的化合物，它们能够延迟耐药性的出现并且能抵抗广谱HIV病毒突变体。
WO02/055520和WO02/059123公开了作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶鎓化合物。Ryaboval等公开某些苯甲酰基烷基吲哚吡啶鎓化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；和Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；2000；362-367)。
本发明化合物与这些现有技术化合物有着不同的化学结构，而且事实上其作用机制也不同于已知的RT抑制剂。它们不仅对野生型HIV病毒具有活性，而且对突变型HIV病毒，尤其是对目前可及的逆转录酶(RT)抑制剂具有耐药性的突变型HIV病毒也具活性。
因此，本发明的一个方面涉及可用式(I)表示的1-苯基-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮及其类似物：
Figure S05815474220061117D000031
其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构体、前药、酯及代谢物，其中
X是二价基团NR2、O、S、SO、SO2；
R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基羰基，芳基氨基羰基，N-(芳基)-N-(C1-4烷基)氨基羰基，氨基甲亚氨酰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，Het1或Het2；
n是1、2或3；
R2是：
i)被基团-COOR4取代的芳基；或者R2是
ii)C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，
所述C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基中的每一个各自彼此独立地被芳基取代，其中所述芳基被基团-COOR4取代；或者R2是
iii)C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，各自彼此独立地被选自以下的基团取代：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团
Figure S05815474220061117D000032
其中
每个Q1独立地为直接键，-CH2-或-CH2-CH2-；
每个Q2独立地为O，S，SO或SO2；
每个R4独立地为氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d独立地为氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
每个R5e、R5f独立地为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或者R5e和R5f一起形成式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价亚烷基；
R6是C1-4烷基，-N(R5aR5b)，C1-4烷氧基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，高哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，1-氧代硫吗啉-4-基和1，1-二氧代硫吗啉-4-基；
R7是氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基C1-4烷基；
R8是羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基羰氧基C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是Het1，Het2或基团
Figure S05815474220061117D000042
R11是芳基，芳基C1-4烷基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基C1-4烷氧基羰基，R5aR5bN-羰基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基，Het2；
每个R12独立地为羟基，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C1-4烷氧基，芳基C1-4烷氧基，氧代，螺(C2-4烷二氧基)，螺(二C1-4烷氧基)，-NR5aR5b；
R13是氢，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或芳基C1-4烷氧基；或
R13a是C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基；
每个R13b是氢或C1-4烷基；或者R2是
iv)下式基团：
Figure S05815474220061117D000051
-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15                 (b-3)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14                (b-4)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b           (b-5)；
其中在基团(b-3)中，-CpH2p-中的氢原子之一以及-CH(OR14)-CqH2q-中的氢原子之一(其不是R14的一部分)，可以被直接键或C1-4亚烷基取代；
p是1，2或3；
q是0，1，2或3；
每个m独立地为1-10；
每个R14独立地为氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基，C1-4烷基羰基，-SO3H，-PO3H2；
每个R15是选自以下的取代基：氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C1-4烷基羰基，N(R16aR16b)羰基，C1-4烷氧基羰基，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-氧代硫吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代硫吗啉-1-基羰基；或者R15可另外是被基团-COOR4取代的芳基；或选自
-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10，以及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上所定义；
R16a和R16b彼此独立地是氢，C1-6烷基或被选自以下取代基取代的C1-6烷基：氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基和芳基；
R17a和R17b彼此独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或者R17a和R17b与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、哌嗪基、4-C1-4烷基哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基环；
每个R18独立地是氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基；
R19是氢，羟基，C1-4烷基或基团-COOR4；
R3是硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-4烷基羰基，氨基甲亚氨酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1；
芳基是任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代的苯基：C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，氰基，硝基，羟基C1-6烷基，氰基C1-6烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；
Het1是5元环系，其中一个、二个、三个或四个环原子是各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子是碳原子；而且，在可能的情况下，任何氮环原子可任选被C1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地被选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代；
Het2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中每个所述6元含氮芳族环的任何环碳原子可任选被C1-4烷基取代。
在一个具体方面中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是氰基；X为O或NR2，其中的R2为如上所述的被取代的C1-10烷基或者R2是式(b-3)或(b-4)的支链基团；n是1且R3是硝基。
本文使用的“C1-4烷基”作为基团或基团的一部分，是指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基以及含有5或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。术语“C1-10烷基”作为基团或基团一部分，包括C1-6烷基及其含7-10个碳原子的高级同系物，例如1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基-1-己基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、2-甲基-2-庚基、1-壬基、2-壬基、2-甲基-1-辛基、2-甲基-2-辛基、1-癸基、2-癸基、3-癸基、2-甲基-1-癸基等。
术语“C2-6链烯基”作为基团或基团的一部分，是指具有饱和的碳-碳键和至少一个双键，并且含有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基，2-丁烯-1-基，3-丁烯-1-基，戊烯-1-基，戊烯-2-基，2-戊烯-2-基，己烯-1-基，己烯-2-基，己烯-3-基，2-甲基丁烯-1-基，1-甲基-2-戊烯-1-基等。术语“C2-10链烯基”作为基团或基团的一部分时，其定义包括C2-6烯基及其含有7-10个碳原子和至少一个双键的高级同系物，例如庚烯-1-基、2-庚烯-1-基、3-庚烯-1-基、辛烯-1-基、2-辛烯-1-基、3-辛烯-1-基、壬烯-1-基、2-壬烯-1-基、3-壬烯-1-基、4-壬烯-1-基、癸烯-1-基、2-癸烯-1-基、3-癸烯-1-基、4-癸烯-1-基、1-甲基-2-己烯-1-基等。优选的是含有一个双键的C2-6链烯基或C2-10链烯基。当与杂原子连接时，C2-6链烯基或C2-10链烯基优选经由饱和的碳原子与杂原子连接。C2-6链烯基或C2-10链烯基的优选亚组是C3-6链烯基或C3-10链烯基，即本文所述的含有3-6或3-10个碳原子的链烯基。
术语“C3-7环烷基”泛指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C1-4亚烷基”定义为含有1-4个碳原子的二价直链及支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丙基、1，2-亚丙基、2，3-亚丁基等，是指含有1-4个碳原子的二价C1-4烷基，特别是亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基。“C2-4亚烷基”类似地是指含有2-4个碳原子的二价烃原子。特别有价值的是其中带有连接键的碳原子彼此相邻(在相邻位置)的C1-4亚烷基，这些基团有时是指1，2-亚乙基、1，2-亚丙基和亚丁基(butylene)。
“C2-4烷二氧基”是指含有2-4个碳原子和两个氧基(-O-)的直链及支链饱和烃基，例如，1，2-乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)，1，3-丙二氧基(-O-CH2CH2CH2-O-)，1，2-丙二氧基(-O-CH2-CH(CH3)-O-)，1，4-丁二氧基(-O-CH2CH2CH2CH2-O-)等。
术语“螺(C2-4烷二氧基)”和“螺(二C1-4烷氧基)”是指C2-4烷二氧基和二C1-4烷氧基连接在同一碳原子上，在前者情形下形成环。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
羟基C1-6烷基当取代在氧原子或氮原子上时，优选是羟基C2-6烷基，其中羟基与氧或氮被至少两个碳原子分开。
术语“氨基甲亚氨酰基”是按照化学文摘命名法(CAS)使用，并且是指式H2N-C(＝NH)-的基团，该基团也可以称为“脒”。同样地，N-羟基-氨基甲亚氨基酰基也是按照CAS命名法使用，并且是指式H2N-C(＝N-OH)-基团或其互变异构体HN＝C(-NH-OH)-，该基团也可称为“羟基脒”。
术语“羟基羰基”是指羧基(-COOH)。
芳基是指任选被一个或多个取代基取代的苯基，特别是任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，优选被一个、两个或三个取代基取代的苯基。
Het1特别是指上述5元环系，其中该环系是芳香性的。更特别的是，Het1是上述5元环系，其中该环系包含一个氧、硫或氮，且任选进一步包含一个、两个或三个氮原子，并且其中剩余的环组成原子是碳原子。再特别的是，Het1是上述芳香性的5元环系，其中该环系包含一个氧、硫或氮原子，且任选进一步包含一个、两个或三个氮原子，并且其中剩余的环组成原子是碳原子。在本段提到的每种情况中，Het1可任选被本发明式(I)化合物及式(I)化合物的任何亚组所述的任何取代基取代。
Het1环的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基，它们各自彼此独立地，可任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代。
基团(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)和(b-1)上的取代基R12、R13、-COOR4、R13a、R18、R19可以位于任何环碳原子上，包括基团Q1的原子。优选的是，取代基R12、R13、R13a、R18或R19不能位于环氮原子的α位置，特别是在任何所述取代基为氧代、螺(C2-4烷二氧基)、螺(二C1-4烷氧基)、-NR5aR5b、羟基或C1-4烷氧基的情形下。特别有价值的是基团(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)和(b-1)，其中取代基R12、R13、-COOR4、R13a、R18或R19位于Q1的碳原子上，或者在Q1为直接键时，它们位于Q1所连接的环碳原子上。
基团(a-3)、(a-4)和(a-6)的连接键可以位于任何环碳原子上，包括基团Q1的原子。
应当指出，在本说明书范围内，所使用的定义中可能存在着许多杂环的不同异构体。例如，噁二唑基可以是1，2，4-噁二唑基或1，3，4-二唑基或1，2，3-噁二唑基；同样，噻二唑基可以是1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
还应当注意的是在本定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是这些部分的任何位置，只要其化学上是稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基，吗啉基包括4-吗啉基、3-吗啉基和2-吗啉基。
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，各定义是独立的。
本文中使用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，这些衍生物的体内生物转化产物是式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Iht.Ed.1992，“Biotransformationof Drugs”，p13-15)对前药作了广泛描述，其内容在此引入本文供参考。前药优选具有优良的水溶性、增加的生物利用度，并且在体内容易代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，修饰方式应使修饰物无论在常规操作中还是在体内都能分解成母体化合物。
优选在体内可水解且由带有羟基或羧基的式(I)化合物衍生得到的可药用酯前药。体内可水解的酯是在人或动物体中能水解生成母体酸或醇的酯。对于羧基而言，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，酞基酯，C1-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可在本发明化合物中任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚类以及作为酯体内水解的结果能分解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基而言，可以形成体内可水解酯的基团选自包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪子基，它们从环氮原子经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位。
对于治疗应用，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学或生理上可接受的那些盐。但是含有药学上不可接受的抗衡离子的盐也发现有用途，例如，用于制备或纯化式(I)的药学上可接受的盐。所有的盐，不论药学上是否可以接受，都包括在本发明的范围内。
本发明能够形成的药学上可接受或生理上可耐受的加成盐形式可以使用适当的酸方便地制备，例如无机酸如氢卤酸(譬如盐酸或氢溴酸)；硫酸；半硫酸，硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反地，所述酸加成盐形式可以通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机及无机碱处理也可以转化成其无毒的金属盐或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的亚例如乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
相反地，通过用适当的酸处理，也可以将所述碱加成盐形式转化为游离酸形式。
术语“盐”也包括本发明化合物能够形成的水合物及溶剂加合物形式。这类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本文使用的术语“季铵盐”是定义式(I)化合物通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂如任选取代的烷基卤，芳基卤或芳基烷基卤(例如甲基碘或苄基碘)反应而能生成的季铵盐。也可以使用带有良好离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵含有一个带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。氯的抗衡离子可以利用离子交换树脂引入。
具体的季铵盐是由基团-NR7R8、-NR9R10、-N(R5aR5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、NR16aR16b或NR17aR17衍生得到的盐。这些季铵化基团可以用下式表示：
-(NR7R8R8a)+，-(NR9R10R8a)+，-(NR5aR5bR8a)+，-(NR16aR16bR8a)+；-(NR17aR17bR8a)+，
Figure S05815474220061117D000121
或
Figure S05815474220061117D000122
其中每个R8a独立地是C1-6烷基，芳基C1-6烷基或羟基C1-6烷基，特别是各个R8a独立地是C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
一些本发明化合物也可以存在为互变异构体形式。这种形式虽然没有在上式中明确指出，但也包括在本发明范围之内。例如，在Het的定义中，5元芳族杂环例如1，2，4-噁二唑可以在5位被羟基或巯基取代，因此如下所述与其各自的互变异构体形式之间存在平衡。
Figure S05815474220061117D000124
前面使用的术语“本发明化合物的立体化学异构形式”，定义为通过由相同顺序的键连接相同原子构成的、但是具有不能互变的不同三维结构的本发明化合物可形成的全部可能化合物。除非另外提到或指出，化合物的化学名称包括该化合物可具有的全部可能立体异构形式的混合物。这种混合物可包含所述化合物的基本分子结构的全部非对映体和/或对映体。本发明化合物的全部立体异构体形式，不论是纯的形式还是彼此的混合物形式，都包括在本发明的范围之内。
本文提到的化合物及中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体。具体地说，术语“立体异构体纯”是指具有立体异构体过量至少80％(也就是最少90％的一种异构体及最多10％的其它可能异构体)至立体异构体过量100％(也就是100％为一种异构体，没有其它的异构体)的化合物或中间体，更特别的是，化合物或中间体具有90％至100％的立体异构体过量，再特别的是具有94％至100％的立体异构体过量，最特别的是具有97％至100％的立体异构体过量。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应按相同的方式理解，但是分别针对所述混合物的对映体过量及非对映体过量。
本发明的化合物及中间体的纯立体异构体形式可以应用本领域公知的方法获得。例如，对映体可通过用旋光性酸或碱选择性结晶它们的非对映体盐而彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。或者是，各对映体利用采用手性固定相的色谱技术来分离。所述纯立体异构体形式也可以由适当起始原料的相应纯立体化学异构体形式衍生得到，条件是反应要立体专一性进行。优选的是，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可以通过立体专一的制备方法合成。这些方法适宜使用对映体纯的起始原料。
式(I)的非对映外消旋物可以按照常规方法分别获得。适宜使用的适当物理分离方法例如有选择性结晶和色谱法，譬如柱色谱法。
本发明也包括出现在本发明化合物的原子的全部同位素。同位素包括具有相同原子序数但原子质量数不同的原子。作为非限制性的普通例子，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似措辞应理解为包括通式(I)的化合物，其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，以及它们的季铵化氮类似物。本发明的一个实施方案是包括式(I)化合物的N-氧化物的亚组或本文所述式(I)化合物的任何亚组，包括其任何盐类或立体异构体形式。
应当理解，式(I)化合物的任何亚组也包括这些化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构体形式。
本发明的实施方案是本文所述的这些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(1)n是1或2；或其中：
(1-a)n是1。
本发明的其它实施方案是本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(2)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，羟基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基氨基羰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，Het1或Het2；
(2-a)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，Het1或Het2；
(2-b)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，***基，四唑基，它们各自彼此独立地，可任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代；
(2-c)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，四唑基，其中后四个基团可任选被C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代取代；
(2-d)R1是氢，氰基，溴，四唑基或任选被选自以下的取代基取代的噁二唑基：，C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；
(2-e)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，吡啶基，呋喃基，四唑基，噁二唑基，其中后者可任选被C1-4烷基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、氧代、硫代取代；
(2-f)R1是氢，氰基，卤素，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，N-羟基氨基甲亚氨酰基，吡啶基，呋喃基，四唑基，噁二唑基，其中后者可任选被C1-4烷基、三氟甲基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、氧代、硫代取代；
(2-g)R1是氰基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基；
(2-h)R1是氰基，甲氧基羰基，甲基氨基羰基，乙氧基羰基或乙基氨基羰基；或
(2-i)R1是氰基和乙基氨基羰基；或
(2-j)R1是氰基。
本发明的其它实施方案是本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(3)X是O或S；或
(3-a)X是O。
本发明的其它实施方案是本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(4)X是NR2，其中R2是被基团-COOR4取代的芳基；或
R2是C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，其中所述C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，各自彼此独立地被芳基取代，其中所述芳基被基团-COOR4取代；或
其中所述C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，彼此独立地被选自以下的基团取代：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团
其中
每个Q1独立地为直接键，-CH2-或-CH2-CH2-；
每个Ra独立地为氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基；
每个R5a、R5b、R5c、R5d独立地为氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
每个R5e、R5f独立地为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或者R5e和R5f一起形成式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价亚烷基；
R6是C1-4烷基，-N(R5aR5b)，C1-4烷氧基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，高哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，1-氧代硫吗啉-4-基和1，1-二氧代硫吗啉-4-基；
R7是氢或羟基C1-4烷基；
R8是羟基C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是Het1，Het2或基团
Figure S05815474220061117D000171
R11是芳基，芳基C1-4烷基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基C1-4烷氧基羰基，R5aR5bN-羰基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基，Het2；
R12是羟基，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C1-4烷氧基，芳基C1-4烷氧基，氧代，螺(C2-4亚烷二氧基)，螺(二C1-4烷氧基)，-NR5aR5b；
R13是氢，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或芳基C1-4烷氧基；或
R2是下式基团：
Figure S05815474220061117D000172
-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15       (b-3)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14      (b-4)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b   (b-5)；
其中在基团(b-3)中，-CpH2p-中的氢原子之一以及-CH(OR14)-CqH2q-中的氢原子之一(其不是R14的一部分)，可以被直接键或C1-4亚烷基取代；
p是1，2或3；
q是0，1，2或3；
m是1-10；
每个R14独立地为氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，芳基，C1-4烷基羰基，-SO3H，-PO3H2；
R15是选自以下的取代基：氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C1-4烷基羰基，N(R16aR16b)羰基，C1-4烷氧基羰基，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-氧代硫吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代硫吗啉-1-基羰基；且其中R15可另外是被基团-COOR4取代的芳基；或选自以下的基团：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10，以及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上所定义；
R16a是氢，C1-4烷基或被选自以下取代基取代的C1-4烷基：氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基和1，1-二氧代-硫吗啉基；
R16b是氢，C1-4烷基或被选自以下取代基取代的C1-4烷基：氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基和1，1-二氧代-硫吗啉基；
每个R18独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R19是氢，羟基，C1-4烷基或基团-COOR4；或其中
(4-a)X是NR2，其中R2是C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，前三个基团各自独立地被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR4取代；或
(4-a-1)X是NR2，其中R2是被芳基取代的C1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR4取代；或
(4-a-2)X是NR2，其中R2是被苯基取代的C1-6烷基，其中该苯基被基团-COOR4取代；或
(4-a-3)X是NR2，其中R2是被苯基取代的C1-6烷基，而该苯基被基团-COOR4在对位取代；或其中
(4-b)X是NR2，其中R2是C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-7环烷基，前三个基团各自独立地被选自以下的基团取代：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)；
(4-b-1)X是NR2，其中R2是选自以下的基团取代的C1-10烷基：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)；
(4-b-2)X是NR2，其中R2是被选自以下的基团取代的C1-10烷基：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)和(a-3)；
(4-b-3)X是NR2，其中R2是被(4-b-1)或(4-b-2)中所述的基团取代的C1-6烷基；
(4-b-4)X是NR2，其中R2是被选自以下的基团取代的C1-6烷基：-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)；
(4-b-5)X是NR2，其中R2是被选自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a～3)的基团取的C1-6烷基；
(4-c)X是NR2，其中R2是基团(b-1)；
(4-c-1)X是NR2，其中R2是基团(b-1)，其中R19是氢或-COOR4且其中基团(b-1)中的Q1是直接键或-CH2-；
(4-d)X是NR2，其中R2是基团(b-2)；
(4-d-1)X是NR2，其中R2是基团(b-2)，其中Q2是O；
(4-e)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中q为1、2或3；
(4-e-1)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中p为1及q为1；
(4-e-2)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中R15是氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基-羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷氧基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；
(4-e-3)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中R14是氢和R15是氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；
(4-e-4)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中p为1和q为1，且R15是氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基或N(R16aR16b)羰基；
(4-e-5)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，R15是NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；
(4-e-6)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中R15是吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；
(4-e-6)X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中R15是吡咯烷基；
(4-f)X是NR2，其中R2是基团(b-4)，其中m是1-6；
(4-f-1)X是NR2，其中R2是基团(b-4)，其中R14是氢或C1-4烷基；
(4-f-2)X是NR2，其中R2是基团(b-4)，其中m为1-5和R14是氢或C1-4烷基；
(4-g)X是NR2，其中R2是基团(b-5)；
(4-g-1)X是NR2，其中R2是基团(b-5)，其中m是1-5。
本发明的其它实施方案是本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(5)R3是氢，硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基羰基，氨基硫代羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1；
(5-a)R3是硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，羟基羰基，氨基羰基，二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-4烷氧基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1；
(5-b)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1；
(5-c)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，***基，四唑基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基各自可任选被选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代；
(5-d)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，二唑基，噻吩基，噻唑基，呋喃基，异噁唑基，其中所述噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基可被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代；
(5-e)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，噁二唑基，异噁唑基，噻吩基，吡咯基，***基，噻唑基，呋喃基，异噁唑基，四唑基，其中所述噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、四唑基各自可任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6链烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、异噁唑基、C1-4烷基取代的异噁唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；
(5-f)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，噁二唑基，异噁唑基，噻吩基，吡咯基，***基，噻唑基，呋喃基，异噁唑基，四唑基，其中所述噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、四唑基各自可任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、羟基、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、芳基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、异噁唑基、C1-4烷基取代的异噁基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；
(5-g)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，呋喃基，异噁唑基，四唑基，其中所述噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基、四唑基各自可任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基；
(5-h)R3是硝基，氰基，卤素，C1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，；
(5-i)R3是硝基；
(5-j)苯环上的R3基团位于与稠合吡啶部分的氮原子相对的位置。
本发明的其它实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(6)R4是氢或C1-4烷基；或其中
(6-a)R4是氢。
本发明的其它实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(7)每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f独立地为氢或C1-4烷基；或者或者R5e和R5f一起形成式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价亚烷基；
(7-a)每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f独立地为氢或C1-4烷基；
(7-b)每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f独立地为氢。
本发明化合物的其它实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(8)R6是C1-4烷基，-N(R5aR5b)，C1-4烷氧基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，高哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基，吗啉-4-基；
(8-a)R6是C1-4烷基，-N(R5aR5b)，C1-4烷氧基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基；
(8-b)R6是C1-4烷基，-N(R5aR5b)，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基；
其中R5a和R6b独立地为氢或C1-4烷基。
本发明的其它实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个下列限制：
(9-a)R7是氢或羟基C1-4烷基；
(9-b)R8是羟基C1-4烷基；
(9-c)R9是氢。
本发明另外的实施方案涉及本文所述的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(10)R10是Het1，吡啶基，嘧啶基或基团(a-6)；
(10-a)R10是咪唑基、异噁唑基、吡唑基、***基，它们各自可任选被C1-4烷基取代；或者R10是吡啶基、嘧啶基或基团(a-6)；
(10-b)R10是吡啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)或基团(a-6)；
(10-c)R10是基团(a-6)。
本发明的再一些实施方案涉及本文所述的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(11)R11是芳基，芳基C1-4烷基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基羰基，C1-4烷氧基羰基，芳基C1-4烷氧基羰基，单-和二-C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷氧基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基C1-4烷基，吡啶基或嘧啶基；
(11-a)R11是芳基，芳基C1-4烷基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基C1-4烷基，芳基C1-4烷氧基C1-4烷基，吡啶基或嘧啶基；
(11-b)R11是芳基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，羟基C1-4烷基或吡啶基。
本发明的再一些实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(12)R12是羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代，螺(C2-4烷二氧基)，螺(二C1-4烷氧基)，-NR5aR5b；
(12-a)当在基团(a-2)中存在一个R12基团时，R12是羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代，-NR5aR5b；或者当在基团(a-2)中存在两个R12基团时，二者独立地为C1-4烷基，螺(C2-4烷二氧基)或螺(二C1-4烷氧基)；和
(12-b)R12是羟基或C1-4烷基。
本发明的再一些实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个下列限制：
(13-a)Q1是直接键或-CH2-；或
(13-b)Q2是O或S；或(13-b-1)Q2为O。
本发明的再一些实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个下列限制：
(14-a)R13是氢或羟基；
(14-b)R13a是C1-4烷基；
(14-c)R13b是氢；
本发明的再一些实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(15)R14是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
(15-a)R14是氢或C1-4烷基；
(15-b)R14是氢。
本发明更进一步的实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(16)R15是选自以下的取代基：氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C1-4烷基羰基，N(R16aR16b)羰基，C1-4烷氧基羰基，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-氧代硫吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代硫吗啉-1-基羰基；或者R15可另外是被基团-COOR4取代的芳基；或选自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)；
(16-a)R15是选自以下的取代基：氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C1-4烷基羰基，N(R16aR16b)羰基，C1-4烷氧基羰基，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-氧代硫吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代硫吗啉-1-基羰基；或者R15可另外是被基团-COOR4取代的芳基；
(16-b)R15选自氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、羟基-羰基、C1-4烷基羰基，N(R16aR16b)羰基，C1-4烷氧基羰基；
(16-c)R15选自NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基；
(16-d)R15选自NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基；
(16-f)R15选自吡咯烷基、哌啶基。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(17)R16a和R16b彼此独立地是氢，C1-4烷基或被选自以下取代基取代的C1-4烷基：氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基和芳基；
(17-a)R16a和R16b彼此独立地是氢，C1-4烷基或被选自以下取代基取代的C1-4烷基：氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基；
(17-b)R16a和R16b彼此独立地是氢或C1-4烷基
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(18)R17a和R17b彼此独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或者R17a和R17b与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基环；
(18-a)R17a和R17b彼此独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
(18-b)R17a和R17b彼此独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(19)每个R18独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
(19-a)每个R18独立地是氢。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(20)R19是氢，C1-4烷基或基团-COOR4；
(20-a)R19是氢。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(21)芳基是指任选被一个或多个各自独立选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基的取代基取代的苯基；
(21-a)芳基是指任选被一个、两个或三个各自独立地选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基和硝基的取代基取代的苯基。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(22)Het1是芳族5元环系，其中一个、二个、三个或四个环原子是各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子是碳原子；而且，在可能的情况下，任何氮环原子可任选被C1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地被选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氧代、硫代；且其中上述异噁唑基可任选被C1-4烷基取代；
(22-a)Het1是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，***基，四唑基，它们各自彼此独立地被选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、单-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可任选被C1-4烷基取代。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(23)Het2是吡啶基或嘧啶基，二者任选被C1-4烷基取代。
(23-a)Het2是吡啶基或嘧啶基；
(23-b)Het2是吡啶基。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(24)p为1，2；
(24-a)p为1。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(25)p为1，2，3；
(25-a)q为1，2；
(25-b)q为1。
本发明的另外实施方案涉及本文所述的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中：
(26)m为1-8；
(26-a)m为1-6；
(26-b)m为1-4；
(26-c)m为1-3；
(26-d)m为1-2。
应当理解，各亚组式(I)化合物包括这些组的式(I)化合物，其中一个或多个上述限制在任何组合中都是适用的。如果在限制的定义中存在一个或多个变量，这些变量各自可具有涉及这些变量的限制中所给出的任何定义。例如，如果在R2的限制中提到基团NR5aR5b，则基团R5a和R5b可具有涉及R5a和R5b的限制中列出的任何定义。
特定一组的式(I)化合物是该组化合物，其中R1、R3和n如式(I)化合物的定义中所述，且R2如限制(4)中所述。
在一个实施方案中，n为1，本文所述的式(I)化合物或任何亚组中苯环上的R3基团位于下文所述稠合吡啶部分的氮原子的对位位置，以下称为式(I-a)化合物：
Figure S05815474220061117D000291
另一亚组的式(I-a)化合物是这些式(I-a)化合物[以下称为式(I-a-1)化合物]，其中R3是硝基。
各亚组化合物的实例如下：
(i)这些式(I-a)化合物，其中R3是硝基且R1是氰基、卤素、氨基羰基、N-羟基-氨基甲亚氨酰基、Het1；后者化合物的其它亚组是那些式(I-a)化合物，其中R3是硝基，X是O，或X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中的R14为氢且R15为氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、羟基羰基；或X是NR2，其中R2是基团(b-4)，其中的R14为氢或C1-4烷基；并且R1如(2-d)至(2-j)的限制；
(ii)这些式(I-a)化合物，其中R3是硝基且R1是氰基和X是O。合适的化合物是那些式(I-a)化合物，其中R1是氰基且R3是硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基甲亚氨酰基、N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het1；
(iii)这些式(I-a)化合物，其中R1是氰基；X是O；或X是NR2，其中R2是式(b-3)基，其中p为1，q为1，R14是氢，R15是氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；或X是NR2，其中R2是式(b-4)基团，其中m为1、2或3，R14是氢或C1-4烷基；且R3是如(5-d)、(5-e)、(5-f)或(5-g)的限制。
另一亚组的化合物包括盐形式的式(I)化合物，其中该盐选自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
优选的化合物是表1和2中列出的任何化合物，更特别的是编号1-9和43的化合物。
特别有价值的化合物是：
1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，且尤其是
5-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，且尤其是
5-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
其它有价值的化合物包括上述有价值的化合物及其盐和可能的立体异构体；或上述有价值的化合物及其N-氧化物、盐和可能的立体异构体。
本发明的化合物抑制HIV逆转录酶且也可以抑制类似于HIV逆转录酶的逆转录酶。这种类似性可以使用本领域已知的方法包括BLAST测定。在一个实施方案中，氨基酸水平的类似性是至少25％，有价值的是至少50％，更有价值的是至少75％。在另一个实施方案中，与HIV逆转录酶相比，在本发明化合物的结合袋处的氨基酸水平的类似性是至少75％，特别是至少90％。本发明化合物可以用HIV-1之外的慢病毒测试，例如SIV和HIV-2。
如抗病毒分析实施例中的描述与举例说明，根据EC50和CC50之间的比例，本发明化合物被证明具有良好的选择性。本发明的化合物也具有有利的专一性。它们对慢病毒与其它逆转录病毒如MLV以及对非病毒病原体的活性之间存在高解离性。
HIV逆转录酶对药物的“敏感性”或“耐药性”的标准是由市售HIV逆转录酶抑制剂建立。包括依发韦纶、奈韦拉平和地拉维定在内的现有市售HIV逆转录酶抑制剂长时间使用可能会对患者体中的HIV病毒种群丧失效力。原因是在特定的HIV逆转录酶抑制剂存在的压力下，已存在的HIV病毒种群，通常主要是野生型HIV逆转录酶，突变成不同的突变体，其对相同的HIV逆转录酶抑制剂具有较低的敏感性。如果发生这种现象，这种突变体就是所谓的耐药性突变体。如果这些突变体不只是对一种特定的HIV逆转录酶抑制剂具有耐药性，而且对多种其它市售HIV逆转录酶抑制剂具有耐药性，就是所谓的多耐药性HIV逆转录酶。表达突变体对特定HIV逆转录酶抑制剂有耐药性的一种方式是制作所述HIV逆转录酶抑制剂抗突变HIV逆转录酶的EC50相对于该HIV逆转录酶抑制剂抗野生型HIV逆转录酶的EC50的比例。该比例也称为折叠耐药性(FR)。EC50值表示保护50％细胞防止病毒细胞病变所需要的化合物的量。
临床出现的多种突变体对市售HIV逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平、依发韦纶、地拉维定具有100或更高的折叠耐药性。HIV逆转录酶的临床相关突变体以密码子位置100、103和181的突变为特征。本文使用的密码子位置是指氨基酸在蛋白质序列中的位置。在位置100。103和181的突变与非核苷RT抑制剂相关(D’Aquila等.Topic in HIVmedicine，2002，10，11-15)。这类临床相关的突变体HIV逆转录酶的实例列在表1中。
表1  存在于所用HIV菌株逆转录酶中的突变表
  A Y181C
  B K103N
  C L100I；K103N
  D L100I；K103N
  E F227C
  F Y188L
  G V106A，F227L
  H K103N，Y181C
  I K101E，K103N
  J I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F
  K K2OR，E28K，M41L，E44A，D67N，L74I，K103N，V118I，D123N，S162C，Y181C，G196K，Q207E，L210W，L214F，T215Y，K219N，P225E，D250E，P272A，R277K，I293V，P297K，K311R，R358K，T376A，E399D，T400L
有价值的一组化合物是对至少一种突变的HIV逆转录酶具有0.01-100、合适的具有0.1-100、较合适的是具有0.1-50、更合适的是具有0.1-30折叠耐药性的那些式(I)化合物。特别有价值的是对至少一种突变的HIV逆转录酶具有0.1-20折叠耐药性的式(I)化合物，更特别有价值的是对至少一种突变的HIV逆转录酶具有0.1-10折叠耐药性的式(I)化合物。
有价值的一组化合物是对在HIV逆转录酶氨基酸序列中与野生型序列(基因银行登记号例如M38432，K03455，gi327742)相比在选自100、103和181的位置具有至少一个突变，特别是在选自100、103和181具有至少两个突变的HIV种，具有0.01-100的折叠耐药性的式(I)化合物(按照本文所述方法测定)。更有价值的是所述有价值化合物中具有0.1-100、特别是0.1-50、更特别是0.1-30折叠耐药性的那些化合物。在所述有价值的化合物中，最有价值的是具有0.1-20，尤其是0.1-10折叠耐药性的那些化合物。
一个实施方案涉及抗至少一种临床相关的突变HIV逆转录酶具有上述范围折叠耐药性的本发明化合物。
特定亚组的化合物是这些化合物式(I)化合物，在按照本发明上述方法进行体外筛选时它们对野生型病毒具有1μM或更低的IC50，优选的是具有100nM或更低的IC50。
本发明化合物具有抑制HIV-1、HIV-2、SIV以及带有在目前已知的RT抑制剂存在下具有突变性的逆转录(RT)酶的HIV病毒的能力，再加上它们对目前已知的RT抑制剂不存在交叉耐药性，从而说明与已知的NNRTIs和NRTIs相比，本发明的化合物是直接与RT酶结合的。不同作用方式的其它指标是本发明化合物的核糖核苷敏感性，这可以通过当在ATP存在下给药时增加的活性以及核苷竞争行为证实。本发明化合物因此可分类为核苷竞争性逆转录酶抑制剂。
本发明化合物显示抗逆转录病毒性质，特别是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒系人类获得型免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。HIV病毒优先感染含CD4受体的细胞(例如人T4细胞)，并且破坏或改变它们的正常功能，特别是免疫***的协调。结果使受感染患者的T4细胞数量持续减少，使其行为更为异常。因此，免疫防御***无法对抗感染和/或肿瘤，HIV感染者通常因机会性感染而死亡例如肺炎或癌症。与HIV感染相关的其它疾病包括血小板减少症、卡波济氏肉瘤以及以进行性脱髓鞘作用为特征的中枢神经***感染，导致痴呆以及例如进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍的症状。HIV感染还与末梢神经病变、进行性全面化淋巴节病(PGL)和AIDS相关复症(ARC)有关。HIV病毒也感染含CD8-受体的细胞。HIV病毒的其它靶细胞包括小神经胶质细胞、树突细胞、B细胞和巨噬细胞。
鉴于这些有利的药理学性质，本发明的化合物或其任何亚组可作为药物用于对抗上述疾病或其预防中，或用于治疗或预防上述疾病的方法中。这种作为药物或治疗方法的应用包括对HIV感染个体，特别是人类患者，全身性给药预防或治疗HIV感染相关病症有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的亚组化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于预防、治疗或抵抗感染或与HIV感染相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于抑制HIV病毒、特别是具有突变HIV逆转录酶的HIV病毒、更特别是具有多重耐药性的突变HIV逆转录酶的HIV病毒的复制的药物中的用途。
再一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于预防、治疗或抵抗与HIV病毒感染相关的疾病的药物中的用途，其中HIV病毒的逆转录酶是突变体，特别是多重耐药性的突变HIV逆转录酶。
式(I)化合物或其任何亚组化合物也可在预防、治疗或抵抗哺乳动物的感染或HIV感染相关疾病的方法中使用，包括对所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其任何亚组化合物。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚组化合物也可在预防、治疗或抵抗带有突变HIV病毒的哺乳动物的感染或HIV感染相关疾病的方法中使用，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其任何亚组化合物。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚组化合物也可在预防、治疗或抵抗带有多重耐药性HIV病毒的哺乳动物的感染或HIV感染相关疾病的方法中使用，包括对所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其任何亚组化合物。
再一方面，式(I)化合物或其任何亚组化合物也可在用于抑制HIV病毒复制的方法中使用，特别是对于带有突变HIV逆转录酶的HIV病毒，更特别是对于多重耐药性突变HIV逆转录酶，该方法包括对需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其任何亚组化合物。
在本发明方法中提到的哺乳动物优选是人类。
本发明化合物也可用于半体内(ex vivo)抑制包含HIV或预期暴露于HIV的样品。因此，本发明化合物可用于抑制存在于含有或怀疑含有或暴露于HIV的体液样品中的HIV。
下面说明制备本发明化合物的具体反应步骤。在下述制备中，反应产物可以从介质中分离，且如果需要，可按照本领域公知的常规方法学进一步纯化，例如萃取、结晶、研制和层析。
其中X是基团NR2的式(I)化合物[该化合物可用式(I-b)表示]，可以按照下面的反应流程所示用合适的N-烷基化剂将式(II)中间体N-烷基化制备。式(II-a)中间体是式(I)化合物的类似物，其中R2取代基是氢。
在一个实施方案中，N-烷基化剂是式R2-W(III-a)代表的试剂，其中W是离去基团。适宜的离去基团是卤素、特别是氯、溴和碘，或其它离去基团如磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等。该类N-烷基化反应可以在适当的溶剂中，在合适的碱如碱金属氢化物(例如氢化钠或钾)、或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾等的存在下进行。
适当时，某些式(I-b)化合物也可以通过还原型胺化反应制备，其包括使中间体(II-a)与中间体R2-a＝O(III-b)反应，其中R2-a同R2定义，条件是它含有一个可以形成醛或酮官能团的碳原子。该反应可以在氢气和适当催化剂，特别是贵金属如Pd或Pt的存在下进行，通常是在适当溶剂如醚或醇中进行。
部分R2基团可以利用衍生自环氧化物的R2基团引入。该类反应特别适合于引入其中R2为基团(b-3)、(b-4)或(b-5)的R2基团。
Figure S05815474220061117D000361
例如，式(I-b)化合物，其中R2是基团(b-3)，其中p为1且其中基团-NRaRb是R15中的某些基团例如-NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、或(a-5)；其中上述任何杂环如吡咯烷基、哌嗪基、高哌啶基等是在CqH2q部分经由氮原子取代；该化合物可用式(I-c-1)代表；它可以通过其中R2是氢的式(II-a)中间体与式(III-c)的环氧化物反应制备。通过适当的醇(C-OH)→胺(C-N)转化反应，可以将产生的式(IV-a)中间体转化为式(I-c-1)的化合物，其中-NRaRb如上所述。醇基可以转化成适当的离去基团，随后与胺H-NRaRb反应。在另一个替代方法中，使用偶氮二羧酸酯/三苯膦试剂例如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)经由Mitsonobu型反应，且随后与适当的胺反应，可以将醇基转化为胺键。如此得到的式(I-c-1)的化合物可以进行O-烷基化或O-酰化，以获得其中R14不是氢的化合物(I-c-1)的类似物。
在类似的方法中，使用羟基→胺转化反应，例如上述的Mitsonobu反应，使中间体(III)与环氧化物(III-d)反应，得到环氧化物(IV-b)。后者与胺反应生成式(I-c-2)化合物，如下面的反应流程所示。式(I-c-2)化合物也可如前段所示进行O-烷基化货物O-酰化反应。
在另一个可选方法中，中间体(II-a)可以与下式环氧化物反应
Figure S05815474220061117D000372
直接得到式(I)化合物，其中R2是基团(b-3)，其中R15为氨基取代基-NRaRb。
式(IV-b)中间体也可与烷醇胺反应而得到式(I-c-3)化合物，进而环化得到化合物(I-c-4)，即其中R2为被式(a-4)基团取代的烷基的式(I)化合物。环化可以在酸例如烟酸存在下除去水或在适当脱水剂例如磺酰胺如芳基磺酰咪唑存在下进行。这些反应用下面的反应流程表示，其中Ra具有R13a的定义，条件是其不能是氢。Ra也可以是N-保护基，其随后除去，由此得到其中R13a的化合物。
Figure S05815474220061117D000381
式(I-d)化合物，即其中R2为基团(b-4)(其中的R14是氢)的式(I)化合物，可以按照下面的反应流程，以式(II)化合物为原料制备，其与环氧乙烷反应得到式(V)中间体，随后控制性加入另外的环氧乙烷。
Figure S05815474220061117D000382
得到的化合物(I-d)可以烷基化而生成含(b-4)基团且R14基不是氢的式(I)化合物。或使用合适的醇→胺转化反应，可将化合物(I-d)转化成相应的胺(b-5)。
本发明的其它方面是关于式(IV-a)、(IV-b)和(V)为新化合物的事实。式(IV-a)和(V)的中间体已经发现具有同式(I)化合物类似的HIV-抑制特性。因此，再一方面，本发明提供具有上述结构式的式(IV-a)或(IV-b)化合物、或其酸加成盐、其立体异构体。酸加成盐与涉及式(I)化合物时描述的那些相同。优选药学上可接受的酸加成盐。式(IV-a)和(V)的中间体可以配制成合适的药物制剂，并且它们可用于与式(I)化合物所述类似的用途和方法中。
其中R2为被-COOR4基团取代的苯基的式(I)化合物，可以通过适当的N-芳基化反应获得。在该反应步骤中，中间体(II-a)与适当的取代芳基反应。
其中R2是基团(b-1)的化合物可以带有适当离去基团的吡咯烷、哌啶或高哌啶衍生物为原料来制备。类似地，其中R2是基团(b-2)的化合物可以带有适当离去基团的吗啉为原料制备。如果需要，吡咯烷、哌啶、高哌啶或吗啉基团的氮原子可用适当的N-保护基(苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等)保护，随后再去除。
其中R2是被选自-NR7R8、-NR9R10、上述基团(a-1)、(a-2)或(a-5)的基团取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基的式(I-b)化合物，可以中间体(II)为原料制备，即以控制方式使其与带有两个离去基团的C1-10烷烃、C2-10链烯基或C3-7环烷烃反应，以便只有一个离去基团被取代。随后将如此获得的中间体与合适的胺反应而取代第二个离去基团。例如，使(II)与二卤代C1-10烷烃反应，随后与胺H-NR7R8、H-N9R10或其它胺反应。可以使用其它类似的方法变化，其中部分或一些官能团被保护且随后再脱保护。
其中X为O，其中R2为氰基的式(I)化合物[该化合物以式(I-d)表示]，可以按照下面反应流程所示制备。
中间体3-羟基苯并呋喃(VI-a)与合适的苯胺衍生物缩合而得到3-苯基氨基苯并呋喃(VI-b)[V.A.Azimov，S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva和V.G.Granik，Chemistry of heterocyclic compounds 2000，36，1272-1275]。从(VI-a)到(VI-b)的转化通常是在适当的溶剂如烃例如甲苯中进行，通常存在催化量的酸如对-甲苯磺酸。将3-苯基氨基苯并呋喃(VI-b)甲酰化，例如通过使用在DMF中的磷酰氯，随后水解实现。通过使用氰基乙酸酯衍生物可以将甲酰化衍生物(VI-c)转化为化合物(VI-d)，该转化通常是在合适的溶剂如醇例如异丙醇中，在碱优选叔胺碱如三乙胺的存在下进行。中间体(VI-d)随后在高温下环化生成化合物(VI-e)。用于该环化反应的适宜溶剂为二元醇，例如乙二醇。
通过使(VI-c)与丙二酸二(C1-4烷基)酯反应，该合成路线也可用于制备化合物(I-e)的类似物，其中R1不是氰基，特别是其中R1是C1-4烷氧基羰基的那些化合物(I-e)。
按照上述的相同步骤，其中X为S的式(I)化合物可由中间体(VI-a)的硫类似物即3-羟基苯并噻吩制备，得到化合物(I-e)的硫类似物。使用本领域公知的氧化方法，例如用适当的过氧化物处理，可以将后者转化成相应的亚砜(X是SO)或砜(X是SO2)。
利用本领域公知的转化技术，可以将式(I)化合物转化成有不同取代的其它式(I)化合物。例如，其中R3为硝基的式(I)化合物可以还原成R3是氨基，然后可以进一步衍生化。转化反应的其它实例见实施例部分提供。
其中R1是氰基的式(I)化合物可被水解成相应的式(I)化合物，其中R1是羟基羰基，其随后可以转化得到其中R1是C1-4烷氧基羰基的式(I)化合物。后者或羟基羰基衍生物可利用本领域公知的羧基→酰胺或烷基酯→酰胺转化反应而转化为相应的酰胺。
利用本领域公知的酯化方法，可以将带有-COOR4基团(其中R4为氢)的式(I)化合物转化为相应的酯。相反地，酯通过适当的水解方法，例如在酸性或碱性介质中水解也可以转化成游离酸。
利用适当的有机或无机过氧化物，可以将含硫吗啉基的式(I)化合物氧化成相应的含1-氧代硫吗啉基或1，1-二氧代硫吗啉基的化合物。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属的过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯甲过氧酸或卤代苯甲过氧酸如3-氯-苯甲过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。1-氧代硫吗啉基类似物优选采用控制氧化方法制得。
采用本领域公知的转化三取代氮成为N-氧化物形式的方法，也可以将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常是通过式(I)起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属的过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯甲过氧酸或卤代苯甲过氧酸如3-氯-苯甲过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂例如是水，低级烷醇例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
本发明化合物中存在的碱性氮可以用本领域普通技术人员已知的任何试剂按照本领域公知的方法季铵化，例如使用低级烷基卤、硫酸二烷基酯、长链卤化物和芳烷基卤化物。
用于制备式(I)化合物的多种中间体是已知化合物，而其它是已知化合物的类似物，它们可以通过修饰本领域技术人员易获得的本领域公知方法来制备。下面更详细地说明了多种中间体的制备。在下面的反应流程中，基团R1、R2、R3、n具有式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中给出的定义。W代表离去基团如甲苯磺酰基、甲磺酰基、卤素，尤其是氯或溴。
式(II)中间体可按照下面的反流程所述制备。
式(II)中间体的合成是以1-C1-4烷基羰基-3-羟基-吲哚(VII-a)为原料，与取代的胺缩合，生成3-(苯氨基)吲哚(VII-b)。该缩合反应可以在高温及酸性环境下进行，例如使用酸性溶剂如乙酸，或使用溶剂例如甲苯、苯、醇等在适当的酸催化剂如对甲苯磺酸的存在下进行。中间体(VII-b)随后用碱例如三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾或碳酸钾等在合适的溶剂如加成或乙醇中去酰基化，优选在高温下进行，得到中间体(VII-c)。例如通过施加Vilsmeier反应将中间体(VII-c)甲酰化，产生吲哚醛(VII-d)。中间体(VII-d)与试剂(VII-e)缩合后得到中间体(VII-f)。根据用于获得中间体(VII-f)用的反应类型，(VII-e)中的基团P1、P2和Rc可具有不同的含义。在一个实施方案中，此缩合是依照Knoevenagel型opf反应与式R1-CH2-COORc乙酸酯(即其中P1是R1，P2是H和Rc是C1-6烷基或芳基C1-6烷基的中间体(VII-e))，使用碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、哌啶等在多种溶剂中进行。或者是用Wittig反应或Wittig-Horner反应。在前者情况下，使用Wittig型试剂，例如使用三苯基磷。Wittig转化是以三苯膦和式R1-CH(Halo)-COOR4的卤代乙酸酯为原料在适当反应惰性溶剂如醚中进行。Wittig-Horner反应使用磷酸酯进行，例如式二(C1-6烷氧基)-P(＝O)-CH(R1)-COOR4a的试剂，在碱(优选强碱)存在下，在非质子有机溶剂中进行。随后在高温及在溶剂例如乙二醇、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚中环化中间体(VII-f)，得到中间体(II)。
上述反应流程所述方法的反应步骤的顺序可以变化，例如，甲酰化可以在脱酰化步骤之前进行。
该合成路线特别适用于制备前者R1为氰基的式(II)中间体。其也可以用于制备其中R1是氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)氨基羰基、Het1或Het2的中间体。经由该反应途径制得的式(II)中间体可通过官能团转化反应例如氰基→羧基水解、羧基→酰胺转化等而转化成类似的式(II)中间体，其中R1具有其它含义。
此外，该合成路线也特别适用于制备其中R3为硝基或氰基的式(II)中间体。在一个实施方案中，R3是对位-硝基且该方法是以对-硝基苯胺为原料开始的。
式(II-a)中间体，即其中R1为氰基的式(II)中间体，也可如下式反应流程所示制备。
将按照前一反应流程所述制备的中间体(VII-b)与氯乙酰氯或其官能团衍生物反应(适宜在高温下进行)，得到式(VIII-a)中间体。使用合适的碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，在诸如甲醇或乙醇之类溶剂中将后者式(VIII-a)中间体脱保护。然后使用***或四丁基氰化铵将如此形成的中间体(VIII-b)转化为相应的氰基衍生物(VIII-b)。该氰基衍生物(VIII-b)经两步法进行环化，其包括首先在N，N-二甲基甲酰胺中使用POCl3进行Vilsmeier甲酰化，随后环化形成中间体(II-a)。
式(II-b)中间体，即为其中R1是氢的式(II)中间体，可以如下面反应流程所示制备。
该合成路线特别适用于制备其中R3是氰基、硝基或C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物。
中间体(VII-b)(其制备如上所述)在催化剂例如吡啶或二甲氨基吡啶等存在下与乙酸酐反应，反应适宜在高温下进行，得到式(IX-a)中间体。在N，N-二甲基甲酰胺中使用POCl3的Vilsmeier反应对如此形成的式(IX-a)中间体进行甲酰化，生成中间体(IX-b)，其随后可进一步在例如含水酸性环境，例如HCl水溶液中进一步环化成中间体(II-b)。
利用本领域公知的官能团转化反应，可以将式(II-a)或(II-b)中间体转化成其它式(II)中间体。例如，在R3为Br时，使用杂环硼酸酯和钯可以将Br转化为杂环。或者在R3为C1-6烷氧基羰基时，利用水解反应或酯或羧酸→酰胺反应，可以将该基团相应地转化为等价羧酸或酰胺。还有，使用本领域公知的环化方法，可以将氰基的R3转化为杂环，例如四唑基、噁唑基、噻唑基等。
本发明化合物可以其本身的形式、彼此的混合物形式或药物制剂的形式作为药物而用于动物，优选哺乳动物，特别是人类。
因此，本发明涉及药物制剂，其含有有效剂量的至少一种式(I)化合物作为活性成分以及惯用的药学上无毒的赋形剂和助剂。该药物制剂可含有0.1-90％重量的式(I)化合物。所述药物制剂可按照本领域技术人员公知的方法制备。为此，将式(I)化合物以及一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅助剂且视需要掺入其它药物活性化合物制成合适的给药形式或剂型，它们随后可作为药物用于人类医疗或动物医疗中。
包含本发明化合物的药物可通过口服、胃肠外(例如静脉内)、直肠、吸入或局部方式给药，优选的给药途径取决于个体的情况，例如被治疗疾病的具体情况。优选口服给药。
本领域技术人员基于其专业知识可熟知适用于所要药物制剂的辅助剂。除溶剂外，凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助剂以及其它的活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡沫剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、用于获得贮存效果的物质、缓冲物质或着色剂也是适用的。
同样，也可以联合使用抗逆转录病毒化合物与本发明化合物。这样，为了预防、对抗或治疗HIV感染以及与HIV感染相关的疾病，例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)或AIDS相关复症(ARC)，本发明化合物可以与例如结合抑制剂、融合蛋白抑制剂、共同受体结合抑制剂、RT抑制剂、核苷RTIs、核苷酸RTIs、NNRTIs、RNAse H抑制剂、TAT抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、糖基化抑制剂、侵入抑制剂共同联合给药。
任何这些联合都可以提供增效效果，从而能够预防、实质性降低或完全消除病毒感染性及其相关症状。
因此，本发明的再一方面也涉及联合药物，其包含：
(a)本发明化合物，特别是本文所定义的式(I)化合物，或本文所述任何亚组的式(I)化合物；其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯或代谢物，和
(b)另一种抗逆转录病毒化合物，尤其是另一种HIV抑制剂。
本发明另外涉及联合药物，其包含：
(a)本发明化合物，特别是本文所定义的式(I)化合物，或本文所述任何亚组的式(I)化合物；其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯或代谢物，和
(b)选自以下的任何药剂：结合抑制剂，例如葡聚糖硫酸酯、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合蛋白抑制剂例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋状物、D-肽ADS-J1；共同受体结合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR104611；RT抑制剂，例如磷卡萘替(foscarnet)及前药；核苷RTIs，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amodoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、DPC 817；核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(替诺福)；NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉维定、依发韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韦林(Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC 963、DPC082、DPC083、西长拉脑立德A(Calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4”-脱氨化TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如L 708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦和夫沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；羰基化抑制剂栗精胺、脱氧诺瑞激素(deoxynojirimycine)；侵入抑制剂CGP64222；以下称为属于(b)组的药剂。
在一个实施方案中，提供包含上述成分(a)和(b)的联合药物，其中本发明化合物是化合物(I-a)，其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯或代谢物。
在另一个实施方案中，提供了包含上述成分(a)和(b)的联合药物，其中本发明化合物选自以下：
1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，且尤其是
5-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
以及它们的N-氧化物、盐和可能的立体异构体，该组以下称为“化合物(I-f)组”。
本发明的实施方案是联合药物，其包括(a)一种或多种式(I)化合物，或本发明所述的式(I)化合物的任何亚组化合物，尤其是式(I-a)化合物亚组或式(I-f)化合物组，包括其N-氧化物、盐、立体异构体形式、前药、酯和代谢物；以及(b)选自以下的一种或多种HIV抑制剂：
(i)一种或多种融合蛋白抑制剂，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋状物、D-肽ADS-J1、恩夫韦地(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；优选一种或多种融合蛋白抑制剂，例如恩夫韦地(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；
(ii)一种或多种核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他滨(DDC)、DDI、D4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amodoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、D-D4FC(DPC 817或ReversetTM)、alovudine(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；优选一种或多种核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他滨(DDC)、DDI、D4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amodoxovir)、D-D4FC  (DPC 817或ReversetTM)、alovudine(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；
(iii)核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替诺福)或替诺福韦酯(tenofovir disoproxilfumrate)；优选替诺福或替诺福韦酯；
(iv)一种或多种NNRTIs，例如奈韦拉平、地拉维定、依发韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(TMC278或R278474)、dapivirine(R147681或TMC 120)、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、西长拉脑立德A(CalanolideA)、SJ-3366、TSAO、4”-脱氨化TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；或优选一种或多种NNRTIs例如奈韦拉平、地拉维定、依发韦仑、TMC-125、TMC278、TMC120、卡普韦林、DPC083、西长拉脑立德A；
(v)一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安普那韦和夫沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦与洛匹那韦的联用药KaletraTM)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；特别是一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安普那韦和夫沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦与洛匹那韦的联用药KaletraTM)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114。
本发明的再一方面提供一种联合药物，其包括至少一种式(I)化合物或本发明所述的式(I)化合物的任何亚组化合物，尤其是式(I-a)化合物亚组或式(I-f)化合物组，包括其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯和代谢物；以及至少两种不同的其它抗逆转录病毒剂。
一个具体实施方案是前段所述的联合药物，其中所述两种不同的其它抗逆转录病毒剂是
(i)两种核苷类转录酶抑制剂(NRTIs)；
(ii)一种核苷类(NRTIs)及一种核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)；
(iii)一种NRTI及一种NNRTI；
(iv)一种NRTI及一种蛋白酶抑制剂(PI)；
(v)两种NRTIs及一种PI；
(vi)一种NRTI及一种融合蛋白抑制剂。
前段提到的联合药物中的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合蛋白抑制剂可以选自上面包括成分(a)和(b)的联合药物的实施方案中提到的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合蛋白抑制剂(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)。
上述联合药物中，特别有价值的是包含上述具有式(I)或(I-a)、或属于化合物(I-f)组或该组本身的本发明化合物，以及：
(1)一种选自恩夫韦地(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、maraviroc(UK-427，857)的融合蛋白抑制剂；
(2)一种选自奈韦拉平、地拉维定、依发韦仑、TMC-125、TMC278、TMC120、卡普韦林、DPC083、西长拉脑立德A的NNRTI；
(3)一种选自AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韦(ABC)、FTC、DAPD(Amodoxovir)、D-D4FC(DPC 817或ReverseTM)、alovudine(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)的NRTI；
(4)一种选自替诺福或替诺福韦酯的NtRTI；
(5)一种选自安普那韦和夫沙那韦、洛匹那韦、利托那韦(以及利托那韦与洛匹那韦的联用药Kaletra TM)、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114的PI；
(6)一种(3)中的NRTI及一种(5)中的PI；
(7)两种(3)中的不同NRTIs；
(8)一种(3)中的NRTI及一种(2)中的NNRTI；
(9)两种(3)中的不同NRTIs及一种(2)中的NNRTI；
(10)两种(3)中的不同NRTIs及一种(5)中的PI；
(11)一种(3)中的NRTI及一种(4)中的NtRTI；或
(12)一种NRTI及一种(1)中的融合蛋白抑制剂；
本发明的一类实施方案是不含3TC的本文所述联合药物。
本发明也涉及一种产品，其包含(a)本发明的化合物，尤其是本文所述的式(I)化合物，或本文所述任何亚组的式(I)化合物，其N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯和代谢物，或本文所述的任何亚组化合物，及(b)另一种抗逆转录病毒化合物，其作为联用制剂供同时、分别或顺序使用以治疗逆转录病毒感染如HIV感染，特别是用以治疗多重耐药性逆转录病毒的感染。
任何上述联合药物都可提供增效效果，因而可预防、基本上减轻或完全消除病毒感染及其相关症状。
任何上述联合药物或产物都可用于预防、对抗或治疗HIV感染以及与HIV感染相关的疾病，如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)或AIDS相关复症(ARC)。所以在另一个方面，提供了治疗感染了HIV或有感染HIV之风险的哺乳动物，特别是人类的方法，该方法包括对所述哺乳动物，或尤其是对所述人类给药本文所述的联合药物或产品。
本发明的化合物也可以与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、IL-2、甲硫脑啡肽、α干扰素和纳曲酮)、抗生素(例如依西酸喷他脒)、细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5、CXCR4)、趋化因子受体调节剂、或激素(例如生长激素)联合给药，以减轻、对抗或消除HIV感染及其症状。这种在不同制剂中的联合治疗可同时、顺序或彼此独立地给药。或者是，这种联合药物可作为单一制剂给药，从而使得活性成分同时或分别从制剂中释出。
本发明化合物也可以按照用药说明与代谢调节剂联合给药到个体。这些调节剂包括感染细胞色素例如细胞色素P450代谢的调节剂。已知细胞色素P450中存在数种同工酶，其中一种是细胞色素P4503A4。利托那韦是一种通过细胞色素P450的代谢调节剂的实例。这种在不同制剂中的联合治疗可同时、顺序或彼此独立地给药。或者是，这种联合药物可作为单一制剂给药，从而使得活性成分同时或分别从制剂中释出。这种调节剂可与本发明化合物以相同或不同的比例给药。优选的是，这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)是1∶1或更低，更优选该比例是1∶3或更低，该比例宜为1∶10或更低，更合适的比例是1∶30或更低。
对于口服给药形式，可将本发明化合物与适当的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，然后利用常规方法制成适宜的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。适宜的惰性载体的实例有***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以以干燥及湿润颗粒形式进行制备。适宜的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液的适宜溶剂是水、乙醇、蔗糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可作为辅料用于其它给药形式。
对于皮下或静脉内给药，可将活性化合物，如果需要也可与常用物质例如增溶剂、乳化剂或其它辅料一起配制成溶液、混悬液或乳液。也可以将式(I)化合物冷冻干燥，并将所得到的冻干物用于例如生产注射剂或输液剂。适宜的溶剂例如为水、生理盐水溶液或醇类，例如乙醇、丙醇、甘油，以及还有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是所述不同溶剂的混合物。
以气溶胶或喷雾剂形式给药的合适药物制剂是例如式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在生理上可接受的溶剂如乙醇或水、或这些溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳液。如果需要，所述制剂还也可另外含有其它的药物辅料例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及调节剂。这种制剂通常含浓度从约0.1-50％，尤其是从约0.3-3％重量的活性化合物。
为了增加药物组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，有利的是使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物。助溶剂如醇也可改进药物组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性。在制备水性组合物时，加入目标化合物的加成盐明显更适宜，原因在于它们具有高水溶性。
合适的环糊精是α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚及其混合的醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的一个或多个羟基被以下取代基取代：C1-6烷基取代，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的络合剂和/或加溶剂是β-CD，无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语“混合醚”表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基-丙基和羟基乙基醚化。
配制本发明化合物与环糊精或其衍生物的一种重要方法已描述于EP-A-721，331中。虽然其中描述的制剂含有抗真菌活性成分，但它们同样也适用于配制本发明的化合物。其中所述制剂特别适合于口服给药，其中包含作为活性成分的抗真菌剂、足量的作为加溶剂的环糊精或其衍生物、作为全部液体载体的水性酸性介质以及大幅简化组合物的制备的醇性助溶剂。所述制剂也可通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味剂而变得更加可口。
增加组合物中本发明化合物的溶解性的其它常用方法记载于WO94/05263，WO 98/42318，EP-A-499,299和WO 97/44014中，这些文献在此引入本文作为参考。
更准确地说，本发明化合物可以配制成药物组合物，其包含治疗有效量的颗粒，该颗粒是由含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体组成。
术语“固体分散体”定义为包括至少两种组分的固态体系(不同于液态或气态)，其中一种组分是大概平均分散在另一种或多种组分中。当所述组分的分散体能够使得此体系是化学及物理性一致或均匀分布或由热动力学定义的一个相组成时，这种固体分散体称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为其中的组分通常容易被用药的有机体生物利用。
术语“固体分散体”也包括比固体溶液的均相分布性低的分散体。这类分散体不是化学或物理均匀分布的或包含一个以上的相。
颗粒中的水溶性聚合物适宜是在溶解于20％水溶液时，在20℃溶液中的表观粘度为1-100mPa.s的聚合物。
优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代程度从约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的HPMC通常可溶于水。甲氧基取代程度是指纤维素分子每个无水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指已经与纤维素分子各无水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
上面定义的颗粒可以通过先制备各组分的固体分散体，然后任选粉碎或研磨该分散体来制备。用于制备固体分散体的各种现有技术包括熔化-挤出、喷雾-干燥和溶液-蒸发，优选熔化-挤出。
还可方便地将本发明化合物配制成纳米颗粒的形式，其有足够量的表面改性剂吸附在其表面上，以保持有效平均颗粒大小低于1000nm。有用的表面改性剂据认为包括那些能物理性粘附在抗逆转录病毒剂的表面，但不会与抗逆转录病毒剂发生化学键合的改性剂。
适宜的表面改性剂优选选自已知的有机和无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非例子型和阴离子型表面活性剂。
配制本发明化合物的另一个重要方法涉及药物组合物，其中将本发明化合物掺入在亲水性聚合物中，然后将此混合物作为包衣薄膜包覆在许多小珠粒上，从而得到具有良好生物利用度的组合物，其可方便地制备且适合用于制备供口服给药用的药物剂型。
所述珠粒包括(a)中间圆形或球形的核芯，(b)亲水性聚合物及抗逆转录病毒剂的包衣薄膜及(c)密封的包衣聚合物层。
适合在珠粒中作为核心使用的物质有多种，条件是该物质是药学上可接受的，并且具有适当的尺寸和硬度。这类物质的实例是聚合物、无机物质、有机物质以及糖及其衍生物。
给药途径取决于患者的疾病、辅助医疗等。
本发明的另一方面涉及一种药盒或容器，其中含有有效量的可在用于测定潜在的药物抑制HIV逆转录酶、HIV生长或两者的能力的测试或试验中用作标准物或试剂的式(I)化合物。本发明的这一方面可用于药物研究计划。
在产生耐药性的疾病(例如HIV)的临床管理中，本发明化合物可用于表型耐药性监测试验，例如已知的重组试验。特别有用的耐药性监测***是称为
Figure S05815474220061117D000541
的重组试验
Figure S05815474220061117D000542
是高度自动化、高通量、第二代的重组试验，其可测量对本发明化合物的易感性，尤其是病毒易感性(Hertogs K等，Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)：269-276，引入本文用作参考)。
本发明化合物可包括能够与局部部位形成共价键的化学反应性部分，从而使得该化合物增加了组织的保留时间和半衰期。这里使用的术语“化学反应性基团”是指能形成共价键的化学基团。反应性基团在水性环境中往往是稳定的，并且通常是羧基、磷酰基、或常见的酰基(作为酯或混酐的形式)、或亚胺酸酯、或马来亚氨酸酯，因而能与位于例如血液组分如白蛋白靶位上官能团如氨基、羟基或巯基形成共价键。本发明化合物可与马来酰亚胺或其衍生物连接形成共轭体。
在另一个方面，本发明提供治疗感染HIV病毒或存在感染HIV病毒风险的患者的方法，该方法包括给药有效量的本文所述式(I)化合物或式(I)化合物的亚组化合物与另一种HIV抑制剂(它可以是本文所述的任何HIV抑制剂)的联合药物。
本发明化合物或其生理上可耐受的盐的给药剂量取决于个体病例，且通常根据个体病例的病情加以调整以获得最佳效果。因此，其当然取决于给药频率、在治疗或预防每种情况下所用化合物的效力与作用持续时间，而且也取决于感染与症状的性质与严重程度、受治疗的人或动物的性别、年龄、体重、辅助治疗和个体反应，以及所述的治疗是急性还是预防性的。通常，对于体重约75kg的患者的用药，式(I)化合物的日剂量为1mg-3g，优选3mg-1g，更优选5mg-0.5g。该剂量可以以单一剂量的形式或分成数个例如二、三或四个单独的剂量给予。
实施例
下列实施例说明式(I)化合物及其中间体的制备以及它们的药理学性质。这些实施例不得认为是对本发明范围的限制。
实施例1
Figure S05815474220061117D000551
中间体f的合成以市售1-乙酰基-1H-吲哚-3-醇a为原料开始。在乙酸中于回流条件下缩合中间体a与4-硝基苯胺，生成1-乙酰基-3-((4-硝基苯基)氨基)吲哚(b)(Valezheva等；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans)；14；1978；757，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin.；14；1978；939)。在回流的甲醇中用三乙胺将中间体b脱乙酰化，并在二甲基甲酰胺中使用磷酰氯将中间体c甲酰化，得到中间体d(Ryabova，S.Yu.；Tugusheva，N.Z.；Alekseeva，L.M.；Granik，V.G.；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；EN；30；7；1996；472-477；Khim.Farm.Zh.；RU；30；7；1996；42-46)。在催化量三乙胺存在下将中间体d与氰基乙酸酯进行Knoevenagel缩合，随后于回流下在1，2-乙二醇中使中间体e进行分子内环化，得到中间体f(2，5-二氢-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu.；Alekseeva，L.M.；Granik，B.G.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。
更具体讲，向1-乙酰基-1H-吲哚-3-醇(a)(0.114mol，20g)在乙酸(150ml)的混合物中加入4-硝基苯胺(1.5当量，0.171mol，23.65g)。加热回流混合物5小时，冷却到室温，滤出橙色沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体b(20.71g，产率＝62％，纯度(LC)＞98％)。
将中间体b(0.070mol，20.71g)与甲醇(200ml)和三乙胺(3当量，0.210mol，21.27g)混合，加热回流该混合物4小时，冷却到室温，减压蒸发得到干粉。粗产物c(纯度(LC)＞95％)直接用于下一步骤。
向冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(以下简称DMF)(50ml)中逐滴加入磷酰氯(3当量，0.210mol，32.22g)，加料期间保持内部温度＜10℃，搅拌该冷却混合物1小时。然后，逐滴加入c在DMF(100ml)中的溶液，加料期间保持反应温度＜10℃。移去冰浴，室温搅拌反应混合物1.5小时。将混合物倒入冰水(1升)中，然后60℃加热过夜，再冷却到室温。过滤分离沉淀，依次用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体d(15.93g，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。
向d(0.056mol，15.93g)的异丙醇(150ml)混合物中加入三乙胺(1.5当量，0.085mol，8.59g)和氰基乙酸酯(0.068mol，7.69g)。加热回流混合物2小时，冷却到室温，过滤，残留物用异丙醇和二异丙基醚顺序洗涤，得到中间体e[S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva，B.G.GranikChemistry of Heterocyclic Compounds 2000，36，301-306](16.42g，产率＝78％，纯度(LC)＞95％)。
将e(0.043mol，16.42g)在乙二醇(200ml)中的搅拌悬浮液在回流下加热2小时，然后冷却到室温，过滤分离沉淀，依次用异丙醇和二异丙醚洗涤。粗制中间体f按下所述用DMF/水进行结晶：将粗制沉淀物溶于温热的DMF(250ml)，向该温热溶液中加入水(100ml)，冷却溶液到室温，使中间体f沉淀。过滤分离沉淀物，依次用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体f(10.52g，产率＝73％，纯度(LC)＞98％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，br s).
实施例2
向中间体f(0.845g，2.56mmol)的DMF(10ml)冷(0℃)溶液中加入缩水甘油(2当量，5.12mmol，0.379g)、三苯膦(2当量，5.12mmol，1.342g)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(2当量，5.12mmol，1.035g)，在N2氛围中室温搅拌混合物过夜。然后，加入吡咯烷(20当量，51.16mmol，3.64g)，70℃加热混合物3小时。减压蒸发反应混合物，干残留物经快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：7N NH3甲醇液/二氯甲烷5/95)，得到化合物，为黄色粉末(1.06g，产率＝91％，纯度(LC)＞98％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.9(1H，s)，8.55(2H，d，J≈8Hz)，7.9(2H，m)，7.65(1H，d，J≈9Hz)，7.4(1H，t，J≈8Hz)，6.85(1H，t，J≈8Hz)，6.1(1H，d，J≈8Hz)，5.1(1H，s)，4.55(1H，dd，Jab≈15Hz，Jd≈4Hz)，4.4(1H，dd，Jab≈15Hz，Jd≈6Hz)，4.0(1H，s)，2.6-2.3(6H，m)，1.57(4H，m).
实施例3
Figure S05815474220061117D000581
回流下，在乙酸酐(3ml)中搅拌化合物2(0.108g，0.236mmol)。冷却后有沉淀形成。滤出沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物21(0.103g，产率＝87％，纯度(LC)＞95％)。
实施例4
Figure S05815474220061117D000582
将缩水甘油(1.5当量，0.673g，9.083mmol)、三苯膦(1.5当量，2.382g，9.083mmol)和DIAD(1.5当量，1.837g，9.083mmol)溶于DMF(20ml)，于0℃及氮气氛下搅拌1小时。加入中间体f(2.00g，6.055mmol)，室温搅拌反应混合物过夜。加入水使粗制中间体g发生沉淀。过滤分离沉淀物，水洗，再溶于乙醇(20ml)。混合物于50℃加热，然后冷却到室温。滤出沉淀物，用乙醇和二异丙醚洗涤，得到环氧化物g(1.867g，产率＝74.2％，纯度(LC)＞93％)。
向g(0.200g，0.414mmol)的DMF(3ml)搅拌溶液中加入40％的二甲胺水溶液(10当量，4.14mmol，0.524ml)。混合物于65℃加热过夜并使其冷却到室温，反应产物从反应混合物中沉淀出来。滤出产物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤。以DMF重结晶得到化合物20(0.100g，产率＝56％，纯度(LC)＞95％)。
向化合物20(50mg，0.120mmol)的DMF(3ml)搅拌溶液中加入氢化钠(1.2当量，0.144mmol，6mg的60％NaH的矿物油悬浮液)和硫酸二甲酯(10当量，1.20mmol，0.150g)，在氮气氛围中于室温搅拌反应混合物1小时。加入水，将水层用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩水层，残留物用水/甲醇混合物重结晶。过滤分离结晶，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物13(0.036g，产率＝60％，纯度＝89％)。
实施例5
向化合物g(0.400g，1.04mmol)的DMF(5ml)搅拌溶液中加入硫吗啉(5当量，5.18mmol，0.534g)。65℃加热混合物过夜，然后自然冷却到室温。过滤混合物，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，固体用DMF重结晶，过滤，以异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物9(0.352g，产率＝66.7％，纯度(LC)＞96％)。
向化合物9(0.227g，0.464mmol)的二氯甲烷(4ml)搅拌混合物中加入3-氯苯甲酸(2.2当量，0.176g，1.02mmol)。室温搅拌反应混合物20分钟。在此期间，反应产物从溶液中析出。过滤分离结晶，用二氯甲烷和二异丙醚洗涤，得到化合物15(0.208g，产率＝80％，纯度(LC)＝93％)。
实施例6
Figure S05815474220061117D000601
将化合物g(0.300g，0.621mmol)溶于DMF(3ml)。加入2-甲基氨基乙醇(10当量，6.21mmol，0.467g)，65℃加热反应混合物过夜。冷却到室温后，有固体从反应混合物中析出，过滤分离并用水、异丙醇和二异丙醚洗涤。固体用DMF重结晶，过滤并用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物h(0.193g，产率＝56％，纯度(LC)＞83％)。
在配备CaCl2-干燥管的烧瓶中，将化合物h(0.193g，0.418mmol)溶于THF(4ml)，然后冷却到0℃。一次性加入氢化钠(2.5当量，1.05mmol，42mg的60％NaH在矿物油中的悬浮液)，将混合物在0℃搅拌20分钟。加入对-甲苯磺酰基咪唑(1.1当量，0.102g，0.460mmol)，室温搅拌反应混合物过夜。减压蒸发并通过反相HPLC纯化反应混合物粗品，得到化合物24(6mg，产率＝3％，纯度(LC)＞95％)。
实施例7
将化合物f(2.0g，6.055mmol)溶于DMF(25ml)。加入氢化钠(1.2当量，0.290g的60％NaH在矿物油中的悬浮液，7.266mmol)，100℃加热反应混合物1小时，然后冷却到室温。加入1-溴-3-氯-丙烷(1.5当量，1.430g，9.083mmol)，室温搅拌混合物3小时。加水使反应产物I沉淀。过滤分离固体，用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体I(2.334g，产率＝95％，纯度＝(LC)＞95℃)，为深橙色粉末。
在DMF(3ml)中混合化合物I(0.150g，0.369mmol)与1-乙酰基哌嗪(3当量，1.11mmol，0.142g)。混合物在70℃加热5小时。加入第二份1-乙酰基哌嗪(3当量，1.11mmol，0.142g)并将混合物在70加热过夜。冷却反应混合物到室温，用水沉淀，过滤并依次用异丙醇和二异丙醚洗涤。经硅胶快速色谱(洗脱剂二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化得到化合物35(0.122g，产率＝63％，纯度(LC)＝94％)。
实施例8
将2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)乙醇(2当量，0.145g，0.908mmol)、三苯膦(2当量，0.238g，0.908mmol)和DIAD(2当量，0.184g，0.908mmol)在DMF(4ml)中混合并于0℃搅拌15分钟。加入化合物f(0.150g，0.454mmol)，室温搅拌混合物过夜。加入水，过滤分离沉淀物，将沉淀物与乙醇混合并加热到50℃。冷却到室温后，滤出沉淀物，用乙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物40(0.170g，产率＝79.4％，纯度(LC)＞95％)。
实施例9
将f(0.500g，1.51mmol)、碳酸钾(1.256g，9.06mmol，6当量)、2-(2-氯-乙氧基)-乙醇(1.128g，9.06mmol，6当量)和四丁基碘化铵(1.673g，3.51mmol，3当量)在DMF(20ml)中的混合物在氮气氛围中于60℃加热10小时。向温热溶液中加入水，滤出沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物j(0.460g，产率＝58.1％，纯度＝83％)。
将化合物j(0.460g，1.10mmol)、吡啶(0.434g，5.50mmol，5当量)和甲磺酰氯(0.377g，3.30mmol，3当量)在二氯甲烷(10ml)中的混合物室温搅拌24小时。反应混合物用二氯甲烷稀释至获得清亮溶液，然后将该溶液用1N盐酸溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。减压蒸发有机相，得到粗制中间体k(纯度＝83％)并直接用于下一步骤。
向粗制化合物k(0.181g，0.37mmol)的DMF(15ml)溶液中加入二乙胺(0.266g，3.7mmol，10当量)，60℃加热该混合物8小时。向混合物中加入水使反应产物发生沉淀。过滤分离沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤。产物进一步通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(90/10)作为洗脱剂，得到化合物27(0.030g，产率＝17％(两步产率)，纯度＝99.5％)。
实施例10
Figure S05815474220061117D000631
向化合物f(6mmol，2.00g)的DMF(50ml)混合物中加入氢化钠(2当量，12.1mmol，484mg在矿物油中的60％NaH)，将混合物在50℃加热1小时。冷却混合物到室温，加入1-溴-3-氯乙烷(5当量，15mmol，4.343g)。室温搅拌反应混合物过夜。将含化合物1的反应混合物(纯度＝85％)直接用于下一步骤。
向化合物l(0.51mmol)的5ml上述粗制反应混合物中加入3-甲基哌啶(1.5当量，0.76mmol，0.076g)，70℃加热混合物5小时。减压除去溶剂，将反应产物通过制备反相HPLC纯化，得到化合物31(0.025g，产率＝9.7％，纯度(LC)＞90％)。
实施例11
Figure S05815474220061117D000641
氮气氛下，向f(6.06mmol，2.00g)的无水DMF(20ml)混合物中加入3-溴-1-丙醇(2.5当量，15.1mmol，2.10g)、四丁基碘化铵(1当量，6.06mmol，2.24g)和碳酸钾(2.5当量，15.1mmol，2.09g)。混合物室温搅拌48小时。减压蒸发反应混合物成干态残留物。将残留物与水混合，以二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)合并的有机部分并且减压浓缩至干粉态。将粉末用乙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体m(2.30g，产率＝97.8％，纯度(LC)＝90.7％)。
将中间体m(6.0mmol，2.30g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.00当量，12.1mmol，1.97g)和三苯膦(2.00当量，12.1mmol，3.17g)在无水DMF(15ml)中的混合物冷却到0℃。在该温度下，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.00当量，12.1mmol，2.45g)并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发反应混合物至干粉态，然后将该残留物与水混合。产物用二氯甲烷萃取，之后MgSO4干燥。过滤并减压蒸发，将得到粉末用甲醇洗涤，50℃真空干燥，得到化合物n(2.31g，产率＝71.6％，纯度(LC)＝97％)。
向n(0.69mmol，0.37g)的甲醇(10ml)混合物中加入-水合肼(10当量，6.9mmol，0.345g)。加热回流混合物3小时，减压蒸发至干粉态。加入水，产物用二氯甲烷萃取，继用MgSO4干燥。过滤并进行减压蒸发，得到化合物0(270mg，产率＝97％，纯度(LC)＝91.5％)。
氮气氛下，向o(0.34mmol，1.35mg)的DMF(3ml)混合物中加入(叔丁氧羰基亚氨基-吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2当量，0.402mmol，125mg)。室温搅拌混合物10小时。反应混合物用水稀释，进而滤出沉淀物。产物利用柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷2∶98)，得到化合物p(147mg，产率＝68.0％，纯度(LC)＝96％)。
向p(0.12mmol，75mg)的二氯甲烷(25ml)混合物中加入三氟乙酸(1ml)。混合物室温搅拌10小时，减压蒸发溶剂。残留物用乙醇结晶，得到化合物25(13mg，产率＝25％，纯度(LC)＝93％)。
实施例12
Figure S05815474220061117D000651
将中间体f(105mg，0.318mmol)、1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(76mg，0.41mmol)和K2CO3(57mg，0.41mmol)在DMF(5ml)中的混合物室温搅拌48小时。将反应混合物分配在水(20ml)与乙酸乙酯(30ml)中，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留物用***(3ml)研制，过滤。黄色棱晶体用***和己烷洗涤，得到目标产物4(51mg，产率＝37％)。
实施例13
氮气氛下，将DIAD(0.245g，1.21mmol)加到由中间体f(200mg，0.606mmol)、三苯膦(318mg，1.21mmol)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(240μl，1.21mmol)及无水DMF(15ml)形成的溶液中。2小时后，将反应混合物分配到水与乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)并蒸发。经硅胶柱层析(洗脱剂：100％THF)纯化粗料，得到目标产物11(89mg，产率＝31％)，为黄色粉末。
实施例14
将化合物f(200mg，0.606mmol)、K2CO3(126mg，0.908mmol)、四丁基碘化铵(300mg，0.812mmol)和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(250mg，11.09mmol)在THF(15ml)中的混合物在65℃搅拌12小时。然后，蒸发溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯与水中，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留物在***中研制，过滤得到目标产物q(260mg，产率＝89％，纯度(LC)＞98％)，黄色粉末。
将4-[[3-氰基-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基]甲基]苯甲酸甲酯(q)(260mg，0.543mmol)和LiOH(170mg，7.06mmol)在(MeOH/THF/H2O，5∶4∶1，30ml)的溶液在室温搅拌72小时。将反应混合物分配到水与乙酸乙酯中，用浓盐酸调节水层的pH为2，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速层析(硅胶，洗脱剂：100％THF)纯化得到目标产物10(20mg，产率＝7.9％)，黄色粉末。
实施例15
其中X为O的化合物的合成
向3-羟基苯并呋喃r(0.0373mol，5g)的甲苯(100ml)混合物中加入4-硝基苯胺(1当量，0.0373mol，5.149g)和催化量的对-甲苯磺酸。加热回流混合物2小时，冷却到室温。滤出沉淀物，用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体s[V.A.Azimov，S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva和V.G.Granik Chemistry of heterocyclic compounds 2000，36，1272-1275](6.28g，产率＝66％，纯度(LC)＞95％)。
向冰冷的DMF(20ml)中逐滴加入磷酰氯(3当量，0.074mol，11.36g)，保持内部温度＜10℃。然后，逐滴加入中间体s(0.024mol，6.10g)的DMF(50ml)溶液，加料过程中保持反应温度＜10℃。于0℃搅拌反应混合物2小时。将混合物倒入冰水(250ml)中，60℃加热2小时，之后冷却到室温。过滤分离沉淀物，依次用水、异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体t[V.A.Azimov，S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva和V.G.Granik Chemistry of heterocyclic compounds 2000，36，1272-1275](5.98g，产率＝86％，纯度(LC)＞95％)。
向中间体t(7.036mmol，2.00g)的异丙醇(25ml)搅拌混合物中加入三乙胺(1.5当量，10.55mmol，1.068g)和氰基乙酸乙酯(1.2当量，8.44mmol，0.955g)。加热回流混合物4小时，冷却到室温，过滤，沉淀物依次用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体u(2.00g，产率＝75％，纯度(LC)＞95％)。
加热回流中间体u(5.30mmol，2.00g)的乙二醇(3ml)搅拌悬浮液1小时，之后冷却到室温。过滤分离沉淀物，依次用异丙醇和二异丙醚洗涤。产物用DMF/水结晶。过滤分离沉淀物，依次用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到化合物42(1.065g，产率＝61％，纯度(LC)＞98％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ9.05(s，1H)，8.57(d，J 8.7Hz，2H)，7.97(d，J 8.7Hz，2H)，7.83(d，J≈8.5Hz，1H)，7.62(t，J≈7.8Hz，1H)，7.19(t，J≈7.7Hz，1H)，6.30(d，J≈8.1Hz，1H)
以下各表列出类似于上述合成方案制备的本发明化合物的实施例。
在以下各表中，标题“rf”栏列出保留时间，而“(M+H)+”栏列出分子离子的质量。
保留时间使用下述仪器测量：HPLC-***：Waters Alliance 2790(泵+自动取样器)，Waters 996(光二极管阵列检测器)；柱：WatersXterra MS C182.5μm 50×4.6mm。下面是测量参数：
温度：30℃
流动相：A：10mM HCOONH4+在H2O中的0.1％HCOOH
B：在CH3CN中的0.1％HCOOH
梯度：0min：15％B，5min：95％B，7min：95％B
平衡时间：2min
流速：1.2ml/min
注射体积：3μl的1mg/ml溶液
分子离子使用下述MS-检测器测定：Waters LCT；
离子化：在正或负模式中的电喷雾。
表1
Figure S05815474220061117D000691
Figure S05815474220061117D000701
表2
  化合物  编号   合成  实施例   X   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   rf (M+H)<sup>+</sup>
  42   15   O   CN   NO<sub>2</sub>   3.61 332
实施例16：HIV逆转录酶的体外抑制作用
本试验使用TRK 1022试剂盒(Amersham Life Sciences)，按照生产商的说明并作稍微修改进行。在100％DMSO中以1/4级差稀释试验化合物，随后转移到培养基A(1/50稀释；培养基A：RPMI 1640+10％FetalClone II+庆大霉素20mg/L)中。向每孔中加入25μl的化合物(在2％DMSO/培养基A中)或25μL的2％DMSO/培养基A。向各孔中加入25.5μl主混合物(master mix)(主混合物：5μl引物/模板珠，10μl测定缓冲液，0.5μl示踪物(3H-TTP)，5μl HIV RT酶溶液，最终酶活性每50μl反应物15mU，5μl培养基A)。将板密封，标记为放射性并在37℃培养4小时。随后，向各孔内加入100μl终止缓冲液(R1除外)。在TopCount上计数放射性。
化合物1、2和9体外抑制HIV逆转录酶，因此它们不需要转化成活性代谢物就能抑制逆转录酶。
实施例17：细胞测定
在细胞测定中检测本发明化合物的抗病毒活性，该测定按照下列步骤进行。
在不同浓度的抑制剂存在下培养HIV-或模拟-感染的MT4细胞5天。在培养期结束后，在无任何抑制剂存在的对照组培养基中，全部感染HIV的细胞都被复制的病毒杀死。细胞存活率通过测量MTT的浓度来测定，黄色水溶性四唑鎓盐染料仅在活细胞的线粒体中转化成紫色非水溶性甲替(formazan)。在所得的甲替用异丙醇溶解后，在540nm处监测溶液的吸收度。该吸收值直接对应于5天培养完成后培养液中残留的活细胞数目。监测化合物抑制病毒感染细胞的活性，并以EC50和EC90表示。这些值分别代表保护50％和90％的细胞免受病毒的细胞致病作用所需要的化合物的量。在模拟感染的细胞中测量化合物的毒性并以CC50表示，其表示抑制50％的细胞生长需要的化合物的浓度。选择性指数(SI)(CC50/EC50比值)是抑制剂抗HIV活性之选择性的指标。凡结果以例如pEC50或pCC50值报道的，该结果分别是用EC60或CC50表示的结果的负对数表示。
下表3列出在本试验中获得的多个本发明化合物的pEC60。
表3
  化合物编号   pEV<sub>50</sub>
  1   5.5
  2   6.6
  3   6.7
  4   6.5
  7   6.0
  8   4.9
  9   6.1
  11   5.8
  12   5.3
  13   4.8
  14   5.9
  16   5.8
  17   5.8
  18   6.1
  19   6.7
  21   6.3
  22   5.3
  23   6.0
  25   4.8
  26   5.9
  27   5.9
  28   5.8
  29   5.8
  化合物编号   pEV<sub>50</sub>
  30   5.7
  31   6.0
  32   6.7
  33   6.9
  化合物编号   pEC<sub>50</sub>
  34   6.1
  35   5.6
  36   5.3
  37   6.0
  38   5.6
  39   5.9
  40   6.0
  41   5.4
  42   6.1
实施例18：制剂
胶囊剂
将活性成分即式(I)化合物溶解在有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选的是乙醇与二氯甲烷的混合物。将通常为5mPa.s的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶解在有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。适宜的是将聚合物溶解在乙醇中。将聚合物及化合物的溶液混合，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可以选自1/1至1/6。中间的范围可以是1/1.5和1/3。适宜的比例可以是1/6。喷雾干燥粉末(一种固体分散物)随后填充到供给药用的胶囊内。每个胶囊内的药物填充量为50-100mg，具体由所用胶囊的大小决定。
包衣片剂
片芯的制备
将100g式(I)化合物、570g乳糖及200g淀粉充分混合，随后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液湿润。将湿粉末混合物过筛，干燥，然后再过筛。随后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将所有组分充分混合，压制成片剂，得到10.000片，每片含10mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并且溶解在75ml二氯甲烷中。将后面的溶液加到前面溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色素悬浮液，全部均化。在包衣装置中用如此得到的混合物对片芯进行包衣。

Claims (9)

1.式(I)化合物：
Figure FSB00000032512400011
其盐，其中
X是二价基团NR2或O；
R1是氰基；
n是1、2或3；
R2是：
i)被苯基取代的C1-6烷基，其中所述苯基被基团-COOH取代；
或者R2是
ii)C1-6烷基，所述C1-6烷基被选自下列的基团所取代：-O-NH-C(＝NH)-NH2、-NR7R8、下列各式的基团：
Figure FSB00000032512400012
其中
每个Q1独立地为直接键或-CH2-；
每个Q2独立地为O，S或SO2；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是芳基或芳基C1-4烷基；
R11是芳基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，羟基C1-4烷基，吡啶基；
每个R12独立地为羟基或C1-4烷基；
R13是氢，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或芳基C1-4烷氧基；或
R13a是C1-4烷基；
每个R13b是氢或C1-4烷基；或者R2是
iii)下式基团：
Figure FSB00000032512400021
-CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15            (b-3)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14         (b-4)；
-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b    (b-5)；
p是1，2或3；
q是0，1，2或3；
每个m独立地为1-10；
每个R14独立地为氢或C1-4烷基羰基；
R15是氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或1，1-二氧代硫吗啉基；
R16a和R16b彼此独立地是氢或C1-6烷基；
R17a和R17b彼此独立地是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
或者R17a和R17b与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、4-C1-4烷基哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷氧基羰基)-哌嗪基环；
每个R18独立地是氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基；
R3是硝基，氰基或氨基；
芳基是任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，氰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是O；或
X是NR2，其中R2是被苯基取代的C1-6烷基，其中所述苯基被基团-COOH取代；
X是NR2，其中R2是C1-6烷基，所述C1-6烷基被选自下列的基团所取代：-O-NH-C(＝NH)-NH2、基团(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)；
X是NR2，其中R2是基团(b-1)，其中R19是氢或-COOR4，和
其中在基团(b-1)中的Q1是直接键或-CH2-；
X是NR2，其中R2是基团(b-2)，其中Q2是O；
X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中q是1、2或3；
X是NR2，其中R2是基团(b-4)，其中m是1-6；或
X是NR2，其中R2是基团(b-5)，其中m是1-5。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中q为1、2或3。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中X是NR2，其中R2是基团(b-3)，其中R15是NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R3是硝基。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈，
5-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
8.一种药物组合物，其包括有效量的至少一种权利要求1-7任一项所定义的式(I)化合物以及药学上可耐受的赋形剂。
9.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其中X是NR2，所述化合物由式(I-b)所代表；或X是O，所述化合物由式(I-e)所代表，
其特征是
(a)将中间体(II)进行N-烷基化，从而得到式(I-b)化合物：
Figure FSB00000032512400041
(b)环化中间体(VI-d)而得到式(I-e)化合物：
Figure FSB00000032512400042
其中R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义。
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