MX2011003015A - Moduladores del receptor de n-metil-d-aspartato, y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se revelan compuestos que tienen una potencia mejorada en la modulación de la actividad del receptor de NMDA; tales compuestos se contemplan para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos como del aprendizaje, actividades cognitivas y analgesia, particularmente para aliviar y/o reducir el dolor neuropático; también se revelan formulaciones oralmente disponibles y otras formas de suministro farmacéuticamente aceptables de los compuestos, incluyendo formulaciones intravenosas.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE N-METIL-D-ASPARTATO, Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA RECÍPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad a U.S.S.N. 61/098,088, presentada en septiembre 18 de 2008, e incorporada en su totalidad en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), es un receptor ionotrópico post-sináptico que es sensible, entre otras cosas, a los aminoácidos excitatorios glutamato y glicina y el compuesto sintético NMDA. El receptor de NMDA controla el flujo de iones monovalentes y divalentes en la célula neural post-sináptica a través de un canal asociado con el receptor (Foster et al., Nature 1987, 329: 395-396; Mayer ef al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 1 1 : 254-260). El receptor de NMDA ha sido implicado durante el desarrollo en la especificación de la arquitectura neuronal y la conectividad sináptica, y puede estar implicado en modificaciones sinápticas dependientes de la experiencia. Además, se piensa también que los receptores de NMDA están implicados en la potenciación a largo plazo y trastornos del sistema nervioso central.

El receptor de NMDA desempeña una función principal en la plasticidad sináptica que sustenta muchas funciones cognitivas superiores, tales como la adquisición de memoria, la retención y el aprendizaje, así como en ciertas vías cognitivas y en la percepción del dolor (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Además, ciertas propiedades de los receptores de NMDA sugieren que pueden estar implicados en el procesamiento de información en el cerebro que sustenta la conciencia misma.

El receptor de NMDA ha atraído interés particular, puesto que parece estar implicado en un amplio espectro de trastornos del SNC. Por ejemplo, durante la isquemia cerebral causada por accidente cerebrovascular o lesión traumática, cantidades excesivas del aminoácido excitatorio glutamato se liberan de las neuronas dañadas o privadas de oxígeno. Este exceso de glutamato se une a los receptores de NMDA que abren sus canales de iones con compuerta para el ligando; a su vez, el flujo de calcio produce un alto nivel de calcio intracelular que activa una cascada bioquímica, que resulta en degradación de proteínas y muerte celular. Se piensa también que este fenómeno, conocido como excitotoxicidad, es responsable del daño neurológico asociado con otros trastornos que van de hipoglucemia y paro cardiaco, a epilepsia. Además, existen reportes preliminares que indican envolvimiento similar en la neurodegeneración crónica de las enfermedades de Huntington, Parkinson y Alzheimer. Se ha mostrado que la activación del receptor de NMDA es responsable de las convulsiones post-accidente cerebro-vascular y, en ciertos modelos de epilepsia, se ha mostrado que la activación del receptor de NMDA es necesaria para la generación de los ataques de apoplejía. Se ha reconocido también el envolvimiento neuropsiquiátrico del receptor de NMDA, puesto que el bloqueo del receptor de NMDA, el canal de Ca++ por la PCP (fenciclidina) anestésica en el animal, produce un estado psicótico en humanos similar a la esquizofrenia (revisado en Johnson, K. y Jones, S., 1990). Además, los receptores de NMDA han sido implicados también en ciertos tipos de aprendizaje espacial.

Se cree que el receptor de NMDA consiste de varias cadenas de proteínas embebidas en la membrana post-sináptica. Los dos primeros tipos de subunidades descubiertos hasta ahora forman una gran región extracelular, la cual contiene probablemente la mayor parte de los sitios de unión alostéricos, varias regiones de transmembrana encorvadas y plegadas de modo que forman un poro o canal, el cual es permeable al Ca++, y una región carboxilo terminal. La apertura y el cierre del canal son regulados por la unión de varios ligandos o dominios (los sitios alostéricos) de la proteína, que residen en la superficie extracelular. Se piensa que la unión de los ligandos afecta un cambio de conformación en la estructura general de la proteína, el cual es reflejado finalmente en la apertura, apertura parcial, cierre parcial o cierre, del canal.

Los compuestos receptores de NMDA pueden ejercer un efecto doble (agonista/antagonista) sobre el receptor de NMDA a través de los sitios alostéricos. Estos compuestos se denominan típicamente "agonistas parciales". En presencia del ligando del sitio principal, un agonista parcial desplazará parte del ligando, y disminuirá de esta manera el flujo de Ca++ a través del receptor. En ausencia del ligando del sitio principal o un nivel disminuido del mismo, el agonista parcial actúa para incrementar el flujo de Ca++ a través del canal del receptor.

Continúa habiendo la necesidad en la técnica, de compuestos novedosos y más específicos/potentes que sean capaces de la unión del sitio de unión de los receptores de NMDA a la glicina, y provean beneficios farmacéuticos. Además, continúa habiendo la necesidad en las técnicas médicas, de formas oralmente suministrables de dichos compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Provistos en la presente, por lo menos en parte, son compuestos que son moduladores de NMDA, por ejemplo, agonistas parciales de NMDA. Por ejemplo, descritos en la presente, son compuestos representados por la fórmula I: y sales, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: T es, independientemente para cada ocurrencia, CR4R4 , y n es 0, 1 , 2 0 3; A está opcionalmente presente y se selecciona de fenilo o piridina, en donde A es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R-i se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, -S(0)2-alquilo de C1-C4; -S02, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, fenilo, R7, o en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 o fenilo, es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; X es CH o ; R3 y R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R4 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina, alcoxi de C1-C4 o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R7, -S(0)2, S(0)2-alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, hidroxilo o fenilo, en donde el alquilo de Cr C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R5 y R5' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de Cr C4 o C(0)-0-alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb; Re se selecciona del grupo que consiste de H, -C(0)-alquilo de C1-C4 o C(O)-O-alquik) de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de C1-C4; Rb se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del grupo que consiste de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y -NH-RC; y Rc se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de -C(0)-0-alquilo de C1-C4; y -C(0)-alquilo de CrC4.

Provistas también en la presente, son composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto descrito, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, dichas composiciones pueden ser adecuadas para administración oral a un paciente.

Se describe un método para tratar un trastorno cognitivo, tal como un trastorno asociado con pérdida de la memoria o aprendizaje deteriorado, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto descrito. Por ejemplo, provistos en la presente, son métodos de tratamiento o mejora de pérdida de la memoria o aprendizaje deteriorado, en un paciente que necesita de los mismos. En una modalidad, se proveen métodos para tratar dolor neuropático en un paciente que necesita de los mismos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito.

Descritos también en la presente, son métodos para tratar depresión, trastorno obsesivo-compulsivo o esquizofrenia en un paciente que necesita de los mismos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar trastorno de estrés post-traumático, un trastorno de dependencia del alcohol o una adicción a un fármaco adictivo en un paciente que necesita de los mismos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1A-1 D indican que un compuesto descrito (AK52) altera bifásicamente las corrientes post-sinápticas excitatorias (e.p.s.c.s) mediadas por el receptor de NMDA post-sináptico en las sinapsis CA1 colaterales de Schaffer, y aumenta selectivamente la inducción de LTP. Figura 1A: Curso cronológico de la reducción notable por AK52 (1 µ?; barra continua) del componente de NMDA de las e.p.s.c.s evocadas colaterales de Schaffer en neuronas piramidales CA (Cada punto es la media ± SEM (error estándar de la media) de la amplitud de peNRXe de las e.p.s.c.s de 5 células). Figura 1B: Curso cronológico del aumento de una concentración diez veces menor de AK52 (100 nM; barra gris) del componente de NMDA de las e.p.s.c.s evocadas colaterales de Schaffer en neuronas piramidales CA1. (Cada punto es la media ± SEM de la amplitud de peNRX de las e.p.s.c.s de 5 células). Figura 1C: Curso cronológico de la LTD inducida por un tren de estímulos de baja frecuencia (2 Hz/10 min; partiendo en la flecha) en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer en cortes pre-tratados con NRX-10,052 1 µ? (círculos oscuros; n = 10) y 100 nM (rombos oscuros; n = 6), en comparación con cortes no tratados control (círculos claros; n = 8). (Cada punto es la media ± SEM de la pendiente de EPSP de campo extracelular normalizada de n cortes). Figura 1 D: Curso cronológico de experimentos que comparan la LTP inducida por un tren de estímulos de alta frecuencia (3 x 100 Hz/500 ms; flecha) en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer en cortes pre-tratados con NRX-10,052 1 µ? (círculos oscuros; n = 10 ó 100 nM (rombos oscuros; n = 8), en comparación con cortes no tratados control (círculos claros; n = 15). (Cada punto es la media ± SEM de la pendiente de las e.p.s.p.s de campo normalizada de n cortes).

Las figuras 2A-2E indican que una baja concentración de un compuesto descrito B aumenta notablemente las corrientes post-sinápticas excitatorias (e.p.s.c.s) mediadas por el receptor de NMDA post-sináptico farmacológicamente aislado en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer y potencia la LTP, mientras que una concentración 20 veces mayor reduce las e.p.s.c.s de NMDA. Figura 2A: Curso cronológico del aumento notable por el compuesto B (50 nM; barra continua), de las e.p.s.c.s de NMDA farmacológicamente aislado evocadas colaterales de Schaffer de choques individuales registradas en neuronas piramidales CA1. Figura 2B: Curso cronológico del aumento por el compuesto B (50 nM; barra continua), de e.p.s.c.s de NMDA evocadas por impulsión (4 pulsos/100 Hz). Figura 2C: Curso cronológico de la reducción notable por el compuesto B (1 µ?; barra continua), de las e.p.s.c.s de NMDA evocadas colaterales de Schaffer de choques individuales registradas en neuronas piramidales CA1. Figura 2D: Curso cronológico de la reducción por el compuesto B (1 µ?; barra continua), de e.p.s.c.s de NMDA evocadas colaterales de Schaffer evocadas por impulsión (4 pulsos/100 Hz) registradas en neuronas piramidales CA1. Figura 2E: Aumento de la LTP evocada por el estímulo colateral de Schaffer de alta frecuencia (100 Hz/500 mseg x3; flecha continua) en las sinapsis en neuronas piramidales CA1 por el compuesto B 50 nM (círculos oscuros), en comparación con cortes no tratados control (círculos claros). Cada punto es la media ± SEM de la amplitud de peNRX de e.p.s.c.s de n células).

Las figuras 3A-3C demuestran que las concentraciones de 100 n y 1 µ? de un compuesto descrito (AK51), aumentan las e.p.s.c.s mediadas por el receptor de NMDA post-sináptico farmacológicamente aislado en la sinapsis CA1 colateral de Schaffer, y potencian la LTP. Figura 3A: Curso cronológico del aumento notable por NRX-10,051 (100 nM; barra continua), de e.p.s.c.s de NMDA farmacológicamente aislado evocadas colaterales de Schaffer de choques individuales, registradas en neuronas piramidales CA1 (n = x). Figura 3B: Curso cronológico del aumento por AK51 (1 µ?; barra continua), de e.p.s.c.s de NMDA farmacológicamente aislado evocadas colaterales de Schaffer de choques individuales, registradas en neuronas piramidales CA1 (n = y). Figura 3C: Aumento de la LTP en las sinapsis evocadas por estímulos colaterales de Schaffer de alta frecuencia (100 Hz/500ms x3; flecha continua) en neuronas piramidales CA1 por AK5 51 100 nM y 1 µ? (círculos oscuros), en comparación con cortes no tratados control (círculos claros). Curso cronológico de la LTD inducida por un tren de estímulos de baja frecuencia (2 Hz/10 min; partiendo en la flecha), en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer en cortes pre-tratados con NRX- 0,051 1 µ? (círculos oscuros; n = 10) o 100 nM (rombos oscuros; n = 6, en comparación con cortes no tratados control (círculos claros; n = 8). Cada punto es la media ± SEM de la amplitud de peNRX de e.p.s.c.s de n células).

Las figuras 4A-4E indican que un compuesto descrito aumenta la corriente de NMDA y la LTP. Figura 4A: Curso cronológico del efecto de la aplicación, por 20 minutos, de una solución de AK51 100 nM (barra continua) sobre la corriente regulada por el receptor de NMDA farmacológicamente aislado normalizada, en neuronas piramidales CA1 bajo el registro de células enteras (media ± SEM, n = 5). Figura 4B: Curso cronológico del efecto de la aplicación, por 20 minutos, de una solución de AK51 1 µ? (barra continua) sobre la corriente regulada por el receptor de NMDA farmacológicamente aislado normalizada, en neuronas piramidales CA1 bajo el registro de células enteras (media + SEM, n = 6). Figura 4C: Curso cronológico del efecto de la aplicación de una solución de AK51 100 nM (barra continua, círculos oscuros, n = 8), en comparación con cortes control no tratados (círculos claros, n = 6), sobre la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP) de la pendiente del potencial post-sináptíco excitatorío extracelular (media ± SEM, fEPSP) inducida por la estimulación colateral de Schaffer de alta frecuencia (flecha, 2 x 100 Hz/500 mseg). Figura 4D: Curso cronológico del efecto de la aplicación de una solución de AK51 1 µ? (barra continua, círculos oscuros, n = 8), en comparación con cortes control no tratados (círculos claros, n = 6) sobre la magnitud de la LTP de la pendiente de fEPSP (media ± SEM) inducida por la estimulación colateral de Schaffer de alta frecuencia (flecha, 2 x 100 Hz/500 mseg). Figura 4E: Curso cronológico del efecto de la aplicación de una solución de AK51 1 µ? (barra continua, círculos oscuros, n = 10), en comparación con cortes control no tratados (círculos claros, n = 8) sobre la magnitud de la depresión a largo plazo de la pendiente de fEPSP (media + SEM) inducida por la estimulación colateral de Schaffer de baja frecuencia (flecha, 2 Hz/10 min).

La figura 5 describe los resultados de una prueba de laberinto en T en ratas, usando un compuesto descrito.

La figura 6 describe los resultados de una prueba de dolor neuropático por formalina en ratas.

Las figuras 7A-7C indican que un isómero de un compuesto descrito, AK-55-A, aumenta potentemente la corriente de NMDA y la LTP, mientras que AK-55-B no lo hace.

La figura 8 describe la cuantificación por GC/MS, y muestra el área bajo la curva para AK-51 y el estándar interno [2H7]prolina, y se analizó con GC/MS por monitoreo selectivo de iones después de la derivatización de TBDMS con base en métodos adaptados de Wood et al., Journal of Chromatography B, 831 , 313-9 (2005). La escala cuantitativa de la prueba para este compuesto fue de 0.312 pmoles a 10 pmoles en la columna. Los iones usados para SIM tuvieron valores de 241.2 (este compuesto) y 350.3 (prolina deuterada). R2 = 0.9998 (regresión no lineal cuadrática).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta descripción está dirigida generalmente a compuestos que son capaces de modular NMDA, por ejemplo, antagonistas o agonistas parciales de NMDA, y composiciones y/o métodos de uso de los compuestos descritos.

Las siguientes definiciones se usan a lo largo de la descripción de la presente invención: El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado insaturado que tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono, tal como un grupo recto o ramificado de 2 a 12, 2 a 10 ó 2 a 6 átomos de carbono, referido en la presente como alquenilo de C2-C-I2, alquenilo de C2-C-io y alquenilo de C2-Ce, respectivamente. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buten)-pentenilo, etc.

El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-O-alquilo). Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no están limitados a, grupos con un grupo alquilo de 1 a 12, 1 a 8 o 1 a 6 átomos de carbono, referidos en la presente como alcoxi de C1-C12, alcoxi de C-i-Ce y alcoxi de C1-C6, respectivamente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, etc. Asimismo, ejemplos de grupos "alquenoxi" incluyen, pero no están limitados a, viniloxi, aliloxi, butenoxi, etc.

El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado saturado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2- metil-2-propilo, 2-met¡l-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-d¡metil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos, si no se indica de otra manera, con uno o más grupos seleccionados de alcoxi, alquilo, cicloalquilo, amino, halógeno y -C(0)alquilo. En ciertas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo no son sustituidos, es decir, son no sustituidos.

El término "alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado insaturado que tiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo y butinilo.

El término "amida" o "amido", como se usa en la presente, se refiere a un radical de la forma -RaC(0)N(Rb)-, -RaC(0)N(Rb)Rc- o -C(0)NRbRc, en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno, hidroxilo, cetona y nitro. La amida puede estar unida a otro grupo a través del carbono, el nitrógeno, Rb, Rc o Ra. La amida puede ser también cíclica, por ejemplo, Rb y Rc, Ra y Rb ó Ra y Rc pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 12 miembros, tal como un anillo de 3 a 10 miembros o un anillo de 5 a 6 miembros. El término "carboxamido" se refiere a la estructura -C(0)NRbRc.

El término "amina" o "amino", como se usa en la presente, se refiere a un radical de la forma -NRdRe, en donde R y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo y heterociclilo. El amino puede ser también cíclico, por ejemplo, Ra y Re se unen junto con el N para formar un anillo de 3 a 12 miembros, por ejemplo, morfolino o piperidinilo. El término amino incluye también la sal de amonio cuaternario correspondiente de cualquier grupo amino, por ejemplo, -[N(Rd)(Re)(Rf)]+. Ejemplos de grupos amino incluyen grupos aminoalquilo, en donde por lo menos uno de Ra, Re o Rf es un grupo alquilo. En ciertas modalidades, R y Re son hidrógeno o alquilo.

Los términos "halo" o "halógeno" o "Hal", como se usan en la presente, se refieren a F, Cl, Br o I. El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.

Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se reconocen en la técnica, y se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, en forma alternativa anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen 1 a 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser también sistemas de anillo monocíclico, bicíclico u otros sistemas de anillo multiciclico. Un heterociclo puede estar fusionado con uno o más anillos de arilo, saturados o parcialmente insaturados. Grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, biotinilo, cromenilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxolanilo, oxazolidinilo, fenoxantenilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolinilo, tetra h id rofu rilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo, tiazolidinilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, xantenilo, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede ser sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como alcanoilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amidino, amino, arilo, arilalquilo, azido, carbamato, carbonato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, ¡mino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfuro, sulfonamido, sulfonilo y tiocarbonilo. En ciertas modalidades, el grupo heterocíclico es no sustituido, es decir, el grupo heterocíclico es no sustituido.

El término "heterocicloalquilo" es reconocido en la técnica, y se refiere a un grupo heterociclilo saturado como se definió anteriormente. El término "heterociclilalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un heterociclilo unido a un grupo alcoxi. El término "heterocicliloxialquilo" se refiere a un heterociclilo unido a un oxígeno (-0-), el cual está unido a un grupo alquilo.

Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", como se usan en la presente, se refieren al radical -OH.

El término "farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable", incluye entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción desfavorable, cuando se administran a un animal, o un humano, según sea adecuado. Para administración en humanos, las preparaciones deben cumplir estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza, según sea requerido por la Oficina de Estándares Biológicos de la FDA.

Como se usa en la presente descripción, el término "agonista parcial del receptor de NMDA", se define como un compuesto que es capaz de unirse a un sitio de unión a la glicina, de un receptor de NMDA; a bajas concentraciones, un agonista del receptor de NMDA actúa sustancialmente como agonista, y a altas concentraciones, actúa sustancialmente como un antagonista. Estas concentraciones se determinan experimentalmente para cada uno y cualquier agonista parcial.

Como se usa en la presente, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable", incluye cualquiera y todos os solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibactehanos y antimicóticos, agentes ¡sotónicos y retardadores de la absorción, y similares, que son fisiológicamente compatibles. En una modalidad, el vehículo es adecuado para administración parenteraí. En forma alternativa, el vehículo puede ser adecuado para administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual u oral. Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen dispersiones o soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o para dispersión. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas, es bien conocido en la técnica. Salvo hasta donde algún medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones farmacéuticas de la invención. Pueden incorporarse también compuestos activos complementarios en las composiciones.

El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, son aquellos que forman sales ácidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables y que incluyen, pero no están limitadas a, las sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una porción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y, en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.

Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en la presente, consiste de todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse como "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar implícitamente un centro quiral.

Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente de materiales de partida disponibles comercialmente que contengan centros asimétricos o estereogénicos, o por la preparación de mezclas racémicas seguida de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sales usando un agente de resolución ópticamente activo, o (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Pueden resolverse también mezclas estereoisoméricas en sus estereoisómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sales quiral, o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Pueden obtenerse también estereoisómeros de intermediarios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros, por métodos de síntesis asimétrica bien conocidos.

Pueden existir también isómeros geométricos en los compuestos de la presente invención. El símbolo = denota un enlace que puede ser un enlace sencillo, doble enlace o triple enlace como se describe en la presente. La presente invención abarca los varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Se designa que los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono están en la configuración "?' o "E", en donde los términos y "P se usan de acuerdo con los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique de otra manera, las estructuras que describen dobles enlaces abarcan los isómeros "P y "?'.

Los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono pueden ser referidos en forma alternativa como "cis" o "trans", en donde "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del doble enlace, y "trans" representa los sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designa como "cis" o "trans". El término "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo, y el término "trans" representa los sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos en el mismo lado y lados opuestos del plano del anillo, se designan como "cis/trans".

Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como formas no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque las formas solvatadas y no solvatadas. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un polimorfo. En otra modalidad, el compuesto está en una forma cristalina.

La invención abarca también compuestos marcados isotópicamente de la invención que son idénticos a los citados en la presente, salvo que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.

Ciertos compuestos descritos marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con 3H y 1 C), son útiles en pruebas de distribución de compuestos y/o substratos en los tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 1 C), se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H), puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos), y por ende puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos, por ejemplo, en los ejemplos en la presente, sustituyendo con un reactivo marcado isotópicamente, un reactivo no marcado isotópicamente.

Como se usa en la presente descripción, "NMDA" se define como N-metil-d-aspartato.

En la presente especificación, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del presente compuesto que inducirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o humano, que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente efectivas para tratar una enfermedad. En forma alternativa, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que resulta en lo que se define como esa cantidad necesaria para dar una intensificación máxima de un comportamiento (por ejemplo, aprendizaje), respuesta fisiológica (por ejemplo, inducción de LTP) o inhibición de dolor neuropático.

Compuestos Los compuestos descritos, incluyen aquellos representados por la fórmula I: y sales, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: T es, independientemente para cada ocurrencia, CR4R4', y n es 0, 1 , 2 0 3; A está opcionalmente presente y se selecciona de fenilo o piridina, en donde A es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Ri se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, -S(0)2-alquilo de Ci-C4; -SO2, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, fenilo, R7, o en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 o fenilo, es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; X es CH o N; R3 y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R4 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina, alcoxi de C1-C4 o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R7, -S(O)2, S(0)2-alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, hidroxilo o fenilo, en donde el alquilo de C1- C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R5 y R5' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de C C4 o C(0)-0-alqu¡lo de Ci-C4l en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb¡ Re se selecciona del grupo que consiste de H, -C(0)-alqu¡lo de C1-C4 o C(O)-O-alquik) de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de CrC ; Rb se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del grupo que consiste de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y -NH-RC; y Rc se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de -C(0)-0-alquilo de C C ; y -C(0)-alquilo de CrC4.

Por ejemplo, los compuestos descritos pueden incluir aquellos representados por: en donde Ri es C(0)-alqu¡lo de C2-C4, en donde el alquilo de C2-C4 es sustituido en un carbono con NH2 o -N-carbobenciloxi, y en un carbono diferente por hidroxilo. Por ejemplo, R1 puede ser C(0)-0-alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo), en donde el alquilo de C1-C4 es sustituido por fenilo.

Por ejemplo, R1 puede ser carbobenciloxi, o puede estar representado por: en donde X puede ser N; R5> puede ser H; y R8 puede ser -C(O)-alquilo de C2-C4 (por ejemplo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo), en donde el alquilo de C2-C4 es sustituido en un carbono con NH2 o -N-carbobenciloxi, y en un carbono diferente por hidroxilo.

En ciertas modalidades, R3 puede ser fenilo (opcionalmente sustituido como anteriormente), o puede ser H. R2 puede ser, en algunas modalidades, un -C(0)-alquilo de C2-C4 (por ejemplo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo), opcionalmente sustituido en un carbono con NH2, y en otro carbono con hidroxilo.

Para cualquier grupo R contemplado que incluya alquilo de C1-C4 (por ejemplo, R-i , R3, R5), el alquilo puede seleccionarse del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo, y en donde dicho alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl o Br.

Dichos compuestos pueden tener diferentes isomerizaciones, y en algunas modalidades, pueden estar representados por: En otra modalidad, se contemplan compuestos representados por la fórmula II: y sales, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, -S(0)2- alquilo de C1-C4; -SO2, alquilo de C-1-C4; R7, o X es CH o N; F?3 y R3' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C C4, amido, amina o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R7, -S(0)2, S(O)2-alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, hidroxilo o fenilo, en donde el alquilo de C-i-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C y fenilo, son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 6 3 sustituyentes seleccionados de Ra; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de d-C4 o -C(0)-0-alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rt>; o R1 y R6, considerados en conjunto con la fórmula II, forman: Ra se selecciona del grupo que consiste de H, -C(0)-alquilo de C1-C4 o C(0)-0-alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de C1-C4; Rb se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del grupo que consiste de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y -NH-RC; y Rc se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de -C(0)-0-alquilo de C C4; y -C(0)-alquilo de C1-C4.

En un ejemplo de modalidad, una porción R1 de fórmula I, II, la o Ib, puede seleccionarse del grupo que consiste de: Ejemplos de compuestos incluyen: o (compuesto B), Descritos en la presente, son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: (A 55), y sales, estereoisómeros o N-óx¡dos de los mismos.

Se pretende que los compuestos de la presente descripción y formulaciones de los mismos, incluyan una forma isomérica D, una forma isomérica L, o una mezcla racémica (formas isoméricas D y L) de cualquiera de uno o más de los compuestos. Además, se pretende que las formulaciones de los compuestos incluyan cualquier combinación o relación de formas isoméricas L a formas isoméricas D de uno o más de los análogos descritos en la presente. Estas y otras formulaciones de los compuestos descritos que comprendan una mayor relación de la forma análoga isomérica D y/o L, pueden poseer características terapéuticas mejoradas respecto a las formulaciones racémicas de un compuesto o mezcla de compuestos descritos. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden ser enantiómeros, por ejemplo: Los compuestos descritos pueden proveer la apertura eficiente de los canales de cationes en el receptor de NMDA, por ejemplo, pueden unirse o asociarse con el sitio de glutamato del receptor de NMDA para ayudar en la apertura de los canales de cationes. Los compuestos descritos pueden usarse para regular (activar o desactivar) el receptor de NMDA a través de acción como un agonista.

Los compuestos como se describen en la presente pueden ser agonistas parciales del receptor de NMDA del sitio de la glicina. Se entenderá que un agonista parcial, como se usa en este contexto, significa que a una baja concentración, el análogo actúa como un agonista, y a una alta concentración, el análogo actúa como un antagonista. La unión a la glicina no es inhibida por el glutamato o por inhibidores competitivos del glutamato, y la glicina tampoco se une en el mismo sitio que el glutamato en el receptor de NMDA. Un segundo sitio y sitio de unión separado para la glicina, existe en el receptor de NMDA. Los canales de iones con compuerta para el ligando en el receptor de NMDA están, de esta manera, bajo el control de por lo menos estos dos sitios alostéricos distintos. Los compuestos descritos pueden ser capaces de unirse o asociarse con el sitio de unión a la glicina del receptor de NMDA. En algunas modalidades, los compuestos descritos pueden poseer una potencia que es 10 veces o mayor que la actividad de los agonistas parciales del sitio de la glicina del receptor de NMDA existentes. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden poseer una potencia 10 veces a 20 veces mejorada, en comparación con GLYX-13. GLYX-13 se representa mediante la fórmula: Por ejemplo, provistos en la presente, son compuestos que pueden ser por lo menos aproximadamente 20 veces más potentes en comparación con GLYX-13, según se mide por la conductancia de neuronas individuales reguladas por el receptor de NMDA activadas (INMDA) en un cultivo de neuronas piramidales CA1 hipocámpicas a una concentración de 50 nM. En otra modalidad, un compuesto provisto puede ser capaz de generar una conductancia mejorada de neuronas individuales regulada por el receptor de NMDA evocada por choques individuales (INMDA) en neuronas piramidales CA1 hipocámpicas, a concentraciones de 100 nM a 1 µ?. Los compuestos descritos pueden tener potencia mejorada en comparación con GLYX-13, según se mide por la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP) en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer en cortes de hipocampo in vitro.

Vías de síntesis Los siguientes esquemas son vías de síntesis representativas que pueden usarse para preparar los compuestos descritos e intermediarios de los mismos.

ESQUEMA 1 Preparación de compuestos ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) El nitrato de amonio cérico, o "CAN", es el compuesto químico con la fórmula (NH )2Ce(N03)6- Esta sal soluble en agua de color rojo- anaranjado, se usa ampliamente como un agente oxidante en síntesis orgánica. Este compuesto se usa como un oxidante estándar en análisis cuantitativo.

PMP se refiere a p-metoxibencilideno; Cbz se refiere a un radical carbobenciloxi que puede describirse como: Composiciones En otros aspectos, se proveen formulaciones y composiciones que comprenden los compuestos descritos y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, una formulación contemplada comprende una mezcla racémica de uno o más de los compuestos descritos.

Pueden prepararse las formulaciones contempladas en cualquiera de una variedad de formas de uso. A manera de ejemplo, y no de limitación, los compuestos pueden prepararse en una formulación adecuada para administración oral, inyección subcutánea, u otros métodos para administrar un agente activo a un animal como se sabe en las técnicas farmacéuticas.

Las cantidades de un compuesto descrito como se describe en la presente en una formulación, pueden variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, y la edad, el sexo y el peso del individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, puede administrarse un bolo individual, varias dosis divididas pueden administrarse con el tiempo, o la dosis puede ser reducida o incrementada proporcionalmente, según sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de la unidad de dosificación como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que serán tratados, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.

La especificación para las formas de la unidad de dosificación de la invención, es dictada por y directamente dependiente de, (a) las características únicas del compuesto seleccionado y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de combinación de dicho compuesto activo para el tratamiento de sensibilidad en los individuos.

Las composiciones terapéuticas deben ser típicamente estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para la alta concentración del fármaco. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un agente de recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y por el uso de agentes tensoactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.

Los compuestos pueden administrarse en una formulación de liberación temporal, por ejemplo, en una composición que incluya un polímero de liberación lenta. Los compuestos pueden prepararse con vehículos que protejan al compuesto contra la liberación rápida, tales como una formulación de liberación controlada que incluya implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biocompatibles biodegradables, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágena, poliortoésteres, ácido poliláctico y copolímeros poliglicólicos (PLG). Muchos métodos para la preparación de dichas formulaciones, son generalmente conocidos por los expertos en la técnica.

Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto en la cantidad requerida en un solvente adecuado con un ingrediente o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contenga un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacío y liofilización, los cuales dan un polvo del ingrediente activo más algún ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril del mismo.

De conformidad con un aspecto alternativo de la invención, puede formularse un compuesto con uno o más compuestos adicionales que mejoren la solubilidad del compuesto.

Métodos Se proveen métodos para tratar trastornos cognitivos y para mejorar el aprendizaje. Dichos métodos incluyen administrar una formulación farmacéuticamente aceptable de uno o más de los compuestos descritos a un paciente que necesita de los mismos. Contemplados también son métodos para tratar a pacientes que sufren de déficit de memoria asociados con envejecimiento, esquizofrenia, trastornos especiales del aprendizaje, ataques de apoplejía, convulsiones post-accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, hipoglucemia, paro cardiaco, epilepsia, migraña, así como enfermedad de Huntington, Parkinson y Alzheimer.

Otros métodos contemplados incluyen el tratamiento de isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, trauma cerebral, tumores cerebrales, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, trastornos del sueño, drogadicción, depresión, ciertos trastornos de la visión, retiro de etanol, ansiedad e incapacidades de memoria y aprendizaje. En otro aspecto, se provee un método para mejorar el alivio del dolor y para proveer analgesia a un animal.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proveen sólo para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la descripción.

EJEMPL0 1 Síntesis de derivados de espiro ß-lactama derivados de pirrolidina La siguiente secuencia de reacciones se usó (esquema A) para sintetizar espirolactamas. Se usaron hexahidro1 ,3,5-triazinas, cloruro de ácido de Cbz-L-prolina y cloruro de ácido de N-(Cbz) 0-(éter bencílico)-L-treonina, como materiales de partida.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos e intermediarios Espirolactama 3. La síntesis de la espirolactama 3 no sustituida C4 se llevó a cabo por medio de la reacción de Staudinger de metilenimina derivada de la triazina 2. La reacción de adición [2+2]-ciclo entre el ceteno derivado de cloruro de ácido de Cbz-L-prolina y la metilenimina, se llevó a cabo de la siguiente manera: Se generó ceteno por deshidrocloración del cloruro de ácido con trietilamina a -40°C por 45 minutos, y entonces se añadió una solución de diclorometano de la triazina 2 y eterato de trifluoruro de boro (el cual despolimeriza la triazina). Después de 12 horas, la espirolactama 3 correspondiente se obtuvo como una mezcla de enantiómeros, con 30 a 50% de rendimiento. La remoción oxidativa del grupo PMP de la espirolactama 3 en presencia de CAN dio el derivado espirolactama 4 N-no sustituido, el cual tras tratamiento con Pd(OH)2/C, dio el intermediario espirolactama 5 correspondiente.

Se obtuvo la espirolactama 4 con 93% de pureza (CLAR), después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvo la espirolactama 5 con pureza mayor de 90% (por RMN), después de cromatografía sobre gel de sílice usando elución de gradiente de 20% a 70% de acetato de etilo - ciclohexano, con 50% de rendimiento.

EJEMPLO 3 Vías de síntesis hacia los compuestos intermediarios Triazina 2. A una solución de p-anisidina (24.6 g, 200 mmoles) en una mezcla (500 mL) de acetato de etilo/agua (1 :1), enfriada a 0°C, se añadió una solución acuosa (17 mL) de formaldehído (37%). La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a 0°C, entonces por 1 hora a temperatura ambiente, y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo vacío, y se obtuvo un sólido blanco. Este sólido se lavó una vez con éter dietílico, para proveer 26.3 g (el sólido se secó a 40°C durante la noche) de la triazina pura 2 con 97% de rendimiento.

Intermediarios de espirolactama 3. A una solución agitada del cloruro de ácido de N-benciloxicarbonil L-prolina (5 g, 18.7 mmoles) en diclorometano seco (65 mL) enfriado a -40°C, se añadió gota a gota trietilamina seca (10.4 mL, 74.7 mmoles). La solución se tornó de color amarillo para confirmar que se formó el ceteno.

Después de 45 minutos a -40°C, se añadió gota a gota una solución púrpura de la triazina 2 (2.52 g, 6.16 mmoles) y BF3 OEt2 (2.37 mL, 18.7 mmoles), mezclada previamente en CH2CI2 (35 mL). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 (20 mL); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La solución se concentró entonces y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución de gradiente 100%/ciclohexano a 20% de acetato de etilo/ciclohexano, para dar 7.01 g del producto puro con 37% de rendimiento.

Intermediarios de espirolactama 4. A una solución agitada de la espirolactama 3 (2.4 g, 6.55 mmoles) en acetonitrilo (49 mL) a -10°C, se añadió gota a gota durante 1 hora CAN (10.8 g, 19.6 mmoles), disuelto previamente en H20 (30 mL). Después de que la adición concluyó, la mezcla se agitó por 45 minutos (la TLC no mostró material de partida restante). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y NaHC03 saturado (50 mL). A la capa orgánica se añadió agua (100 mL) y bisulfito de sodio sólido (20 equivalentes). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La solución se concentró entonces y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando elución de gradiente 100%/ciclohexano a 50% de acetato de etilo/ciclohexano, para dar 0.87 g del producto puro con 50% de rendimiento.

Intermediarios de espirolactama 5 (AK-51). Se disolvieron 0.5 g de 4 en 20 mL de acetato de etilo, y se transfirieron por medio de cánula a un matraz bajo H2 (1 atmósfera) conteniendo 50 mg de catalizador de Pd(OH)2-C a 10%. La mezcla se agitó durante la noche bajo H2 a 3.515 kg/cm2, y entonces el catalizador se filtró a través de celite. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar 120 mg del producto con 50% de rendimiento.

Cloruro de ácido de N-(Cbz)-0-(éter bencílíco)-L-treonina 7. A una solución agitada de N-(Cbz)-0-(éter bencílico)-L-treonina (0.95 g, 2.7 mmoles) en éter seco (27 mL) se añadió PCI5 (0.61 g, 2.9 mmoles), y la mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Entonces, el solvente se removió con alto vacío a temperatura ambiente. Se añadió tolueno y se removió como se hizo anteriormente. El sólido blanco crudo se usó sin más purificación para la reacción de acoplamiento.

Intermediarios de espirolactamas 8 y 9. A una solución agitada de la espirolactama 4 (200 mg, 0.76 mmoles) en THF seco (4 mL) a -78°C, se añadió gota a gota BuLi (0.32 mL, 0.80 mmoles en hexano). Después de que la adición concluyó, la mezcla se agitó a -78°C por 1 hora. Se añadió a -78°C el cloruro de ácido de N-(Cbz)-0-(éter bencílico)-L-treonina 7 en THF (4 mL). La mezcla se agitó durante la noche de -78°C a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado (10 mL), y se añadió acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron, para dar 0.44 g de producto crudo. El producto crudo se eluyó a través de gel de sílice con un gradiente de 100% de CH2CI2 a 2% de MeOH/CH2Cl2, dando fracciones que variaron en pureza de 44% a 73%. Esta reacción se repitió en 0.28 g de la espirolactama 4, y dio después de cromatografía fracciones con purezas que variaron de 50% a 73%.

EJEMPLO 4 Prueba de unión al receptor de NMDA Preparación del tejido: Se prepararon membranas sinápticas crudas de hipocampos de rata o de prosencéfalos de rata (ratas Sprague-Dawley machos), y se lavaron extensivamente para remover los aminoácidos endógenos, como fue descrito previamente por Ransom y Stec (1988). En resumen, las membranas sinápticas crudas se resuspendieron en 20 volúmenes de regulador de pH de clorhidrato de Tris 5 mM, pH 7.4 (para su uso en experimentos de unión a TCP tritiada), o en 20 volúmenes de regulador de pH de acetato de Tris 5 mM, pH 7.4 (para su uso en estudios de unión a glicina tritiada), y se homogenizaron usando un Polytron (Virtis shear; Virtis, NY, U.S.A.). Las membranas fueron convertidas entonces a pellas por centrifugación a 48,000 g por 20 minutos. Este paso se repitió dos veces, y el homogenizado se almacenó a -70°C en el mismo regulador de pH. Antes de cada uso, los homogenizados se descongelaron a temperatura ambiente, fueron convertidos a pellas, y se lavaron otras cuatro veces. Para el experimento de glicina tritiada, la pella se incubó primero por 30 minutos a 25°C en regulador de pH de acetato de Tris 5 mM conteniendo Tritón X-100 a 0.04%, y se lavó entonces cuatro veces por homogenización y centrifugación. Las membranas lavadas finales se resuspendieron a concentraciones de 2 a 3 mg/ml en regulador de pH de clorhidrato de Tris 5 mM o regulador de pH de acetato de Tris 5 mM.

Pruebas de unión a TCP: Se hicieron mediciones de la unión específica a TCP tritiada, como se describió previamente (Haring et al., 1986, 1987; Kloog et al., 1988a). Las mezclas de reacción finales consistieron de 50 a 100 ig de proteína de membrana en 200 µ? de regulador de pH de clorhidrato de Tris 5 mM y contenían TCP tritiada o TCP tritiada y la concentración adecuada del ligando del receptor de NMDA o mAbs. Las reacciones se iniciaron por la adición de las membranas a las mezclas de reacción. A menos que se indicara de otra manera, las pruebas de unión se realizaron bajo condiciones no en equilibrio a 25°C por 1 hora. Se determinó la unión no específica en muestras paralelas que contenían PCP 100 µ? no marcada. Se determinaron las reacciones de unión por filtración en filtros de vidrio Whatman GF/B que habían sido tratados previamente con polietilenimina a 0.1 % por 1 hora.

La disociación de la TCP tritiada de su sitio de unión a la membrana, se midió después de equilibrar los receptores con TCP tritiada 20 nM por 120 minutos. La reacción de disociación se inició por la adición de PCP 100 µ? no marcada en presencia y ausencia de ligandos del receptor de NMDA o mAb. Las reacciones se concluyeron inmediatamente (tiempo cero) y después de incubación por los períodos adicionales indicados.

Los efectos de los tres compuestos se examinaron en 1 ) la conductancia de neuronas individuales regulada por el receptor de NMDA (INMDA) en neuronas piramidales CA1 hipocámpicas, y 2) la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD) en sinapsis CA1 colaterales de Schaffer, en cortes de hipocampo in vitro. Se ha reportado que GLYX-13 exhibe un aumento a baja concentración (1 -10 µ?) de la INMDA activada por impulsión y la LTP, mientras que reduce simultáneamente la LTD y la INMDA evocada por pulsos individuales. Se convirtió una concentración de GLYX-13 100 veces mayor de 100 µ? para reducir LTP y la INMDA activada por impulsión, y dejó de afectar la LTD.

El compuesto B mostró un aumento en potencia de 20 veces en comparación con GLYX-13. 50 nM de este compuesto aumentaron notablemente la INMDA de choques individuales (1A) y evocada por impulsión (1 B), y duplicaron la magnitud de la LTP (1 E). En contraste, NRX- 0,050 1 µ? redujo significativamente la IN DA de choques individuales (1 C) y evocada por impulsión (ID), reminiscente de GLYX-13 100 µ? (véase las figuras 2A-2E).

AK-51 exhibió menos potencia que el compuesto B, pero a una escala de concentración más amplia en sus acciones estimuladoras (figuras 3A-3C). NRX-10,051 100 nM (2A) y 1 µ? aumentó la INMDA evocada por choques individuales, mientras que NRX-10,051 1 µ? duplicó la magnitud de la LTP (2D), mientras que no alteró la LTD (2E).

AK-52 produjo sólo un leve aumento de la INMDA evocada por choques individuales a una baja concentración (100 nM; 3A), la cual fue convertida a una reducción significativa en la INMDA a una concentración de 1 µ? (3B). AK-52 100 nM produjo un aumento de la LTP similar en magnitud al compuesto B y AK-51 , pero fue convertido a una reducción ligera pero significativa en la LTP a la concentración de 1 µ?, sin que alterara la LTD.

Estos tres compuestos mostraron un aumento en potencia de casi 20 veces en comparación con GLYX-13. El compuesto B es el intensificador más potente de la INMDA a bajas concentraciones (50 nM). Mientras que el aumento de la INMDA por AK-51 fue menor en magnitud, este efecto se mantuvo cuando AK-51 se incrementó 10 veces (100 nM a 1 µ?). AK-52 fue el intensificador más débil de la INMDA, y este efecto se invirtió más rápidamente a una reducción franca en la INMDA- Estos compuestos aumentaron la magnitud de la LTP a grados similares, casi al doble. GLYX-1 3 fue el único compuesto que pudo incrementar simultáneamente la LTP y reducir la LTD: AK-52 no afectó la LTD, incluso a una concentración que redujo la INMDA- GLYX-13 puede aumentar significativamente la INMDA mediada por los receptores de NMDA que contienen subunidades NR2A/B, y estos receptores se localizan hacia loci extrasinápticos y son más fuertemente activados por impulsos neuronales que inducen la LTP. Mientras que todos los compuestos puestos a prueba tienen efectos potentes sobre la LTP y la I NMDA> los menores efectos sobre la LTD sugieren que tienen selectividad incrementada por las subunidades NR2A/B que contiene sitios de glicina del receptor de NMDA, que GLYX-13.

EJEMPLO 5 Modelo de aprendizaje en laberinto en T Se usaron para este estudio ratas de la cruza Fisher 344 X Brown Norway F1 (FBNF1 ) machos de 3 meses. El laberinto en T se construyó con brazos (45 cm de largo x 10 cm de ancho x 10 cm de altura) hechos de Plexiglás negro que encierran al laberinto. Dos tapas de botellas de plástico, revestidas con malla de alambre, fueron aseguradas al extremo de cada brazo en el cual se puso recompensa de alimento (Cheerios, 100 mg/pieza). Antes del inicio del aprendizaje, los animales fueron privados gradualmente del alimento hasta aproximadamente 85% de su peso con alimentación libre. En tres días sucesivos antes del inicio del aprendizaje, los animales fueron habituados al laberinto en T con alimento localizado por todo el laberinto. En el primer día de aprendizaje, los animales fueron recompensados por la elección del brazo correcto, y fueron entrenados hasta un criterio de 9 de 10 elecciones correctas consecutivas. En el segundo día de aprendizaje, los animales fueron recompensados por las elecciones del brazo izquierdo, y fueron entrenados a un criterio de 9 de 10 elecciones correctas consecutivas. En el día de prueba subsiguiente, se les administraron a los animales inyecciones de AK51 (0.3, 1 , 3, 10, 30 mg/kg p.o.) o vehículo de DMSO (1 mg/ml; Sigma, Saint Louis MO) en una manera simulada por medio de gavaje gástrico (10.16 cm, calibre 16; Braintree Scientific, Braintree MA), 60 minutos antes del inicio de la prueba (n = 8-9 por grupo). En el primer ensayo de la prueba, ambos brazos fueron cebados con alimento, y para los 20 ensayos subsiguientes, sólo las elecciones alternativas (opuestas a la elección previa del animal) fueron recompensadas (intervalo inter-ensayo de aproximadamente 30 segundos). Se calculó el número de pruebas a criterio (5 elecciones correctas consecutivas) para cada animal. Los datos se analizaron por ANOVA, seguida de pruebas post-hoc de PLSD de Fisher que comparan las dosis de fármaco individuales con el vehículo (a = .05).

La figura 5 describe ensayos promedio (± SEM) a criterio en la tarea alternativa del laberinto en T (20 ensayos) en ratas de 3 meses privadas de alimento. Se inyectó a los animales p.o. con 0, 0.3, 1 , 3, 10 ó 30 mg/kg de AK051 en vehículo de DMSO (n= 8-9 por grupo), 60 minutos antes del inicio de la prueba. *** P < .001 , ** P < .01 , post-hoc de PLSD de Fisher contra vehículo.

EJEMPLO 6 Prueba de dolor neuropático por formalina Se llevaron a cabo experimentos como se describió anteriormente (Abbott et al., Pain, 60, 91-102, 1995; Wood et al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008). Se usaron para este estudio ratas de la cruza Fisher 344 X Brown Norway F1 (FBNF1 ) machos de 3 meses. Antes del inicio de la prueba, los animales fueron habituados a la cámara de prueba (Plexiglás opaco de 30 x 30 x 60 cm) por 10 minutos cada día durante 2 días consecutivos. En el día de la prueba, se les administraron a los animales inyecciones de AK51 (0.3, 1 , 3, 10, 30 mg/kg p.o.) o vehículo de DMSO (1 mg/ml; Sigma, Saint Louis MO), en una manera simulada por medio de gavaje gástrico (10.16 cm, calibre 16; Braintree Scientific, Braintree MA) 60 minutos antes de las inyecciones de formalina (n = 8-9 por grupo). Los animales se pusieron en la cámara de prueba 10 minutos antes de la inyección de formalina. Para la inyección de la formalina, las ratas fueron restringidas manualmente, y se les administró una inyección subcutánea de formalina a 1.5% (50 µ?_ con una aguja de calibre 26; Sigma, Saint Louis MO) en el cojinete de la pata lateral en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Después de las inyecciones de formalina, se puso de nuevo a las ratas en las cámaras de prueba. Se videograbó a los animales desde abajo con ayuda de un espejo angulado por 50 minutos post-inyección de la formalina. El tiempo total transcurrido de la lamedura de la pata inyectada y el número total de titubeos de la pata inyectada durante la fase tardía (30 a 50 minutos post-inyección de formalina), fue cuantificado fuera de línea en una manera simulada por un experimentador capacitado con alta confiabilidad (r > 0.9) inter- e ¡ntra-tasador para ambas medidas. Todos los animales fueron sometidos a eutanasia por CO2 inmediatamente después de la prueba. Los datos se analizaron por ANOVA seguida de pruebas post-hoc de PLSD de Fisher, que comparan dosis de fármaco individuales con vehículo (a = .05). La figura 6 describe el % de analgesia promedio (+ SEM) definido como el % de reducción en titubeos en la respuesta de la fase tardía (30-50 minutos), después de la inyección intraplantar de formalina (50 pL de formalina a 1.5%).

EJEMPLO 7 Formulaciones orales que mejoran el aprendizaje y la memoria Se obtuvo una preparación oral de AK-51 en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Todas las dosis se administraron en un volumen de 300 µ?. Se alimentó entonces a los animales p.o. por gavaje (alimentación forzada por la boca con una aguja de alimentación insertada) de un volumen calculado que suministra al animal una dosis definida basada en el peso corporal, como sigue: 0.0 mg/kg, 300 pL de DMSO (vehículo); 0.3 mg/kg, 300 pL en DMSO; 1.0 mg/kg, 300 pL en DMSO; 3.0 mg/kg, 300 pL en DMSO; 10.0 mg/kg, 300 pL en DMSO; 30.0 mg/kg, 300 pL en DMSO.

Se inyectó a los animales 60 minutos antes del inicio de la prueba, con una de las cantidades de dosis citadas anteriormente. Entonces, se usó una tarea alternativa en el laberinto en T (20 ensayos) para evaluar el comportamiento de aprendizaje en los animales. Este protocolo se describe en el ejemplo 5. En resumen, el laberinto es una tarea de elección. La rata sujeto se puso en la base de la "T". Después de una breve demora, se dejó que explorara el laberinto y eligiera entrar en los brazos derecho o izquierdo. La elección se califica de acuerdo con una variedad de criterios, que incluyen alternancia espontánea, recompensa apuntada o indicar una preferencia. Con base en el criterio usado en este estudio, el laberinto se usó para poner a prueba el aprendizaje y la memoria. El alimento puesto en un extremo del laberinto se usó como el reforzador positivo para cada prueba del animal.

Los animales a los que se le dio una dosis de 1.0 mg/kg de AK-51 por la boca, demostraron una mejora estadísticamente significativa del comportamiento de aprendizaje en la prueba del laberinto en T (P < 0.001). Los animales a los que se les dio una dosis de 3.0 mg/kg del análogo no peptídico NRX-10,051 por la boca, demostraron también una mejora estadísticamente significativa del comportamiento de aprendizaje en la prueba del laberinto (P < 0.01).

EJEMPLO 8 Isómeros Los dos diferentes isómeros de AK-55 se usaron en una prueba de unión a NMDA como en el ejemplo 4. Un isómero de AK-55 aumenta potentemente el NMDA, mientras que el otro no lo hace. La figura 7A indica el curso cronológico del efecto de la aplicación intermitente por 15 minutos de AK-55 1 µ? (barra continua), sobre la corriente regulada por el receptor de NMDA farmacológicamente aislado normalizada en neuronas piramidales CA1 bajo el registro de células enteras (media ± SEM, n = 6). La figura 7B muestra el curso cronológico del efecto de la aplicación intermitente por 15 minutos de AK-55 1 µ? (barra continua), sobre la corriente regulada por el receptor de NMDA farmacológicamente aislado normalizada en neuronas piramidales CA1 bajo el registro de células enteras (media ± SEM, n = 7). La figura 7C muestra el curso cronológico del efecto de la aplicación intermitente de AK-6 1 µ? (barra continua, círculos oscuros, n = 8), en comparación con cortes control no tratados (círculos claros, n = 8), sobre la magnitud de la potenciación a largo plazo (LTP) de la pendiente potencial post-sináptica excitatoria extracelular (media ± SEM, fEPSP) inducida por la estimulación colateral de Schaffer de alta frecuencia (2 x 100 Hz/500 mseg).

EJEMPLO 9 Pruebas bioquímicas El cuadro B describe los resultados de las pruebas de unión contra varios objetivos con AK51 : CUADRO B Equivalentes Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de indagar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención que se describen en la presente. Se pretende que dichos equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Incorporación como referencia El contenido entero de todas las patentes, solicitudes de patente publicadas, sitios Web y otras referencias citadas en la presente, se incorporan expresamente en su totalidad en la presente como referencia.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula I: y sales, estereoisómeros y N-óx¡dos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde: T es, independientemente para cada ocurrencia, CR4R-V, y n es 0, 1 , 2 ó 3; A está opcionalmente presente y se selecciona de fenilo o piridina, en donde A es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, -S(0)2-alquilo de C1-C4; -SO2, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, fenilo, R7, o en donde el alquilo de C-i-C4) alquenilo de C2-C4 o fenilo, es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; X es CH o N; R3 y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R4 y R4' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina, alcoxi de C1-C4 o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R7, -S(0)2, S(0)2-alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, hidroxilo o fenilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R5 y R& se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de C1-C4 o C(0)-0-alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de R ¡ Re se selecciona del grupo que consiste de H, -C(0)-alquilo de C C4 o C(0)-0-alquilo de C C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de CrC4; Rb se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del grupo que consiste de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y -NH-RC; y Rc se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de -C(0)-0-alquilo de C1-C4; y -C(0)-alquilo de C C4.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula: en donde: Ri es C(0)-alquilo de C2-C4, en donde el alquilo de C2-C4 es sustituido en un carbono con NH2 o -N-carbobenciloxi, y en un carbono diferente por hidroxilo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es C(0)-0-alquilo de C-i-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es sustituido por fenilo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es carbobenciloxi.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es: en donde: X es N; R5 es H; y Rs es C(0)-alquilo de C2-C4, en donde el alquilo de C2-C4 es sustituido en un carbono con NH2 o -N-carbobenciloxi, y en un carbono diferente por hidroxilo.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 es fenilo.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 es H.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R? es-C(0)-alquilo de C2-C4, sustituido en un carbono con NH2 y en otro carbono con hidroxilo.

9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el alquilo de C1-C4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo, y en donde dicho alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl o Br.

10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el compuesto es representado por la fórmula:

11.- Un compuesto representado por la fórmula II: y sales, estereoisómeros y N-óxidos del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo, -S(0)2-alquilo de CrC4; -S02, alquilo de C C4; R7, o X es CH o N; R3 y R? se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilo de C1-C4, amido, amina o alquenilo de C2-C4, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R7, -S(0)2, S(0)2-alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4, hidroxilo o fenilo, en donde el alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de CrC4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquenilo de C2-C4, ciano, amino, fenilo e hidroxilo, en donde el alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4 y fenilo, son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de C1-C4 o -C(0)-0-alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb¡ o Ri y R6, considerados conjunto con la fórmula II, forman: Re se selecciona del grupo que consiste de H, -C(0)-alquilo de C1-C4 o C(O)-O-alquilo de C-i-C , en donde el alquilo de C1-C4 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de Ci-C4 y alcoxi de Ci-C ; Rb se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del grupo que consiste de carboxi, hidroxilo, halógeno, amino, fenilo, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4 y -NH-RC; y Rc se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, de -C(0)-0-alquilo de Ci-C ; y -C(0)-alquilo de C C4.

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula: H

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque es capaz de generar una conductancia mejorada de neuronas individuales regulada por el receptor de NMDA (INMDA) evocada por choques individuales, en neuronas piramidales CA1 hipocámpicas a concentraciones de 100 nM a 1 µ?.

16. - Un compuesto no peptidílico seleccionado del grupo que consiste de: H o sales, estereoisómeros o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo.

17. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno cognitivo en un paciente.

18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno cognitivo está asociado con pérdida de la memoria o aprendizaje deteriorado.

19. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el compuesto es:

20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable oralmente.

21. - Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada porque la composición es adecuada para administración oral a un paciente.

23. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para tratar dolor neuropático en un paciente.

24.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para tratar depresión, trastorno obsesivo-compulsivo o esquizofrenia en un paciente.

25. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para tratar trastorno de estrés post-traumático, un trastorno de dependencia del alcohol o una adicción a un fármaco adictivo en un paciente.

26. - El compuesto representado por la fórmula: H y sales, estereoisómeros y N-óxidos del mismo farmacéuticamente aceptables.

27.- Una composición que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 26, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.