CN100357295C - 大环嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的通式(I)的大环嘧啶衍生物，其中R1-R5、X、Y、A、B、m和n如说明书中所定义。本发明还涉及制备所述衍生物的方法以及它们在治疗各种疾病中的应用。

Description

大环嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的应用
技术领域
本发明涉及大环嘧啶衍生物、其制备方法以及作为治疗各种疾病的药物的应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是在调节细胞周期中扮演重要角色的一类酶，并且由此可作为用于研制小的抑制作用分子的特别有利的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由细胞增殖紊乱所导致的其他疾病。
特异性调节内皮细胞的受体酪氨酸激酶及其配体都关键性地参与生理性血管形成和病理性血管形成中。在此特别重要的是血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体***。在伴随新血管形成增强的病理状态中，如肿瘤疾病，发现血管形成生长因子及其受体的表达增强。VEGF/VEGF受体***的抑制剂可抑制肿瘤中血管***的形成，使肿瘤与氧气和营养供应分离，并由此抑制肿瘤的生长。
嘧啶化合物及其类似物已被描述作为活性成分，例如2-苯胺基-嘧啶化合物作为杀真菌剂(DE 4029650)或者取代的嘧啶衍生物可用于治疗神经或神经变性疾病(WO 99/19305)。作为CDK抑制剂，已描述了各种不同的嘧啶衍生物，例如二(苯胺基)嘧啶衍生物(WO 00/12486)、2-氨基-4-取代的嘧啶化合物(WO 01/14375)、嘌呤化合物(WO99/02162)、5-氰基-嘧啶化合物(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶化合物(WO 00/12486)以及2-羟基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶化合物(WO 00/39101)。
发明内容
本发明的目的是提供一种与已知的化合物相比具有更佳性质的化合物。现在足以令人惊奇地发现根据本发明的物质可在纳摩尔范围内抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和VEGF受体酪氨酸激酶或细胞周期蛋白依赖性激酶或VEGF受体酪氨酸激酶，并由此可抑制肿瘤细胞的增殖和/或肿瘤血管形成。因此，它们与其他已知的CDK或VEGF-R抑制剂如奥罗莫星和roscovitine显著不同。
现已发现通式I的化合物及其异构体、非对映体、对映体和盐能够克服上述缺陷：
Figure C0381979000121
(1)，
A代表C3-C12亚芳基或C3-C18亚杂芳基，
B代表一个键，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或被基团-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9取代的C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C8亚环烷基、C3-C12亚杂环烷基、C3-C12-亚芳基或C3-C18-亚杂芳基，
X和Y相互独立地代表氧、硫或代表基团-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基或代表基团-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-S3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或被基团-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选地在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R2代表氢或C1-C10烷基，
R3代表氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C2芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或代表基团-NR8R9，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p--R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而且C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R4代表氢、卤素或C1-C4烷基，
R6、R7、R8、R10、R10和R11相互独立地代表氢或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
m代表0-8，以及
n和p代表0-6。
烷基定义为直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷基氧基或十二烷基氧基。
烷硫基定义为直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基或己硫基。
环烷基通常定义为单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，但也包括二环或三环的环烷基，例如金刚烷基。
杂环烷基代表包含3-12个碳原子的烷基环，但替代碳原子可包含一个或多个相同或不同的杂原子，如氧、硫或氮。
杂环烷基例如可以是：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基等。
在环中可任选包含一个或多个可能双键的环系定义为例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中可连接在双键和单键上。
卤素都定义为氟、氯、溴或碘。
烯基和炔基取代基都是直链或支链的，例如可以是以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
芳基包含6-12个碳原子，例如萘基、联苯基、以及特别是苯基。
杂芳基都包含3-18个环原子，而且替代碳原子可在环中包含一个或多个相同或不同的杂原子，例如氧、氮或硫，而且可以是单环、二环或三环的，并且还可以是苯并稠合的。
例如可以是以下基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，以及它们的衍生物；或者噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基、oxepinyl、1，4-苯并二噁烷等。
如果包含酸基，有机酸和无机酸的生理相容盐是合适的盐，例如易溶的碱金属和碱土金属盐，以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱以及1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱性基团，则有机酸和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是特别有效的，其中：
A代表亚苯基或亚苯硫基，
B代表一个键或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被以下基团取代的C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C8亚环烷基、C3-C12亚杂环烷基、C3-C12-亚芳基或C3-C18-亚杂芳基：羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-(CH2)pSO3R8或基团-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，
X和Y相互独立地代表氧、硫或代表基团-NR11-、-NR11(CH2)-、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-N(COR8)-、-N(COOR8)-、-N(CONR8R9)-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基或基团C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)(NH)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或基团-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R2代表氢或C1-C10烷基，
R3代表氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基团-NR8R9，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基；所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R4代表氢、卤素或C1-C4烷基，
R6、R7、R8、R9、R10和R11相互独立地代表氢或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或被基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任
选地在环中包含一个或者多个双键，
m代表0-8，以及
n和p代表0-6。
以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是特别有效的，其中：
A代表亚苯基或亚苯硫基，
B代表一个键或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6-羟基烷基或-(CH2)pSO3R8取代的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基或C3-C12-亚芳基，
X和Y相互独立地代表氧或基团-NR11-、-NR11(CH2)-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、卤素、硝基、C1-C6烷基或-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，
R4代表氢，
R8、R9和R11相互独立地代表氢或C1-C10烷基，
m代表0-4，以及
p代表0-6。
以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是特别有效的，其中：
A代表亚苯基，
B代表一个键或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亚烷基、亚环己基或亚苯基，
X代表氧或代表基团-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
Y代表氧或代表基团-NR11-，
R1和R5相互独立地代表氢、氨基、卤素、硝基、C1-C6烷基，或代表基团-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，
R4代表氢，
R8、R9和R11相互独立地代表氢或甲基或异丁基，
m代表0-4，以及
p代表0-6。
另外，以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是特别有效的，其中：
A代表亚苯基，
B代表一个键或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、
C1-C6羟基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亚烷基，
X代表氧或基团-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
Y代表基团-NR11-，
R1和R5相互独立地代表氢、氨基、卤素、硝基或基团-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表卤素或氰基，
R4代表氢，
R8、R9和R11分别代表氢，以及
m代表0-4。
以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐是特别有效的，其中：
A代表亚苯硫基，
B代表一个键或代表C1-C12亚烷基，
X代表基团-SO2NR8-，
Y代表基团-NR11-，
R3代表卤素，
R1、R2、R4、R5、R8、R9和R11分别代表氢，m代表0-2。
还发现以下通式I的化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐能够克服已知的缺陷：
(I)，
其中
A代表C3-C12-亚芳基或C3-C18-亚杂芳基，
B代表一个键或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被以下基团取代的C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C8亚环烷基、C3-C12亚杂环烷基、C3-C12-亚芳基或C3-C18-亚杂芳基：羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基团-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、-NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，
X和Y相互独立地代表氧、硫或基团＝NR11、-NR11O-、-ONR11-、＝CR6R7、＝C＝O、＝C＝S、＝SO、＝SO2、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-CONR8-、-NR8CO-、-OCONR8-、-NR8C(O)O-、-CSNR8-、-NR8CS-、-OCSNR8-、-NR8CSO-、-SONR8-、-NR8SO-、-SO2NR8-、-NR8SO2-、-NR8CONR9-、-NR8CSNR9-、-NR8SONR9-、-NR8SO2NR9-、-NR8C(O)NR9-或-NR8C(S)NR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基或基团-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CSR9、NR8SOR9、-NR8SO2R9、-NR8CONR9R10、-NR8COOR9、-NR8C(NH)NR9R10、-NR8CSNR9R10、-NR8SONR9R10、-NR8SO2NR9R10、-COR8、-CSR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-SO3R8、-CO2H、-CO2R8、-CONR8R9、-CSNR8R9、-SR8或-CR8(OH)-R9，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷氧基、卤素、苯基或基团-NR3R4取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R2代表氢或C1-C10烷基，
R3代表氢、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基团-NR8R9，或代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
R4代表氢、卤素或C1-C4烷基，
R6、R7、R8、R9、R10和R11相互独立地代表氢或任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、卤素、C1-C12烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、氰基、C1-C6烷基、-NH-(CH2)p-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-SO(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、C1-C6烷酰基、-CONR8R9、-COR10、C1-C6烷基OAc、羧基、C3-C12芳基、C3-C8杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基、-(CH2)p-C3-C18杂芳基、苯基-(CH2)p-R10、-(CH2)pPO3(R10)2或基团-NR8R9取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基或C3-C18杂芳基，所述苯基、C3-C10环烷基、C3-C12芳基、C3-C18杂芳基、-(CH2)p-C3-C12芳基和-(CH2)p-C3-C18杂芳基本身任选在一个或者多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或被基团-CF3或-OCF3取代，而C3-C10环烷基的环和C1-C10烷基可任选地***一个或者多个氮、氧和/或硫原子和/或可在环中***一个或多个＝C＝O基团和/或任选地在环中包含一个或者多个双键，
m代表0-8，以及
n和p代表0-6。
特别优选的是以下的通式(I)化合物及其异构体、对映体、非对映体和盐，其中：
A代表亚苯基或亚苯硫基，
B代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被以下基团取代的C1-C12亚烷基：羟基、C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基，
X和Y相互独立地代表氧或基团＝NR11、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8SO2-，
R1和R5相互独立地代表氢或基团-SO2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基或基团-CONR8R9，
R4代表氢，
R8和R11代表氢，
R9代表氢或C1-C6烷基，
m代表0-8，以及
n代表0-6。
如果未描述根据本发明的通式I化合物的制备，则可类似于已知方法进行。
Ruzicka在1926年对大环芳香化合物Muskon和Zibeton的结构的确定((a)Ruzicka，L.Helv.Chim.Acta 1926，9，715.(b)Ruzicka，L.Helv.Chim.Acta 1926，9，249)标记着大环化合物化学的开始。
通常情况下，中等(8-11元)和大的(大于等于12元)环被称为大环化合物。合成大环化合物的已知方法部分基于扩环反应(Hesse，M.Ring Enlargement in Organic Chemistry，VCH，Weinheim，1991)，很少是基于缩环反应(Hayashi，T.J.Org.Chem.1984，49，2326)。
最经常使用的方法是二官能非环状前体的环化(有关大环化合物合成的综述参见：(a)Roxburgh，C.J.Tetrahedron 1995，51，9767.(b)Meng，Q.Top.Curr.Chem.1991，161，107.(c)Paterson，I.Tetrahedron 1985，41，3569.(d)Masamune，S.Angew.Chem.1977，89，602.(e)Nicolaou，K.C.Tetrahedron 1977，33，683；(f)Ruggli，P.Liebigs Ann.Chem.1912，92)。
本发明之通式I化合物的制备可通过式(VIII)或(IX)的非环状前体的嘧啶的2-位的闭环而快速且良好产率地进行，其中：
a)用合适的酸使通式VIII的化合物环合成通式I的化合物，
Figure C0381979000271
(VIII)
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n与通式I中所述的定义相同，而L代表离去基团，或者
b)通式(IX)的非环状前体首先在合适的溶剂和还原剂中于0℃至回流温度下进行还原
Figure C0381979000272
(IX)
其中R1、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n与通式I中所述的定义相同，而L代表离去基团，然后中间形成的胺接着环合为通式I的化合物。
根据本发明之通式I的化合物也是本发明的保护主题。
合适的溶剂例如是简单的酮类化合物，如丙酮；醇，如乙醇或丁醇；酯，如乙酸乙酯；芳香溶剂，如甲苯或苯；以及极性非质子性溶剂，如乙腈、DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷或这些溶剂的混合物，它们中也可添加水。
合适的还原剂例如是Ti(III)Cl或Sn(II)Cl。
L定义中的离去基团例如为卤代基团或磺酰基氧基，如氟、氯、溴、碘、甲烷磺酰基氧基、甲苯-4-磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基等。
对于环合反应，所用的酸例如是合适的Lewis酸，如氯化氢、溴化氢、硫酸；有机酸，如乙酸、甲酸、BBr3；金属盐，如Ti(III)Cl、Sn(II)Cl、Ln(III)Otf等。
优选用于制备根据本发明之通式I的化合物的通式II、III、IV、V、VI和VII的中间产物及其异构体、非对映异构体、对映体和盐也是本发明的保护主题：
Figure C0381979000281
(II)
Figure C0381979000282
(III)
Figure C0381979000291
(IV)
(V)
Figure C0381979000293
(VI)
Figure C0381979000294
(VII)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、A、B和m与通式I中所述的定义相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基团-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或
Figure C0381979000301
(＝-NHZ)
W代表基团-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
特别优选使用如下的通式II、III、IV、V、VI和VII的中间产物，其中：
A代表亚苯基或亚苯硫基，以及
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11和m与通式I中所述的定义相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，
U代表基团-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或
Figure C0381979000302
(＝-NHZ)，
W代表基团-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
根据本发明的化合物一方面能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶。真核细胞分化周期确保了基因组的复制以及经由协同和经过调节的事件顺序通过传代分布在子细胞中。细胞周期分为4个连续期：G1期代表了DNA复制之前的时间，在此期间细胞生长并且对外界刺激敏感。在S期中，细胞复制其DNA，而在G2期中，准备进入有丝***。在有丝***(M期)中，经复制的DNA分离，而且完成细胞分化。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其成员需要作为调节亚单位的细胞周期蛋白(Cyc)的结合，以使它们活化、驱动细胞完成细胞周期。不同的CDK/Cyc对在细胞周期的不同期中是活性的。对于细胞周期的基础功能重要的CDK/Cyc对例如是CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。CDK酶家族的一些成员通过影响上述细胞周期CKD的活性而具有调节功能，但是没有特异性功能可以与CDK酶家族的其他成员有关。作为CDK酶家族的一个成员，CDK5的特征在于其具有一个非典型的衍生于细胞周期蛋白的调节亚单位(P35)，而且其活性在脑中是最高的。
进入细胞周期以及由“限制点”中的通过标志着细胞独立于开始完成细胞分化的进一步生长信号，而且受控于CD4(6)/CycD和CDK2/CycE复合物的活性。这些CDK复合物的必要底物是成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)，该蛋白是成视网膜细胞瘤抑制剂基因的产物。Rb是转录辅阻遏物蛋白。对于其他性质，其机理还知之甚少。Rb结合E2F类型的转录因子并使其失活，而且与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)形成转录阻遏物复合物(Zhang，H.S.等人(2000).Exit from G1 and S Phase of the Cell Cycleis Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNFand Rb-hSWI/SNF.Cell 101，79-89)。通过CDK对Rb的磷酸化，释放所结合的E2F转录因子，并导致基因的转录活化，其产物是DNA合成以及S期进展所需要的。另外，Rb磷酸化使Rb-HDAC复合物分解，由此活化额外的基因。CDK对Rb的磷酸化被处理为相当于超过“限制点”。对于由S期的进展及其完成，CDK2/CycE和CDK2/CycA复合物的活性是必须的，例如，一旦细胞进入S期，CDK2/CycA产生磷酸化作用，由此关闭E2F类型的转录因子的活性。完成DNA的复制后，与CycA或CycB之复合物中的CDK1控制进入细胞以及由G2和M期中通过(图1)。
根据细胞分化周期的不寻常的重要性，通过细胞周期的传代受到严格的调节和控制。细胞周期进展所必需的酶必须在正确的时间处被活化，而且一旦通过相应期后又被关闭。如果检测到DNA损坏，或者DNA复制或纺锤体的产生尚未完成，则相应的控制点(检查点)停止细胞周期中的进展。CDK的活性直接受各种机制控制，如细胞周期蛋白的合成及分解、CDK与相应细胞周期蛋白的复合、调节性苏氨酸和酪氨酸基团的磷酸化及脱磷酸化、以及天然抑制蛋白的结合。虽然增殖细胞中的CDK蛋白的量是相对恒定的，但是每种细胞周期蛋白的量却随细胞周期的进展而摇摆不定的。因此，例如早期G1期中的CycD表达受生长因子刺激，而CycE的表达则在由于活化E2F类型的转录因子而超过“限制点”后被诱导。细胞周期蛋白本身可被遍在蛋白介导的蛋白水解分解。活化磷酸化作用或者使磷酸化作用失活都可调节CDK的活性，例如使CDK1的CDK活化激酶(CAK)Thr160/161磷酸化，但是相反，Wee1/Myt1家族的酶却通过使Thr14和Tyr15磷酸化而使激酶CDK1失活。这些失活磷酸化作用又可被cdc25磷酸酶破坏。两个天然CDK抑制剂蛋白(CKI)，即、p21基因族(p21、p27、p57)和p16基因族(p15、p16、p18、p19)对CDK/Cyc复合物活性的调节作用是非常显著的。p21族的成员结合CDK1、2、4、6的细胞周期蛋白复合物，但是仅抑制包含CDK1和CDK2的复合物。p16族的成员是CDK4复合物和CDK6复合物的特异性抑制剂。
控制点调节的平面在CDK活性的复合物直接调节之上。控制点允许细胞跟踪细胞周期期间有序的每个期。最重要的控制点处于由G1向S过渡以及由G2向M过渡。G1控制点确保细胞不会引发任何DNA合成，除非其具有适当的营养，正确地与其他细胞或者底物相互作用，而且将DNA是完整的。G2/M控制点确保DNA复制的完成以及在细胞进入有丝***之前有丝***纺锤体的产生。G1控制点由p53肿瘤抑制剂基因的基因产物活化。在检测到细胞代谢或者基因组整体性的变化后，p53被活化，而且可触发细胞周期进展的停止或者凋亡。在此情况下，p53对CDK抑制剂蛋白p21表达的转录活化扮演着决定性的作用。G1控制点的第二个分支包括在用UV光线或者离子化辐射导致DNA破坏并由此使cdc25A磷酸酶发生蛋白水解分解后对ATM和Chk1激酶的活化(Mailand，N.等人(2000).Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNADamage.Science 288，1425-1429)。由此导致细胞周期的关闭，这是因为没有除去CDK的抑制性磷酸化作用。由于DNA损坏而活化G2/M控制点后，两种机制按照类似的方式使细胞周期的进展停止。
细胞周期之调节作用的丢失以及控制点功能的丢失是肿瘤细胞的特征。在超过90％的人肿瘤细胞中，CDK-Rb信号途径受到突变的影响。这些突变作用最终导致Rb磷酸化作用的失活，并且包括由于基因扩增或者染色体移位而导致的D细胞周期蛋白和E细胞周期蛋白的过度表达，使p16型的CDK抑制剂的突变或缺失失活，以及增加(p27)或降低(CycD)的蛋白分解。受肿瘤细胞中的突变影响的第二组基因编码控制点的组成。因此，对于G1和G2/M控制点为必须的p53是人肿瘤中最经常发生突变的基因(50％以上)。在表达p53但没有突变的肿瘤细胞中，因为蛋白分解大大增加，其通常被失活。按照类似的方式，对于控制点的功能必须的其他蛋白的基因受突变的影响，例如ATM(失活突变)或者cdc25磷酸酶(过度表达)。
令人信服的实验数据表明CDK2/Cyc复合物在细胞周期进展过程中占据了关键性的位置：(1)两种显性阴性形式的CDK2，例如反义核苷酸对CDK2表达的转录阻抑，使细胞周期进展停止。(2)在小鼠中CycA基因的失活是致命性的。(3)细胞渗透性肽对细胞中CDK2/CycA复合物功能的破坏导致肿瘤细胞选择性的凋亡(Chen，Y. N.P.等人(1999).Selective Killing of Transformed Cells by Cyclin/Cyclina-Dependent Kinase2 Antagonists.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4325-4329)。
细胞周期控制的变化不仅在肿瘤中扮演着重要的角色。通过病毒以及非转化病毒，许多病毒活化细胞周期，使得在宿主细胞中复制病毒成为可能。正常的有丝***后细胞假进入细胞周期中与各种神经变性疾病有关。细胞周期调节的机制、它们在疾病中的变化以及许多研制细胞周期进展抑制剂、特别是CDK的方法已描述在各种文献中(Sielecki，T.M.等人(2000).Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors：Useful Targets in CellCycle Regulation.J.Med.Chem.43，1-18；Fry，D.W.&Garrett，M.D.(2000).Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for theTreatment of Cancer.Curr.Opin.Oncol.Endo.Metab.Invest.Drugs 2，40-59；Rosiania，G.R.&Chang，Y.T.(2000).Targeting HyperproliferativeDisorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp.Opin.Ther.Patents10，215-230；Meijer L.等人(1999).Properties and Potential Applications ofChemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases.Pharmacol.Ther.82，279-284；Senderowicz，A.M.&Sausville，E.A.(2000).Preclinical andClinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators.J.Natl.Cancer Inst.92，376-387)。
根据本发明的通式I的化合物也可抑制例如特异性调节内皮细胞功能的受体酪氨酸激酶及其配体。特异性调节内皮细胞功能的受体酪氨酸激酶及其配体都关键性地参与生理性血管形成和病理性血管形成中。在此特别重要的是VEGF/VEGF受体***。在伴随新血管形成增强的病理状态中，发现血管形成生长因子及其受体的表达增强。大多数的实体瘤由此表达大量的VEGF，而且在接近肿瘤或者由肿瘤中通过的内皮细胞中VEGF受体的表达优选显著增加(Plate等人，Cancer Res.53，5822-5827，1993)。用VEGF中和抗体(Kim等人，Nature 362，841-844，1993)、显性阴性VEGF受体变体的逆转录病毒表达(Millauer等人，Nature 367，576-579，1994)、重组VEGF中和受体变体(Goldman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，8795-8800，1998)、或VEGF受体酪氨酸激酶的低分子量抑制剂(Fong等人，Cancer Res.59，99-106，1999；Wedge等人，Cancer Res.60，970-975，2000；Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189，2000)使VEGF/VEGF受体***失活可导致肿瘤生长降低以及肿瘤血管形成降低。因此，抑制血管形成对于肿瘤疾病是一个可能的治疗方法。
由此，根据本发明的化合物可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受体酪氨酸激酶或细胞周期蛋白依赖性激酶或VEGF受体酪氨酸激酶。基于它们的作用，根据本发明的化合物可用于治疗癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼疾病、自身免疫疾病、化疗引发的脱发和粘膜炎、Crohn氏病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、神经组织损伤、病毒感染，用于在球管治疗后、在血管修复中或者在使用机械装置如管状结构固定膜(stent)以使血管敞开后抑制血管的再闭合，作为免疫抑制剂用于支持无疤痕愈合、老年性角化病以及接触性皮炎；其中：癌症定义为实体瘤、肿瘤或转移瘤生长、卡波济肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；关节炎定义为类风湿关节炎；眼疾病定义为糖尿病性视网膜炎和新血管性青光眼；自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；纤维变性疾病定义为肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；心血管疾病定义为管状结构固定膜诱发的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；肾疾病定义为肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、血栓形成微血管综合症、性移植物排异反应和肾小球病；慢性神经变性疾病定义为Huntington病、肌萎缩性侧索硬化、Parkinson病、AIDS痴呆和Alzheimer病；急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
为以药物的形式使用本发明的化合物，可将其制成药物制剂的形式，除用于肠道或非胃肠道给药的活性成分外，该制剂包含合适的药物学上可接受的有机或无机载体材料，例如水、明胶、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚乙二醇等。药物制剂可为固体形式，例如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者是液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们可任选包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。这些药物制剂也是本发明的主题。
对于非胃肠道给药，注射液或混悬液、特别是活性化合物在聚羟乙氧基化蓖麻油中的含水溶液是特别合适的。
作为载体***，还可使用表面活性剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂以及它们的化合物、脂质体或它们的组分。
对于口服给药，含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊剂是特别合适的。也可用液体剂型给药，如任选添加有甜味剂的汁液。肠道、非胃肠道以及口服给药也是本发明的主题。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中所述剂量可以单剂量一次性给药或者分为两个或者更多个日剂量给药。[
本发明的主题还包括通式I的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：癌症、眼疾病、自身免疫疾病、关节炎、子宫内膜异位、纤维变性疾病、心血管疾病、化疗引发的脱发和粘膜炎、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、神经组织损伤、病毒感染、血管瘤、血管纤维瘤、Crohn氏病，用于在球管治疗后、在血管修复中或者在使用机械装置如管状结构固定膜(stent)以使血管敞开后抑制血管的再闭合，作为免疫抑制剂用于支持无疤痕愈合、老年性角化病以及接触性皮炎；其中：癌症定义为实体瘤、肿瘤或转移瘤生长、卡波济肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；心血管疾病定义为管状结构固定膜诱发的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；肾疾病定义为肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、血栓形成微血管综合症、性移植物排异反应和肾小球病；慢性神经变性疾病定义为Huntington病、肌萎缩性侧索硬化、Parkinson病、AIDS痴呆和Alzheimer病；急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；关节炎定义为类风湿关节炎；眼疾病定义为糖尿病性视网膜炎和新血管性青光眼；纤维变性疾病定义为肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的药物，其包含至少一种通式I的化合物，以及含有合适的制剂物质和载体的药物。
根据本发明之通式I的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9)以及糖原合成酶激酶(GSK-3β)和VEGF受体酪氨酸激酶的优异抑制剂，或者是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂或者VEGF受体酪氨酸激酶的良好抑制剂。
如果未描述起始化合物的制备，则这些化合物是已知的或者可类似于已知化合物或在此描述的方法来制备。还可在平行的反应器中或者通过组合操作步骤进行所有在此描述的反应。根据通常使用的方法如结晶、色谱或者成盐法，可将异构体混合物分离为对映体或E/Z异构体。
盐的制备是按照常规方式进行的：式I化合物的溶液与相同量或过量的碱或酸混合，所述碱或酸任选为溶液，然后分离沉淀物或者按照常规方式处理溶液。
本发明化合物的制备
以下实施例将解释本发明化合物的制备，但是本发明的范围绝不仅限于这些实施例中。
除了根据本发明如上所述的单锅法外，根据本发明的通式I的化合物也可根据以下合成路线中所示的方法进行制备：
制备5-溴衍生物
方法实施方案1a
Figure C0381979000381
在通式中，R1、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例1.0
制备15-溴-4-硫杂-2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane 4，4-二氧化物
Figure C0381979000382
通过喷雾泵在2小时内将100mg(0.22mmol)的3-氨基-N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(8.5ml/1.5ml/0.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的溶液内。另外60分钟后，在旋转蒸发器中除去乙腈，残留物与水(30ml)混合。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用1 M NaHCO3溶液、10％柠檬酸、以及1M NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到83mg(0.20mmol，相应于理论值的90％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.65(s，1H)，8.78(s，1H)，8.03(s，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，2H)，7.22(t，1H)，3.42(m，2H)，2.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，4H).
13C-NMR(DMSO)：158.5s，158.3s，156.1d，140.9s，139.7s，130.0d，122.7d，118.8d，117.9d，93.1s，66.7t，41.0t，27.0t，26.1t，22.8t.
MS：412(ES).
制备根据方法实施方案1a的中间产物
1a)制备[5-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-戊基]-氨基甲酸-叔丁基酯
将4.2ml(30.1mmol)的三乙胺添加至3.21g(14.5mmol)的3-硝基苯磺酰氯和3.0ml(14.4mmol)的N-Boc-1，5二氨基戊烷在50ml丙酮和15ml水中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去丙酮。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到5.00g(12.9mmol，相应于理论值的90％)淡黄色油状的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.49(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.88(m，2H)，6.72(t，1H)，2.82(m，4H)，1.32(m，15H).
1b)制备N-(5-氨基-戊基)-3-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000401
5.00g(12.9mmol)的[5-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-戊基]-氨基甲酸-叔丁基酯与15ml的三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌90分钟。蒸发浓缩反应混合物，并用饱和的NaHCO3溶液使残留物呈碱性。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到3.4g(11.8mmol，相应于理论值的91％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.49(m，2H)，8.19(dd，1H)，7.90(t，1H)，7.60(br，3H)，2.73(m，4H)，1.35(m，6H).
1c)制备N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-3-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000402
将1.2g(5.3mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在30ml乙腈中的溶液添加至1.5g(5.2mmol)的N-(5-氨基-戊基)-3-硝基-苯磺酰胺在50ml乙腈中的溶液内。反应混合物与1.0ml(7.2mmol)的三乙胺混合，然后在室温下搅拌17小时。添加水(50ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯2∶1，Flashmaster II)。得到1.5 g(3.1mmol，相应于理论值的60％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.49(m，2H)，8.19(m，2H)，7.88(m，2H)，7.68(t，1H)，3.30(m，2H)，2.79(m，2H)，1.45(m，4H)，1.21(m，2H).
MS：478(ES).
1d)制备3-氨基-N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-苯磺酰胺
Figure C0381979000411
使300mg(0.63mmol)的N-[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-3-硝基-苯磺酰胺在6ml乙醇中的溶液与600mg的氯化锡(II)混合，并在70℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物小心地添加至冰水中，并用使饱和NaHCO3溶液其呈碱性。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(乙酸乙酯/己烷4∶1)。得到112mg(0.25mmol，相应于理论值的40％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.20(s，1H)，7.70(br，1H)，7.31(br，1H)，7.15(t，1H)，6.94(m，1H)，6.85(m，1H)，6.71(m，1H)，5.52(s，2H)，3.30(m，2H)，2.71(m，2H)，1.45(m，4H)，1.21(m，2H).
MS：448(ES).
实施例1.1
制备15-溴-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物
Figure C0381979000421
方法A
通过喷雾泵在2.5小时内将200mg(0.48mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(9.0ml/1.0ml/0.3ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液内。再回流3小时后，关闭油浴，并在室温下搅拌反应溶液过夜。过滤所形成的沉淀物，用水洗涤，然后真空干燥。得到112mg(0.31mmol)的产物。滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩。所形成的沉淀物用水洗涤并过滤。干燥后，得到另外45mg(0.12mmol)的产物。产物的总产量因此是157mg(0.41mmol，相应于理论值的85％)。
方法B
使450mg(1.00mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在9.5ml乙醇中的溶液与960mg的氯化锡(II)混合，然后在70℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物小心地添加至冰水中，并用1N NaOH溶液使其呈碱性。用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(乙酸乙酯/己烷4∶1)。得到72mg的粗产物。其与1N HCl混合，然后用乙酸乙酯萃取。由含水相中沉淀出无色固体。过滤该固体并干燥。得到20mg(0.05mmol，相应于理论值的5％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.45(s，1H)，9.07(s，1H)，8.35(br，1H)，8.18(s，1H)，7.78(t，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，1H)，3.44(m，2H)，3.28(m，2H)，1.82(m，2H).
MS：384(ES).
制备根据方法实施方案1a的中间产物
1e)制备3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺
Figure C0381979000431
在氩气中使1.35g(2.99mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在100ml四氢呋喃中的溶液于室温下与15ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。17小时后，使反应溶液重新与1ml的上述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌3小时。反应物用1N NaOH溶液呈碱性，然后过滤。滤饼重新分别用100ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/MeOH 95∶5，Flashmaster II)。得到624mg(1.48mmol，相应于理论值的49％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.21(s，1H)，7.63(t，1H)，7.38(t，1H)，7.13(t，1H)，6.97(m，1H)，6.83(m，1H)，6.71(m，1H)，5.53(s，2H)，3.30(m，2H)，2.75(m，2H)，1.65(m，2H).
实施例1.2
制备rac-15-溴-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphan-7-醇-4，4-二氧化物
通过喷雾泵在2.5小时内将150mg(0.34mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/水(9.0ml/1.0ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液内。再回流4小时后，关闭油浴，而反应溶液在室温下搅拌过夜。过滤所形成的沉淀物，用MeCN洗涤，然后真空干燥。得到125mg(0.31mmol，相应于理论值的91％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.65(br，1H)，9.03(s，1H)，8.41(br，1H)，8.22(s，1H)，7.93(m，1H)，7.46(m，2H)，7.34(m，1H)，4.14(m，1H)，3.94(dd，1H)，3.49(m，1H)，2.88(m，2H).
MS：402(ES).
制备根据方法实施方案1a的中间产物
1f)3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-苯磺酰胺
Figure C0381979000442
在氩气中使258mg(0.553mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在20ml四氢呋喃中的溶液于室温下与2.6ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。2小时后，使反应溶液重新与0.2ml的上述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌60分钟。反应物用1M NaOH溶液呈碱性，然后过滤。滤饼重新分别用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/MeOH 95∶5，Flashmaster II)。得到155mg(0.36mmol，相应于理论值的64％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.25(s，1H)，7.43(t，1H)，7.36(t，1H)，7.13(t，1H)，6.96(m，1H)，6.86(m，1H)，6.71(m，1H)，5.53(s，2H)，5.14(d，1H)，3.70(m，1H)，3.30(m，2H)，2.72(m，2H).
制备根据方法实施方案1b的中间产物
Figure C0381979000451
在上述通式中，R1、R5、B和m与通式I中所述的定义相同。
1g)制备[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]--氨基甲酸-叔丁基酯
Figure C0381979000461
使6.1g(26.6mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在100ml乙腈中的溶液顺序地与5.0g(28.7mmol)的N-boc-1，3-二氨基丙烷和4.5ml(32.4mmol)的三乙胺混合，然后在室温下搅拌3.5小时。反应物用200ml的乙酸乙酯稀释。用饱和NaCl溶液、柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到9.7g(26.6mmol，相应于理论值的100％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.22(s，1H)，7.63(t，1H)，6.79(t，1H)，3.30(m，2H)，2.94(m，2H)，1.63(m，2H)，1.35(s，9H).
1h)制备N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙烷-1，3-二胺盐酸盐
使5.0g(13.7mmol)的[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4--基氨基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁基酯在150ml乙腈中的溶液与25ml的4M盐酸二噁烷溶液混合，然后在室温下搅拌。4小时后，在旋转蒸发器中除去溶剂，而残留物在干燥炉中进行干燥。得到4.1g(13.7mmol，相应于理论值的100％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.26(s，1H)，7.95(m，5H)，3.42(m，2H)，2.79(m，2H)，1.96(m，2H).
MS：265(ES).
1i)制备N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000471
530mg(1.76mmol)的N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4--基)-丙烷-1，3-二胺盐酸盐和352mg(1.60mmol)的3-硝基苯磺酰氯在20ml丙酮/6ml水中的溶液在室温下与1ml的三乙胺混合。2.5小时后，在旋转蒸发器中除去有机溶剂。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到633 mg(1.41mmol，相应于理论值的87％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.48(m，2H)，8.19(m，2H)，8.00(t，1H)，7.88(t，1H)，7.63(t，1H)，3.30(m，2H)，2.88(t，2H)，1.67(m，2H).
实施例1.3
制备外消旋-15-溴-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclonaphane-8-甲醇-4，4-二氧化物盐酸盐
Figure C0381979000472
通过喷雾泵在3小时内将145mg(0.33mmol)的3-氨基N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-4-羟基-丁基]-苯磺酰胺在乙腈/甲醇/水(9.0ml/2.0ml/1.0ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.8ml)中的回流溶液内。再回流14小时后，在旋转蒸发器中除去约20ml乙腈。冷却后，抽滤出所形成的沉淀物，用水和二异丙基醚重新洗涤，然后干燥。得到97mg(0.22mmol，相应于理论值的67％)盐酸盐形式的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.22(s，1H)，8.99(m，1H)，8.19(s，1H)，7.69(t，1H)，7.40(m，3H)，6.95(br，1H)，4.04(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.19(m，1H)，1.61(m，1H).
MS：414(ES).
外消旋体通过手性HPLC被制备性地分离为对映体：
柱：Chiralpak AD(20μm)；250×60mm
洗脱剂：己烷/乙醇80/20+0.1％DEA
流速：100ml/min
检测器：UV 280 nm
温度：室温
保留值：对映体(+)：38.5min，1.3(+)-对映体
对映体(-)：59.1min，1.3(-)-对映体
实施例1.4
制备15-溴-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphan-35-胺-4，4-二氧化物
在室温下使46mg(0.11mmol)的1 5-溴-35-硝基-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物盐酸盐在1ml THF中的溶液与0.4ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。67小时后，再与0.2ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合，并再搅拌21小时。用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，然后通过Whatman过滤器进行过滤，接着蒸发浓缩。所形成的残留物由甲醇/二异丙基醚中重结晶。得到24mg(0.06mmol，相应于理论值的55％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.45(br，1H)，8.51(br，1H)，8.02(br，1H)，7.53(br，1H)，7.31(br，1H)，6.60(br，1H)，6.48(br，1H)，5.42(s，2H)，3.30(m，4H)，1.78(m，2H).
MS：399(ES)
实施例1.5
制备15-溴-35-硝基-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4-)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物盐酸盐
Figure C0381979000501
通过喷雾泵在2小时内将420mg(0.90mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-5-硝基-苯磺酰胺在乙腈/DMF(7.0ml/3.0ml)中的溶液添加至乙腈/4M盐酸溶液在二噁烷(150.0ml/2.5ml)中的回流溶液内。冷却后，抽滤所形成的沉淀物。蒸发浓缩滤液，并用甲醇消化残留物。得到151mg(0.36mmol，相应于理论值的40％)盐酸盐形式的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.68(s，1H)，9.51(s，1H)，8.15(m，4H)，8.02(m，1H)，3.41(m，4H)，1.83(m，2H).
MS：429(ES).
制备根据方法实施方案1a的中间产物
1j)制备3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-5-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000502
在室温下使602mg(1.28mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3，5-二硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液与4.2ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。2小时后，再与3.0ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合，并再搅拌16小时。用2N NaOH溶液使反应物呈碱性。滤饼重新用THF和水洗涤。在旋转蒸发器上除去滤液中的THF，而残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到440mg(0.95mmol，相应于理论值的74％)的产物。
MS：465(ES).
制备N-烷基衍生物
方法实施方案2
Figure C0381979000511
在上述通式中，R1、R3、R5、R8、B和m与通式I中的定义相同。
实施例2.0
制备15-溴-5-甲基-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物
Figure C0381979000521
在室温下使35mg(0.09mmol)的15-溴-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物在4ml DMSO中的溶液与6mg(0.15mmol)的60％氢化钠矿物油分散体混合，并搅拌10分钟。添加7μl的碘甲烷。4小时后，再与6mg的60％氢化钠矿物油分散体以及7μl的碘甲烷混合，并搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaCl溶液洗涤。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物用MTB醚消化。得到10mg(0.03mmol，相应于理论值的27％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.78(s，1H )，9.08(m，1H)，8.02(s，1H)，7.40(m，4H)，3.44(m，4H)，2.68(s，3H)，1.95(m，2H).
MS：398(ES).
制备4-氧代衍生物
方法实施方案3a
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例3.0
制备15-溴-9-氧杂-4-硫杂-2，5-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-4，4-二氧化物
Figure C0381979000532
通过喷雾泵在2小时内将30mg(0.07mmol)的3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]-苯磺酰胺在乙腈/DMSO(9.5ml/0.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(22.5ml/2.5ml/0.3ml)中的回流溶液内。另外16小时后，在旋转蒸发器中除去乙腈，并使残留物与1M NaHCO3溶液混合。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH9∶1)。得到8mg(0.02mmol，相应于理论值的30％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.23(s，1H)，9.08(m，1H)，8.41(s，1H)，7.88(br，1H)，7.36(m，3H)，4.58(m，2H)，3.30(m，2H)，2.07(m，2H).
MS：385(ES).
制备根据方法实施方案3a的中间产物
3a)制备N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]--3-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000541
使272mg(1.05mmol)的N-(3-羟基-丙基)-3-硝基-苯磺酰胺在5mlDMF中的溶液与49mg的60％氢化钠矿物油分散体(1.22mmol)混合，然后在室温下搅拌5分钟。其与220mg(0.97mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在5ml DMF中的溶液混合，并再搅拌2小时。反应物与饱和NaCl溶液混合，并接着用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1，Flashmaster II)。得到75mg(0.16mmol，相应于理论值的16％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.66(s，1H)，8.47(m，2H)，8.16(m，1H)，8.06(m，1H)，7.88(t，1H)，4.37(t，2H)，3.00(m，2H)，1.96(m，2H).
MS：451(ES).
3b)制备3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氧基)-丙基]-苯磺酰胺
Figure C0381979000551
在0℃下使70mg(0.16mmol)的N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶--4-基氧基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在5ml THF中的溶液与1.0ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。2小时后，反应溶液再与0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌1小时。用1N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后过滤。滤饼重新分别用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1，Flashmaster II)。得到32mg(0.08mmol，相应于理论值的49％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.67(s，1H)，7.49(t，1H)，7.12(t，1H)，6.96(m，1H)，6.81(m，1H)，6.68(m，1H)，5.54(s，1H)，4.39(m，2H)，2.96(m，2H)，1.87(m，2H).
MS：421(ES).
制备5-酰胺衍生物
方法实施方案4
Figure C0381979000561
在上述通式中，R1、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例4.0
制备N-叔丁基-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-15-酰胺-4，4-二氧化物
Figure C0381979000562
在氩气和室温下使150mg(0.32mmol)的2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺在10ml THF中的溶液与1.6ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。17小时后，反应溶液再与0.3ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌4小时。用1M NaOH溶液使反应物呈碱性，然后过滤。滤饼分别用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)重新洗涤2次。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。在蒸发浓缩期间，沉淀出无色固体，过滤并干燥。得到25mg(0.06mmol，相应于理论值的18％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.95(s，1H)，9.45(s，1H)，8.82(t，1H)，8.49(s，1H)，7.78(t，1H)，7.58(s，1H)，7.38(m，3H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，1.86(m，2H)
MS：405(ES)
制备根据方法实施方案4的中间产物
4a)制备2，4-二氯-嘧啶-5-羰基氯
Figure C0381979000571
在115℃下搅拌21.7g(139mmol)2，4-二羟基-5-甲酸-嘧啶、96.7g(463mmol)五氯化磷和33ml(348mmol)磷酰氯的悬浮液5小时。冷却后，反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩。形成的残留物通过真空蒸馏进行纯制(Kp 0.1mbar：68℃)。得到24.9g(117mmol，相应于理论值的84％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.11(s，1H)
4b)制备2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺
Figure C0381979000581
将24.85g(117.5mmol)的2，4-二氯-嘧啶-5-羰基氯在125ml THF中的溶液冷却至-15℃，缓慢地与13.2ml(124.5mmol)的叔丁胺和17.4ml(125.7mmol)的三乙胺在50ml THF中的溶液混合，使得反应混合物的℃保持低于-10℃。在-10℃下再搅拌2小时，然后撤除冷却浴，并在搅拌下将反应混合物加热至室温。1小时后，过滤所形成的沉淀物，并完全蒸发浓缩滤液。所得的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到14.01g(56.6mmol，相应于理论值的50％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.81(s，1H)，8.34(s，1H)，1.36(s，9H)
4c)2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺
在室温和搅拌下使0.95g(3.83mmol)的2，4-二氯-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺在6ml THF中的溶液与由1.00g(3.86mmol)的N-(3-氨基-丙基)-3-硝基-苯磺酰胺在9ml THF/0.55ml的三乙胺中构成的悬浮液混合。19小时后，抽滤所形成的沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。旋转蒸发滤液，而形成的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯2∶1，Flashmaster II)。得到0.79g(1.67mmol，相应于理论值的44％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.74(t，1H)，8.47(m，3H)，8.18(dd，1H)，8.04(t，1H)，7.98(s，1H)，7.85(t，1H)，3.30(m，2H)，2.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.36(s，9H)
制备5-氰基衍生物
方法实施方案5
Figure C0381979000591
在上述通式中，R1、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例5.0
制备15-氰基-4-硫杂-2，5，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3-(1，3)-benzenacyclononaphane 4，4-二氧化物
Figure C0381979000601
在氩气和室温下使100mg(0.25mmol)的N-[3-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液与1.2ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。3.5小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，并用1M NaOH溶液调节为碱性(pH13)，然后过滤。滤饼用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)和70ml的乙酸乙酯/MeOH/1N NaOH(40ml/20ml/10ml)重新洗涤。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。在蒸发浓缩期间，产物以无色固体的形式沉淀，然后过滤。得到30mg(0.09mmol，相应于理论值的36％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.29(s，1H)，9.29(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(br，1H)，7.78(br，1H)，7.38(m，3H)，3.30(m，4H)，1.85(m，2H)
MS：331(ES)
制备根据方法实施方案5的中间产物
5a)制备N-[3-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基苯磺酰胺
Figure C0381979000611
125mg(0.27mmol)的2-氯-4-[3-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲酸-叔丁基酰胺与4ml亚硫酰氯混合，然后在回流下搅拌19小时。反应混合物进行蒸发浓缩。与水和甲苯混合，然后在旋转蒸发器中蒸发至干。得到110mg(0.27mmol，相应于理论值的100％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.50(m，4H)，8.19(d，1H)，8.01(t，1H)，7.88(t，1H)，3.30(m，2H)，2.87(m，2H)，1.71(m，2H).
制备噻吩衍生物
方法实施方案6a
Figure C0381979000621
在上述通式中，R3和B与通式I中的定义相同。
实施例6.0
制备15-溴-4-硫杂-2，5，8-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3-(4，2)-thiophenacyclooctaphane-4，4-二氧化物
Figure C0381979000622
通过喷雾泵在2小时内将170mg(0.41mmol)的4-氨基-亚苯硫基-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺在乙腈/水(12.0ml/1.5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(64ml/7ml/0.8ml)中的溶液内。添加完成后，反应混合物再回流搅拌6小时。冷却后，在旋转蒸发器中除去溶剂，残留物与2N NaOH混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物由MeOH/二异丙基醚中结晶。得到41mg(0.11mmol，相应于理论值的27％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48(br，1H)，7.38(d，1H)，7.08(t，1H)，2.91(m，4H)
MS：376(ES)
制备根据方法实施方案6a的中间产物
6a)制备4-硝基-噻吩-2-磺酰氯(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯(B)
在搅拌下缓慢地将25g(137mmol)的噻吩-2-磺酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液滴加至98ml浓硫酸中。反应混合物在4℃下搅拌2小时，然后添加至冰中。用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发浓缩。得到24g(105mmol，相应于理论值的77％)产物A和B的比例为2/1的混合物。
1H-NMR(DMSO)：8.63(d，1H，A)，7.93(d，1H，B)，7.54(d，1H，A)，7.18(d，1H，B)
6b)制备[2-(4-硝基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯(A)和[2-(5-硝基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯(B)
Figure C0381979000641
将2.8ml(20mmol)的三乙胺添加至2.27g(10mmol)由4-硝基-噻吩-2-磺酰氯和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯按2/1的比例组成的混合物以及1.64g(10mmol)的(2-氨基-乙基)-氨基甲酸-叔丁基酯在40ml丙酮和10ml水中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在旋转蒸发器中除去丙酮。添加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到2.65g(7.5mmol，相应于理论值的75％)化合物A和B按1/1比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)：9.02(d，1H，A)，8.85(t，1H)，8.15(m，2H)，8.02(d，1H，A)，7.63(d，1H，B)，6.78(m，2H)，2.92(m，8H)，1.40(s，18H).
6c)制备4-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(B)
Figure C0381979000642
2.65g(7.54mmol)[2-(4-硝基-噻吩-2-磺酰基-氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯和[2-(5-硝基-噻吩-2-s-ulfonyl氨基)-乙基]-氨基甲酸-叔丁基酯按1/1的混合物与9ml的TFA混合，然后在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩，然后与水和1N NaOH(pH 13)混合。用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/MeOH 1∶1)。所得的粗产物放入3ml乙腈中，并与1.37g(3mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶/1ml的三乙胺(7mmol)在3ml乙腈中的溶液混合。16小时后，反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩，而剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯2∶1，Flashmaster II)。得到0.87g(1.97mmol，相应于理论值的26％)区域异构体A和B按10/6比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)：8.98(d，1H，A)，8.50(t，1H，B)，8.32(t，2H，A)，8.20(s，2H，A+B)，8.05(d，1H，B)，7.98(d，1H，A)，7.63(m，3H，A+B)，3.47(m，4H，A+B)，3.20(m，4H，A+B)
MS：4.42(ES)
6d)4-氨基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺
Figure C0381979000651
在氩气和室温下使600mg(1.35mmol)由4-硝基-噻吩-2-磺酸[2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[2-(5-溴-2-氯--嘧啶-4-基氨基)-乙基]-酰胺(10/6)组成的混合物在40ml THF中的溶液与6.4ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。46小时后，反应溶液再与2.0ml所述的Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌7小时。用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后过滤。滤饼重新分别用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶4)。得到178mg(0.43mmol，相应于理论值的32％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.21(s，1H)，7.82(t，1H)，7.65(t，1H)，7.03(d，1H)，6.31(d，1H)，5.21(br，2H)，3.44(m，2H)，3.02(m，2H).
MS：412(ES)
制备根据方法实施方案6b的中间产物
Figure C0381979000661
在上述通式中，R3和B与通式I中的定义相同。
6e)制备4-硝基-噻吩-2-磺酸-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺(A)和5-硝基-噻吩-2-磺酸-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-酰胺
在室温下使995mg(3.3mmol)的N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙烷-1，3-二胺盐酸盐和700mg(3.1mmol)4-硝基-噻吩-2-磺酰氯和5-硝基-噻吩-2-磺酰氯按1/1的比例的混合物在40ml丙酮/10ml水中的溶液与2ml(14.4mmol)的三乙胺混合。15分钟后，在旋转蒸发器上除去有机溶剂。与150ml的乙酸乙酯混合，并用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到860mg(1.9mmol，相应于理论值的62％)产物A和B按1/1比例的混合物。
1H-NMR(DMSO)：9.00(d，1H，A)，8.39(t，1H)，8.20(m，4H)，8.12(d，1H，B)，8.02(d，1H，A)，7.68(t，1H)，7.61(d，1H，B)，3.30(m，4H)，2.90(m，4H)，1.75(m，4H).
制备氧杂-phanes并引入氨磺酰基
在上述通式中，R3、R8、R9和B与通式I中的定义相同。
实施例7.0
制备15-溴-N，N′-二甲基-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34，36-二磺酰胺
Figure C0381979000681
在冷却(4℃)下小心地使10ml氯磺酸与75mg的五氯化磷混合。添加60mg(0.18mmol)的15-溴-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物小心地添加至冰水中，并搅拌1小时。抽滤出所形成的固体，并放入1ml的THF中，与2ml的甲基胺乙醇溶液混合，然后在室温下搅拌12小时。蒸发浓缩反应混合物，而剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇1∶1)。得到8mg(0.02mmol，相应于理论值的10％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.43(s，1H)，9.17(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(q，1H)，7.72(t，1H)，7.15(q，1H)，4.55(br，2H)，3.42(br，2H)，2.45(m，6H)，1.91(m，4H).
MS：521(ES).
实施例7.1
制备15-溴-4-氧杂-2，9-二氮杂-[(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane
Figure C0381979000691
通过喷雾泵在4.5小时内将295mg(0.79mmol)的[4-(3-氨基-苯氧基)-丁基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺在乙腈/水(18ml/2ml)中的溶液添加乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(105ml/12ml/1.4ml)中的溶液内。再回流60分钟后，关闭油浴，而反应溶液在室温下搅拌过夜。用2N NaOH使反应混合物呈碱性，并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物用甲醇消化。得到65mg(0.19mmol，相应于理论值的24％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.31(s，1H)，8.82(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37(br，1H)，7.02(t，1H)，6.63(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.34(br，2H)，3.30(m，2H)，1.85(m，4H).
MS：335(ES).
制备根据方法实施方案7的中间产物
7a)制备2-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure C0381979000692
将9.67g(70mmol)的碳酸钾添加至6.96g(50mmol)的3-硝基苯酚在500ml DMF中的溶液内，然后在室温下搅拌10分钟。与14.1g(50mmol)的2-(4-溴-丁基)-异吲哚-1，3-二酮混合，并在60℃下搅拌4小时。冷却后，与混合水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。得到17.2g(50mmol，相应于理论值的100％)的产物。
1H-NMR(CDCl3)：7.85(m，3H)，7.70(m，3H)，7.40(t，1H)，7.18(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.80(m，2H)，1.95(m，4H).
7b)制备4-(3-硝基-苯氧基)-丁基胺
使17.0g(50mmol)的2-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮在1000ml乙醇中的溶液与25ml的肼混合，并在70℃下搅拌2小时。冷却后，抽滤所形成的沉淀物，而滤液进行旋转蒸发。将残留物放入二氯甲烷中。重新过滤，并完全蒸发浓缩滤液。得到5.8g(28mmol，相应于理论值的56％)的产物。
1H-NMR(CDCl3)：7.79(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.39(t，1H)，7.20(dd，1H)，4.03(m，2H)，2.79(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H).
7c)制备(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺
Figure C0381979000711
在4℃和搅拌下使2.28g(10mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.4ml的三乙胺(10mmol)在32ml乙腈中的溶液与2.1g(10mmol)的4-(3-硝基-苯氧基)-丁基胺在5ml乙腈中的溶液混合。12小时后，用乙酸乙酯稀释并过滤。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，而剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1，Flashmaster II)。得到2.7g(7mmol，相应于理论值的70％)的产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.11(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.44(t，1H)，7.20(dd，1H)，5.62(br，1H)，4.11(m，2H)，3.62(m，2H)，1.92(m，4H)
7d)制备4-(3-氨基-苯氧基)-丁基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺
在氩气和室温下使401mg(1.00mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺在30ml THF中的溶液与4.5ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。3.5小时后，反应溶液再与0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌12小时。用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后过滤。滤饼重新分别用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1，Flashmaster II)。得到300mg(0.81mmol，相应于理论值的81％)的产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.10(s，1H)，7.03(t，1H)，6.36(m，3H)，5.66(br，1H)，3.97(m，2H)，3.60(m，2H)，1.86(m，2H).
MS：371(ES)
制备磺酰胺-氧杂-Cyclophanes
方法实施方案8a
Figure C0381979000721
在上述通式中，R1、R3、R8、R9、B和m与通式I中的定义相同。
实施例8.0
制备15-溴-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺
Figure C0381979000731
通过喷雾泵在3.5小时内将66mg(0.15mmol)的4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-苯磺酰胺在乙腈/水/2-丁醇(8ml/1ml/1ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液内。再回流16小时后，反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩。用1N NaOH使反应物呈碱性(pH 13)，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物用己烷和叔丁基甲基醚消化。得到55mg(0.13mmol，相应于理论值的87％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.70(s，1H)，9.10(d，1H)，8.06(s，1H)，7.49(m，2H)，6.82(s，2H)，6.67(dd，1H)，4.45(br，2H)，3.40(m，2H)，1.85(m，4H)
MS：414(ES).
制备根据方法实施方案8a的中间产物
8a)制备2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺(A)和4-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-y-l氨基)-丁氧基]-2-硝基-苯磺酰胺(B)
Figure C0381979000741
分批地将402mg(1.01mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(3-硝基-苯氧基)-丁基]-胺引入至4ml冰冷的氯磺酸(冷却：冰/甲醇)中，然后在室温下搅拌3小时。在搅拌下将反应物小心地添加至冰水中。抽滤所形成的沉淀物，放入丙酮中，然后与浓氨水混合。在室温下再搅拌2小时，而反应物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩。与混合水并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到190mg(0.40mmol，相应于理论值的40％)的产物A和110mg(0.23mmol，约相应于理论值的23％)的产物B。
2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺(A)：
1H-NMR(DMSO)：8.25(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(m，2H)，7.72(br，1H)，7.35(br，2H)，4.34(m，2H)，3.42(m，2H)，1.82(m，4H).
MS：480(ES)
4-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-2-硝基-苯磺酰胺(B)：
1H-NMR(DMSO)：8.22(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(t，1H)，7.67(s，2H)，7.51(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.16(m，2H)，3.45(m，2H)，1.73(m，4H).
MS：480(ES)
8b)制备4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-苯磺酰胺
Figure C0381979000751
在氩气和室温下使160mg(0.33mmol)的2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁氧基]-4-硝基-苯磺酰胺在10ml THF中的溶液与1.4ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。4小时后，反应溶液再与0.2ml的所述Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌14小时。用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后过滤。滤饼分别重新用50ml的乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)洗涤2次。在旋转蒸发器中蒸发浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇9∶1；Flashmaster II)。得到70mg(0.81mmol，相应于理论值的47％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.22(s，1H)，7.73(t，1H)，7.36(d，1H)，6.44(s，2H)，6.27(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.04(m，2H)，3.45(m，2H)，1.76(m，4H)
MS：450(ES)
实施例8.1
制备15-溴-N-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺
Figure C0381979000761
在室温下使40mg(0.096mmol)的15-溴-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-34-磺酰胺在1ml DMF中的溶液与0.02ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，并搅拌过夜。除去溶剂，而剩余的残留物用MTB醚消化。得到40mg(0.085，相应于理论值的88％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.70(s，1H)，8.98(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.53(m，1H)，7.45(t，1H)，6.69(m，1H)，4.35(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(s，3H)，2.88(s，3H)，1.80(m，4H).
MS：469(ES).
制备根据方法实施方案8b)的磺酰胺-氧杂-Cyclophanes
Figure C0381979000771
在上述通式中，R1、R3、B和m与通式I中的定义相同。
实施例8.2
制备(S)-15-溴-8-(羟基甲基)-4-氧杂-2，9-二氮杂-1-(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane-3(4)-磺酰胺
Figure C0381979000772
S-对映体
通过喷雾泵在2.5小时内将90mg(0.17mmol)的(S)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羟基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亚甲基-苯磺酰胺在乙腈/MeOH/水(8ml/2ml/1ml)的溶液与乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液混合。再回流16小时后，反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩。用饱和NaHCO3溶液使反应物呈碱性，并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物用叔丁基甲基醚消化。得到62mg(0.14mmol，相应于理论值的83％)的S-对映体产物。
1H-NMR(DMSO)：9.79(s，1H)，8.53(br，1H)，8.11(s，1H)，7.52(m，1H)，6.83(s，2H)，6.68(m，1H)，6.43(d，1H)，4.98(t，1H)，4.60(m，1H)，4.12(m，1H)，3.81(m，1H)，3.62(m，2H)，2.18(m，1H)，2.02(m，1H)，1.64(m，2H).
MS：444(ES).
可类似于以上步骤制备R-对映体，其中应使用(R)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羟基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亚甲基-苯磺酰胺作为起始物。
制备根据方法实施方案8b)的中间产物
8c)制备N-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺
在室温下使5.0g(19.9mmol)的2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰氯在丙酮/水(60ml/15ml)中的溶液与2.9ml的三乙胺和2.2ml的叔丁基胺混合。5小时后，除去丙酮，而残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀HCl溶液以及饱和NaCl溶液洗涤，然后由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。所得的粗产物由乙酸乙酯中重结晶。得到4.2g(14.6mmol，相应于理论值的73％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.03(m，1H)，7.95(m，2H)，7.48(s，1H)，4.05(s，3H)，1.08(s，9H).
8d)制备2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺
使8.1g(28.1mmol)的N-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺与350ml的三氟乙酸混合，并在室温下搅拌20小时。除去三氟乙酸，而剩余的残留物用乙酸乙酯消化。得到5.0g(21.6mmol，相应于理论值的77％)的产物。乙酸乙酯相进行蒸发浓缩，所得的残留物进行色谱纯制(DCMtEtOH 95∶5，Flashmaster II)。得到另外0.84g(3.6mmol，相应于理论值的13％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：7.95(m，3H)，7.45(s，2H)，4.03(s，3H).
MS：233(ES).
8e)制备N-二甲基氨基亚甲基-2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000792
在室温下使5.0g(21.5mmol)的2-甲氧基-4-硝基-苯磺酰胺在15mlDMF中的溶液与3.5ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，然后搅拌2.5小时。反应物添加至5％KHSO4的冰水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的粗产物用乙酸乙酯消化。得到5.6g(19.4mmol，相应于理论值的90％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.29(s，1H)，8.04(m，1H)，7.90(m，2H)，3.99(s，3H)，3.24(s，3H)，2.93(s，3H).
MS：288(ES).
8f)制备N-二甲基氨基亚甲基-2-羟基-4-硝基-苯磺酰胺
在室温下使2.82g(9.8mmol)的N-二甲基氨基亚甲基-2-甲氧基4-硝基-苯磺酰胺在70ml DCM中的溶液缓慢地与13ml的1M三溴化硼在DCM中的溶液混合。5小时后，再添加3ml的所述1M三溴化硼在DCM中的溶液，并再搅拌16小时。反应物与MeOH和二异丙基醚混合。抽滤所形成的沉淀物，用EtOH和二异丙基醚洗涤，然后干燥。得到1.94g(7.1mmol，相应于理论值的72％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：11.55(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(m，1H)，7.70(m，2H)，3.19(s，3H)，2.91(s，3H).
MS：274(ES).
8g)制备(S)-{4-[2-(二甲基氨基亚甲基-氨磺酰基)-5-硝基-苯氧基]-1-羟基甲基-丁基}-氨基甲酸-叔丁基酯
在0℃下将1.20g(6.9mmol)的DEAD在10ml THF中的溶液滴加至1.57g(5.75mmol)的N-二甲基氨基亚甲基-2-羟基-4-硝基-苯磺酰胺、1.26g(5.75mmol)的(S)-2-boc-氨基-戊烷-二醇和1.80g(6.9mmol)三苯基膦在30ml THF中的反应混合物中。24小时，首先添加另外0.20g(1.1mmol)的DEAD。5小时后，再与0.28g(1.1mmol)的三苯基膦混合，并搅拌68小时。最后，添加0.2g(1.1mmol)的DEAD，并再搅拌22小时。反应物进行蒸发浓缩，二残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 95∶5，FlashmasterII)。得到0.71g(1.50mmol，相应于理论值的26％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.21(s，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，6.60(d，1H)，4.65(t，1H)，4.19(m，2H)，3.42(m，3H)，3.22(s，3H)，2.93(s，3H)，1.73(m，4H)，1.39(s，9H).
MS：475(ES).
8h)制备2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羟基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亚甲基-4-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000821
在室温下使212mg(0.45mmol)的(S)-{4-[2-(di甲基氨基亚甲基-氨磺酰基)-5-硝基-苯氧基]-1-羟基甲基-丁基}-氨基甲酸-叔丁基酯在5ml乙腈中的溶液与0.75ml的4M盐酸二噁烷溶液混合。4小时后，反应物进行蒸发浓缩，并得到盐酸盐形式的2-(4-氨基-5-羟基-戊基氧基)-N-二甲基氨基亚甲基-4-硝基-苯磺酰胺。
所得产物在4ml乙腈中的溶液接着在室温下与110mg(0.48mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在4ml乙腈中混合。添加0.13ml的三乙胺，然后搅拌过夜。反应物进行蒸发浓缩，而残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH95∶5，Flashmaster II)。得到152mg(0.27mmol，相应于理论值的60％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，8.04(m，1H)，7.89(m，2H)，7.18(d，1H)，4.89(t，1H)，4.21(m，3H)，3.51(m，2H)，3.19(s，3H)，2.89(s，3H)，1.78(m，4H).
MS：565(ES).
8i)制备(S)-4-氨基-2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基-氨基)-5羟基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亚甲基-苯磺酰胺
Figure C0381979000831
在氩气和室温下使145mg(0.30mmol)的2-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-羟基-戊基氧基]-N-二甲基氨基亚甲基-4-硝基-苯磺酰胺在20ml THF中的溶液与2.0ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液混合。2小时后，反应溶液再与0.3ml的Ti(III)Cl溶液混合，并再搅拌18小时。反应物用乙酸乙酯稀释，然后用1N NaOH溶液调节为碱性。分离各相，并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(DCM/甲醇9∶1；Flashmaster II)。得到90mg(0.17mmol，相应于理论值的56％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.39(m，1H)，7.17(d，1H)，6.11(m 2H)，5.79(s，2H)，4.89(t，1H)，4.20(m，1H)，3.88(m，2H)，3.51(m，2H)，3.11(s，3H)，2.85(s，3H)，1.75(m，4H).
MS：535(ES).
方法实施方案8c
Figure C0381979000841
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例8.3
制备15-溴-4-氧杂-2，8-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，2)-benzenacyclooctaphane
通过喷雾泵在3小时内将145mg(0.41mmol)的[3-(2-氨基-苯氧基)-丙基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺在乙腈(10ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(45ml/5ml/0.6ml)中的回流溶液中。添加完成后，反应溶液再搅拌回流16小时。反应物进行蒸发浓缩，而残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 95∶5；Flashmaster II)。得到81mg(0.25mmol，相应于理论值的61％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78(br，1H)，7.07(m，3H)，6.86(m，1H)，4.22(m，2H)，3.30(m，2H)，1.79(m，2H).
MS：321(ES).
制备根据方法实施方案8c的中间产物
8j)制备(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺
Figure C0381979000851
在氩气和0℃下使1.06g(4.0mmol)的3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙烷-1-醇、0.65g(4.8mmol)的2-硝基-苯酚和1.25g(4.8mmol)的三苯基膦在30ml THF中的溶液与0.8ml的DEAD混合。在搅拌下将反应混合物加热至室温。20小时后，旋转蒸发反应物，而残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯3∶1，Flashmaster II)。得到1.15g(3.0mmol，相应于理论值的74％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.22(s，1H)，7.88(m，2H)，7.63(m，1H)，7.33(m，1H)，7.09(m，1H)，4.21(m，2H)，3.54(m，2H)，2.03(m，2H).
MS：387(ES).
8k)制备[3-(2-氨基-苯氧基)-丙基]-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-胺
Figure C0381979000852
在室温下使500mg(1.29mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺在20ml THF中的溶液与6.0ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液混合。21小时后，添加另外2.0ml所述的Ti(III)Cl溶液。在4小时(3.0ml)或16小时(4.0ml)后重新添加所述的Ti(III)Cl溶液。再6小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH溶液使其呈进行。在Celite上过滤，而滤饼用乙酸乙酯洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到290mg(0.81mmol，相应于理论值的62％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.25(s，1H)，7.83(t，1H)，6.78(m，1H)，6.63(m，2H)，6.49(m，1H)，4.69(s，2H)，3.96(m，2H)，3.58(m，2H)，2.03(m，2H).
MS：357(ES).
实施例8.4
制备15-溴-4-氧杂-2，8-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，2)-benzenacyclooctaphane-34-磺酰胺
Figure C0381979000861
使200mg(0.42mmol)的4-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-硝基-苯磺酰胺在14ml THF中的溶液与3ml大约10％的Ti(III)Cl在20-30％盐酸中的溶液混合，并在室温下搅拌19小时。根据TLC检测，在184小时的过程中，总共分批添加另外9ml所述的Ti(III)Cl溶液。用使2N NaOH溶液反应物呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(Na25O4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH95∶5)。得到62mg(0.14mmol，相应于理论值的33％)的产物。
将所得的产物溶解在5ml乙腈中，并通过喷雾泵在2小时内添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(30ml/3ml/0.4ml)中的回流溶液内。反应物再回流搅拌16小时。冷却后，抽滤所形成的沉淀物并用乙腈和水洗涤。得到13mg(0.03mmol，相应于理论值的8％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.53(s，1H)，8.97(m，1H)，8.25(s，1H)，7.67(m，2H)，7.30(m，3H)，4.31(m，2H)，3.35(m，2H)，1.88(m，2H).
MS：400(ES).
制备中间产物
8l)4-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙氧基]-3-硝基-苯磺酰胺
Figure C0381979000871
分批地将398mg(1.02mmol)的(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(2-硝基-苯氧基)-丙基]-胺添加至4ml冰冷的氯磺酸中。搅拌反应物2.5小时，然后小心地将反应混合物滴加至冰中。抽滤形成的固体，用水洗涤并干燥。所得的粗产物溶解在20ml丙酮中，与3ml的氨水(33％)混合，然后在室温下搅拌1小时。反应物进行蒸发浓缩，与乙酸乙酯混合，然后用水洗涤。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到223mg(0.48mmol，相应于理论值的47％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.29(m，1H)，8.24(s，1H)，8.02(m，1H)，7.85(t，1H)，7.47(m，3H)，4.29(t，2H)，3.55(m，2H)，2.04(m，2H).
MS：466(ES).
制备酰胺衍生物
方法实施方案9
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m与通式I中的定义相同。
实施例9.0
制备  15-溴-2，5，10-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclodecaphan-4-酮
Figure C0381979000882
通过滴液漏斗在2小时内将440mg(1.1mmol)的3-氨基-N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-苯酰胺在乙腈/DMF/水(25ml/5ml/5ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(150ml/10ml/2ml)中的回流溶液内。再回流3小时后，将反应物从油浴中撤除。冷却后抽滤所形成的沉淀物并用水和二异丙基醚洗涤。得到38mg(0.10mmol，相应于理论值的9％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.45(s，1H)，8.40(m，3H)，8.25(s，1H)，7.40(m，3H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，1.48(m，4H).
MS：363(ES).
制备根据方法实施方案9的中间产物
9a)制备N-(4-氨基-丁基)-3-硝基-苯甲酰胺
Figure C0381979000891
使2.27g(6.72mmol)的[4-(3-硝基-苯甲酰基氨基)-丁基]-氨基甲酸-叔丁基酯与混合9ml的三氟乙酸混合，并在室温下搅拌3小时。将反应物小心地添加至2N NaOH溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。所得的粗产物由乙醇/二异丙基醚中重结晶。得到519mg(2.19mmol，相应于理论值的33％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.95(m，1H)，8.65(s，1H)，8.86(m，1H)，8.78(m，1H)，7.72(m，1H)，3.30(m，2H)，3.04(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H).
MS：238(ES).
9b)制备N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基-]-3-硝基-苯甲酰胺
Figure C0381979000892
在0℃和搅拌下使502mg(2.2mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和0.4ml的三乙胺(2.3mmol)在2.5ml乙腈中的溶液与547mg(2.3mmol)的N-(4-氨基-丁基)-3-硝基-苯甲酰胺混合。反应物在室温下搅拌过夜。抽滤所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥。得到574mg(1.3mmol，相应于理论值的61％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.87(t，0.1H)，8.65(m，1H)，8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.18(s，1H)，7.76(m，2H)，3.35(m，4H)，1.55(m，4H).
MS：427(EI).
9c)制备3-氨基-N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-苯甲酰胺
Figure C0381979000901
在室温下使568mg(1.32mmol)的N-[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺在15ml THF中的溶液与9ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。21小时后，用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，与乙酸乙酯混合，然后在Celite上过滤。滤饼用重新洗涤乙酸乙酯。滤液的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到447mg(1.12mmol，相应于理论值的85％)的产物。
MS：398(ES).
制备脲衍生物
方法实施方案10
Figure C0381979000911
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m与通式I中的定义相同。
例10.0
制备  15-溴-2，4，6，10-四氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclodecaphan-5-酮
Figure C0381979000912
通过喷雾泵在2小时内将265mg(0.66mmol)的1-(3-氨基-苯基)-3-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-脲在乙腈/二噁烷/水(8ml/1ml/1ml)中的溶液添加至乙腈/水/4M盐酸溶液在二噁烷(70ml/5ml/1ml)中的回流溶液内。再回流18小时后，用2N NaOH使反应物呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。所得的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 9∶1)。所得的粗产物由MeOH中重结晶。得到7mg(0.02mmol，相应于理论值的3％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.31(s，1H)，8.79(m，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.27(t，1H)，7.05(t，1H)，6.72(m，1H)，651(m，1H)，6.43(m，1H)，3.48(m，2H)，3.14/m，2H)，1.65(m，2H).
13C-NMR(DMSO)：158.6s，157.8d，156.1s，155.5s，141.6s，140.9s，129.0d，112.7d，112.2d，110.3d，92.1s，38.3t，36.3t，30.3t.
MS：363(ES).
制备根据方法实施方案10的中间产物
10a)制备{3-[3-(3-硝基-苯基)-脲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁基酯
在0℃下使3.35g(19.2mmol)的N-boc-1，3-二氨基丙烷在50ml EtOH中的溶液分批地与3.15g(19.2mmol)的3-硝基苯基异氰酸酯混合。在室温下搅拌反应物过夜，然后在旋转蒸发器中蒸发浓缩。与混合DCM并用水洗涤。有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到6.4g(18.9mmol，相应于理论值的98％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.11(s，1H)，8.48(m，1H)，7.71(m，1H)，7.65(m，1H)，7.48(t，1H)，6.82(t，1H)，6.32(t，1H)，3.12(m，2H)，2.95(m，2H)，1.55(m，2H)，1.38(s，9H).
MS：339(CI).
10b)制备1-(3-氨基-丙基)-3-(3-硝基-苯基)-脲
Figure C0381979000931
使6.4g(18.9mmol)的{3-[3-(3-硝基-苯基)-脲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁基酯与22ml的三氟乙酸混合，并在室温下搅拌2小时。除去溶剂，反应物与NaHCO3溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。得到4.4g(18.5mmol，相应于理论值的97％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.46(s，1H)，8.55(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.48(m，1H)，6.88(t，1H)，3.30(m，2H)，2.75(m，2H)，1.72(m，2H).
MS：239(ES).
10c)制备1-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-(3-硝基-苯基)-脲
Figure C0381979000932
使1.6g(6.7mmol)的1-(3-氨基-丙基)-3-(3-硝基-苯基)-脲在30ml乙腈中的溶液与1.6g(7.0mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在10ml乙腈中的溶液混合。添加2.0ml的三乙胺，然后在室温下搅拌90分钟。用乙酸乙酯(150ml)稀释，然后用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。剩余的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到1.7g(4.0mmol，相应于理论值的60％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.08(s，1H)，8.52(m，1H)，8.21(s，1H)，7.70(m，3H)，7.46(t，1H)，6.38(t，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，1.72(m，2H).
10d)制备1-(3-氨基-苯基)-3-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-脲
在室温下使1.71g(3.98mmol)的1-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-(3-硝基-苯基)-脲在50ml THF中的溶液与30ml的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液混合。24小时后，添加另外5ml所述的15％Ti(III)Cl在约10％盐酸中的溶液。再6小时后，用2N NaOH溶液使反应物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相由Whatman过滤器中过滤并蒸发浓缩。所得的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 9∶1)。得到850mg(2.13mmol，相应于理论值的54％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，1H)，6.82(t，1H)，6.68(m，1H)，6.50(m，1H)，6.06(m，2H)，4.94(s，1H)，3.30(m，2H)，3.31(m，2H)，1.67(m，2H).
MS：399(ES).
二官能非环状前体的闭环
方法实施方案11
Figure C0381979000942
A、B、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、m和n具有如通式I所述的定义。U和V代表诸如-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H等的基团。
环闭环或者合成大环化合物也可类似于抑制方法来进行((a)Roxburgh，C.J.Tetrahedron 1995，51，9767.(b)Meng，Q.Top.Curr.Chem.1991，161，107.(c)Paterson，I.Tetrahedron 1985，41，3569.(d)Masamune，S.Angew.Chem.1977，89，602.(e)Nicolaou，K.C.Tetrahedron 1977，33，683.(f)Ruggli，P.Liebigs Ann.Chem.1912，92)。
通过Mitsunobu反应的闭环
Figure C0381979000951
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m与通式I中的定义相同。
用Mitsunobu反应进行大环化合物的合成是众所周知的，并可参见以下文献：(a)Xue，C.-B.J.Med.Chem.2001，44，2636；(b)Steggich，W.Tet.Lett.1991，32，5781；(c)Mitsunobu，O.Synthesis 1981，1。
实施例12.0
制备15-溴-4-氧杂-2，9-二氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane
Figure C0381979000961
在搅拌和40℃下于3小时内将108mg(0.31mmol)的3-[5-溴-4-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚在THF/N-甲基吗啉(9ml/1ml)中的溶液添加至710mg(2.7mmol)的三苯基膦和481mg(2.8mmol)的DEAD在100ml THF中的混合物内。再30分钟后，反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发浓缩。添加水后，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所形成的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇9∶1)，而所得的粗产物用异丙基醚消化。得到17mg(0.05mmol，相应于理论值的17％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.18(s，1H)，9.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(t，1H)，6.31(dd，1H)，3.30(m，4H)，1.90(m，4H).
MS：334(EI).
制备根据方法实施方案12的中间产物
12a)制备4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1-醇
Figure C0381979000962
在0℃下使2.28g(10.0mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.7ml(12.0mmol)的三乙胺在10ml乙腈中的溶液与1.1ml(12.0mmol)的4-氨基-丁醇混合。除去冰浴，在搅拌下缓慢地将反应混合物加热至室温。16小时后，过滤出所形成的沉淀物。滤液进行完全蒸发浓缩，然后用二异丙基醚消化。得到2.74g(9.8mmol，相应于理论值的98％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.19(s，1H)，7.72(t，1H)，4.45(br，1H)，3.38(m，4H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H).
MS：279(EI).
12b)3-[5-溴-4-(4-羟基-丁基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯酚
Figure C0381979000971
使327mg(3.0mmol)的3-氨基苯酚和864mg(3.1mmol)的4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁烷-1-醇在9ml乙腈中的反应混合物与0.75ml的4M盐酸二噁烷溶液混合，然后搅拌回流过夜。冷却后，过滤反应混合物，滤液完全蒸发浓缩。所得的油状物由乙酸乙酯/乙醇中重结晶。过滤固体，然后溶解在水中。添加三乙胺，由此使溶液呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到444mg(1.2mmol，相应于理论值的40％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.18(s，1H)，9.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.19(m，2H)，6.99(m，2H)，6.32(m，1H)，4.45(t，1H)，3.40(m，4H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H).
MS：352(ES).
通过大环内酰胺化反应进行环闭合
方法实施方案13
Figure C0381979000981
在上述通式中，R1、R3、R5、B和m具有与通式I所述相同的定义，而NHZ代表以下基团：
大环内酰胺的合成根据标准方法来进行((a)Xue，C.-B.J.Med.Chem.2001，44，2636.(b)Jackson，F.W.J.Org.Chem.2002，67，4882)。
实施例13.0
制备15-溴-2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)和2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B)
Figure C0381979000991
使300mg(0.57mmol)的3-[4-(5-苄基氧基羰基氨基-戊基氨基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸在甲醇/二氯甲烷(40ml/5ml)中的溶液与混合350mg的Pd/C(10％)混合，然后在低压装置中氢化150分钟。反应混合物在Celite上进行过滤，然后完全蒸发浓缩。剩余的残留物溶解在DMF/甲醇/水(10.0m/1.0ml/0.2ml)中，然后通过喷雾泵在2小时内添加至410mg(2.2mmol)的EDC、330mg(2.2mmol)的HOBt和0.25ml的N-甲基吗啉在200ml DMF中的溶液内。72小时后，蒸发浓缩反应混合物并与水混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相用洗涤水，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。形成的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇1∶1)。得到35mg(0.09mmol，相应于理论值的16％)的15-溴-2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)以及13mg(0.04mmol，相应于理论值的7％)的2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B)。
15-溴-2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(A)：
1H-NMR(DMSO)：9.45(s，1H)，8.81(s，1H)，8.12(t，1H)，7.98(s，1H)，7.20(m，4H)，3.30(m，4H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(m，2H).
MS：376(ES).
2，5，11-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacycloundecaphane-4-酮(B)：
1H-NMR(DMSO)：9.21(s，1H)，8.97(s，1H)，8.10(t，1H)，7.72(d，1H)，7.38(t，1H)，7.25(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(dd，1H)，5.84(d，1H)，3.30(m，2H)，3.17(m，2H)，1.75(m，2H)，1.53(m，2H)，1.30(m，2H).
MS：298(ES).
制备根据方法实施方案13的中间产物
13a)制备[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基-]-氨基甲酸-苄基酯
Figure C0381979001001
在0℃下使860mg(3.8mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶和1.2ml(8.5mmol)的三乙胺在6ml乙腈中的溶液与1.0g(3.7mmol)的(5-氨基-戊基)-氨基甲酸-苄基酯混合。撤除冰浴，在搅拌下将反应混合物缓慢加热至室温。60小时后，与水混合，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。形成的残留物进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到1.2g(2.8mmol，相应于理论值的77％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：8.21(s，1H)，7.72(t，1H)，7.35(m，5H)，7.23(t，1H)，4.99(s，2H)，3.30(m，2H)，2.97(m，2H)，1.47(m，4H)，1.27(m，2H).
MS：427(ES).
13b)制备3-[4-(5-苄基氧基羰基氨基-戊基氨基)-5-溴-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
Figure C0381979001011
在回流下搅拌1.20g(2.8mmol)的[5-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-戊基]-氨基甲酸-苄基酯和0.37g(2.7mmol)的3-氨基苯甲酸在乙腈/水(8ml/1.5ml)中的反应混合物20小时。旋转蒸发反应混合物，而剩余的残留物进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇9∶1，Flashmaster II)。得到1.27g(2.4mmol，相应于理论值的86％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.03(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(m，2H)，7.56(d，1H)，7.30(m，7H)，4.98(s，2H)，3.35(m，2H)，2.98(m，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，4H).
MS：528(CI).
制备氮杂-phane衍生物
方法实施方案14
Figure C0381979001021
在上述通式中，R1、R5、R11、B和m与通式I中的定义相同。
实施例14.0
制备15-溴-4-甲磺酰基-2，4，9-三氮杂-1(2，4)-pyrimidina-3(1，3)-benzenacyclononaphane
Figure C0381979001031
A溶液of 160mg(0.33mmol)of N-(3-{[4-(5-溴-2-氯-pyri-midin-4-基氨基)-丁基]-methane磺酰基-氨基}-苯基)-乙酰胺in 10ml乙腈isadded via a spray pump within 3 hours to a refluxing溶液乙腈/水/4M盐酸溶液in二噁烷(40ml/10ml/1ml).After the addition is completed，反应物is stirred under reflux for another 16小时，and then the organic solvent isdrawn off.It与混合乙酸乙酯and washed with dilute NaHCO3溶液.合并的有机相are concentrated by evaporation，and残留物that is obtained iswashed with乙酸乙酯，MeOH and水.After the drying，81mg(0.20mmol，相应于理论值的63％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.38(s，1H)，8.16(m，1H)，7.97(s，1H)，7.23(m，2H)，6.99(m，1H)，6.92(m，1H)，3.64(m，2H)，3.16(m，2H)，3.06(s，3H)，1.77(m，2H)，1.60(m，2H).
MS：412(ES).
制备中间产物
14a)N-(3-{[4-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丁基]-甲磺酰基-氨基}-苯基)-乙酰胺
Figure C0381979001041
在室温和常温用60mg(0.26mmol)的氧化铂(IV)对460mg(1.56mmol)的N-{3-[(3-氰基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-苯基}-乙酰胺在25ml乙醇和0.5ml浓HCl中进行氢化5小时。反应物进行过滤并蒸发浓缩。所得的残留物与355mg(1.56mmol)的5-溴-2，4-二氯-嘧啶在15ml乙腈中的溶液混合。滴加0.45ml的三乙胺，并在室温下搅拌16小时。反应物进行蒸发浓缩，而所得的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 95∶5)。得到330mg(0.67mmol，相应于理论值的43％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.03(s，1H)，8.21(s，1H)，7.69(t，1H)，7.55(m，2H)，7.29(m，1H)，7.03(m，1H)，3.60(t，2H)，3.30(m，2H)，2.97(s，3H)，2.03(s，3H)，1.57(m，2H)，1.36(m，2H).
MS：490(ES).
14b)N-{3-[(3-氰基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-苯基}-乙酰胺
Figure C0381979001051
在0℃下使510mg(2.35mmol)的N-[3-(3-氰基-丙基胺)-苯基]-乙酰胺在10ml吡啶中的溶液逐滴地与0.21ml的甲磺酰氯混合，然后在室温下搅拌24小时。TLC检测后，再与0.1ml的甲磺酰氯混合，并再搅拌3天。反应物用乙酸乙酯稀释并用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。得到469mg(1.60mmol，相应于理论值的68％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：10.11(s，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，1H)，7.11(m，1H)，3.68(t，2H)，3.02(s，3H)，2.51(m，2H)，2.04(s，3H)，1.67(p，2H).
MS：321(ES).
14c)N-[3-(3-氰基-丙基胺)-苯基]-乙酰胺
Figure C0381979001052
在室温下使3.18g(21.2mmol)的N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺在100ml乙腈中的溶液与1.9ml(19.0mmol)的4-溴丁酸腈和2.6ml的三乙胺混合，然后在回流下搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释并用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3溶液以及饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。所得的残留物进行色谱纯制(DCM/EtOH 95∶5)。得到0.56g(2.35mmol，相应于理论值的12％)的产物。
1H-NMR(DMSO)：9.66(s，1H)，6.98(m，2H)，6.72(m，1H)，6.26(m，1H)，5.69(t，1H)，3.04(m，2H)，2.62(t，2H)，2.02(s，3H)，1.82(p，2H).
MS：218(ES).
按照以上描述的方法实施方案还制备了以下化合物：
Figure C0381979001071
Figure C0381979001081
Figure C0381979001091
本领域技术人员可以认识到，上述方法并没有描述所有可能用于制备本发明产物的的方法。在本领域技术人员的已知技术常识的基础上，相关的方法对于他们是显而易见的。另外，制备方法不仅限于按照该顺序来进行。本申请中描述的而且对于合成方法必须的化学转化和保护基已描述在现有技术中，特别是在以下文献中：：R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)，T.W.Greene und P.G.M.Wurtz，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995).
类似于以上描述的方法实施方案以及对于本领域技术人员显而易见的技术方案可制备以下上述：
Figure C0381979001101
有关磺酰亚按(sulfoximine)衍生物的额外合成要求描述在以下文献中：a)M.Regglin，C.Zur，Synthesis，2000，1，1-64.b)S.L.Huang，D.Swem，Phosphorous and Sulfur，1976，1，309-314.c)S.Oae，K.Harada，K.Tsujihara，N.Furukawa，Int.J.Sulfur Chem.，Part A，2，1，49-61.d)S.G.Pyne，Sullfr Reports，12，1，57-93。
Figure C0381979001111
Figure C0381979001121
Figure C0381979001131
Figure C0381979001141
Figure C0381979001151
Figure C0381979001161
Figure C0381979001171
Figure C0381979001181
类似于WO 02/096888的186-191页中描述的方法，仲醇或叔醇衍生物由伯醇通过氧化/Grignard反应来制备。对于氧化反应，TPAP氧化反应是合适的(参见：S.V.Ley，Synthesis，1994，639)。例如B.H.Gilman在Methoden der Org.Chem.(有机化学方法)(Houben-Weyl)，1973，Vol.13/2a，p.49中给出了有关Grignard反应的综述。
对制备相应衍生物提供进一步信息的其他文献在具体的实施例中以其他相关文献的形式列出。
以下实施例将描述本发明化合物的生物作用，但本发明的范围绝不仅限于这些实施例中。
实施例1
CDK1/CycB激酶实验
从ProQinase GmbH，Freiburg购得的由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK1-和CycB-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS是由Sigma公司购得的。
在各种浓度的测试物质(0μm，以及0.01-100μm的范围)存在下，CDK1/CycB(200ng/测量点)在22℃下于实验缓冲液(50mmol的tris/HClpH 8.0、10mmol的MgCl2、0.1mmol的原钒酸钠、1.0mmol的二硫苏糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的33P-γ ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亚砜)中温育15分钟。添加EDTA溶液(250mmol，pH 8.0，14μl/测量点)，由此使反应停止。
对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未掺入的33P-ATP。滤纸条在70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLexTM A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃下烘烤1小时。在γ-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量(底物磷酸化)。
实施例2
CDK2/CycE激酶实验
从ProQinase GmbH，Freiburg购得的由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK2-和CycE-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS是由Sigma公司购得的。
在各种浓度的测试物质(0μm，以及0.01-100μm的范围)存在下，CDK2/CycE(50ng/测量点)在22℃下于实验缓冲液(50mmol的tris/HClpH 8.0、10mmol的MgCl2、0.1mmol的原钒酸钠、1.0mmol的二硫苏糖醇、0.5μm的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的33P-γ ATP、0.05％NP40、12.5％二甲基亚砜)中温育15分钟。添加EDTA溶液(250mmol，pH 8.0，14μl/测量点)，由此使反应停止。
对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未掺入的33P-ATP。滤纸条在70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLexTM A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃下烘烤1小时。在γ-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量(底物磷酸化)。
实施例3
VEGF受体-2激酶实验
重组VEGF受体酪氨酸激酶-2是以GST融合蛋白的形式由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的。用作激酶底物的Poly-(Glu4Tyr)购自于Sigma Company。
在各种浓度的测试物质(0μm，以及0.001-30μm的范围)存在下，VEGF受体酪氨酸激酶(90ng/测量点)在22℃下于实验缓冲液(40mmol的tris/HCl pH 5.5、10mmol的MgCl2、1mmol的MnCl2、3μmol的原钒酸钠、1.0mmol的二硫苏糖醇、8μmol的三磷酸腺苷(ATP)、27μgpoly-(Glu4Tyr)/测量点、0.2μCi/测量点的33P-γATP、1％二甲基亚砜)中温育10分钟。添加EDTA溶液(250mmol，pH 7.0，10μl/测量点)，由此使反应停止。
对于每个反应溶液，取10μl施加在P30滤纸条(Wallac Company)上，对滤纸条进行洗涤3次共10分钟，每次都在0.5％的磷酸中，由此除去未掺入的33P-ATP。滤纸条在70℃下干燥1小时后，用闪烁剂条(MeltiLexTM A，Wallac Company)将其覆盖，然后在90℃下烘烤1小时。在γ-放射测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量。IC50值由抑制剂浓度来测定，其是在除去空白阅读(EDTA终止的反应)后将磷酸掺入量抑制为未被抑制的***量的50％时所需要的浓度。
实施例4
增殖实验
将经培养的人肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，相对于ATCC HTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；HCT116，人直肠癌细胞ATCC CCL-247；DU 145，激素依赖性人***癌细胞，ATCC HTB-81；MaTu-MDR，激素依赖性、多药物耐受性人乳腺癌细胞，EPO-GmbH，Berlin)以5000细胞/测量点的浓度铺板在96孔多滴定板上，该板在200μl相应的生长介质中。24小时后，一个板的细胞(0点板)用结晶紫染色(如以下所述)，同时其他板的介质用新的培养基(200μl)替换，在该新的培养基中添加了各种浓度的测试物质(0μm，以及0.01-30μm的范围；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。细胞在有测试物质存在的情况下培养4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖：在室温下添加20μl/测量点的11％戊二醛溶液共15分钟，由此固定细胞。用水洗涤固定的细胞3次后，所述板在室温下干燥。添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(添加乙酸将pH设定为3)，由此使细胞着色。用水洗涤着色细胞3次后，所述板在室温下干燥。将添加100μl/测量点的10％乙酸溶液，由此使染料溶。在595nm的波长下用光度计测定消光。使0点板的消光测量值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光测量值(＝100％)标准化，由此计算细胞的生长百分数。
表I
    实施例   CKD2/CycEIC50[nM]   CKD1/CycBIC50[nM]   VEGF-R2IC50[nM]   MCF7IC50[nM]
    1.0     420     200     1.1
    1.1     140     20     40     0.2
    1.2     510     40     2.6
    1.3     23     28     ＜10     1.0
    1.3(+)对映体     23     69     0.9
    1.4     11     0.4
    1.5     28     69     0.9
    3.0     160     50     89     1.6
    5.0     300
    8.0     130     80     140     1.3
    10.0     120     3600     6
    14.4     250     1700     4.0
    14.15     130     1500     1.3
    14.6     320     90     0.7
    14.8     200
    14.10     65     190     1.9
    14.11     2400     200     0.75
    14.16     4400     300     ＞10
    14.18     30     80     370     2.1
从该表的结果可以清楚地证实，根据本发明的大环嘧啶化合物是显著的CDK-和VEGF受体抑制剂或CDK1-或CDK2抑制剂或VEGF受体抑制剂。与CDK1和/或CDK2和/或VEGF对比的活性解释了本发明物质的细胞作用。因此，本发明的大环化合物明显优于已知的化合物。
表II
    实施例 抑制IC50[nM]     增殖IC50[nM]
    CDK2/CycE     MCF7     H460   HCT116   DU145   MaTu-ADR
    1.0     420     1.1     1.8     1.3     2.0     0.7
    1.1     140     0.2     0.3     0.2     2.2     0.12
    1.3     23     1.0     1.7     0.9     2.9     2.8
    1.4     0.4     0.2     ＜0.1     0.7     0.1
    1.5     0.9     0.6     0.4     1.3     0.6
    7.1     2400     4
    8.0     130     1.3     0.5     0.4     0.5     0.4
    13.0A     7000     30
    13.0B     ＞10000
    14.2     5000
    14.4     2000
    14.6     320     0.7     0.7     0.5     1.7     0.3
    14.10     0.3     0.1     0.1     0.4
    14.11     2400     0.75     0.9     0.7     0.9     1.3
    14.15     1500     1.3     1.2     1.0     1.2     1.3
    1.3(+)对映体     23     0.9     2.1     1.4     4     4
无需进一步说明，相信本领域技术人员可在使用上述描述的情况下完全利用本发明。上述优选的具体实施方案仅是用于说明目的，而绝非是对本发明范围的限制。
在上述实施例中，所有温度都是未经校正的摄氏度，而所有的份和百分比都是以重量为基础的，除非另有说明。
在此引用的所有申请、专利以及出版物的整个内容、以及于2002年8月21日递交的相应德国专利申请10239042.8和于2003年9月26日滴加的美国临时专利申请60/413,444的整个内容，都在此并入作为参考。
通过替代常规或具体描述的本发明的反应剂和/或操作条件，上述实施例都可类似成功地被重复。
本领域技术人员可以从以上描述中容易地确定本发明的本质特征，而且在不偏离其精神和范围的情况下，还可对本发明做各种改变和改进以适应各种用途和条件。

Claims (21)

1、通式I的化合物及其非对映体、对映体和盐：
A代表C6-C12亚芳基或具有5-14个环原子的亚杂芳基，
B代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-(CH2)pSO3R8取代的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、或C6-C12-亚芳基，
X和Y相互独立地代表氧、硫或代表基团-NR11-、-NR11(CH2)-、-CONR8-、-SO2NR8-、-S(O)2N(COR8)-、-NR8SO2-、或-NR8CONR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、卤素、硝基、C1-C6烷基或代表基团-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、-NR8R9、-NR8COR9、-S(O)2NR8R9、-S(O)2N＝CH-NR8R9、-CO2H、-CO2R8、或-CONR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基、或-CONR8R9，
R4代表氢，
R6、R7、R8、R9、R10和R11相互独立地代表氢或代表C1-C10烷基、C2-C10烯基、-N(C1-C6烷基)2、或-SO2(C1-C6烷基)，
m代表0-8，
n代表1，以及
p代表0-6。
2、如权利要求1所述的通式(I)的化合物及其非对映体、对映体和盐，其中
A代表亚苯基或亚噻吩基。
3、如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物及其非对映体、对映体和盐，其中：
A代表亚苯基或亚噻吩基，
B代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-(CH2)pSO3R8取代的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基或C6-C12亚芳基，
X和Y相互独立地代表氧或基团-NR11-、-NR11(CH2)-、-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
R1和R5相互独立地代表氢、卤素、硝基、C1-C6烷基或-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，
R4代表氢，
R8、R9和R11相互独立地代表氢或C1-C10烷基，
m代表0-4，以及
p代表0-6。
4、如权利要求1-3之一所述的通式(I)的化合物及其非对映体、对映体和盐，其中：
A代表亚苯基，
B代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亚烷基、亚环己基或亚苯基，
X代表氧或代表基团-CONR8-、-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
Y代表氧或代表基团-NR11-，
R1和R5相互独立地代表氢、氨基、卤素、硝基、C1-C6烷基，或代表基团-NR8R9、-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表氢、卤素、氰基、C1-C10烷基或-CONR8R9，
R4代表氢，
R8、R9和R11相互独立地代表氢或甲基或异丁基，
m代表0-4，以及
p代表0-6。
5、如权利要求1-4之一所述的通式(I)的化合物及其非对映体、对映体和盐，其中：
A代表亚苯基，
B代表任选在一个或者多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6羟基烷基或-(CH2)SO3R8取代的C1-C12亚烷基，
X代表氧或基团-SO2NR8-或-NR8CONR9-，
Y代表基团-NR11-，
R1和R5相互独立地代表氢、氨基、卤素、硝基或基团-S(O)2NR8R9，
R2代表氢，
R3代表卤素或氰基，
R4代表氢，
R8、R9和R11分别代表氢，以及
m代表0-4。
6、如权利要求1-3之一所述的通式(I)的化合物及其非对映体、对映体和盐，其中：
A代表亚噻吩基，
B代表C1-C12亚烷基，
X代表基团-SO2NR8-，
Y代表基团-NR11-，
R3代表卤素，
R1、R2、R4、R5、R8、R9和R11分别代表氢，
m代表0-2。
7、制备如权利要求1-6之一所述的通式I化合物的方法，其特征在于，
a)用合适的酸使通式VIII的化合物环合成通式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n与通式I中所述的定义相同，而L代表离去基团，或者
b)通式(IX)的非环状前体首先在合适的溶剂和还原剂中于0℃至回流温度下进行还原
Figure C038197900006C1
其中R1、R3、R4、R5、X、Y、A、B、m和n与通式I中所述的定义相同，而L代表离去基团，然后中间形成的胺接着环合为通式I的化合物。
8、通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其非对映异构体、对映体和盐：
Figure C038197900006C2
Figure C038197900007C1
其中R1、R2、R3、R5、R5、R8、R11、A、B和m与权利要求1-6之一所述的通式I中所述的定义相同，而D代表-NH2、-NAc或-NO2，q代表1-12，U代表基团-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F、-SO3H或
Figure C038197900008C1
W代表基团-OH-OH、-CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-SO2Cl、-SO2F或-SO3H。
9、如权利要求8所述的通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物及其非对映异构体、对映体和盐，其中：A代表亚苯基或亚苯硫基。
10、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼疾病、自身免疫疾病、化疗引发的脱发和粘膜炎、Crohn氏病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、神经组织损伤、病毒感染，用于在球管治疗后、在血管修复中或者在使用机械装置如管状结构固定膜以使血管敞开后抑制血管的再闭合，作为免疫抑制剂用于支持无疤痕愈合、老年性角化病以及接触性皮炎。
11、如权利要求10所述的应用，其中癌症定义为实体瘤、肿瘤或转移瘤生长、卡波济肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；关节炎定义为类风湿关节炎；眼疾病定义为糖尿病性视网膜炎和新血管性青光眼；自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；纤维变性疾病定义为肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；心血管疾病定义为狭窄如管状结构固定膜诱发的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；肾疾病定义为肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、血栓形成微血管综合症、性移植物排异反应和肾小球病；慢性神经变性疾病定义为Huntington病、肌萎缩性侧索硬化、Parkinson病、AIDS痴呆和Alzheimer病；急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
12、一种药物，其包含至少一种如权利要求1-6之一所述的化合物。
13、如权利要求12所述的药物，其是用于治疗癌症、血管纤维瘤、关节炎、眼疾病、自身免疫疾病、化疗引发的脱发和粘膜炎、Crohn氏病、子宫内膜异位、纤维变性疾病、血管瘤、心血管疾病、感染性疾病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、神经组织损伤、病毒感染，用于在球管治疗后、在血管修复中或者在使用机械装置如管状结构固定膜以使血管敞开后抑制血管的再闭合，作为免疫抑制剂用于支持无疤痕愈合、老年性角化病以及接触性皮炎。
14、如权利要求13所述的药物，其中癌症定义为实体瘤、肿瘤或转移瘤生长、卡波济肉瘤、Hodgkin氏病和白血病；关节炎定义为类风湿关节炎；眼疾病定义为糖尿病性视网膜炎和新血管性青光眼；自体免疫性疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化；纤维变性疾病定义为肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化；感染性疾病定义为由单细胞寄生虫导致的疾病；心血管疾病定义为狭窄如管状结构固定膜诱发的再狭窄、动脉硬化和再狭窄；肾疾病定义为肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、血栓形成微血管综合症、性移植物排异反应和肾小球病；慢性神经变性疾病定义为Huntington病、肌萎缩性侧索硬化、Parkinson病、AIDS痴呆和Alzheimer病；急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤；以及病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型肝炎或丙型肝炎、以及HIV疾病。
15、一种药物组合物，其包含如权利要求1-6之一所述的化合物或如权利要求12-14之一所述的药物以及合适的制剂物质和载体。
16、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂的药物中的应用。
17、如权利要求16所述的应用，其中所述激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9。
18、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备作为糖原合成酶激酶的抑制剂的药物中的应用。
19、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备作为VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂的药物中的应用。
20、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备作为细胞周期蛋白依赖性激酶和VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂的药物中的应用。
21、如权利要求1-6之一所述的通式I化合物在制备用于肠道、非胃肠道和口服给药的药物制剂中的应用。
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