PL190622B1 - Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków - Google Patents

Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków

Info

Publication number
PL190622B1
PL190622B1 PL98328754A PL32875498A PL190622B1 PL 190622 B1 PL190622 B1 PL 190622B1 PL 98328754 A PL98328754 A PL 98328754A PL 32875498 A PL32875498 A PL 32875498A PL 190622 B1 PL190622 B1 PL 190622B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
mmol
Prior art date
Application number
PL98328754A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328754A1 (en
Inventor
Roelof W. Feenstra
Hartog Jacobus A. J. Den
Cornelis G. Kruse
Martinus T. M. Tulp
Stephen K. Long
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL328754A1 publication Critical patent/PL328754A1/xx
Publication of PL190622B1 publication Critical patent/PL190622B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1 . Nowe zwiazki typu piperazyny o wzorze 1 , w których - A razem z grupa fenylow a ozna- czaja grupe o wzorze 2, 3 lub 4, - R 2 oznacza atom wodoru lub grupe okso, - R 5 oznacza grupy Q obejmujace ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 2 0 oraz ich sole. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków..
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy grupy nowych związków typu piperazyny wykazujących interesujące właściwości farmakologiczne, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki i sposobów wytwarzania tych związków..
Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym:
- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
- R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 albo 20, oraz ich sole, wykazują interesujące właściwości farmakologiczne.
190 622
Specjalnie korzystne są te związki o wzorze 1, w którym grupa o symbolu A razem z grupą fenylową stanowi grupę o wzorze 3 lub 4, R2 ma wyżej podane znaczenie, R5 oznacza ugrupowanie o wzorach 12, 13, 14, 15, 16 i 17 oraz ich sole.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A razem z grupą fenylową oznacza grupę o wzorze 4, R2 oznacza wodór, a R5 oznacza ugrupowanie o wzorze 15 stanowiąc związek o wzorze 24.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze 23, w którym
- A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
- R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
- Rx oznacza grupę pirydylowąz tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego.
Z opisu EP 0650964 wiadomo, że związki o wzorze 8, w którym Ro oznacza grupę C1-4 alkilową, które mogą być podstawione w grupie fenylowej i/lub w grupie heterocyklicznej i/lub w grupie piperazynowej, oddziaływują na ośrodkowy układ nerwowy przez wiązanie się z receptorami 5-HT. W szczególności, związki te wiążą się z podtypami receptora 5-HT, to jest z receptorami 5-HTa i 5-HTid.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku przejawiają powinowactwo do receptora dopaminergicznego D2 (pK, w zakresie 7-9,5) i receptora dopaminergicznego D4 (pK| w zakresie 6,5-9,5), bez wyraźnej preferencji dla któregokolwiek w nich. Ponadto, związki według wynalazku przejawiają powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HTiA (pK w zakresie 7-9,5). Tego rodzaju kombinacja dwóch powinowactw, a mianowicie powinowactwa do dopaminy i powinowactwa do serotoniny, jest użyteczna, jeśli chodzi o leczenie schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych i dzięki niej możliwa byłaby bardziej całościowa terapia wszelkich objawów chorobowych (na przykład objawów pozytywnych, objawów negatywnych i deficytów świadomości).
Omawiane związki wykazują zmienną aktywność jako albo częściowe agony albo antagony na receptorach dopaminergicznych D2, D3 i D4. Niektóre związki wykazują działanie agonopodobne na receptorach dopaminergicznych, jednakże silnie antagonizują spowodowane apomorfiną zachowanie się myszy (wartości ED50 < 1 mg/kg przy podaniu doustnym, p.o.). Związki te wykazują zmienną aktywność jako agony receptora 5-HTia i powodują zaistnienie, z różnym nasileniem, objawów behawioralnego zespołu serotoninowego.
Omawiane związki wykazują aktywność w modelach terapeutycznych wrażliwych na mające kliniczne znaczenie leki przeciwpsychotyczne [na przykład, uwarunkowana odpowiedź unikania; Van der Heyden i Bradfird, Behav. Brain Res., 31, 61-67 (1988)], leki przeciwdepresyjne [na przykład zróżnicowane nasilenie powolnych odpowiedzi; van Hest i in., Psychopharmacology, 107, 474-479 (1992)] i leki stosowane w stanach lękowych [na przykład stłumienie mowy spowodowane stresem; van der Poel i in., Psychopharmacology, 97, 147-148 (1989)].
W przeciwieństwie do mających kliniczne znaczenie antagonów receptora dopaminy D2, opisywane związki odznaczają się niewielką tylko tendencją do wywoływania katalepsji u gryzoni i należy się spodziewać, że jako takie będą wywoływać pozapiramidowe działania uboczne słabsze od powodowanych przez istniejące obecnie środki przeciwpsychotyczne.
Właściwy dla tych związków agonizm w stosunku do receptora 5-HTia może być odpowiedzialny za zmniejszoną tendencję do wywoływania działania pozapiramidowego oraz efektów terapeutycznych obserwowanych w modelach behawioralnych wrażliwych albo na leki przeciwdepresyjne, albo na leki stosowane w stanach lękowych.
Należy się spodziewać, że związki te okażą się cenne, jeśli chodzi o leczenie zaburzeń lub chorób ośrodkowego układu nerwowego, powodowanych przez zakłócenia czynności albo układu dopaminergicznego, albo serotoninergicznego, takich jak, na przykład: choroba Parkinsona, agresja, zaburzenia na tle lękowym, autyzm, zawrót głowy, depresja, zakłócenia świadomości lub pamięci , a zwłaszcza schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmakologicznie nośnik, w której substancję czynną stanowi związek o wzorze 1 lub jego sole określony wyżej.
190 622
Odpowiednimi kwasami, z którymi omawiane związki mogą tworzyć farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne są, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Związki według wynalazku można sformułować w postacie nadające się do podawania w zwykły sposób z zastosowaniem substancji pomocniczych, takich jak płynne i stałe substancje nośnikowe.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Związki według wynalazku wytwarza się a) przez reakcję związku o wzorze 22, w którym A i R.2 mają wyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze Rś-X, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę opuszczającą, albo Br albo Cl w acetonitrylu z Et(i-Pr)2N lub Et3N jako zasadą albo
b) przez reakcję związku o wzorze 23, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia, a Rx oznacza grupę pirydylową z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego, ze związkiem o wzorze B(OH)n-Y, w którym Y oznacza grupę furanylową lub tienylową.
Sposoby te określone są jako metody (A i B) opisane dalej. Piperazyny stosowane w tych sposobach stanowią związki 9-H, 10-H i II-H, gdzie 9, 10 i 11 oznacza numery grup podanych na rysunkach.
Synteza piperazyn, o wzorach 9-H, 10-H i 11-H, opisana jest w dokumencie EP 01896-12.
Atom wodoru w ugrupowaniu N-H związków o wzorach 9-H, 10-H i 11-H można zastąpić grupą wybraną spośród ugrupowań Q o wzorach 12-20 dwoma sposobami chemicznymi (A i B), które prowadzą w ostateczności do związków według wynalazku.
Droga syntezy A.
Związki wyszczególnione w tabeli 1 wytwarza się drogą syntezy przedstawionej na schemacie 1. Piperazynę, w której A ma znaczenie podane dla związku 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-X, w którym Q oznacza jedno z ugrupowań o wzorach 12-20, a X oznacza Cl lub Br, na przykład w środowisku acetonitrylu, z udziałem Et(i-Pr)2N działającej jako zasada. W niektórych przypadkach dodaje się KI (lub Nal). Zamiast Et(i-Pr)2N można użyć Et3N.
Droga syntezy B.
Związki wyszczególnione w tablicy 2 wytwarza się na drodze syntezy przedstawionej na schemacie 2. Piperazynę poddaje się reakcji z 3-bromo-5-chlorometylopirydyną, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze 21 (schemat 2), który sprzęga się z pochodną kwasu boronowego w tak zwanej reakcji Suzuki sprzęgania krzyżowego.
W następujących przykładach opisano szczegółowo wytwarzanie związków o wzorze 1 oraz szeregu związków pośrednich.
Przykład I. Sposób postępowania A1 (schemat 1).
Do zawiesiny 1,1 g (4,25 mmola) monochlorowodorku 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)piperazyny (to jest związek 11-H.HCl, gdzie 11 oznacza numer grupy podanej na rysunku) w 40 ml CH3CN wprowadza się 1,0 g (3,87 mmola) związku Q15-C1 stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną Cl i 2,45 g (19 mmoli) diizoprOpyloetyloaminy. Utworzoną mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po schłodzeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w CH2O2, po czym otrzymany tak roztwór przemywa 5% roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, osusza siarczanem sodu, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość w postaci ciemnego oleju poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CiUCE/MeOH/NI EOH :
: 97,25/2,5/0,25), w wyniku czego otrzymuje się 0,9 g (58%) związku oznaczonego w tablicy 1 symbolem A8 w postaci oleju. Wytworzony związek przekształca się w sól w postaci monochlorowodorku w ten sposób, że otrzymany produkt rozpuszcza się w eterze dietylowym i zadaje 1 równoważnikiem etanolowego roztworu HCl. Sól wytrąca się w postaci ciała stałego o barwie białej. Wytworzony tale związek, oznaczony jako A8.HCl (patrz tablica 1), zbiera się za pomocą odsączenia i suszy.
190 622
Temperatura topnienia: 233-235°C (rozkład).
*H NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3, 4/l) δ (ppm): 3,1-3,6 (klaster, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J=8 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (t, 1H, J=8 Hz). 7,34 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,77 (m,lH), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (szer. s. 1H, NH+).
Przykład II. Sposób postępowania A1 (schemat 1).
Zawiesinę 0,71 g (2,67 mmola) 2-(p-fluorofenylo)-4-bromometylopirydyny. a więc związku Q16-Br stanowiącego grupę o wzorze 16 podstawioną Br, i 0.58 g (2,27 mmola) monochlorowodorku 1-(2-benzoksazolinon-4-ylo)piperazyny, to jest związku 9-H.HCl. gdzie 9 oznacza numer grupy podanej na rysunku, w 20 ml DMF, razem z 2,1 równoważnika eteru dietylowego, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Utworzony przezroczysty roztwór zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju o barwie czerwonej, którą poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (S1O2, przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH/NH4OH: 92/7,5/0,5), w wyniku czego otrzymuje się 0,28 g (26%) związku oznaczonego w tablicy 1 symbolem A9, w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
Temperatura topnienia: 213-214°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/CDCI3 4/1) δ (ppm): 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5 (s, 1H).
Zgodnie z powyżej opisanymi sposobami przeprowadzania syntezy, wytwarza się inne związki oznaczone w tabeli 1 symbolami A1-A2.
190 622
Tablica 1
190 622
Tablica 1 (c.d.)
A10 8 N. ch2\ jfj f Ϊ Br 2HCI 162 d
A11 8 N. ch2\ ΓΥ Cl 2HCI 223 d
A12 0 HN O d- N. ,ch2\ ry U Cl 2HCI 270-5 d
W tablicy 1 użyto następujących oznaczeń skrótowych w. z. = wolna zasada r. = rozkład
Przykład III. Sposób postępowania B1 (schemat 2).
Roztwór 1,07 g (2,75 mmola) związku o wzorze 21 i 0,1 g (0,08 mmola) Pd(PPhs)4 w 5 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego (DME) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, w ciągu 10 minut. Następnie, dodaje się kolejno 0,39 g (3,0 mmola) kwasu 2-tiofenoboronowego i 2,75 ml 2 M wodnego roztworu Na2CO3, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. W tym czasie zachodzi reakcja. Następnie, otrzymany roztwór schładza się, rozcieńcza wodą i poddaje ekstrakcji przy użyciu CH2CI?. Fazę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się jako produkt surowy związek oznaczony w poniższej tablicy 2 symbolem B1, który następnie poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH 98/2), po czym przekształca w monochlorowodorek, w wyniku czego otrzymuje się 0,8 g (74%) związku oznaczonego jako B1-HCl (patrz tablica 2), w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 160°C (rozkład, substancja staje się kleista).
'iH-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,0- 3,8 (szer. b, 8H, NH+, H20), 4,25 (m, 4H), 4,63 (szer. s, 2H), 6,54 (d, 1H, J=8 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8 Hz), 6,75 (t, 1H, J=8 Hz), 7,14 (m, 1 H), 7,43 (d, 1H, J=5 Hz), 7,74 (m, 1H).
Zgodnie z powyżej opisanym sposobem przeprowadzania syntezy wytwarza się podobnie związki oznaczone w poniższej tablicy 2 symbolami B2 i B3.
190 622
Tablica 2
Zw.· piperazyna Q sól temp.topn.°C
B1 HCl staje się kleisty w temperaturze 160°
B2 HCl 224-5
B3 HCl 238-9
Związki pośrednie stosowane w procesie prowadzonym drogą syntezy A.
Związki pośrednie o wzorze Q-X, w którym Q oznacza jedną z grup o wzorach 12-20, a X oznacza Cl lub Br.
Związek Q12-C1 stanowi grupę o wzorze 12 podstawioną Cl.
Ten związek pośredni zsyntetyzowano sposobem przedstawionym na schemacie 3.
Etap i) (schemat 3).
Etap ten przeprowadzono w sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w J. Het. Chem., 12, 443 (1975).
Etap ii) (schemat 3).
W 50 ml chloroformu rozpuszcza się, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 4,8 g (28,5 mmola) 2-fenylo-6-metylopirydyny, po czym wkropla roztwór 7,8 g (33,9 mmola) 75% m-CPBA w 75 ml chloroformu. Stwierdza się tylko nieznaczny wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu w ciągu 1,5 godziny, mieszaninę reakcyjną wytrząsa się dwukrotnie z 5% wodnym roztworem NaHCO3 i dwukrotnie z wodnym roztworem Na2S2O3, w celu usunięcia nadmiaru m-CPBA. Po takiej obróbce mieszanina reakcyjna nie wykazuje reakcji na wilgotnym papierku jodkoskrobiowym. Następnie, warstwę organiczną osusza się MgSO4 i po usunięciu środka osuszającego za pomocą odsączenia, a potem rozpuszczalnika za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się olej, który krystalizuje po poskrobaniu, w wyniku czego otrzymuje się 5,5 g (105%) surowego N-tlenku 2-fenylo-6-metylopirydyny, którego używa się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania.
Etap iii) (schemat 3).
Roztwór 5,2 g (28,5 mmola) surowego N-tlenku 2-fenylo-6-metylopirydyny w 25 ml AC2O ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w ciągu 2 godzin. Następnie, usuwa się AC2O przy użyciu pompy olejowej (13,3 hPa) w temperaturze 40°C, z otrzymaniem pozostałości o konsystencji oleju, o barwie czerwonej, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu Et2O/eter naftowy 1/1), w wyniku czego otrzymuje się 4,6 g (70%) 2-fenylo-6-(acetoksymetylo)pirydyny w postaci oleju.
Etap iv) (schemat 3).
Do 4,5 g (20 mmoli) 2-fenylo-6-(acetoksymetylo)pirydyny dodaje się 10 ml 15% kwasu solnego i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 30 minut, mieszaninę reakcyjną zatęża się przy użyciu pompy olejowej (13,3 hPa) w temperaturze 40°C, po czym dodaje się CH3CN i otrzymaną miesza190 622 ninę oparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,0 g (80%) 2-fenylo-6-(hydroksymetylo)pirydyny w postaci oleju.
Etap v) (schemat 3).
Do roztworu 1,0 g (5/4 mmola) 2-fenylo-6-(hydroksymetylo)pirydyny w 7 ml CHClj wkrapla się, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 1,22 g (10,2 mmola) SOCĘ, a następ nie, po wkropleniu, utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 20 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się oczyszczaniu polegającym na ucieraniu z eterem dietylowym. Wytrącony tak osad zbiera się przez odsączenie i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,2 g (92%) chlorku 2-fenylo-6-(chlorometylo)pirydyniowego, to jest związku stanowiącego grupę o wzorze 12 podstawioną Cl, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Związek Q13-Cl stanowi grupę o wzorze 13 podstawioną Cl.
Związek Q13-Cl wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przypadku syntezy związku Q12-Cl.
Związek Q14-Cl stanowi grupę o wzorze 14 podstawioną Cl.
Związek Q14-Cl wytwarza się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przypadku syntezy związku Q15-Cl (patrz niżej).
Związek Q15-Cl stanowi grupę o wzorze 15 podstawioną Cl.
Ten związek pośredni syntetyzuje się w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Etap i) (schemat 4).
Mieszaninę 10,1 g (50 mmoli) kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego i 1,5 ml kwasu siarkowego w 150 ml alkoholu etylowego ogrzewa się pod chłodnica zwrotną w ciągu 6 godzin. Po schłodzeniu, rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 100 ml wody, alkalizuje przy użyciu 5% wodnego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji 4 razy po 100 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje .się 9,8 g (85%>) estru etylowego kwasu 3-bromo-5-pii'ydynokarboksylowego w postaci oleju, który po odstawieniu zestala się.
Etap ii) (schemat 4).
Do roztworu 9,5 g (41,3 mmola) estru etylowego kwasu 3-bromo-5-pirydynok;arboksylowego w 220 ml 96% alkoholu etylowego wprowadza się powoli, przy mieszaniu, w temperaturze 25°C, 14,4 g (380 mmole) NaBH4. Zachodząca reakcja jest umiarkowanie egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Powstałą mętną mieszaninę rozcieńcza się 150 ml wody, po czym odparowuje się alkohol etylowy pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje trzykrotnie ekstrakcji CH2CU Połączone warstwy organiczne osusza się N^SOo Po przesączeniu, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 9 g surowego oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji eteru dietylowego), w wyniku czego otrzymuje się 3,5 g (45%) 3-bromo-5-hydroksymetylopirydyny.
Etap iii) (schemat 4).
Do roztworu 3,3 g (17,5 mmola) 3-bromo-5-hydroksymetylopirydyny w 35 ml toluenu wprowadza się 0,6 g (0,52 mmola) Pd(PPh3)4, 17,5 ml 2 M wodnego roztworu Ni-nCTT, i 2,65 g (19 mmoli) kwasu p-fluorofenyloboronowego, rozpuszczonego w 8,5 ml alkoholu etylowego. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się, przy energicznym mieszaniu, w temperaturze 80-90°C, w ciągu godziny. Po zakończeniu reakcji, dwufazową mieszaninę reakcyjną schładza się, po czym warstwę organiczną oddziela się i przemywa nasyconym roztworem NaCl. Warstwę wodną przemywa się octanem etylu i połączone warstwy organiczne osusza się siarczanem sodu. Usuwa się, przez odsączenie, środek osuszający i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci ciemnego oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2Cb/MeOH/NH4OH 95/5,4/0,5), w wyniku czego otrzymuje się 3,0 g (84%) 3-(p-fluorofenylo)-5-hydiroksymet.ylopirydyny. Wytworzony związek przekształca się w sól w postaci monochlorowodorku przez rozpuszczenie go w eterze dietylowym i zadanie 16,5 równoważnika etanolowego roztworu HCl. Otrzymany tak chloro10
190 622 wodorek 3-(p-fluorofenylo)-5-hydiOksymetylopirydyniowy, to znaczy chlorowodorek związku Q15-OH.HCl stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną grupą OH, wytrąca się w postaci ciała stałego o barwie białej, które zbiera się za pomocą odsączenia i następnie suszy.
Etap iv) (schemat 4).
Do 20 ml (użytego w nadmiarze) SOCE wprowadza się 3,5 g (14,7 mmola) chlorowodorku 3-(p-fluoiOfenylo)-5-hydroksymetylopirydyniowego, to jest związku Q15-OH.HCl czyli chlorowodorek związku stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną grupą OH, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C w celu zapoczątkowania reakcji (wytwarzanie się HCl). Po zajściu konwersji związku wyjściowego do końca (45 minut), mieszaninę reakcyjną schładza się i nadmiar SOCE usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem suchej pozostałości, którą poddaje się krystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g (66%) związku Q15-Cl.HCl, to jest chlorowodorku 3-(p-fluorofenylo)-5-chlorometylopirydyniowego, to znaczy chlorowodorku związku stanowiącego grupę o wzorze 15 podstawioną Cl. Związek Q16-Br stanowi grupę o wzorze 16 podstawioną Br.
Syntezę związku Q16-Br przedstawiono na schemacie 5.
Etap i) (schemat 5).
Roztwór 10 g (58 mmola) 2-bromo-4-metylopirydyny i 1,5 g (1,3 mmola) Pd(PPh3)ą w 110 ml toluenu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Następnie, dodaje się 58 ml 2 M wodnego roztworu Na?CO3 i 8,93 g (63,8 mmola) kwasu p-fluorofenyloboronowego i utworzoną tak mieszaninę pozostawia się w temperaturze 90-100°C, w ciągu 4 godzin, w celu zajścia reakcji, po czym schładza i oddziela warstwę wodną, która poddaje się dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu. Łączy się frakcje octanowe z toleuenową, osusza siarczanem magnezowym i sączy. W wyniku odsączenia środka osuszającego i usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 28 g pozostałości w postaci oleju o barwie różowej. Po przedestylowaniu otrzymuje się 6,10 (56%) czystej 2-(p-fluorofenylo)-4-metylopirydyny, w postaci bezbarwnego oleju.
Temperatura wrzenia: 110-116° C (6-7-103 Pa)
Etap ii) (schemat 5).
Mieszaninę 0,5 g (2,67 mmola) 2-(p-fluorofenylo)-4-metylo pirydyny, 0,48 g (2,69 mmola) B-bromosukcynoimidu i katalitycznej ilości nadtlenku benzoilu w 50 ml CClą miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i napromieniowuje przy użyciu zwykłej żarówki 250 W w ciągu 4 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się, a potem uciera z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego. Wytrącony osad usuwa się przez odsączenie, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,63 g (88%) nietrwałej 2-(p-fluorofenylo)-4-biOmomei^ylopirydyny, w postaci oleju o barwie ciemnożółtej .
Związek Q17-C1 stanowi grupę o wzorze 17 podstawioną Cl.
Związek pośredni Q17-CI syntetyzuje się zgodnie ze schematem 6.
Etap i) (schemat 6).
W 50 ml 100% kwasu octowego lodowatego rozpuszcza się, w temperaturze 70-80°C, 13 g (75 mmoli) 4-(p-fluorofenylo)pirydyny, po czym dodaje się, przy mieszaniu, 8 ml 35% H2O2. Po upływie 4 godzin dodaje się jeszcze 5 ml 35% H2O2. Po ochłodzeniu się mieszaniny reakcyjnej, odparowuje się ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Pozostałość tę rozcieńcza się 150 ml wody, alkalizuje przy użyciu 150 ml 2 M wodnego roztworu NaOH i poddaje ekstrakcji 100 ml CH2CI2. Warstwę organiczną oddziela się i osusza siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 13 g (91%) pożądanego związku, to znaczy N-tlenku 4-(p-fluorofenylo)pirydyny.
Etap ii) (schemat 6).
Do 13 g (68,7 mmola) N-tlenku 4-(p-fluorofenylo)pirydyny dodaje się, w temperaturze 80°C i w atmosferze azotu, 8,6 g (68 mmoli) siarczanu dimetylu, po czym utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze 100-110°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę schładza się, po czym wlewa do niej mieszaninę 70% dioksan/woda. Tak otrzymany roztwór o barwie
190 622 ciemnobrązowej wkrapla się, przy mieszaniu, w temperaturze 15-20°C. do roztworu 10 g (0,20 mola) NaCN w 85 ml wody. Następnie, otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym sączy. Pozostałość przemywa się CHtCE i przemywki dodaje do dwufazowego przesączu. Następnie, warstwę organiczną przesączu osusza się siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pożądany związek w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą krystalizacji w 300 ml alkoholu etylowego, w wyniku czego otrzymuje się 8,6 g (68%) 2-cyjano-4-(p-fluorofenylo)pirydyny. Temperatura topnienia: 194-195°C.
Etap iii) (schemat 6).
Przeprowadza się, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 6 godzin, reakcję roztworu 8,6 (46,7 mmola) 2-cyjano-4-(p-fluorofenylo)pirydyny w 200 ml nasyconego metanolowego roztworu HCl. Powstały roztwór o barwie różowej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml, po czym rozcieńcza 250 ml wody. Po zalkalizowaniu tak otrzymanego roztworu przy użyciu 25% wodnego roztworu NH4OH, poddaje się go ekstrakcji przy użyciu CH2CI? i warstwę organiczną osusza się Na2SO4. Usuwa się środek osuszający przez odsączenie i rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 5,0 g (46%) pożądanego związku, to znaczy estru metylowego kwasu 4-(p-fluorofenylo)pirydyno-2-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie różowej.
Temperatura topnienia: 97-98°C.
Etap iv) (schemat 6).
Do roztworu 5,0 g (21,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(p-fluorofenylo)pirydyno-2-karboksylowego wprowadza się w porcjach, przy mieszaniu, 8,2 g (0,2 mola) NaBHJ w 100 ml 96% alkoholu etylowego. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się wodę, a następnie przeprowadza ekstrakcję przy użyciu octanu etylu. Warstwę organiczną osusza się siarczanem magnezu, po czym usuwa się środek osuszający i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju, którą rozpuszcza się w metanolu. Utworzony tak roztwór zadaje się 1,1 równoważnika HCl w postaci roztworu etanolowego, w wyniku czego otrzymuje się 4,47 g (87%) chlorowodorku 2-hydroksymetylo-4-(p-fluorofenylo)pirydyniowego, to znaczy chlorowodorku związku Q17-OH.HCI stanowiącego grupę o wzorze 17 podstawioną grupą OH, w postaci piany o barwie żółtej.
Reakcję tę przeprowadza się w sposób podobny do sposobu przedstawionego w etapie iv) na schemacie 4.
Związki pośrednie stosowane w procesie prowadzonym drogą syntezy B.
Związek pośredni o wzorze 21.
Ten związek pośredni syntetyzuje się w sposób przedstawiony na schemacie 7.
Etap i) (schemat 7).
Do zawiesiny 5,4 g (21 mmola) monochlorowodorku l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksyn~ -5-ylo)piperazyny w 125 ml CH3CN wprowadza się 4,6 g (19 mmola) 3-biomo-5-chlorometylopirydyny i 12,3 g (95 nimola)diizopropyloetyloaminy. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Po schłodzeniu mieszaniny, odparowuj e się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, przemywa 5% wodnym roztworem NaHCCb i nasyconym wodnym roztworem NaCl, a następnie warstwę organiczną osusza się siarczanem sodu. Po usunięciu środka osuszającego przez odsączenie i rozpuszczalnika za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CTbCh/MeOH/N^OH 97,25/2,5/0,25), w wyniku czego otrzymuje się 7,2 g (97%) związku o wzorze 21, w postaci oleju.
190 622
wzór 4
r5 wzór 1
190 622
Ro wzór 8
H
wzór 11
190 622
wzór 16
190 622
190 622
wzór 22
Rx - Br wzór 23
190 622
190 622
190 622
<Ν !<
LU
Τ
Ο ω
190 622
Ο
190 622
190 622
190 622
190 622
Ο ο
οο
IΗ <
LL1
Έ
Ο
W
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki typu piperazyny o wzorze 1, w których
    - A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
    - R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20 oraz ich sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których A razem z grupą fenylową stanowią grapę o wzorze 3 lub 4, R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R5 oznacza ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, oraz ich sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym A razem z grupą fenylową stanowi grupę o wzorze 4, R2 oznacza wodór, R5 oznacza ugrupowanie o wzorze 15, stanowiąc związek o wzorze 24.
  4. 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym
    - A razem z grupą fenylową oznaczają grupę o wzorze 2, 3 lub 4,
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso,
    - R5 oznacza grupy Q obejmujące ugrupowania o wzorach 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20 oraz ich soli znamienny tym, że:
    u) związek o wzorze 22, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5-X, w którym X oznacza grupę opuszczającą, albo Cl albo Br, w acetonitrylu, z Et(i-Pr)2N lub EtjN jako zasadą,
    - a R5 ma wyżej podane znaczenia lub
    b) związek o wzorze 23, w którym A i R2 mają wyżej podane znaczenia,
    - Rx oznacza grupę pirydylową, z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze B(OH)2-Y, w którym Y oznacza grupę furanylową lub tienylową..
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczma, zawierająca substancję czynną i farmakologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1, określony w zastrz. 1.
  6. 6. Związek o wzorze 23, w którym
    - A razem z grupą fenylową oznaczają grapę o wzorze 2, 3 lub 4,
    - R2 oznacza atom wodoru lub grupę okso, a Rx oznacza grupę pirydylową, z tym, że atom bromu znajduje się w pozycji meta w stosunku do mostka metylenowego.
PL98328754A 1997-09-24 1998-09-21 Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków PL190622B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202950 1997-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328754A1 PL328754A1 (en) 1999-03-29
PL190622B1 true PL190622B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=8228755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98328754A PL190622B1 (pl) 1997-09-24 1998-09-21 Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6090812A (pl)
EP (1) EP0908458B1 (pl)
JP (1) JP4191826B2 (pl)
KR (1) KR100632188B1 (pl)
CN (1) CN1093857C (pl)
AR (1) AR017127A1 (pl)
AT (1) ATE316529T1 (pl)
AU (1) AU733526B2 (pl)
BR (1) BR9803497A (pl)
CA (1) CA2247734C (pl)
CY (1) CY1107494T1 (pl)
CZ (1) CZ296741B6 (pl)
DE (1) DE69833297T2 (pl)
DK (1) DK0908458T3 (pl)
DZ (1) DZ2613A1 (pl)
ES (1) ES2255127T3 (pl)
HK (1) HK1018272A1 (pl)
HU (1) HU227422B1 (pl)
ID (1) ID20895A (pl)
IL (1) IL126295A (pl)
NO (1) NO312835B1 (pl)
NZ (1) NZ331984A (pl)
PL (1) PL190622B1 (pl)
PT (1) PT908458E (pl)
RU (1) RU2197488C2 (pl)
SI (1) SI0908458T1 (pl)
SK (1) SK285205B6 (pl)
TR (1) TR199801866A1 (pl)
TW (1) TW530054B (pl)
UA (1) UA66756C2 (pl)
ZA (1) ZA988749B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
AU2494400A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ATE424825T1 (de) 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US20070275977A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-29 Van Aar Marcel P N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives
EP2024363B1 (en) 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Healthcare Products B.V. N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
WO2011088838A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 H. Lundbeck A/S Novel 6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-4,8,10a-triaza-acephenanthrylene derivatives as dopamine d2 ligands
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
TWI712598B (zh) 2016-07-20 2020-12-11 瑞士商諾華公司 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途
KR101665971B1 (ko) 2016-08-10 2016-10-13 (주)글로벌 로보틱스 차량용 발포패드 부착장치
EP4061367A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
AU2021292484A1 (en) 2020-06-16 2023-01-19 Incyte Corporation ALK2 inhibitors for the treatment of anemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE81975T1 (de) 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
PH22783A (en) * 1986-02-27 1988-12-12 Duphar Int Res New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same
EP0508347A1 (en) 1991-04-10 1992-10-14 Hoechst Aktiengesellschaft 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH05262765A (ja) 1992-03-18 1993-10-12 Sumitomo Chem Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
IL126187A0 (en) * 1996-03-29 1999-05-09 Duphar Int Res Piperazine and piperidine compounds
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO312835B1 (no) 2002-07-08
JPH11302279A (ja) 1999-11-02
IL126295A (en) 2003-02-12
HUP9802129A1 (hu) 2000-03-28
PL328754A1 (en) 1999-03-29
HU227422B1 (en) 2011-05-30
RU2197488C2 (ru) 2003-01-27
SK129498A3 (en) 1999-04-13
HU9802129D0 (en) 1998-11-30
DZ2613A1 (fr) 2003-03-01
HK1018272A1 (en) 1999-12-17
ID20895A (id) 1999-03-25
CA2247734A1 (en) 1999-03-24
DE69833297D1 (de) 2006-04-13
TW530054B (en) 2003-05-01
BR9803497A (pt) 2000-05-02
CY1107494T1 (el) 2013-03-13
JP4191826B2 (ja) 2008-12-03
SI0908458T1 (sl) 2006-06-30
NZ331984A (en) 2000-02-28
CN1093857C (zh) 2002-11-06
NO984380D0 (no) 1998-09-21
USRE41425E1 (en) 2010-07-06
AU8607998A (en) 1999-04-15
AR017127A1 (es) 2001-08-22
DK0908458T3 (da) 2006-06-06
KR19990029982A (ko) 1999-04-26
US6090812A (en) 2000-07-18
EP0908458B1 (en) 2006-01-25
CN1220265A (zh) 1999-06-23
CA2247734C (en) 2007-08-07
CZ303098A3 (cs) 1999-04-14
SK285205B6 (sk) 2006-08-03
PT908458E (pt) 2006-05-31
UA66756C2 (uk) 2004-06-15
ES2255127T3 (es) 2006-06-16
IL126295A0 (en) 1999-05-09
ATE316529T1 (de) 2006-02-15
EP0908458A1 (en) 1999-04-14
ZA988749B (en) 1999-03-26
DE69833297T2 (de) 2006-07-20
AU733526B2 (en) 2001-05-17
NO984380L (no) 1999-03-25
KR100632188B1 (ko) 2007-04-25
TR199801866A1 (xx) 1999-04-21
CZ296741B6 (cs) 2006-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
JP4919565B2 (ja) 新規なフェニルピペラジン
US5866589A (en) Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
KR20090061068A (ko) 이매티닙의 제조 방법
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
JPH03264588A (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
SK18052002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
JP2704231B2 (ja) ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法
JP4212123B2 (ja) ２，４′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
WO2009002916A2 (en) Processes for preparing benzimidazole thiophenes
JPH09227557A (ja) チエニルオキサゾール誘導体及びチエニルピラゾール誘導体
JPH03130284A (ja) 縮合トリアゾール誘導体
JPH0742278B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120921