CN100358908C

CN100358908C - Nmda受体拮抗剂中间体、合成方法和用途

Info

Publication number: CN100358908C
Application number: CNB2006100247796A
Authority: CN
Inventors: 姚祝军; 李纲琴; 陈磊
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2008-01-02
Anticipated expiration: 2026-03-16
Also published as: CN1817893A

Abstract

本发明涉及一种具有如下的结构式的受体拮抗剂的中间体、合成方法和用途：其中，R为NO₂、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷基或C1～C4的烷酰胺基。可以由(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺出发一步合成受体拮抗剂中间体，再与盐酸反应获得NMDA受体拮抗剂。也可以从购得的2，3-二氨基甲苯出发，通过4步反应合成(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺，再与盐酸反应获得制备NMDA受体拮抗剂，尤其是NMDA受体拮抗剂NVP-AAM077的合成。

Description

NMDA受体拮抗剂中间体、合成方法和用途

技术领域

本专利涉及一种受体拮抗剂的中间体、合成方法和用途，具体地说是一种NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的中间体合成方法。

背景技术

NMDA受体是一个电压依赖的配体门控离子通道，通道的开放要求谷氨酸和甘氨酸的结合，而且受到多胺，Mg2+，H，Zn等的调控。分子克隆的研究发现NMDA受体含有NR1，NR2和NR3三个基因家族。重组受体实验证实NMDA受体是由不同亚单位组成的，NR1亚单位是必需组分，不同的NR2亚单位与之装配形成了具有不同通道特征的NMDA受体亚型。NR2B亚单位在发育早期被表达，负责正常的神经元模式的建立和维持动物正常的生存能力。而随着年龄的增长，NR2A亚单位的表达量和突触含量逐渐增加。在老年动物中观察到NR2B向NR2A亚单位的转换降低了突触可塑性。已知NMDA受体与许多复杂的生理和病理机制有关，如突触的可塑性、长时程增强作用(LTP)、学习和记忆、兴奋性神经毒性、神经退行性变性疾病等。目前关于NMDA受体的亚单位排列和组成数目尚不清楚。由于NMDA受体在神经***中的重要功能，一直以来许多研究小组都在研究能针对不同亚型受体具有特异性的拮抗剂，以期能应用于临床治疗疾病。目前，已经开发了一些能特异的作用于NR2B含有NMDA受体的竞争性拮抗剂，如ifenprodil，Ro25-6981等等，以及一些非特异的竞争性拮抗剂如APV，还有一些NMDA受体通道阻断剂如MK801，但是一直未能开发出针对NR2A亚型的NMDA受体拮抗剂。而以往研究表明，NR₂A含有的NMDA受体在突触可塑性中起着重要的作用，因此开发针对这一亚型的特异拮抗剂就显得尤为重要了。最近，Yves P.Auberson开发了一种新的化合物叫NVP-AAM077，认为是NR2A亚型特异的拮抗剂，目前已经有一些实验室运用这个化合物进行NMDA受体亚型功能与突触可塑性关系的研究，所得到的有关NR2A亚型介导LTP的诱导而NR2B亚型介导LTD的诱导的结果引起了学术界的高度重视，但是关于NVP-AAM077的全合成及药效功能研究却鲜有相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种受体拮抗剂中间体，进一步说是一种NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喳喔啉-5-)-甲基)-磷酸的中间体。

本发明的目的还提供一种上述受体拮抗剂中间体的合成方法。

本发明的另一目的是提供一种上述受体拮抗剂中间体的用途，可以用于制备NMDA受体拮抗剂NVP-AAM077及其类似物，即NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是可以方便地制备NMDA受体拮抗剂(1-(溴代代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，也是迄今为止最新的合成路线。

本发明的一种受体拮抗剂中间体具有如下的结构式：

其中，R为NO₂、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷基、C1～C4的烷酰胺基。所述的卤素例如F、Cl、Br或I。

本发明的受体拮抗剂中间体尤指如下的结构式的化合物：

本发明的受体拮抗剂中间体的合成反应式如下：

本发明的受体拮抗剂中间体的合成方法是在有机溶剂中，先将化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺和一价金属碳酸盐或碳酸氢盐在回流温度下反应1～5小时，然后与亚磷酸二乙酯、三氟化硼***在室温下反应0.5～2小时获得。其中化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺、一价金属碳酸盐或碳酸氢盐、亚磷酸二乙酯和三氟化硼***的摩尔比为1∶1～1.2∶1.5～5∶1～1.1∶1～1.5。

所述的一价金属碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述的(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺可以由市场得到，或从参考文献方法合成，也可以由下述方法合成：

1)，在回流条件下，化合物1和草酸在盐酸溶液下反应4-10小时得到化合物2，其中化合物1和草酸的摩尔比为1∶1～1.2，建议盐酸为1～4N，进一步推荐为4N，反应6小时。

2)，首先在回流条件下，化合物2和二氯亚砜反应1-5小时，接着在有机溶剂中，与甲醇钠反应0.5～2小时得到化合物3。其中化合物2，二氯亚砜和甲醇钠的摩尔比为1∶50～100∶1.5～2。推荐用N，N-二甲基甲酰氨为催化剂和反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下。

3)，在有机溶剂中，化合物3、溴代丁内酰亚胺和α，α-异丁基二腈在100-1000瓦的太阳灯照射下，加热回流40分钟得到化合物4。其中化合物3、溴代丁内酰亚胺和α，α-异丁基二腈的摩尔比为1∶1.01～1.1∶0.1～0.2。推荐用500瓦的太阳灯。

4)，在有机溶剂中，化合物4与高碘酸钠在100～200□下反应20～60分钟获得化合物5。其中化合物4和高碘酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。推荐反应温度为120□。

上述典型的反应式可以表示如下：

本发明的上述受体拮抗剂中间体的可以用于制备NMDA受体拮抗剂NVP-AAM077及其类似物，即NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。

反应式如下；

式中：R为NO₂、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷基、C1～C4的烷酰氨基。所述的卤素为F、Cl、Br或I。例如R＝o-NO₂，m-NO₂，p-NO₂，o-Cl，m-Cl，p-Cl，o-CH₃，m-CH₃，p-CH3，o-OCH₃，m-OCH₃，p-OCH₃，o-CF₃，m-CF₃，p-CF₃，O-NHAc，m-NHAc，p-NHAc，o-Br，m-Br和p-Br。其中，Ac是乙酰基，o-邻，m-间，o-对位。

其中(1-(4-溴苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喳喔啉-5-)-甲基)-磷酸NVP-AAM077的结构式如下：

本发明的受体拮抗剂中间体可以用于制备NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是制备NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。制备的方法是在回流条件下，化合物6和盐酸反应12～20小时获得受体拮抗剂。其中受体拮抗剂中间体和盐酸的摩尔比为1∶50～100。推荐反应16小时，用乙醇重结晶提纯。所述有机溶剂可以是四氢呋喃、甲醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或苯等

本发明的方法具体地说是从容易获得的(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺出发合成受体拮抗剂中间体，而(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺可以由2，3-二胺基甲苯合成获得，所以是一种方法简便、合成路线短、经济的合成方法。从受体拮抗剂中间体可以一步合成NMDA受体拮抗剂(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是制备NMDA受体拮抗剂(1-(溴代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。下述实施例表明，本发明可以由(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺出发与盐酸反应一步合成受体拮抗剂中间体，也可以从2，3-二胺基甲苯出发通过4步反应合成了(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺，再与盐酸反应获得NMDA受体拮抗剂。换言之，可以从购得的2，3-二氨基甲苯1出发，获得NMDA受体拮抗剂NVP-AAM077。典型的实施例描述如下。

实施例1

将化合物1(8g，67mmol)和草酸(10g，68mmol)溶于盐酸溶液(4N，450ml)中，然后加热回流6小时。反应结束后，自然冷却，调PH值为中性，然后过滤，褐色的固体用***溶解，用水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得褐色固体，将固体烘干称重为11.6g，产率为99％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.90(1H，s)，11.21(1H，S)，6.98-6.94(3H，m)，2.33(3H，s)ppm。

实施例2

化合物2(11.6g，65.9mmol)溶于新蒸的二氯亚砜(250ml)中，加入N，N-二甲基甲酰氨(DMF，0.5ml)，然后加热回流3小时。反应结束后让其自然冷却，接着将反应物倒入冰水(1000ml)中，不断搅拌，随后过滤，干燥得到褐黄色的固体。在氮气保护下，往褐黄色的固体中依次加入新蒸的四氢呋喃(THF，100ml)，甲醇钠/甲醇的溶液(25％，30ml)，室温搅拌1小时。结束反应，往反应物中加入乙酸乙酯(300ml)，用水(200ml)洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，用正己烷作淋洗液，得到产物14.2克，产率为98％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝7.8Hz)，7.37-7.31(2H，m)，4.13(3H，s)，4.12(3H，s)，2.62(3H，s)ppm。

实施例3

往化合物3(9g，4.4mmol)和溴代丁内酰亚胺(NBS，7.83g，4.4mmol)，α，α-异丁基二腈(a，a-azoisobutyronitrile，715mg，0.44mmol)的混合物中加1，2-二氯乙烷(200ml)，在500瓦的太阳灯照射下，加热回流40分钟。自然冷却至室温，加入硅胶(18克，60-230μ)，减压除去溶剂，将固体混合物放在硅胶柱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝70∶1淋洗，得到产物8.38g，收率91％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.66(1Hm dd，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝6.9Hz)，7.39-7.34(1H，m)，4.96(2H，s)，4.12(3H，s)，4.07(3H，s)ppm。

实施例4

在室温下，将化合物4(2.293g，8.1mmol))与高碘酸钠(1.7g，8.1mmol))混和，加入N，N-二甲基甲酰氨(200ml)，加热至内温为120□，维持这个温度反应30分钟，反应结束后让其自然冷却至室温，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1淋洗，得到产物1.38g，收率78％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.19(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz)，7.62-7.56(1H，m)，4.22(3H，S)，4.16(3H，s)ppm。

实施例5

将(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.445g，7.266mmol)滴加到化合物5(1.584g，7.266mmol)和无水碳酸钾(2g，14.5mmol)的80毫升苯溶液中，滴加完毕升温回流2小时，过滤。往滤液中加入亚磷酸二乙酯(1.1g，7.99mmol)，在室温搅拌下慢慢加入三氟化硼***(1.55g，10.89mmol)，加完后继续搅拌1小时，用水及5％氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，接着用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物3.4g，收率88％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.77-7.71(1.76H，m)，7.53-7.50(1.04H，m)，7.39-7.28(1.19H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.28(0.77H，J＝8.7Hz)，7.10-7.01(1.84H，m)，4.23-4.17(5.96H，m)，4.15(2.04h，s)，3.98(1.13H，s)，3.88-3.80(1.63H，m)，3.66-3.61(2.23H，br)，3.48-3.46(0.67H，m)，2.70(1.86H，br)，1.36-1.25(6.24H，m)，0.95-0.87(3H，m)ppm.IR(KBr)：□max：2982，1615，1588，1523，1479cm^-1ESI(M+H)：538.2.元素分析C₂₃H₂₉BrN₃O₅P：计算值C 51.31，H 5.43，N 7.81 found C 51.64，H 5.57，N 7.47。

当变更(S)-1-(R-溴苯基)乙胺中的R基团，获得不同取代基的化合物6，分析结果如下：

R＝H，

ESI(M+H)：459；产率91％；

元素分析计算值：C 60.12，H 6.58，N 9.15

实测值：C 60.10，H 6.55，N 9.18

R＝p-NO₂，产率82％；

ESI(M+H)：504；

元素分析计算值：C 54.76，H 5.79，N 11.11

实测值：C 54.82，H 5.77，N 11.05

R＝o-CH₃，产率85％；

ESI(M+H)：473；

元素分析计算值：C 60.80，H 6.81，N 8.87

实测值：C 60.76，H 6.83，N 8.93

R＝m-OCH₃，产率87％

ESI(M+H)：489；

元素分析计算值：C 58.89，H 6.59，N 8.58

实测值：C 58.85，H 6.60，N 8.61

R＝p-CF₃，产率85％

ESI(M+H)：527；

元素分析计算值：C 54.56，H 5.54，N 7.97

实测值：C 54.61，H 5.58，N 8.01

R＝p-NHAc，产率84％；

ESI(M+H)：516；

元素分析计算值：C 58.13，H 6.44，N 10.85

实测值：C 58.21，H 6.47，N 10.80。

实施例6

将化合物6(50mg，0.093mmol)加入到盐酸(4N，20ml)的溶液中，加热回流16小时，用磷谱监测反应，直到化合物6全部水解为止，加乙醇溶解，滴加环氧丙烷，直到PH值为5～6，析出固体，过滤，干燥，用乙醇和水重结晶得产物42mg，收率99％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.29(0.96H，br)，7.08-6.66(6.04H，m)，4.016(0.64H，d，J＝18Hz)，3.61-3.53(1.06H，br)，3.32-3.26(0.5H，m)，1.28(1.70H，br)，1.18(1.35H，br).ESI(M+H)：454。

Claims

1，一种NMDA受体拮抗剂中间体，其具有如下的结构式：

其中，R为NO₂、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基或C1～C4烷酰胺基。

2，权利要求1所述的一种NMDA受体拮抗剂中间体，其特征是具有如下的结构式：

3，如权利要求1所述的一种NMDA受体拮抗剂中间体的合成方法，其特征是采用下述1)～5)步骤合成：：

1)，在回流条件下，化合物1和草酸在盐酸溶液下反应4-10小时得到化合物2；其中化合物1和草酸的摩尔比为1∶1～1.2；

2)，首先在回流条件下，化合物2和二氯亚砜反应1-5小时，接着在有机溶剂中，与甲醇钠反应0.5～2小时得到化合物3；其中化合物2，二氯亚砜和甲醇钠的摩尔比为1∶50～100∶1.5～2；

3)，在有机溶剂中，化合物3、溴代丁内酰亚胺和α，α-异丁基二腈在100-1000瓦的太阳灯照射下，加热回流40分钟得到化合物4；其中化合物3、溴代丁内酰亚胺和α，α-异丁基二腈的摩尔比为1∶1.01～1.1∶0.1～0.2；

4)，在有机溶剂中，化合物4与高碘酸钠在100～200℃下反应20～60分钟获得化合物5；其中化合物4和高碘酸钠的摩尔比为1∶1～1.2；

5)，在有机溶剂中，先将化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺和一价金属碳酸盐或碳酸氢盐在回流温度下反应1～5小时，然后与亚磷酸二乙酯、三氟化硼***在室温下反应0.5～2小时获得如权利要求1所述的NMDA受体拮抗剂中间体；其中，化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺、一价金属碳酸盐或碳酸氢盐、亚磷酸二乙酯和三氟化硼***的摩尔比为1∶1～1.2∶1.5～5∶1～1.1∶1～1.5；R如权利要求1所述；

所述的化合物结构式如下：

4，如权利要求3所述的一种NMDA受体拮抗剂中间体的合成方法，其特征是所述的步骤5)中所述的一价金属碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

5，如权利要求1所述的一种NMDA受体拮抗剂中间体的用途，其特征是用于制备如下结构式的(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的受体拮抗剂：

其中，

R如权利要求1所述。

6，如权利要求5所述的用途，其特征是所述的受体拮抗剂的结构式如下：

7，如权利要求5所述的一种NMDA受体拮抗剂中间体的用途，其特征是通过如下方法合成如权利要求5所述的(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的受体拮抗剂：在回流条件下，如权利要求1所述的受体拮抗剂中间体和盐酸反应12～20小时获得，其中受体拮抗剂中间体和盐酸的摩尔比为1∶50～100。

8，如权利要求7所述的用途，其特征是所述的盐酸为1～4mol/L。