NO328896B1

NO328896B1 - 2-(substituert-amino)-benzoxasolsulfonamid med HIV proteasehemmende virkning

Info

Publication number: NO328896B1
Application number: NO20034505A
Authority: NO
Inventors: Wim Gaston Verschueren; Sandrine Marie Helene Vendeville; Marie-Pierre T M M G De Bethune; Herman Augustinus De Kock; Abdellah Tahri; Montserrat Erra Sola; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2010-06-07
Also published as: PL367084A1; US20040132791A1; WO2002081478A3; BG108218A; JP4417010B2; CA2442870A1; KR20030090719A; EE05384B1; AR035819A1; OA12464A; NZ528954A; JP2004529144A; HUP0303744A3; NO20034505D0; HRP20030905B1; AP2003002882A0; US20070135447A1; NO20034505L; WO2002081478A2; EA007383B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-(substituert amino)ben-zoksazolsulfonamider med formel og struktur som angitt i krav 1, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av retrovirusinfeksjoner som angitt i krav 20 - 24 samt farmasøytisk sammensetning omfattende slike forbindelser som angitt i krav 15.

Viruset som forårsaker pådratt immunsviktsyndrom (AIDS) er kjent under forskjellige navn, bl.a. T-lymfocytt-virus III (HTLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humant immunsvikt-virus (HIV). Inntil i dag har man identifisert to adskilte fami-lier, dvs. HIV-1 og HIV-2. I det følgende skal HIV brukes til å benevne disse vira generisk.

Én av de vesentlige baner i en retroviral levesyklus er asparaginproteasens prosessering av polyproteinforløpere. F.eks. med HIV-virus prosesseres gag-pol-proteinet av HIV-protease. Asparaginproteasens korrekte prosessering av for-løperproteinene er nødvendig for sammensetningen av smit-tende virioner, hvilket gjør asparaginproteasen til et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV-proteasen et attraktivt mål.

HIV-proteaseinhibitorer (PI'er) administreres vanligvis til AIDS-pasienter i kombinasjon med andre anti-HIV-forbindelser så som f.eks. nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer (NRTI'er), ikke-nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer (NNRTI'er), nukleotid-revers transkriptase-inhibitorer (NtRTI'er) eller andre proteaseinhibitorer. Til tross for at disse antiretrovirale midler er meget nyttige, har de en felles begrensning, nemlig at de tilsiktede enzymer i HIV-virus har evnen til å mutere på en slik måte at de kjente legemidler blir mindre virksomme, eller t.o.m. uvirksomme, mot disse muterte HIV-vira. Eller med andre ord utvikler HIV-virus en stadig økende resistens mot de tilgjengelige legemidler.

Resistensen av retrovira, og spesielt HIV-virus, mot inhibitorer er en hovedårsak til terapisvikt. F.eks. reagerer halvparten av pasientene som mottar anti-HIV-kombinasjons-terapi, ikke fullt ut på behandlingen, hovedsaklig pga. virusets resistens mot ett eller flere av de brukte legemidler. Videre er det blitt vist at resistent virus overføres til nylig smittede individer, hvilket fører til sterkt be-grensede terapimuligheter for disse legemiddelnaive pasienter. Det finnes derfor et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, nærmere bestemt for AIDS-terapi. Behovet innen faget er spesielt akutt for forbindelser som ikke bare er aktive mot villtype-HIV-virus, men også mot de stadig vanligere resistente HIV-vira.

Kjente antiretrovirale midler, som ofte administreres i en kombinasjonsterapikur, vil eventuelt forårsake resistens som nevnt ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å heve plasmanivåene av de aktive legemidler for at de nevnte antiretrovirale midler skal gjenvinne sin virkning mot de muterte HIV-vira. Konsekvensen av dette er en sterkt uønsket heving av tablettmengden. Heving av plasmanivået kan også føre til en hevet fare for at den foreskrevne terapi ikke etterfølges. Det er derfor ikke bare viktig å ha forbindelser som oppviser aktivitet mot et bredt utvalg av HIV-mutanter, det er også viktig at det er liten eller ingen variasjon i forholdet mellom aktiviteten mot mutant HIV-virus og aktiviteten mot villtype-HIV-virus (også definert som fold-resistens eller FR) over et bredt utvalg av mutante HIV-stammer. Dermed kan en pasient holdes på den samme kom-binas j onsterapikur over et lengre tidsrom ettersom sjansen for at et mutant HIV-virus vil være følsomt for de aktive ingredienser, vil være større.

Det å finne forbindelser med høy potens mot villtype- og mot et bredt utvalg av mutanter er også viktig ettersom

tablettmengden kan nedsettes hvis de terapeutiske nivåer holdes på et minimum. Én måte å redusere denne tablett-mengde er å finne anti-HIV-forbindelser som har god biotilgjengelighet, dvs. som har en gunstig farmakokinetisk og metabolsk profil, slik at den daglige dose kan minimeres, og dermed også antallet tabletter som skal inntas.

En annen viktig egenskap av en god anti-HIV-forbindelse er at plasmaproteinbindingen av inhibitoren har liten eller ingen virkning på dens potens.

Det finnes dermed et sterkt medisinsk behov for protease-inhibitorer som har evnen til å bekjempe et bredt spekter av mutanter av HIV-virus med liten variasjon i fold-resistens, som har en god biotilgjengelighet og som erfarer liten eller ingen virkning på sin potens som skyldes plasma-proteinbinding.

I dag finnes det flere proteaseinhibitorer på markedet, eller er under utvikling. Én bestemt kjernestruktur (avbildet nedenfor) er blitt beskrevet i et antall publikasjoner, så som WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205. Forbindelsene som beskrives deri, sies å være retrovirale proteaseinhibitorer.

WO 99/67254 beskriver 4-substituerte fenylsulfonamider som har evnen til å inhibere multilegemiddelresistente retrovirale proteaser.

På overraskende måte har man funnet at de 2-(substituert amino)benzoksazolsulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse har en gunstig farmakologisk og farmakokinetisk profil. De er ikke bare aktive mot villtype-HIV-virus, men de oppviser også en bredspektret aktivitet mot forskjellige mutante HIV-vira som oppviser resistens mot kjente proteaseinhibitorer .

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-(substituert amino)ben-zoksazolproteaseinhibitorer med formel

og N-oksider, salter, stereoisomere former og racemiske blandinger derav, hvor

Ri og R8 hver uavhengig er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci-6alkyl;

Ri kan også være et radikal med formel

hvor

Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyl-oksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4-alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved Rg, Rioa og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3_7-cykloalkylradikal; når L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0)-, da kan Rg også være okso;

Rna er hydrogen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi_4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkyloksykarbonyl, Ci_4alkylkar-bonyl, C3-7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyloksykar-bonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4alkylkarbo-nyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi-4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci_4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonylok-sy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyloksykarbonyloksy eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2>, halogen eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci_4-alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4-alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl;

Rut, er hydrogen, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-4alkylS (=0) t, aryl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono-eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7-cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4-alkyl;

hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe;

hver t er uavhengig null, 1 eller 2;

R2 er hydrogen eller Ci-6alkyl;

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S-(=0) 2-gruppen er bundet til NR2-enheten; hvorved Ci-6alkandiylenheten valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>;

R3 er Ci_6alkyl, aryl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi_4alkyl eller arylCi-4alkyl;

R4 er hydrogen, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7-cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra aryl, Het<1>, Het2, C3-7-cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4-alkylS(=0)t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4-alkyl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl;

A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6-alkandiyl-C (=0)-, Ci_6alkandiyl-C (=S) - eller Ci_6alkandiyl-S-(=0)2-; hvorved festepunktet til nitrogenatomet er C1-6-alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen;

R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, aminoCi_6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl;

R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci_6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4-alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-6alkyl; hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyl-oksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1>Ci-4alkyl eller Het<2>Ci-4alkyl; og -A-R6 også kan være hydroksyCi_6alkyl;

R5 og -A-R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også kan danne Het<1> eller Het<2>, idet Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklisk forbindelsen som fortrinnvis har 3 til 14 ringledd, fortrinnsvis 5 til 10 ringledd og mer foretrukket 5 til 8 ringledd hvilke inneholder et eller flere heteroatom ringledd hvert uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og som eventuelt er substituert på et eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, eventuelt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_7cykloalkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en metter eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus med 3 til 14 ringledd som inneholder et eller flere heteroatom ringledd hvert uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og hvorved de eventuelle substituenter på enhver aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkoksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_6alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A- hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor;

Het<2> er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus som fortrinnsvis har 3 til 14 ringledd, mer foretrukket 5 til 10 ringledd og mer spesielt 5 til 6 ringledd som inneholder et eller flere heteroatom ringledd som hvert uavhengig er valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som eventuelt er substituert på et eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, eventuelt mono-eller disubstituert amino, nitgro, cyano, haloCi_6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus med 3 til 14 ringledd; hvorved de eventuelle substituenter på enhver aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het<1>Ci-6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-6alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A- hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor .

Nitrogenatomene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kvaterniseres. Et basisk nitrogen kan kvaterniseres med hvilket som helst middel som er kjent for fagmannen, omfattende f.eks. lavere alkylhalogenider, dialkylsulfater, langkjedede halogenider og aralkylhalogenider.

Når begrepet "substituert" brukes ved definering av forbindelsene med formel (I), skal dette bety at ett eller flere hydrogenatomer på atomet som angis i uttrykket som bruker "substituert", er erstattet med et utvalg fra den angitte gruppe, forutsatt at det oppgitte atoms normale valens ikke overskris, og at substitusjonen fører til en kjemisk stabil forbindelse, dvs. en forbindelse som er tilstrekkelig ro-bust til å tåle isolasjon til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et terapeutisk middel.

Anvendt heri er begrepet "halogen" eller "halogen" som en gruppe eller en del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.

Begrepet "Ci-4alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl og 2-metylpropyl, og lignende .

Begrepet "Ci_6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som gruppene som ble definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metyl-butyl, 3-metylpentyl og lignende.

Begrepet "Ci-6alkandiyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som for eksempel metylen, etan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3-metylpentan-l,5-diyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkenyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én dobbeltbinding, så som for eksempel etenyl, prope-nyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende.

Begrepet "C2-6alkynyl" som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én trippelbinding, så som for eksempel etynyl, propy-nyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende.

Begrepet "C3_7cykloalkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen-tyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Begrepet "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe skal omfatte fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6-alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra Ci-6alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6-alkyl, karboksyl, Ci_6alkoksykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunks jon er uavhengig valgt fra Ci-6-alkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het^A-, Het<1>Ci_6alkyl, Het^i-ealkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, fenyl-A-, f enyloksy-A-, fenyloksyCi-4alkyl-A-, fenylCi-6alkyl-A-, Ci-6-alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og ami-noCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

En interessant undergruppe i definisjonen av "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter fenyl og naftyl, som begge valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, og fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio og metylsulfonyl; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het<1->Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl-A-, Het^ksy-A-, Het<1>oksyCi-4alkyl-A-, fenyl-A-, fenyloksy-A-, f enyloksyCi_4alkyl-A-, fenylCi-6-alkyl-A-, Ci_6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6-alkyl og aminoCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Begrepet "halogenCi-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som Ci_6alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer, mer foretrukket fluoratomer. Foretrukne halogenCi-6-alkylgrupper omfatter f.eks. trifluormetyl og difluormetyl.

En interessant undergruppe i definisjonen av "Het<1>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus som har fortrinnsvis 3 til 12 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatomringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, okso, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus som har 3 til 12 ringelementer som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<2->A-, Het<2->Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-4alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci_6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og aminoCi_6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

En interessant undergruppe i definisjonen av "Het<2>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus som har fortrinnsvis 3 til 12 ringelementer, mer foretrukket 5 til 10 ringelementer og mer foretrukket 5 til 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, hydroksy, valgfritt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, halogenCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7-cykloalkyl, valgfritt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterosyklus som har 3 til 12 ringelementer; hvorved de valgfrie substituenter på hvilken som helst aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, He^-A-, Het^i-ealkyl, Het<1->Ci_6alkyl-A-, Het<1>oksy-A-, Het<1>oksyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi_4alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6-alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og ami-noCi-6alkyl-A-, hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor.

Anvendt heri danner begrepet (=0) en karbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til. Begrepet (=0) danner et sulfoksid med svovelatomet som det er bundet til. Begrepet (=0)2 danner et sulfonyl med svovelatomet som det er bundet til.

Anvendt heri danner begrepet (=S) en tiokarbonylenhet med karbonatomet som det er bundet til.

Anvendt ovenfor dekker begrepet "ett eller flere" eller "én eller flere" muligheten for at alle de tilgjengelige C-atomer, hvor passende, er substituert, fortrinnsvis ett, to eller tre.

Når hvilken som helst variabel (f.eks. halogen eller Ci_4-alkyl) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av de øvrige.

For terapeutisk bruk er saltene av forbindelsene med formel (I) slike hvor motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter som har et farma-søytisk uakseptabelt motion, også finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse med formel (I). Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolererbare addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne, kan bekvemt fremstilles ved bruk av de egnede syrer, så som for eksempel uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel ed-diksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklam-syre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, "pamoic acid" og lignende syrer.

Omvent kan disse syreaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet base, til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton, kan også omdannes til sin ikke-toksiske metall- eller amin-addisjonssaltform ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsium-salter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. ben-zatin-, N-metyl-, -D-glukamin- og hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende.

Omvendt kan disse baseaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en egnet syre, til den frie syreform.

Begrepet "salter" omfatter også hydratene og løsemiddelad-disjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

N-oksidformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal omfatte forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fo-religge i sine tautomere former. Slike formler er, selv når de ikke uttrykkelig nevnes i de ovennevnte former, ment å være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som ble anvendt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer bundet sammen med den samme sekvens av bin-dinger men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er utskiftbare, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne tenkes å anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske benevnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kunne tenkes å anta. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse både i ren form eller blandet med hverandre skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Rene stereoisomere former av forbindelsene som nevnes heri, defineres som isomerer som i det vesentlige er frie for andre enantiomere eller diastereomere former for den samme grunnleggende molekylstruktur av forbindelsene. Spesielt vedrører begrepet "stereoisomert ren" forbindelser som har et stereoisomert overskudd på minst 80% (dvs. minst 90% av én isomer og maksimalt 10% av de øvrige mulige isomerer) opptil et stereoisomert overskudd på 100% (dvs. 100% av én isomer og ikke noe av de øvrige), mer spesielt forbindelser som har et stereoisomert overskudd fra 90% opptil 100%, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 94% opptil 100% og mest spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 97% opptil 100%. Begrepene "enantiomert ren" og "diastereomert ren" bør forstås på lignende måte, men da hva angår henholdsvis det enantiomere overskudd eller det diastereomere overskudd i den aktuelle blanding.

Rene stereoisomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan enantiomerene adskilles fra hverandre ved en selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerene adskilles ved kromatografiske teknikker ved bruk av kirale stasjonære faser. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsva-rende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at omsetningen finner sted stereo-spesifikt. Hvis det ønskes en bestemt stereoisomer, vil denne forbindelse fortrinnsvis syntetiseres ved stereospe-sifikke fremstillingsmåter. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomert rene utgangsstoffer.

De diastereomere racemater med formel (I) kan erholdes ad-skilt ved konvensjonelle metoder. Egnede fysikalske sepa-rasjonsmetoder som med fordel kan brukes, er for eksempel selektiv krystallisasjon og kromatografi, f.eks. kolonne-kromatografi.

For en fagmann er det klart at forbindelsene med formel (I) inneholder minst ett asymmetrisk sentrum og dermed kan fo-religge som forskjellige stereoisomere former. Dette asymmetriske sentrum vises med en stjerne (<*>) i figuren nedenfor . ;Den absolutte konfigurasjon av hvert asymmetriske sentrum som kan finnes i forbindelsene med formel (I), kan oppgis ved hjelp av de stereokjemiske angivelser R og S, hvor denne R- og S-benevnelse tilsvarer reglene som beskrives i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Karbonatomet som er mer-ket med stjerne (<*>), har fortrinnsvis R-konfigurasjon.

Foreliggende oppfinnelse skal også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Isotoper omfatter slike atomer som har samme atomtall men forskjellig massetall. Som et generelt eksempel og uten begrensning, omfatter isotoper av hydrogen tri-tium og deuterium. Isotoper av karbon omfatter C-13 og C-14.

Anvendt i det følgende skal begrepet "forbindelser med formel (I)" eller "forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse" eller lignende begrepet omfatte forbindelsene med den generelle formel (I), deres N-oksider, salter, stereoisomere former og racemiske blandinger derav.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor: Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4-alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6-alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulf onyl, Ci_4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved Rg, Rioa og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3_7-cykloa1kylradikal;

Rna er hydrogen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi_4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkyloksykarbonyl, Ci_4-alkylkarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi-4-alkyloksykarbonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4-alkylkarbonyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi-4-alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci-4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonyloksy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci-4-alkyloksykarbonyloksy eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2> eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7-cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4-alkyl;

Riib er hydrogen, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) t, aryl, C3_7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl;

hvorved Rnb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe;

t er null, 1 eller 2;

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci-6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S- (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-enheten;

R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7-cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, C1-4-alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (=0) t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra

Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; og

R6 er Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6alkyl, Het<1>Ci-4-alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4-alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1->Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl, hvor de øvrige substituenter har betydningene angitt ovenfor.

En spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrens-ninger gjelder: Ri er hydrogen, Het<1>, Het<2>, aryl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci-6~ alkyl, arylCi-6alkyl, mer spesielt er Ri en mettet eller delvis umettet monosyklisk eller bisyklisk heterosyklus som har 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatomringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert, eller fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter;

R2 er hydrogen;

L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, mer spesielt er L -0-C(=0)- eller -0-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, hvorved i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-enheten;

R3 er arylCi_4alkyl, spesielt arylmetyl, mer spesielt fenylmetyl;

R4 er valgfritt substituert Ci_6alkyl, spesielt usubstituert Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>,

Het<2>, C3_7cykloalkyl og amino som valgfritt kan være mono-eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4-alkyl, aryl, Het<1> og Het<2>;

A er Ci-6alkandiyl, -C (=0) - eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-, spesielt er A 1,2-etandiyl, 1,3-propanediyl eller -C(=0)-;

R5 er hydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci_4alkyl, spesielt er R5 hydrogen eller Ci_6alkyl;

R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, aryl, amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6-alkyl, Het<1>Ci-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være substituert; spesielt er R6 Ci_6alkyloksy, valgfritt substituert amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, er R6 Ci-6alkyl;

-A-R6 er hydroksyCi-6alkyl; eller

R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1>, hvor de øvrige substituenter har betydningene angitt ovenfor.

En spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er Het<1>, aryl, Het<2>Ci-6alkyl; R2 er hydrogen; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C (=0)-, hvorved i hvert tilfelle C(=0)-gruppen er bundet til NR2-enheten; R3 er fenylmetyl; og R4 er Ci-6alkyl.

Også en spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor A er Ci_6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller aminoCi_4alkyl; hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være substituert.

En egnet gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor A er Ci_6alkandiyl eller -C (=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; R6 er Het<2>; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Het<2>Ci-4-alkyl; hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være substituert .

Enda en annen spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor A er -C(=0)- og R6 er C1-6-alkyloksy eller Ci_6alkyl.

En annen gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor A er -C (=0) - og R6 er Het<2>, Het<1> eller valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl.

En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor -A- er karbonyl og R6 er aryl, Het<1>Ci-4-alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl, hvorved aminogruppene valgfritt kan være substituert; eller -A- er karbonyl, R6 er Ci_4alkyl og R5 er Het<1>Ci-6alkyl eller aminoCi-6-alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor -A- er Ci-6alkandiyl og R6 er amino og Het<1>; hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6-alkyl, aryl, Het<1>, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; hvor Het<1> i definisjonen av Ri er en mettet eller delvis umettet monocyklisk heterosyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) -.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor

A er Ci_6alkandiyl, -C (=0) - eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-; hvorved festepunktet til nitrogenatomet er Ci-6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen;

R5 er hydrogen, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, amino-Ci-6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl; og

i tilfellet at -A- er -C(=0)- da er R<6> Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4-alkyl, Het<2>Ci-4alkyl, Het<2>oksyCi-4alkyl, arylCi-4alkyl, aryl-oksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og

i tilfellet at -A- er Ci-6alkandiyl, da kan R6 være amino, Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og

i tilfellet at -A- er Ci_6alkandiyl-C (=0) - da er R6 Ci_6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci_6alkyl, Het<1>Ci-4alkyl, Het^ksyCi^alkyl, Het<2>Ci-4alkyl, Het<2>oksyCi-4-alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl;

hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl; og

R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1> hvorved Het<1> er substituert med minst én oksogruppe.

En spesiell gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrens-ninger gjelder: Ri er hydrogen, Het<1>, Het<2>, aryl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, arylCi_6alkyl, mer spesielt er Ri en mettet eller delvis umettet monocyklisk eller bicyklisk heterosyklus som har 5 til 8 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert, eller fenyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter;

R2 er hydrogen;

R3 er arylCi-4alkyl, spesielt arylmetyl, mer spesielt fenylmetyl;

R4 er valgfritt substituert Ci_6alkyl, spesielt usubstituert Ci-6alkyl eller Ci-6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, Het<1> og Het<2>;

A er Ci_6alkandiyl, -C (=0) - eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-, spesielt er A 1,2-etandiyl, 1,3-propanediyl eller -C(=0)-;

R5 er hydrogen, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, aminoCi_6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl, spesielt er R5 hydrogen eller Ci_6alkyl;

R6 er Ci_6alkyloksy, Het<1>, aryl, amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci-6alkandiyl, da kan R6 også være Ci-6~ alkyl, Het<1>Ci-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-6alkyl; hvorved hver aminogruppe valgfritt kan være substituert; spesielt er R6 Ci_6alkyloksy, valgfritt substituert amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci_6alkandiyl, er R6 Ci-6alkyl;

-A-R6 er hydroksyCi_6alkyl; eller

R5 og -A-R6 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også danne Het<1>.

En annen interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor -A- er Ci_6alkandiyl og R6 er amino eller Het<1>; hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl.

A er Ci_6alkandiyl, -C (=0) - eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-; hvorved festepunktet til nitrogenatomet er Ci_6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen;

R5 er hydrogen, Ci-6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, amino-Ci_6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci_4alkyl; og

i tilfellet at -A- er -C(=0)- da er R6 Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci-4alkyl, Het<1>oksyCi-4-alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryl-oksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og

i tilfellet at -A- er Ci_6alkandiyl, da kan R6 være amino, Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og

hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkylkarbonyl, Ci-4-alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi_4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl; og

En annen gruppe av forbindelser er slike med formel (I) hvor Ri er Het<2>Ci-6alkyl, L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-Ci-6-alkandiyl-C(=0)-; spesielt er Het<2->enheten i definisjonen av Ri en aromatisk heterosyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, mer spesielt er Het<2->enheten en aromatisk heterosyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder to eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.

Med fordel er SC>2-enheten av sulfonamidet i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse para i forhold til nitrogenatomet av benzoksazolenheten.

En annen gruppe egnede forbindelser er slike med formel (I) hvor A er Ci_6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; og R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<2>, amino eller amino-Ci-6alkyl; hvorved hvert amino valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7-cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4-alkyl.

En annen gruppe egnede forbindelser er slike med formel (I) hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<2> i definisjonen av Ri er en aromatisk heterosyklus som har minst ett heteroatom hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; L er -C(=0)-, -0-C(=0)- eller -0-Ci_6alkyl-C (=0)-; A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; og R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<2>, amino eller aminoCi-6alkyl; hvorved hvert amino valgfritt kan være mono- eller disubstituert, hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl.

En annen gruppe egnede forbindelser er slike med formel (I) hvor Ri er 2-tiazolylmetyl-; og L er -0-C(=0)-.

En annen gruppe egnede forbindelser er slike med formel (I) hvor R5 er hydrogen; A er -C(=0)-; og R6 er Het<2>; hvor Het<2 >inneholder 5 eller 6 ringelementer og ett heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.

En annen gruppe av forbindelser er slike med formel (I) hvor Ri er Het<1>, som har 8 ringelementer og to heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; L er -0-C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; A er -C(=0)-, Ci-6alkandiyl; og R6 er valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi_4alkyl, Het<1> eller Het<2>; hvor Het<2> inneholder 5 eller 6 ringelementer og ett heteratom valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor hver aminosubstituent er uavhengig valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7-cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4-alkyl.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved bruk av prosedyrer som er analoge med prosedyrene som beskrives i WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205.

Bestemte reaksjonsprosedyrer for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skal beskrives i det føl-gende. I fremstillingene som skal beskrives i det følgende, kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, om nødven-dig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, så som for eksempel ekstrahering, krystallisasjon, triturering og kromatografi.

2-Acetamido-6-klorsulfonylbenzoksazol (mellomprodukt a-2) ble fremstilt i henhold til prosedyren som beskrives i EP-A-0.445.926.

Mellomproduktene a-4 ble fremstilt ved å omsette et mellomprodukt a-3, fremstilt i henhold til prosedyren som beskrives i WO97/18205 og som også er avbildet på reaksjonsskjema C, med et mellomprodukt a-2 i et reaksjonsinert løsemiddel så som diklormetan, og i nærvær av en base så som trietylamin og ved lav temperatur, for eksempel ved 0°C. Boc-gruppen i mellomproduktet a-3 er en beskyttende tert-butyloksy-karbonylgruppe. Den kan bekvemt erstattes med en annen egnet beskyttende gruppe så som ftalimido eller benzyloksy-karbonyl. Ved bruk av mellomprodukt a-4 som utgangsstoff, ble mellomprodukt a-5 avbeskyttet ved bruk av en syre så som trifluoreddiksyre i et egnet løsemiddel så som diklormetan. Det dannede mellomprodukt kan omsettes ytterligere med et mellomprodukt med formel Ri-L-(avgående gruppe) i nærvær av en base så som trietylamin og valgfritt i nærvær av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidsaltsyre (EDC) eller en alkohol så som tert-butanol, og i et egnet løse-middel så som diklormetan; hvorved mellomproduktene a-6 dannes. Spesielt er mellomprodukter med formel Ri-C(=0)OH egnet til å omsettes ytterligere med et mellomprodukt a-5.

Alternativt kan mellomprodukter a-4 avbeskyttes med en sterk syre så som saltsyre i isopropanol, i et egnet løse-middel så som en blanding av etanol og dioksan, hvorved det fremstilles et mellomprodukt a-7. Mellomprodukter a-8 kan fremstilles analogt med prosedyren som beskrives for fremstillingen av mellomprodukter a-6.

Prosedyren som beskrives i reaksjonsskjema A, kan også brukes til å fremstille mellomprodukter med formel a-6 hvor benzoksazol er substituert med et karbamat istedenfor et amid.

Mellomprodukt b-4 kan fremstilles i henhold til prosedyren som beskrives i reaksjonsskjema A. Mellomprodukt b-5 kan fremstilles ved f.eks. tilbakeløpsbehandling av 2(3H)benz-oksazolonderivatet b-4 i nærvær av en base så som for eksempel natriumhydroksid. Dette mellomprodukt b-5 kan deretter sykliseres igjen ved bruk av et reagensmiddel så som alkylxantogensyrekaliumsalt (alkylditiokarbonatkaliumsalt) i et egnet løsemiddel så som for eksempel etanol ved tilba-keløpstemperaturen, hvorved det dannes et 2(3H)benzoksazo-letion med formel b-6. Mellomprodukt b-6 kan deretter deri-vatiseres med et amin med formel H2N-A-R.6 i et egnet løse-middel så som acetonitril for å erholde et mellomprodukt b-7. Debenzylering kan utføres ved bruk av teknikker som er kjent innen faget, så som bruk av Pd på kull i nærvær av H2 i et egnet løsemiddel. Det således dannede mellomprodukt med formel b-8 kan deretter omsettes med et mellomprodukt med formel Ri-L-(avgående gruppe) i nærvær av en base så som trietylamin og valgfritt i nærvær av EDC eller en alkohol så som tert-butanol, og i et egnet løsemiddel så som diklormetan, hvorved man erholder et mellomprodukt b-9.

En spesiell måte å fremstille acetamid-substituerte benzoksazoler er avbildet på reaksjonsskjema C.

Mellomprodukt c-1, fremstilt i henhold til prosedyren som

beskrives i Reaksjonsskjema A, kan omsettes med kloracetyl-klorid, eller en funksjonell analog, i nærvær av en base så som trietylamin og i et løsemiddel så som 1,4-dioksan for å erholde et amid med formel c-2. Dette mellomprodukt c-2 kan omsettes ytterligere med et amin med formel NRaRb hvorved Ra og Rb defineres som de mulige substituenter på en aminogruppe i variablen R6.

En annen spesiell måte å fremstille acetamid-substituerte benzoksazoler er avbildet på reaksjonsskjema D. Mellomprodukt d-2 kan fremstilles ved å behandle mellomprodukt d-1, fremstilt i henhold til prosedyren som beskrives i reaksjonsskjema A, med en base så som natriumkarbonat i et vandig medium så som en vann/dioksan-blanding. Alle syn-tesetrinnene som avbildes på reaksjonsskjema D for å erholde mellomprodukt d-6, er analoge med omsetningsprosedyrene som beskrives i synteseskjemaene ovenfor.

Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som brukes i fremstillingene ovenfor, er kjente forbindelser, mens andre kan fremstilles i henhold til hva som er kjent innen faget for å fremstille disse eller lignende forbindelser. Mellomprodukt e-2, som tilsvarer mellomprodukt a-3 i reaksjonsskjema A, kan fremstilles ved å tilsette et amin med formel H2N-R4 til et mellomprodukt e-1 i et egnet løsemid-del så som isopropanol.

En blanding av 2-aminobenzoksazolet f-1 i diklormetan ble omrørt under en inert atmosfære så som nitrogen. R6-C00H, EDC og HOBT (1-hydroksy-l-H-benzotriazol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 h. Vann ble tilsatt, det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket under MgS04, og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Rensing ble utført på kiselgel, hvilket ga f-2.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de til-svarende N-oksid-former i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omdanne et treverdig nitrogen til sin A7-oksidform. Denne A7-oksidas j onsreaks j on kan generelt utføres ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkali-metall- eller jordalkalimetall-peroksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike lø-semidler .

En interessant gruppe av mellomprodukter er slike mellomprodukter med formel a-8, b-8 eller c-1 hvor -A-R6 er hydrogen. Disse mellomprodukter kan også ha lignende farmakologiske egenskaper som forbindelsene med formel (I).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed brukes i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i men-nesker som farmasøytiske midler i og for seg, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater.

Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst én av forbindelsene med formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytisk ufarlige tilsetningsstoffer og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis 0,1 til 90% av en forbindelse med formel (I), beregnet på vekten. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en for fagmannen i og for seg kjent måte. Med denne hensikt bringes minst én forbindelse med formel (I), sammen med ett eller flere faste eller flytende farmasøytiske tilsetningsstoffer og/eller hjelpestoffer og, om ønsket, i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, i en egnet ad-ministråsjonsform eller doseringsform som deretter kan brukes som et farmasøytisk middel innen humanmedisinen eller veterinærmedisinen.

Farmasøytiske stoffer som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, kan administreres oralt, parente-ralt, f.eks. intravenøst, rektalt, ved inhalasjon eller to-pisk, hvor den foretrukne administrasjonsmåte er avhengig av enkelttilfellet, f.eks. det bestemte forløp av forstyr-relsen som skal behandles. Oral administrasjon er foretrukket .

Fagmannen er på grunnlag av sin ekspertise kjent med hjel-pestoffene som er egnet for den ønskede farmasøytiske formulering. I tillegg til løsemidler, geldannende midler, suppositoriebaser, tabletteringshjelpestoffer og andre bærere for den aktive forbindelse, er også antioksidanter, dispersjonsmidler, emulgeringsmidler, antiskummidler, smakskorrigerende midler, konserveringsstoffer, løseliggjø-rende midler, midler for å oppnå en depotvirkning, buffer-substanser eller fargestoffer nyttige.

På grunn av deres fordelaktige farmakologiske egenskaper, spesielt deres aktivitet mot multilegemiddelresistente HIV-protease-enzymer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av individer som er Hiv-smittet og for forebyggelse for disse individer. Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige ved behandling av varmblodsdyr som er smittet med vira hvis eksistens medieres av, eller avhenger av, protease-en-zymet. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander forbundet med HIV og andre patogene retrovira, omfatter AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv ge-neralisert lymfadenopati (PGL), samt kroniske CNS-sykdommer som forårsakes av retrovira, så som for eksempel HIV-medi-ert demens og multippel sklerose.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor brukes som legemidler mot de ovennevnte tilstander. Denne anvendelse som legemiddel eller behandlingsmåte omfatter en systemisk administrasjon til HIV-smittede individer av en mengde som virksomt bekjemper tilstandene forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt HIV-1. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å behandle tilstander forbundet med HIV og andre patogene retrovira, spesielt legemidler som er nyttige for å behandle pasienter som er smittet med multilegemiddelresistent HIV-virus.

I en foretrukket utførelse vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med infeksjon med multilegemiddelresistente retrovira i et pattedyr, spesielt HIV-l-infeksjon. Dermed vedrører oppfinnelsen også en fremgangsmåte ved behandling av en retroviral infeksjon, eller en sykdom forbundet med infeksjon med multilegemiddelresistent retrovirus, omfattende å admini-strere en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller en undergruppe derav til et pattedyr som har behov for det.

I en annen foretrukket utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere et protease av et multilegemiddelresistent retrovirus i et pattedyr som er smittet med dette retrovirus, spesielt HIV-l-retrovirus.

I en annen foretrukket utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av formel (I) eller hvilken som helst undergruppe derav ved fremstilling av et legemiddel for å inhibere replikasjon av multilegemiddelresistente retrovira, spesielt HIV-l-replikasjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også finne anvendelse ved å inhibere ex vivo-prøver som inneholder HIV eller som man forventer at vil være utsatt for HIV. Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes til å inhibere HIV som foreligger i en prøve av kroppsvæske som inneholder eller mistenkes å inneholde eller være utsatt for HIV.

For å bekjempe eller behandle HIV-infeksjoner, eller infeksjonen og sykdom forbundet med HIV-infeksjoner, så som pådratt immunsviktsyndrom (AIDS) eller AIDS-relatert kompleks (ARC) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ko-administreres i kombinasjon med f.eks. bindingsinhibitorer, så som for eksempel dekstransulfat, suramin, polyanioner, løselig CD4; fusjonsinhibitorer, så som for eksempel T20, T1249, SHC-C; ko-reseptor-bindingsinhibitorer, så som for eksempel AMD 3100 (bicyklamer), TAK 779; RT-inhibitorer, så som for eksempel foscarnet og prodroger; nukleosid-RTI'er, så som for eksempel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotid-RTI'er, så som for eksempel PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI'er, så som for eksempel nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 og 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO,

4"-deaminert TSAO; RNAse H-inhibitorer, så som for eksempel SP1093V, PD126338; TAT-inhibitorer, så som for eksempel RO-5-3335, K12, K37; integraseinhibitorer, så som for eksempel L 708906, L 731988; proteaseinhibitorer, så som for eksempel amprenavir, ritonavir, nelfinavir, sakinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, "maslinic acid", U-140690; glykosylasjonsinhibitorer, så som for eksempel castanospermin, deoksynoj irimycin.

Kombinasjonen kan i enkelte tilfeller tilveiebringe en virkning, hvorved den virale smitteevne og de forbundne symptomer kan forebygges, reduseres vesentlig eller elimi-neres fullstendig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunomodulatorer (f.eks. bropirimin, anti-humant alfa-interferon-antistoff, IL-2, metionin-enkefalin, interferon-alfa og naltrekson), med an-tibiotika (f.eks. pentamidin-isotiorat), cytokiner (f.eks. Th2), modulatorer av cytokiner, kjemokiner (f.eks. CCR5) eller hormoner (f.eks. veksthormon) for å lindre, bekjempe eller eliminere HIV-infeksjon og dennes symptomer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med modulatorer av metaboliseringen i henhold til anvendelsen av legemidlet på et indi-vid. Disse modulatorer omfatter forbindelser som forstyrrer metaboliseringen ved cytokromer, så som cytokrom P450. Det er kjent at det finnes flere isoenzymer av cytokrom P450, hvorav én er cytokrom P450 3A4. Ritonavir er et eksempel på en modulator av metaboliseringen via cytokrom P450.

For en oral administrasjonsform blandes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med egnede additiver, så som tilsetningsstoffer, stabilisatorer eller inerte tynnere, og bringes ved vanlige metoder i de egnede administrasjonsfor-mer, så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholske eller oljete oppløsninger. Eksempler på egnede inerte bærere er gummi arabicum, magnesia, magnesi-umkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. I dette tilfelle kan fremstillingen utføres både som tørre og som fuktige granuler. Egnede oljete tilsetningsstoffer eller løsemidler er vegetabilske eller animalske oljer, så som solsikkeolje eller levertra-nolje. Egnede løsemidler for vandige eller alkoholske opp-løsninger er vann, etanol, sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Polyetylenglykoler og polypropylenglykoler er også nyttige som ytterligere hjelpestoffer for andre admi-nistras j on s f ormer .

For subkutan eller intravenøs administrasjon bringes de aktive forbindelser, om ønsket med substanser som er vanlige for dette formål så som løseliggjørende midler, emulgeringsmidler eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel (I) kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater kan f.eks. brukes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspre-parater. Egnede løsemidler er for eksempel vann, fysiologisk salinoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, pro-panol, glycerol, i tillegg også sukkeroppløsninger så som glukose- eller mannitol-oppløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige nevnte løsemidler.

Egnede farmasøytiske formuleringer for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene med formel (I) eller deres fysiologisk tolererbare salter i et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel, så som etanol eller vann, eller en blanding av slike løsemidler. Om ønsket kan formuleringen i tillegg også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer så som surfaktanter, emulgeringsmidler og stabilisatorer samt et drivstoff. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 50%, spesielt fra ca. 0,3 til 3% beregnet på vekten.

For å forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å bruke a-, P~ eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også ko-løsemidler så som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. Ved fremstilling av vandige sammensetninger er ad-disjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen åpenbart bedre egnet på grunn av deres hevede vannløselighet.

Egnede cyklodekstriner er a-, P~ eller y-cyklodekstriner (CD'er) eller etere og blandede etere derav hvor én eller flere hydroksygrupper av anhydroglukoseenhetene av cyklo-dekstrinet er substituert med Ci-6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. vilkårlig metylert (3-CD; hyd-roksyCi_6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyCi_6alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-6alkylkarbonyl, spesielt acetyl; Ci-6-alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksyCi-6alkyloksyCi-6-alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksy-propyl; Ci-6alkylkarbonyloksyCi-6alkyl, spesielt 2-acetylok-sypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannere og/eller løseliggjørende midler er P~CD, vilkårlig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).

Begrepet blandet eter viser til cyklodekstrinderivater hvor minst to av cyklodekstrinets hydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper så som for eksempel hydroksypropyl og hydroksyetyl.

En interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med et cyklodekstrin eller et derivat derav er blitt beskrevet i EP-A-721,331. Selv om formuleringer som beskrives deri, er med anti-fungale aktive ingredienser, er de like interessante for formulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Formuleringer som beskrives deri, er spesielt godt egnet for oral administrasjon og omfatter et antifungalt middel som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig stor mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav som løseliggjø-rende middel, et vandig surt medium som flytende bulk-bærer og et alkoholsk ko-løsemiddel som sterkt forenkler fremstillingen av sammensetningen. Formuleringene kan også gjø-res mer spiselige ved å tilsette farmasøytisk akseptable søtstoffer og/eller smaksstoffer.

Andre beleilige måter å forbedre løseligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger beskrives i WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499.299 og WO 97/44014.

Mer spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk virksom mengde av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannlø-selige polymerer.

Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system som be-finner seg i fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformet tilstand) omfattende minst to bestanddeler, hvor én bestanddel er dispergert mer eller mindre jevnt i den eller de andre bestanddeler. Når dispersjonen av bestanddelene er slik at systemet er kjemisk og fysikalsk enhetlig eller homogent gjennomgående, eller består av én fase som definert i termodynamikken, benevnes denne faste dispersjon "en fast oppløsning". Faste oppløsninger er foretrukne fysikalske systemer fordi bestanddelene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene som de administreres til.

Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er gjennomgående mindre homogene enn faste oppløs-ninger. Slike dispersjoner er ikke gjennomgående kjemisk og fysikalsk enhetlige, eller omfatter flere enn én fase.

Den vannløselige polymer i partiklene er med fordel en polymer som har en tilsynelatende viskositet fra 1 til 100 mPa-s når den løses opp i en 2% vandig oppløsning ved 20°C oppløsning.

Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetyl-celluloser eller HPMC. HPMC som har en metoksysubstitusjonsgrad fra ca. 0,8 til ca. 2,5 og en molar hydroksypro-pylsubstitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0 er generelt vann-løselige. Metoksysubstitusjonsgrad viser til det midlere antall metyletergrupper som foreligger per anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. Molar hydroksypropylsubsti-tusjon viser til det midlere antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet .

Partiklene som ble definert ovenfor, kan fremstilles ved å først fremstille en fast dispersjon av bestanddelene, og deretter valgfritt male eller kverne denne dispersjonen. Det finnes forskjellige teknikker for å fremstille faste dispersjoner, omfattende smelteekstrudering, sprøytetørking og oppløsningsfordampning, hvor smelteekstrudering er å fo-retrekke .

Det kan dessuten være beleilig å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på sin over-flate i en tilstrekkelig mengde for å opprettholde en effektiv midlere partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserende midler antas å omfatte slike som fysisk kleber fast på overflaten av det antiretrovirale middel men som ikke kjemisk bindes til det antiretrovirale middel.

Egnede overflatemodifiserende midler kan fortrinnsvis vel-ges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske tilsetningsstoffer. Slike tilsetningsstoffer omfatter forskjellige polymerer, oligomerer med lav molekylvekt, natur-produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserende midler omfatter ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.

Enda en annen interessant måte å formulere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk sammensetning hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innlemmes i hydrofile polymerer og denne blanding påføres som en belegningsfilm over mange små kuler, hvilket gir en sammensetning som har god biotilgjengelighet og som bekvemt kan fremstilles og som er egnet for å fremstille farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.

Disse kuler omfatter (a) en sentral, rundet eller sfærisk kjerne, og (b) en belegningsfilm av en hydrofil polymer og et antiretroviralt middel og (c) et omsluttende forseglende polymersj ikt.

Materialer som er egnet for bruk som kjerner i kulene, er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har egnet størrelse og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider og derivater derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i et sett eller en beholder omfattende en forbindelse med formel (I) i en virksom mengde for bruk som standard eller reagensmiddel i en test eller et assay for å bestemme et potensielt farmasøytisk middels evne til å inhibere HIV-protease og/eller HIV-vekst og slike sett kan finne anvendelse i farmasøytiske forskningsprogrammer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i overvåkningsassayer av den fenotypiske resistens, så som kjente rekombinante assayer, ved klinisk overvåkning av re-sistensutviklende sykdommer så som HIV. Et spesielt nyttig resistensovervåkningssystem er et rekombinant assay som er kjent som "Antivirogram". "Antivirogram" er et høyt automa-tisert, raskt, andre generasjons, rekombinant assay som kan måle følsomheten, spesielt den virale følsomhet, for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al., Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42 (2): 269-276.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bindes til maleimid eller derivater derav for å danne konju-gater.

Dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av det eller de fysiologisk tolererbare salter derav som skal administreres, avhenger av enkelttilfellet og bør, slik det er vanlig, tilpasses tilstanden av individet for å oppnå en optimal virkning. Den er dermed så klart avhengig av admi-nistras j onshyppigheten og av potensen og virkningsvarighe-ten av forbindelsene som brukes i det aktuelle tilfelle for terapi eller forebyggelse, men også av naturen og alvoret av infeksjonen og symptomene, og av kjønnet, alderen, vekten og den individuelle respons av mennesket eller dyret som skal behandles og av om terapien er akutt eller profy-laktisk. Vanligvis vil den daglige dose av en forbindelse med formel (I) i tilfellet av en administrasjon til en pasient som veier ca. 75 kg, være fra 1 mg til 3 g, med fordel 1 mg til 1 g, fortrinnsvis 3 mg til 0,5 g, mer foretrukket 5 mg til 300 mg. Dosen kan administreres i form av en enkeltdose, eller oppdelt i flere, f.eks. to, tre eller fire, enkeltdoser.

Eksperimentell del

Fremstilling av forbindelsene med formel ( I) og deres mellomprodukter

Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 1

a) En blanding av 5 g 2-acetamidobenzoksazol og 20 ml klorsulfonsyre i diklormetan ble oppvarmet til 60°C i 2 timer (h). Etter avkjøling ble blandingen helt i is. Det organiske sjikt ble separert og tørket over MgS04, hvilket ga 2-acetamido-6-klorsulfonylbenzoksazol (mellomprodukt 1). b) En blanding av 3,4 g [(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetyl-etylester, fremstilt analogt med prosedyren som beskrives i WO 97/18205, og 2,6 g trietylamin i 100 ml diklormetan ble omrørt ved 0°C. Deretter tilsatte man 2,8 g 2-acetamido-6-klorsulfonylbenzoksazol, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter vasking med vann ble det organiske sjikt separert, tørket og inndampet. Det erholdte faste brune stoff ble gjenoppslemmet i varm diiso-propyleter, avkjølt og avfiltrert, hvilket ga 88% (5,1 g) av mellomprodukt 2: c) Til en blanding av 1,2 g mellomprodukt 2 i 25 ml diklormetan tilsatte man 2,3 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ytterligere diklormetan ble tilsatt, og det hele ble vasket med NaHC03-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 970 mg (99%) av mellomprodukt 3: d) Til en blanding av 1,1 g mellomprodukt 3 og 364 mg trietylamin i diklormetan tilsatte man 685 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl] oksy] -2, 5-pyrrolidindion (som beskrives i W09967417). Denne blanding omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping av diklormetanet under redusert trykk, renses råproduktet på kiselgel. Dermed erholdt man 900 mg av forbindelse 1 i et utbytte på 59%.

Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 5

a) En blanding av 1 g [(IS,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)amino]-1-(fenylmetyl)propyl]karbamsyre-1,1-dimetylety-

lester og 901 mg trietylamin i 40 ml diklormetan ble omrørt ved 0°C. Deretter tilsatte man 1 g 2-(etoksykarbamoyl)-6-klorsulfonylbenzoksazol, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter vasking med mettet NaHC03, ble det organiske sjikt separert, tørket og inndampet, hvilket ga 1,7 g (94%) av mellomprodukt 4: b) Til en blanding av 1,7 g mellomprodukt 4 i 25 ml diklormetan tilsatte man 3,2 g trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ytterligere diklormetan ble tilsatt, og det hele ble vasket med NaHCC>3-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,4 g (99%) av mellomprodukt 5: c) En blanding av 380 mg av mellomprodukt 5, 107 mg 1-hydroksybenzotriazol, 154 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidsaltsyre og 143 mg 2-(2,6-dimetylfenoksy)-eddiksyre i 20 ml diklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 5% HC1, mettet NaHCC>3-oppløsning og saltvann. Det organiske sjikt ble separert, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 141 mg (28%) av forbindelse 5.

Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 3

Til en blanding av 1,2 g mellomprodukt 5 og 364 mg trietylamin i diklormetan tilsatte man 685 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl]oksy]-2,5-pyrrolidindion (som beskrives i W09967417). Denne blanding omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping av diklormetanet under redusert trykk, renses råproduktet på kiselgel, hvilket gir 1,1 g (70%) av forbindelse 3.

Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 2

a) Til en blanding av 8 g 0-[bis(fenylmetyl)amino]-a-[[(2-metylpropyl)amino]metyl]-, (aR,PS)benzenpropanol, fremstilt i henhold til prosedyren i W095/14653, og 3,2 g trietylamin i 150 ml diklormetan tilsatte man ved 0°C 3,9 g 6-klorsulfonylbenzoksazolon (fremstilt slik det beskrives i EP 0403947). Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen vasket med mettet NaHC03, 8 g mellomprodukt 6: b) En blanding av 5,2 g mellomprodukt 6 i 60 ml 10% NaOH-oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort til pH=8 med 15% HC1. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat, hvilket ga 3 g av mellomprodukt 7: c) Til en oppløsning av 1,5 g mellomprodukt 7 i etanol tilsatte man 361 mg etylkaliumxantat. Etter tilbakeløpsbe-handling av denne blanding i 16 timer, fjernet man etanolen under vakuum. Til residuet tilsatte man H20. Etter surgjø-ring til pH=6, ble felningen avfiltrert, hvilket etter tør-king ga 1,4 g av mellomprodukt 8: d) En blanding av 500 mg mellomprodukt 8 og 70 mg N, N- di-metyletylendiamin i p-xylen ble oppvarmet til 110°C i 3 timer. Etter inndamping av løsemidlet og rensing ved kolon-nekromatografi erholdt man 181 mg av mellomprodukt 9: e) Debenzylering ble utført med Pd/C og H2 for å gi mellomprodukt 10. f) Til en blanding av 95 mg mellomprodukt 10 og 27 mg trietylamin i diklormetan tilsatte man 51 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksy]karbonyl] oksy] -2, 5-pyrrolidindion (som beskrives i W09967417). Denne blanding omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Etter inndamping av diklormetanet under redusert trykk, renses råproduktet på kiselgel, hvilket gir 83 mg av forbindelse 2 (70%).

På analog måte fremstilte man forbindelsene 4, 6, 7 og 8.

Eksempel 5: Syntese av forbindelse 10

0,23 g isonikotinsyre, 0,36 g EDC og 12 mg HOBT ble blandet og tilsatt til 1 g av 2-aminobenzoksazol-mellomproduktet 11 i 40 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt under en inert atmosfære av nitrogen ved romtemperatur i 48 h. 50 ml vann ble tilsatt, det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket under MgS04, og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Rensing ble utført på kiselgel, hvilket ga 0,57 g (48%) av forbindelse 10.

Eksempel 6

En blanding av 2,5 g 2-aminofenol (6-1) og 20 ml etylacetat ble oppvarmet til 45°C. 3 g cyanogenbromid ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 45-50°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, tilsatte man 1,5 g natriumhydroksid i 15 ml vann. Det organiske sjikt ble separert og vasket med saltvann inntil man oppnådde nøytral pH. Toluen (5 ml) ble tilsatt, og løsemidlet ble fjernet for å gi 2,71 g (88%) 2-aminobenzoksazol (6-2).

7,5 ml klorsulfonsyre ble omrørt ved romtemperatur under en inert atmosfære. 5 g 2-aminobenzoksazol (6-2) ble tilsatt i små porsjoner. Temperaturen ble holdt mellom 30-60°C under tilsetningen av 6-2. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. 5,3 g tionylklorid ble tilsatt dråpevis, idet man holdt temperaturen på 65°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter avkjøling til 0°C, tilsatte man 10 ml etylacetat og 10 ml av en oppløsning av natriumkarbonat (IN). Det organiske sjikt ble separert fra det vandige sjikt, og dette sistnevnte ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over kalsiumklorid, hvilket ga 7,8 g (90%) 2-amino-6-klorsulfonylbenzoksazol (6-3).

Eksempel 7

En blanding av 1 g natriummetoksid og 10 ml toluen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære. En blanding av 1,9 g metylkloracetat (7-1) og 1,1 g metylformat ble tilsatt dråpevis idet man holdt temperaturen mellom 5-10°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Etter vasking med vann, ble det organiske sjikt tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2-klor-3-oksopropionsyremetylester (7-2).

En blanding av 2,4 g 2-klor-3-oksopropionsyremetylester (7-2), 20 ml vann og 1,75 g tiourea ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, 0,25 g noritt ble tilsatt, og det hele ble filtrert. En oppløsning av 2,5N natriumhydroksid ble tilsatt til filtratet inntil man oppnådde nøytral pH. Filtreringen ga 1,23 g (44%) 2-aminotiazol-5-karboksylsyremetylester (7-3).

Blandingen av 2,15 g isoamylnitritt og 10 ml dioksan ble omrørt ved 80°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,23 g 2-aminotiazol-5-karboksylsyremetylester (7-3) i 20 ml dioksan ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsatte man 30 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med saltvann og tørket, og løsemidlet ble inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset på kiselgel, hvilket ga 0,54 g (48%) tiazol-5-karboksylsyremetylester (7-4).

En blanding av 0,54 g tiazol-5-karboksylsyremetylester (g-4) og 10 ml tetrahydrofuran (THF) ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen av 0,16 g litiumaluminium-hydrid og 5 ml eter ble tilsatt dråpevis. Etter 1 time ved 0°C tilsatte man vann og 20% natriumhydroksid, og det hele ble omrørt i 30 minutter (min). Blandingen ble filtrert over decalite, og løsemidlet ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen, hvilket ga 0,3 g (69%) tiazol-5-ylmetanol (7-5).

Eksempel 8

En blanding av 1,15 g tiazol-5-ylmetanol (8-1) og 1,2 g trietylamin (TEA) i 25 ml diklormetan (DCM) ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. 2,56 g N,N'-di-suksinimidylkarbonat ble deretter tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt i 10-15 minutter. Oppløsningen ble om-rørt i ytterligere 2 timer. Det dannede mellomprodukt (8-2) ble brukt direkte i den følgende omsetning med aminet (8-3). Istedenfor aminer kan også salter derav brukes.

2 g trietylamin og 5 g amin (8-3) ble tilsatt til 40 ml diklormetan, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur. Deretter ble en porsjon av oppløsningen omfattende 8-2 tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter tørket for å gi forbindelse (8-4).

Tabell 1

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Hvis ingen stereokjemi er oppgitt, foreligger forbindelsen som en racemisk blanding.

Antivirale analyser:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for sin antivirale aktivitet i et cellulært assay. Assayet viste at disse forbindelser oppviste potent anti-HIV-aktivitet mot en villtypelaboratorie HIV-stamme (HIV-l-stamme LAI). Det cellulære assay ble utført i henhold til den føl-gende prosedyre.

Eksperimentell metode for det cellulære assay:

HIV- eller blindprøveinfiserte MT4-celler ble inkubert i fem dager i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren. I slutten av inkubasjonsperioden var alle HIV-in-fiserte celler blitt drept av det replikerende virus i kontrollkulturene i fravær av inhibitor. Cellenes levedyktighet måles ved å måle konsentrasjonen av MTT, et gult, vannløselig tetrazoliumfargestoff som omdannes til et lil-lafarget, vannuoppløselig formazan i mitokondria av uteluk-kende levende celler. Etter løseliggjøring av de dannede formazankrystaller med isopropanol, registreres absorbansen av oppløsningen ved 540 nm. Verdiene korrelerer direkte med antallet levende celler som er igjen i kulturen i slutten av fem dagers inkubasjonen. Den inhibitoriske aktivitet av forbindelsen ble registrert for de virusinfiserte celler og ble uttrykt som henholdsvis EC5o og EC90. Disse verdier representerer den mengde av forbindelsen som er nødvendig for å beskytte henholdsvis 50% og 90% av cellene mot virusets cytopatogene virkning. Toksisiteten av forbindelsen ble målt på de blindprøveinfiserte celler og ble uttrykt som CC50, som representerer den konsentrasjon av forbindelse som er nødvendig for å inhibere cellenes vekst med 50%. Se-lektivitetsindeksen (SI) (forhold CC50/EC50) er en indika-sjon på selektiviteten av inhibitorens anti-HIV-aktivitet. Når resultatene oppgis som f. eks. pEC50- eller pCC50-verdier, uttrykkes resultatet som den negative logaritme av resultatet uttrykt som henholdsvis EC50 eller CC50.

Antiviralt spektrum:

På grunn av den stadig hyppigere forekomst av legemiddel-resistente HIV-stammer, ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse testet for sin potens mot klinisk iso-lerte HIV-stammer som bar flere mutasjoner (tabell 2 og 3). Disse mutasjoner er forbundet med resistens mot protease-inhibitorer og fører til vira som oppviser forskjellige grader av fenotypisk kryssresistens mot legemidlene som er i handelen i dag, så som f.eks. sakinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir og amprenavir.

Resultater:

Som et mål på bredspektrumsaktiviteten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, målte man foldresistensen (FR), definert som FR = EC50 (mutant stamme) /EC50 (HIV-l-stamme LAI) . Tabell 3 viser resultatene av den antivirale testing uttrykt som foldresistens. Slik det fremgår fra denne tabel-len, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virksomme ved å inhibere et bredt utvalg av mutante stammer: Spalte A: FR-verdi mot mutant A, Spalte B: FR-verdi mot mutant B, Spalte C: FR mot mutant C, Spalte D: FR mot mutant D, Spalte E: FR mot mutant E, Spalte F: FR mot mutant F. Toksisiteten er uttrykt som pCC50-verdien som ble bestemt med blindprøvetransfiserte celler.

Biotilgjengelighet:

Caco- 2- permeabilitetsassay for absorpsjon i tarmen

Permeabiliteten av forskjellige forbindelser bedømmes i henhold til en Caco-2-testprotokoll som beskrives av Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45- 54), hvorved Caco-2-celler med et cellepassasjetall mellom 32 og 45 dyrkes i 24-brønners transbrønn cellekul-turplater i 21 til 25 dager. Integriteten av cellemonosjik-tet kontrolleres ved å måle den transepitelelektriske resistens (TEER). Testen utføres ved pH 7,4 og med 100 uM konsentrasjon av donorforbindelse.

Vannløselighet ved forskjellige pH- verdier

Likevektsløseligheten i simulerte gastrointestinale oppløs-ninger under termodynamiske betingelser er et godt mål for forbindelsens løselighetsprofil i magen og de forskjellige deler av tarmen. Simulert magesaft (SGF) (uten pepsin) justeres til pH 1,5. Simulert tarmsaft (SIF) (uten gallesal-ter) justeres til pH 5, pH 6,5, pH 7 og pH 7,5. Eksperi-mentprotokollen benytter seg av 96-brønners flatbunnede mikroplater hvor man har plassert 1 mg forbindelse per brønn (stamoppløsning i metanol) og som er blitt inndampet til tørrhet. Forbindelsene gjenløseliggjøres i SGF og SIF og inkuberes over natten på en horisontal risteanordning ved 37°C. Etter filtrering bestemmes forbindelsenes konsentrasjon ved UV-spektrofotometri.

Oral tilgjengelighet i rotte:

Forbindelsene formuleres som en 20 mg/ml oppløsning eller suspensjon i DMSO, PEG400 eller cyklodekstrin 40% i vann. For de fleste eksperimenter i rotte (rotter av hunn- og hannkjønn), deler man opp i tre doseringsgrupper: 1/ én enkelt intraperitoneal (IP) dose med 20 mg/kg ved bruk av DMSO-formuleringen; 2/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av PEG400-formuleringen og 3/ én enkelt oral dose med 20 mg/kg ved bruk av cyklodekstrinformuleringen. Man tar blodprøver i regelmessige tidsintervaller etter doseringen, og legemiddelkonsentrasjonen i serum bestemmes ved bruk av en LC-MS-bioanalytisk metode. Serumkonsentrasjonene uttrykkes i ng/mg etter normalisering til 10 mg/kg. Serumkonsen-trasjonen etter 30 minutter (30') og etter 3 timer (180') kan bestemmes ettersom disse verdier gjenspeiler absorp-sjonsomfanget (30') og elimineringshastigheten (180'). Konsentrasjonen i rotteserum etter 30 min og 180 min etter IP administrasjon av 20 mg/kg av forbindelse 4 er henholdsvis 1098 ng/ml og 553 ng/ml.

Heving av den systemiske biotilgjengelighet

Med den beskrevne type forbindelser (proteaseinhibitorer) er det kjent at en inhibering av de metabolske degrade-ringsprosesser kan heve den systemiske tilgjengelighet merkbart ved å redusere førstepasseringsmetabolismen i le-veren og den metabolske klaring fra plasma. Dette "boos-ter"-prinsipp kan anvendes i et klinisk miljø på legemid-lets farmakologiske virkning. Dette prinsipp kan også un-dersøkes i både rotte og hund ved samtidig administrasjon av en forbindelse som inhiberer de metabolske enzymer Cyt-p450. Kjente blokkerende midler er for eksempel ritonavir og ketokonazol. Det å gi én enkelt oral ritonvirdose med 5 mg/kg til rotte eller hund kan føre til en hevet systemisk tilgjengelighet.

Proteinbindingsanalyser:

Humane serumproteiner så som albumin (HSA) eller a-1 surt glykoprotein (AAG) er kjent for å binde mange legemidler, hvilket fører til en eventuell nedsettelse av disse forbin-delsers virkning. For å bestemme om forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ville påvirkes negativt av denne binding, målte man anti-HIV-aktiviteten av forbindelsene i nærvær av humant serum, hvorved man bedømte virkningen av proteaseinhibitorenes binding til disse proteiner. MT4-celler smittes med HIV-1 LAI med en infeksjonsmultipli-sitet (MOI) på 0,001-0,01 CCID50 (50% cellekulturinfise-rende dose per celle, CCID50) . Etter 1 times inkubasjon vaskes cellene og strykes på en 96-brønners plate som inneholder serielle fortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS (føltalt kalveserum) , 10% FCS + 1 mg/ml AAG (<Xi-surt glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (humant serum-albumin) eller 50% humant serum (HS). Etter 5 eller 6 dagers inkubasjon beregnes EC50 (50% effektiv konsentrasjon i cellebaserte assayer) ved å bestemme cellenes levedyktighet eller ved å kvantifisere HIV-replikasjonsnivået. Cellenes levedyktighet måles ved bruk av assayet som ble beskrevet ovenfor. Til en 96-brønners plate som inneholder serielle fortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS eller 10% FCS + 1 mg/ml AAG tilsettes HIV (villtype- eller resistent stamme) og MT4-celler til den endelige konsentrasjon henholdsvis 200-250 CCID50/brønn og 30.000 celler/brønn. Etter 5 dagers inkubasjon (37°C, 5% CO2) bestemmes cellenes levedyktighet ved metoden med tetrazolium-kolorimetrisk MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid) (Pauwels et al., J Virol. Methods 1988, 20, 309-321).

Claims

1. Forbindelse med formel et N-oksid, et salt, en stereoisomer form eller en racemisk blanding derav, hvor Ri og Re hver uavhengig er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het1, Het^i-ealkyl, Het<2>, Het<2>Ci_6alkyl; Ri også kan være et radikal med formel hvor R9/ Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci_4alkyloksy-karbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4-alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hvorved R9, Ri0a og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3-7-cykloalkylradikal; når L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) - eller -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0)-, da kan R9 også være okso; Ri ia er hydrogen, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi-4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi-4alkyl, arylCi_4alkyloksykarbonyl, Ci_4alkylkarbo-nyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyloksykar-bonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi_4alkylkarbo-nyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi-4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci_4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonyl-oksy, Het<2>Ci-4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci-4alkyloksykarbonyl-oksy eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2>, halogen eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci_4-alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4-alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; Ri ib er hydrogen, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-4alkylS (=0) t, aryl, C3-7cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; hvorved Rllb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe; hver t er uavhengig null, 1 eller 2; R2 er hydrogen eller Ci_6alkyl; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci_6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S-(=0) 2-gruppen er bundet til NR2-enheten; hvorved Ci_6alkandiylenheten valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1> eller Het<2>; R3 er Ci-6alkyl, aryl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl eller arylCi-4alkyl; R4 er hydrogen, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cyklo-alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3_7cykloal-kyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono-eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS-(=0)t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci-4alkyl og Het<2>Ci-4alkyl; A er Ci_6alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2-, Ci_6alkan-diyl-C(=0)-, Ci-6alkandiyl-C (=S) - eller Ci-6alkandiyl-S-(=0)2-; hvorved festepunktet til nitrogenatomet er C1-6-alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen; R5 er hydrogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6-alkyl, aminoCi-6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci_4alkyl; R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci_6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci-4-alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-6alkyl; hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyl-oksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi_4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci_4alkyl; og -A-R6 også kan være hydroksyCi-6alkyl; R5 og -A-R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også kan danne Het<1> eller Het<2>; idet Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklisk forbindelsen som fortrinnvis har 3 til 14 ringledd, fortrinnsvis 5 til 10 ringledd og mer foretrukket 5 til 8 ringledd hvilke inneholder et eller flere heteroatom ringledd hvert uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og som eventuelt er substituert på et eller flere karbonatomer med Ci-6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi_6alkyl, Ci_6al-kyloksy, halogen, hydroksy, okso, eventuelt mono- eller disubstituert amino, nitro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl og en metter eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus med 3 til 14 ringledd som inneholder et eller flere heteroatom ringledd hvert uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og hvorved de eventuelle substituenter på enhver aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkoksy-A-, Het<2->A-, Het<2>Ci-6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl-A-, Het<2>oksy-A-, Het<2>oksyCi_6alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi_4alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_ 6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi_6alkyl og ami-noCi-6alkyl-A- hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci-4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor; Het<2> er en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som fortrinnsvis har 3 til 14 ringledd, mer foretrukket 5 til 10 ringledd og mer spesielt 5 til 6 ringledd som inneholder et eller flere heteroatom ringledd som hvert uavhengig er valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som eventuelt er substituert på et eller flere karbonatomer med Ci_6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy, halogen, eventuelt mono-eller disubstituert amino, nitgro, cyano, haloCi-6alkyl, karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het<1> og en aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus med 3 til 14 ringledd; hvorved de eventuelle substituenter på enhver aminofunksjon er uavhengig valgt fra Ci_6alkyl, eventuelt mono- eller disubstituert aminoCi_6alkyl, Ci_6alkyloksy-A-, Het<1->A-, Het<1>Ci_ 6alkyl, Het<1>Ci-6alkyl-A-, aryl-A-, aryloksy-A-, aryloksyCi-6alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci-6alkyloksykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alkyl og aminoCi-6alkyl-A- hvorved hver av aminogruppene eventuelt kan være mono- eller hvor mulig disubstituert med Ci_4alkyl og hvorved A er som definert ovenfor .

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: Rioa og Riob hver uavhengig er hydrogen, Ci-4alkyloksy-karbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4-alkyl) aminokarbonyl, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-4alkylS (0) t, hydroksy, cyano, halogen eller amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het<1>Ci_4-alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; hvorved Rg, Rioa og karbonatomene som de er bundet til, også kan danne et C3_7cykloalkylradikal; Rna er hydrogen, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, aminoCi-4alkylkarbonyloksy som valgfritt kan være mono- eller disubstituert, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>oksykarbonyl, Het<2>oksykarbonyl, aryloksy-karbonylCi_4alkyl, arylCi_4alkyloksykarbonyl, Ci_4alkylkar-bonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi-4alkyloksy-karbonyl, C3-7cykloalkylkarbonyloksy, karboksylCi-4alkylkar-bonyloksy, Ci-4alkylkarbonyloksy, arylCi-4alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, Het<1>karbonyl, Het<1>karbonyloksy, Het<1>Ci_4alkyloksykarbonyl, Het<2>karbonyl-oksy, Het<2>Ci_4alkylkarbonyloksy, Het<2>Ci_4alkyloksykarbonyl-oksy eller Ci-4alkyl som valgfritt kan være substituert med aryl, aryloksy, Het<2> eller hydroksy; hvor hver av substituentene på aminogruppene er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; Riib er hydrogen, C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Het<1>, Het<2> eller Ci_4alkyl som valgfritt kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci_4alkylS (=0) t, aryl, C3-7-cykloalkyl, Het<1>, Het<2>, amino som valgfritt kan være mono-eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci_4-alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4-alkyl; hvorved Rllb kan være bundet til resten av molekylet via en sulfonylgruppe; t er null, 1 eller 2; L er -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alkandiyl-C(=0)-, -NR8-Ci-6alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S(=0)2 hvorved enten C(=0)-gruppen eller S- (=0) 2-gruppen er bundet til NR2-enheten; R4 er hydrogen, Ci-4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci-4alkyl) aminokarbonyl, C3-7cyklo-alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl eller Ci_6alkyl som valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryl, Het<1>, Het<2>, C3-7cykloalkyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, karboksyl, aminokarbonyl, mono- eller di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (=0) t, hydroksy, cyano, halogen og amino som valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het2, Het<1>Ci_4alkyl og Het<2>Ci_4alkyl; R6 er Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy, Het<2>, Het<2>oksy, aryl, aryloksy eller amino; og i tilfellet at -A- er noe annet enn Ci_6alkandiyl, da kan R6 også være Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4-alkyl, Het<1>oksyCi_4alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-6alkyl; hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4-alkyl, Ci_4alkylkarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi_4alkyl, Het<1->Ci-4alkyl eller Het<2>Ci-4alkyl.

3. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 2 hvor Ri er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, arylCi-6alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het<1>, Het<1>Ci-6-alkyl, Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<1> er en mettet eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus som har 5 eller 6 ringelementer, som inneholder ett eller flere heteroatom-ringelementer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel og som valgfritt kan være substituert på ett eller flere karbonatomer.

4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 hvor L er -0-Ci_6alkandiyl-C (=0) - .

5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 hvor A er Ci_6alkandiyl, -C (=0) - eller Ci_6alkandiyl-C (=0)-; hvorved festepunktet til nitrogenatomet er Ci-6alkandiylgruppen i de enhetene som inneholder denne gruppen; R5 er hydrogen, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_6alkyl, Het<2>Ci_6alkyl, amino-Ci-6alkyl hvorved aminogruppen valgfritt kan være mono- eller disubstituert med Ci-4alkyl; og i tilfellet at -A- er -C(=0)- da er R6 Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Het<1>Ci_4alkyl, Het<1>oksyCi_4-alkyl, Het<2>Ci-4alkyl, Het<2>oksyCi-4alkyl, arylCi-4alkyl, aryl-oksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; og i tilfellet at -A- er Ci_6alkandiyl, da kan R6 være amino, Ci-6alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy; og i tilfellet at -A- er Ci-6alkandiyl-C (=0) - da er R6 Ci-6-alkyloksy, Het<1>, Het<1>oksy eller Het<2>oksy, aryl, Ci_6alkyl, Het<1>Ci_4alkyl, Het^ksyCi^alkyl, Het<2>Ci_4alkyl, Het<2>oksyCi_4-alkyl, arylCi-4alkyl, aryloksyCi-4alkyl eller aminoCi-4alkyl; hvorved hver aminogruppe i definisjonen av R6 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl, arylkarbonyl, aryloksykarbonyl, Het<1>, Het<2>, arylCi-4alkyl, Het<1>Ci_4alkyl eller Het<2>Ci-4alkyl; og R5 og -A-R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, også kan danne Het<1> hvorved Het<1> er substituert med minst én oksogruppe.

6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<2> er en aromatisk heterocyklus som har minst ett heteroatom, og fortrinnsvis minst to heteroatomer, hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og L er -C (=0)-, -0-C(=0)- eller -O-Ci-6-alkyl-C(=0)-.

7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor nevnte Het2 er en aromatisk heterocyklus med minst et heteroatom hvert uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og L er -C(=0)-, -0-C(Kj-eller -0-Ci_6alkyl-C (=0) -.

8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvor A er Ci_6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; og R6 er Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<2>, amino eller aminoCi_6alkyl; hvorved hvert amino valgfritt kan være mono- eller disubstituert hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-Ci-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl.

9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<2> eller Het<2>Ci-6alkyl; hvor Het<2> er en aromatisk heterocyklus som har minst ett heteroatom hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; L er -C(=0)-, -0-C(=0)- eller -0-Ci_6alkyl-C (=0)-, og fortrinnsvis -0-C(=0)-; A er Ci-6alkandiyl eller -C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; og R6 er Ci_6alkyloksy, Het<1>, Het<2>, amino eller amino Ci_6alkyl; hvorved hvert amino valgfritt kan være mono- eller disubstituert, hvor substituentene hver uavhengig er valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkyl-Ci_4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci_4alkyl.

10. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor Ri er 2-tiazolylmetyl og L er -0-C(=0)-.

11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor R5 er hydrogen; A er -C(=0)- og R6 er Het<2>; hvor nevnte Het2 inneholder 5 eller 6 ringledd og et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.

12. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor Ri er Het<1>, som har 8 ringelementer og to heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; L er -0-C(=0)-; R5 er hydrogen eller metyl; A er -C(=0)- eller Ci_6alkandiyl; og R6 er valgfritt mono- eller disubstituert aminoCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>; hvor Het<2> inneholder 5 eller 6 ringelementer og ett heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor hver aminosubstituent er uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkylCi-4alkyl, Het<1>, Het<2>, Het^i^alkyl og Het<2>Ci-4alkyl.

13. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 12 i form av en prodroge.

14. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 i form av et farmasøytisk tolererbart salt.

15. Farmasøytisk sammensetning omfattende en virksom mengde av minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 til 10, og et farmasøytisk tolererbart tilsetningsstoff.

16. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 10 for bruk som et legemiddel.

17. In vitro fremgangsmåte for inhibering av retroviral replikasjon omfattende å sette et retrovirus i kontakt med en virksom mengde av minst en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvor retroviruset er et humant immunsviktvirus (HIV).

19. Fremgangsåte ifølge krav 18, hvor HIV-viruset er en multiresistent stamme.

20. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14 ved fremstilling av et legemiddel for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med retro-virusinfeksjon i et pattedyr.

21. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14 for fremstiling av et legemiddel for å inhibere en protease av et retrovirus i et pattedyr som er smittet med dette retrovirus.

22. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 14 for fremstilling av et legemiddel for å inhibere retroviral replikasjon.

23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 20 til 22 hvor retroviruset er et humant immunsviktvirus (HIV).

24. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 20 til 22, hvor retroviruset er en multilegemiddelresistent stamme.