CN100348184C - 含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯的外用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种外用组合物及其制备方法。向高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯中添加芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯。在抑制氧气混入的环境下或利用抑制氧气混入的方法，向PV小于等于3.0、AV小于等于1.0、且官能上无臭味的高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯、或含有这些物质的油脂中，混合芝麻的抗氧化成分、抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯以及外用基剂，然后快速注入密封容器中。利用上述方法，能得到氧化稳定性提高、抑制高度不饱和脂肪酸氧化所引起的特有臭味的产生、抑制过氧化物生成的，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯的外用组合物。

Description

含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯的外用组合物
技术领域
本发明涉及氧化稳定性提高、抑制高度不饱和脂肪酸氧化所引起的特有臭味的产生、抑制过氧化物的生成的，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯的外用组合物。具体而言，本发明涉及氧化稳定性提高的，当适用于皮肤时避免产生臭味等由氧化引起的问题的外用组合物，该外用组合物通过向高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯中添加芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯而得到。本发明还涉及用于治疗皮肤的炎症性疾病的外用组合物。
本发明中的高度不饱和脂肪酸是具有3个或3个以上双键的脂肪酸。
本发明中的外用组合物是指外用医药品、外用医药部外品、化妆品等适用于皮肤的组合物。
「外用」是指适用于皮肤。
「医药品」是以用于人或动物的疾病的诊断、治疗或预防为目的的物质，「化妆品」是为了清洁、美化身体，增加魅力，改变容貌，或者保持皮肤或毛发健康而通过涂抹、散布及其他类似的方法使用于身体的物质，所谓对人体作用缓和的物质。「医药部外品」是介于上述两者之间的物质，是比化妆品效果明确、不引起副作用且能预防皮肤疾病的物质。在不使用这种定义的国家，以按照这些标准分类的物质作为对象。
背景技术
近年来，随着生活环境的变化和复杂化，或饮食生活的变化，过敏性皮肤疾病急剧增加。所述过敏性皮肤疾病包括过敏性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎等。针对这些过敏性皮肤疾病，以往利用各种治疗方法进行治疗，例如，通过改善生活环境和食物疗法来避免过敏原，使用抗过敏剂和类固醇剂等。但是，目前针对过敏性皮肤疾病还没有确立决定性的治疗方法，正期待得到具有未见副作用、安全而且充分的治疗效果的治疗药物。
二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸是主要含在鱼油中的高度不饱和脂肪酸，被发现具有预防高血压、防止皮肤老化等各种作用，作为促进健康的食品原料、医药品使用。期待这些脂肪酸具有针对过敏性疾病的治疗效果，实际上，已有关于利用二十碳五烯酸内服给药或涂布于皮肤能改善过敏性皮炎的报告(British Journal of Dermatology(1987)117：463-469；The Journal of MedicalInvestigation 1999 46：173-177)。
二十碳五烯酸(EPA)对各种过敏性疾病显示效果的作用，被认为是源于抗炎作用和免疫抑制作用。众所周知饮食对炎症细胞和免疫细胞膜上的脂肪酸组成有很大影响。尤其是高度不饱和脂肪酸构成的主要因素随来源于饮食的脂肪酸而变化，所以认为与炎症和免疫相关。花生四烯酸(AA)是***素和白三烯的前体，所以在炎症和免疫的控制中显示重要的作用。鱼油中含有EPA，鱼油的摄入引起细胞膜上AA和EPA的交换。这使AA衍生的介质减少。另外，EPA成为环氧合酶和脂氧合酶的基质，已经知道来源于EPA的代谢物和来源于AA的代谢物，具有不同的生理学作用。EPA对各种过敏性疾病的效果中，被期待的最大的效果是与来源于AA的介质相反的作用。而且EPA对免疫细胞的抑制效果已有各种报道。由于EPA效力不强，推测具有适度的免疫调节作用，几乎没有副作用，所以可以长期给药，期待作为慢性免疫疫病的基础治疗药物被应用。
高度不饱和脂肪酸，尤其是二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)由于具有各种生理活性，所以作为医药品、食品等被广泛应用，但由于含有高度不饱和脂肪酸的油脂类氧化稳定性非常低，所以作为医药品时，制成胶囊经口给药，作为食品时需要各种抗氧化剂、掩蔽剂等。但是，还没有完全的方法，其使用自然而然地例如在制品的种类、流通温度、添加量、保存方法等中有限制。期望适合作为外用剂、并且具有氧化稳定性的制剂。
关于EPA等作为抗过敏剂使用已进行各种讨论，并提出特许申请。但是，任意一个都没有达到实用化(特开平2-290812号公报、特开平6-62795号公报)。另外，EPA等作为外用剂使用的方法也有(特开平3-90046号公报、特开平8-109128号公报、特开平6-298642号公报、特开平7-112913号公报)，但也没有达到实用化。特开平5-58902号公报中记载了由EPA和芝麻油组成的过敏预防油脂组合物，但制成胶囊剂内服，仍然不是适合外用的具有抗氧化作用的物质。
为提高油脂的氧化稳定性，可以使用各种抗氧化剂。通过组合多种抗氧化剂，或通过添加抗氧化剂和磷酸、枸橼酸、抗坏血酸这样的增效剂提高抗氧化性。如果是植物油程度(脂肪酸的双键小于等于3个)，利用这些物质就能得到充分的实用性，但在鱼油这样的氧化稳定性极差的油脂(含有很多双键数目大于等于4的脂肪酸)的情况下，只使用通常考虑的抗氧化剂、增效剂的组合，氧化稳定性的提高是有限的。
由于芝麻油对氧化比较稳定，所以很早就知道芝麻中含有抗氧化成分，已知含有以芝麻酚为首的各种木酚素类等(特开昭58-132076号公报；《食の科学》，225(11)p.40～48(1996)；《食の科学》，225(11)p.32～36(1996))。
芝麻酚是被视为食品添加剂的含有油脂类和油脂的食品用抗氧化剂，但在鱼油这样的氧化稳定性极差的油脂中无效果(日本油脂株式会社；DHA高度精制抽出技術开发事业，平成4-8年度，《结果概要》，“DHA高度精製抽出技術研究組合”，P74-79(2002))，不作为用于提高鱼油的氧化稳定性使用。
另外，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物是被视为食品添加剂的含有油脂类和油脂的食品用抗氧化剂，但在鱼油这样的氧化稳定性极差的油脂中单独使用无效，即使与维生素E组合使用，其效果仍不充分。
为防止油脂氧化，各种抗氧化剂的组合使用被尝试。例如，特开2002-142673号公报公开了利用亲油性乳化剂将没食子酸、水溶性抗氧化剂以及油溶性抗氧化剂乳化成油包水型亲油性抗氧化剂。作为水溶性抗氧化剂可举出维生素C、枸橼酸、绿原酸及其衍生物、糖胺反应物、原花色素、黄酮衍生物、茶萃取物、葡萄种子萃取物以及芦丁，作为油溶性抗氧化剂可举出维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、芝麻酚、γ-米糠醇。
《日本營養·食糧學會志》，44(6)p.493-498(1991)，《日本營養·食糧學會志》，45(3)p.291-295(1992)，《日本營養·食糧學會志》，45(3)p.285-290(1992)中讨论比较了针对植物油脂中维生素E热分解的各种抗氧化剂的效果。在各种抗氧化剂中，含有芝麻酚和抗坏血酸酯并用的物质与其它抗氧化剂比较，并未见特别优异的效果。与高度不饱和脂肪酸(不饱和键大于等于3)在室温等保存时发生的氧化不同，本文献中以植物油(不饱和键小于等于3)在高温加热时油脂的氧化的效果作为对象，认为是由于对象物或条件不同所以未见芝麻酚和抗坏血酸酯并用的优异效果。另外，也考虑了抗氧化剂自身的热稳定性的影响。
尽管以上的芝麻酚、抗坏血酸或其酯都是已知的抗氧化剂，但还不知道其组合与其它抗氧化剂或其它抗氧化剂的组合比较具有显著的抗氧化作用。
外用剂由于薄薄地涂布于皮肤表面，与氧气接触面积大，很容易被氧化，而且要原样保持长时间，所以如果不被赋予比内服药更高的氧化稳定性则没有实用性。另外，附着在衣服上的EPA等不能通过普通的洗涤而洗脱掉，总有味道，作为药虽然有效，但在实际使用的情况下，在药剂的忍容性上存在问题。而且众所周知由于氧化产生的过氧化物对活体会产生有害的作用，所以抑制过氧化物的生成也是重要的课题。
在以往的外用剂中，作为合成抗氧化剂可以使用叔丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、乙氧基喹等。
发明内容
本发明的课题是提供氧化稳定性显著提高的含有高度不饱和脂肪酸、其盐、或其酯的外用组合物。即，课题是提供即使在适用于皮肤的情况下也能抑制由于氧化产生的臭味以及过氧化物的生成等的EPA等的含有高度不饱和脂肪酸的外用组合物。
本发明人员为提高油脂(含有很多高度不饱和脂肪酸的油脂，例如鱼油等水产动物油)的氧化稳定性，进行了各种研究，结果发现通过组合添加芝麻酚等芝麻的抗氧化成分与抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯、及维生素E，能显著提高油脂的氧化稳定性，进而完成了本发明。
本发明的要点是以下(1)～(15)所述的外用组合物及其制备方法。
(1)一种外用组合物，其中添加了作为抗氧化剂的芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯以及外用基剂，具有氧化稳定性。
(2)一种外用组合物，其中添加了作为抗氧化剂的至少一种芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯以及外用基剂，具有氧化稳定性，所述芝麻的抗氧化成分是通过使用电化学检测器的高效液相色谱检测，在洗脱时间为2.66、3.40、3.84、4.57、4.98、5.82、7.00、8.67、9.84、1 1.24、12.29、12.49、13.36、14.04、14.32、14.74、15.22、15.60、15.82、16.34、16.98、18.10、18.43、34.91分钟附近出现峰的成分。
(3)一种外用组合物，其中添加了作为抗氧化剂的芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯以及外用基剂，具有氧化稳定性，所述芝麻的抗氧化成分是芝麻、芝麻油或芝麻糟用溶剂、脂质、或乳化剂中的任一种单独或混合溶剂的萃取物。
(4)一种外用组合物，其中添加了作为抗氧化剂的芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯，含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯以及外用基剂，具有氧化稳定性，所述芝麻的抗氧化成分是含有选自芝麻酚、芝麻明酚(セサミノ一ル)(sesaminol)、表芝麻明酚(エピセサミノ一ル )(epysesaminol)、松脂醇、表松脂醇(エピヒノレジノ一ル)(epypinoresinol)、丁香树脂醇、芝麻素(サミン)(samine)、芝麻林酚(セサモリノ一ル )(sesamolinol)、2，3-二(4’-羟基-3’-甲氧基苯甲基)-2-丁烯-4-羟酸内酯中至少一种物质。
(5)如上述(1)至(4)所述的外用组合物，其中添加了抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯作为抗坏血酸脂肪酸酯。
(6)如上述(1)至(5)所述的外用组合物，其中添加了相对高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯可溶量或可溶量以上的过剩量的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯。
(7)如上述(1)至(6)所述的外用组合物，其中以粉末或固体物状态添加相对高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯可溶量或可溶量以上的过剩量的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯。
(8)如上述(1)至(7)所述的外用组合物，其中高度不饱和脂肪酸是含有二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中的任一种或一种以上的脂肪酸。
(9)如上述(1)至(8)所述的外用组合物，其中高度不饱和脂肪酸酯是高度不饱和脂肪酸作为构成成分的甘油三酸酯或高度不饱和脂肪酸的低级醇酯。
(10)如上述(1)至(8)所述的外用组合物，其中含有作为精制鱼油的高度不饱和脂肪酸酯。
(11)如上述(1)至(10)所述的外用组合物，其中进一步含有维生素E。
(12)如上述(1)至(11)所述的外用组合物，用于皮肤的炎症性疾病。
(13)如上述(1)至(12)任一项所述的外用组合物，其中作为外用基剂是使用白色软膏、白色凡士林、氧化锌软膏等的油脂型基剂，亲水软膏、精制羊毛脂、吸水软膏、尿素乳膏等乳剂型基剂(乳膏剂)中任一种的物质。
(14)如上述(13)所述的外用组合物，其中作为外用基剂是使用白色软膏、白色凡士林、尿素乳膏、氧化锌软膏中任一种的物质。
(15)一种外用组合物的制备方法，其特征在于，在抑制氧气混入的环境下，向过氧化值(PV)小于等于3.0meq/kg、酸值(AV)小于等于1.0，并且官能上无臭味的高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯、或含有这些物质的油脂中，混合芝麻的抗氧化成分、抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯以及外用基剂，然后快速注入密封容器中，所述外用组合物具有氧化稳定性，并且含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯。
(16)如上述(15)所述的制备方法，其中在抑制氧气混入的环境下是在惰性气体置换的环境下。
利用本发明能提供比以往含有高度不饱和脂肪酸的外用组合物氧化稳定性更优异的外用组合物。以往，能提供含有EPA等高度不饱和脂肪酸的外用医药品、外用医药部外品、化妆品，所述EPA等高度不饱和脂肪酸具有有效性，但同时因氧化产生的臭味而作为外用剂的实用化迟缓。本发明的组合物由于氧化稳定性优异，利用高度不饱和脂肪酸时，容易制备、能够保存，而且能增加高度不饱和脂肪酸的添加量。
附图说明
图1是表示试验例1的油脂的氧吸收量的图。
图2是表示试验例2的油脂的氧吸收量的图。
图3是表示试验例3的油脂的氧吸收量图。
图4是表示试验例4的油脂的氧吸收量的图。
图5是表示试验例5的油脂的氧吸收量的图。
图6是表示试验例6的芝麻糟萃取物1的使用电化学检测器的高效液相色谱图。
图7是表示试验例6的样品的氧吸收量随时间变化的图。
图8是表示试验例7的样品的丙二醛(マロンジアルデヒド)malondialdehyde)浓度随时间的变化的图。
图9是表示试验例7的样品的烯烃化合物类浓度随时间的变化图。
图10是表示试验例11的样品(0.5％芝麻酚)的氧吸收量和抗氧化剂的残留量随时间的变化图。
图11是表示试验例11的样品(1.0％芝麻酚)的氧吸收量和抗氧化剂的残留量随时间的变化的图。
图12是表示试验例11四天后追加抗坏血酸棕榈酸酯情况下的样品的氧吸收量和抗氧化剂的残留量随时间的变化图。
图13是表示试验例12的样品的PV随时间的变化图。
图14是表示试验例13的样品的氧吸收量随时间的变化图。
具体实施方式
本发明中的高度不饱和脂肪酸、其盐、或其酯是高度不饱和脂肪酸、高度不饱和脂肪酸的低级醇酯、以高度不饱和脂肪酸作为构成成分的甘油三酸酯等。具体可以例举：含有大量二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等的鱼油等水产动物油、及其酯化后的二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯等。另外，高度不饱和脂肪酸是指不饱和度大于等于3的脂肪酸。作为不饱和度大于等于3的高度不饱和脂肪酸可以例举α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等。另外，本发明的高度不饱和脂肪酸类包含这些脂肪酸的甲酯、乙酯、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯等酯型衍生物。
二十碳五烯酸是碳原子数为20、双键数为5的不饱和脂肪酸的总称，作为天然产物，是指双键位置在5，8，11，14，17，且全部为顺式的直链5元不饱和n-3系列脂肪酸。二十二碳六烯酸是在4，7，10，13，16，19位置处具有顺式双键的碳原子数为22的直链六烯酸。这些来源于天然产物的EPA、DHA以其自身或其甘油酯等衍生物包含在天然油脂，尤其是金枪鱼、鲣、青花鱼、沙丁鱼、鳕等水产物油脂中。
本发明如果是含有上述不饱和度大于等于3的高度不饱和脂肪酸的油脂的原料，可以使用任何物质。作为含有高度不饱和脂肪酸的油脂的原料可以是来源于沙丁鱼、青花鱼、秋刀鱼、金枪鱼、鲣等的海产鱼、来源于微生物的脂质、磷虾、虾等甲壳类、鱼油、动植物油、遗传因子重组体植物油等。
将含有上述不饱和度大于等于3的高度不饱和脂肪酸的油脂通过冻凝处理(wintering)、酶处理等，能浓缩高度不饱和脂肪酸。或者将含有上述不饱和度大于等于3的高度不饱和脂肪酸的油脂变成与脂肪酸或醇形成的酯，再进行蒸馏处理、尿素加成处理、柱处理、酶处理、超临界二氧化碳处理等，能浓缩高度不饱和脂肪酸。
由于本发明的抗氧化剂不能还原已经氧化的物质，所以添加抗氧化剂之前，所使用的高度不饱和脂肪酸、其盐、或其酯必须在进行脱胶、脱酸、脱色、除臭等处理以去除氧化物后的状态下使用。精制程度优选PV小于等于3.0meq/kg、AV小于等于1.0、且官能上无臭味。
在本发明外用剂中含有的以高度不饱和脂肪酸为构成成分的油脂类的酸败中，具有加水分解产生的物质和氧化产生的物质。由于氧化生成氢过氧化物的分解产物，例如，大豆油氧化产生丙醛(プロピオンアルデヒド)、2-戊烯醛、正己醛、乙醛、巴豆醛等。鱼油中具有令人不快的嗅味的物质是高度不饱和脂肪酸的氧化产物，其发出特有的腥味。在含有不饱和脂肪酸的鱼油、大豆油、亚麻籽油、菜籽油等精制油中，即使氧化最初也会产生令人不快的嗅味以及发生色泽的劣质化。此现象称为反胃(モドリ)。脱色植物精制油的颜色的反胃(モドリ)是由维生素E的氧化产物，苯并二氢吡喃-5，6-醌引起的。本发明是抑制高度不饱和脂肪酸的这些氧化物质，在氧化稳定性低的动物油中观察到特别显著的效果。
作为本发明中所用的芝麻的抗氧化成分可以使用芝麻中含有的酚型的各种抗氧化物质。具体可以例举芝麻酚、芝麻明酚(セサミノ一ル)(sesaminol)、表芝麻明酚(エピセサミノ一ル)、松脂醇、表松脂醇(エピヒノレジノ一ル)(epypinoresinol)、丁香树脂醇、芝麻素(サミン)(samine)、芝麻林酚(セサモリノ一ル)(sesamolinol)、2，3-二(4’-羟基-3’-甲氧基苯甲基)-2-丁烯-4-羟酸内酯。图6的HPLC色谱图的峰是利用电化学检测器检测到的峰，分别表示抗氧化成分。芝麻中含有很多像这样的抗氧化成分。芝麻酚等成分单独使用时显示充分的效果，混合使用时显示更强的抗氧化作用。芝麻的这些抗氧化成分可以单独使用，也可以几个组合使用。
所以，本发明中所用的芝麻的抗氧化成分可以是芝麻经高度精制后的物质，也可以是除了以轻度精制的芝麻酚为首的抗氧化成分外还含有芝麻衍生物质、芝麻木酚素类、维生素E类等的物质。另外也可以是化学合成的物质。并且，如果芝麻油特有的味道不构成问题，即使芝麻油原样也可以直接使用。
具体而言，能从芝麻籽、芝麻油或榨过芝麻油的芝麻脱脂糟中萃取上述抗氧化成分。也可以从芝麻油除臭时作为被蒸馏成分的糟粕中得到。从增加抗氧化成分考虑，优选煎炒芝麻，但不经煎炒的芝麻中也含有一定量的抗氧化成分，也可以使用。从芝麻籽中萃取时，优选压榨除去作为主要成分的中性脂质，或利用己烷等非极性溶剂除去。芝麻油可以照原样直接使用，但由于中性脂质的绝对含量高，抗氧化成分所占比例小，所以用途受到限制。
作为本发明芝麻的萃取物，如果是能萃取图6 HPLC的峰表示的抗氧化成分的方法，无论何种溶剂、脂质、乳化剂萃取的物质都可以使用。具体而言就是可以利用一氧化二氮、丙酮、乙醇、乙基甲基酮、丙三醇、醋酸乙酯、醋酸甲酯、二乙基醚、环己烷、二氯甲烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，2-三氯乙烷、二氧化碳、1-丁醇、2-丁醇、丁烷、1-丙醇、2-丙醇、丙烷、丙二醇、己烷、甲醇等有机溶剂和甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯等脂质、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯等乳化剂萃取芝麻、芝麻油或芝麻糟而得到。然后蒸馏除去溶剂，再次溶于有机溶剂等，通过用水分配以除去水溶性成分、过滤除去不溶性成分等的操作能浓缩抗氧化成分。
本发明中抗氧化剂的添加量根据使用的基剂和保存条件、保存期限而有所增减。关于芝麻的抗氧化剂的添加量，在芝麻酚的情况下，如果添加相对高度不饱和脂肪酸0.5％或其以上则有效。相对高度不饱和脂肪酸抗坏血酸脂肪酸酯的可溶量是不超过0.1％左右，但由于过剩添加能提高抗氧化作用的持续性，所以能根据目的而适当增加。例如，含有5％的添加有1.0％芝麻酚和0.5％抗坏血酸棕榈酸酯的高度不饱和脂肪酸的外用组合物，得到在常温下能保存1年时间的制品。
本发明所用的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯可以使用抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯等抗坏血酸脂肪酸酯。除此以外，还可以使用抗坏血酸盐等，但优选对脂质溶解性高的物质。
通常，油脂中添加抗氧化剂时以可溶量添加。如果过量添加，有不溶物存在，制品被视为有异物混入的次品，而且从功能上考虑，即使过剩添加，如果不溶解也没有意义。
但是，本发明人员发现了并用芝麻的抗氧化成分和抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯的量的关系，如试验例11～12所示，芝麻的抗氧化成分，芝麻酚即使同量，如果有过剩的抗坏血酸脂肪酸酯存在，则其抗氧化作用也持续。过剩量的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯可以以粉末状态混入，也可以以固体状态混入，都有效。但使用粘度高的基剂的情况下，由于自动扩散迟缓，有必要以微粉状态进行均一混合。作为外用剂时，不言而喻不优选对使用感觉有影响的粗粉。
通过添加本发明的芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯使氧化稳定性提高的油脂，即使单独使用，氧化稳定性也非常优异，但也可以与其他抗氧化剂并用。还可以与氧化稳定性优异的油脂(植物油脂等)混合使用。
本发明中除芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯以外，也可以添加维生素E。维生素E可以是α、β、γ、δ-维生素E、或它们中的2种或2种以上混合的维生素E中任意一个，其中优选δ-维生素E。以精制鱼油为首的高度不饱和脂肪酸或其盐或其酯等在制备阶段添加维生素E的物质市场上大量有售。如果以这些物质作为原料，自然就含有维生素E。维生素E的有无对芝麻的抗氧化成分以及抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯的协同作用没有影响。
本发明的外用组合物中的二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸、以及它们的酯衍生物的含量没有特别限定。根据使用目的可以使用必要的量。所以，下限是显示有效性的最低量。另外，上限是能与选择的基剂混合的可能量。具体地说，在外用剂中0.01％～20％范围的含量是标准的。
作为本发明提供的外用医药品、外用医药部外品、化妆品的形态，只要是能直接将有效成分赋予皮肤的局部表面的剂型，没有特别限定。可以例举油脂性软膏、乳剂型软膏(乳膏剂)、水溶性软膏剂等软膏剂，凝胶剂、洗剂、胶带剂、粘合剂、喷雾剂、凝胶、贮存型片等。
在本发明的外用组合物中，根据需要可以使用外用组合物中通常使用的基剂、吸收促进剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、着色剂、芳香剂、抗氧化剂、稳定剂、杀菌剂、防腐剂等。
作为外用基剂，例如可以例举白色凡士林、十六(烷)醇、十八烷醇、硬脂酸、漂白蜂蜡、液体石蜡、月桂基聚乙烯醇(ラウロマクロゴ一ル)、角鲨烷、(角)鲨烯、羊毛脂、豆蔻酸异丁酯、中链脂肪酸甘油三酯等。由于高度不饱和脂肪酸或其盐或其酯是油性，所以可以在油性基剂中简单均一混合。即使是含水基剂，如果是乳化物，则可以通过使其与水包油型(W/O)、油包水型(O/W)中任一种的油相混合而容易混合。
作为吸收促进剂可以例举尿素、N-乙-N-2-J烯酰邻甲苯胺、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等。
作为保湿剂可以例举甘油、山梨糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇、吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸钠等多元醇类。
作为增稠剂可以例举***胶、瓜耳树胶、角豆树胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸盐类、聚丙烯酸酯类、天然橡胶、醋酸乙烯酯树脂乳剂、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
作为乳化剂可以例举甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯(糖酯)、山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻籽油、聚氧乙烯固化蓖麻籽油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、月桂烷基硫酸钠等。
作为芳香剂可以例举桉树油、熏衣草油、薄荷醇、薄荷油、玫瑰油、柑桔油、樱桃香料、水果香料、香草醛、香草香料等。
作为抗氧化剂可以例举L-抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、枸橼酸异丙酯、dl-α-维生素E、dl-δ-维生素E、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)等，其中优选抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸、dl-α-维生素E、dl-δ-维生素E等、或它们的组合。
作为稳定剂可以例举聚山梨醇酯、聚乙二醇、乙醇、丙酮、轻质硅酸酐、EDTA等。
作为防腐剂可以例举对羟基安息香酸酯类、氯代苯甲烷铵、山梨酸、苯酚、氯代丁醇、氯化甲酚、苄醇等。
在本发明的外用组合物中还可以同时含有以前治疗皮炎、过敏性皮肤疾病所使用的药物，例如类固醇、抗过敏剂、免疫抑制剂、抗炎药物等的有效成分。
本发明的外用组合物对高度不饱和脂肪酸有效的皮炎、过敏性皮肤疾病有用。具体地说能直接适用于过敏性皮炎、干癣等患处。
本发明的外用组合物的使用根据症状、患处面积、年龄、体重、药物的给药方式等，能在很宽的范围内变化，通常每日的用量标准是0.1g～5g，通常每日将其直接涂布患处1次或数次。
本发明的外用组合物氧化稳定性优异，但在制备过程中如果不防止高度不饱和脂肪酸完全氧化、或不避开过度易氧化的环境，则不能充分发挥其效果。
抗氧化剂可以预先添加到高度不饱和脂肪酸或其盐或其酯中，然后与基剂混合，也可以三者同时混合。任意一种情况下都有必要使高度不饱和脂肪酸的氧化尽可能小。具体优选在氮气、氦气、氩气等惰性气体置换的环境下进行全部的操作。或可以使用无空气混入的混合装置进行混合。
本发明外用组合物的处方举例如下所示。
(1)油脂型基剂
[白色软膏]
表1
成分名称  100g中的含量
精制鱼油δ-维生素E芝麻酚抗坏血酸棕榈酸酯漂白蜂蜡倍半油酸山梨糖醇酐酯白色凡士林  4.9g0.025g0.05g0.025g4.75g1.9g剩余量
[白色凡士林]
表2
成分名称 100g中的含量
精制鱼油 4.9g
δ-维生素E 0.025g
芝麻酚 0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯 0.025g
白色凡士林 95.0g
(2)乳剂型基剂
[亲水软膏]
表3
成分名称 100g中的含量
精制鱼油 4.9g
δ-维生素E 0.025g
芝麻酚 0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯 0.025g
白色凡士林 23.75g
十八烷醇 19.0g
丙二醇 11.4g
聚氧乙烯固化蓖麻籽油60 3.8g
甘油单硬脂酸酯 0.95g
对羟基安息香酸甲酯 0.095g
对羟基安息香酸丙酯 0.095g
精制水 剩余量
[精制羊毛脂]
表4
成分名称 100g中的含量
精制鱼油 4.9g
δ-维生素E 0.025g
芝麻酚 0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯 0.025g
精制羊毛脂 95.0g
[吸水软膏]
表5
成分名称 100g中的含量
精制鱼油 4.9g
δ-维生素E 0.025g
芝麻酚 0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯 0.025g
白色凡士林 38.0g
十六烷醇 9.5g
漂白蜂蜡 4.75g
倍半油酸山梨糖醇酐酯 4.75g
月桂基聚乙烯醇 0.475g
对羟基安息香酸甲酯 0.095g
对羟基安息香酸丙酯 0.095g
精制水 剩余量
(3)氧化锌软膏
表6
成分名称 100g中的含量
精制鱼油 4.9g
δ-维生素E 0.025g
芝麻酚 0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯 0.025g
氧化锌 19.0g
液体石蜡 2.85g
白色软膏 剩余量
(4)尿素乳膏
表7
成分名称  100g中的含量
精制鱼油  4.9g
δ-维生素E  0.025g
芝麻酚  0.05g
抗坏血酸棕榈酸酯  0.025g
尿素  4.75g
十六烷醇  4.75g
甘油单硬脂酸酯  4.75g
液体石蜡  4.75g
甘油  9.5g
聚羟基乙烯(20)十六烷基醚  2.375g
甲基聚硅氧烷  0.95g
对羟基安息香酸甲酯  0.19g
乙二胺四乙酸四钠(ェデト酸4ナトリウム)  0.19g
枸橼酸钠  0.19g
精制水  剩余量
实施例
下面利用实施例说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
在本实施例中精制鱼油、芝麻酚、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、δ-维生素E、二十碳五烯酸乙酯、外用基剂等使用下面的物质。
精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)：日本水产株式会社制DD油脂型3(以金枪鱼油为原料，进行脱胶、脱酸、除臭等的精制，精制至得到过氧化值小于等于5meq/kg、酸值小于等于1、色差等级小于等于3的精制鱼油。含8重量％EPA、22重量％DHA。
精制鱼油(不含有δ-维生素E)：日本水产株式会社制DD油脂型3的制备过程中，添加δ-维生素E前的样品。
精制鱼油(沙丁鱼油)：日本水产株式会社制DD油脂型2(以沙丁鱼油为原料，进行脱胶、脱酸、除臭等精制，精制至得到过氧化值小于等于5meq/kg、酸值小于等于1、色差等级小于等于3的精制鱼油。含28重量％EPA、12重量％DHA。含有0.5重量％δ-维生素E)。
芝麻酚：ナカライテスク株式会社制  芝麻酚(纯度为98％)
抗坏血酸棕榈酸酯：三共食品株式会社制  抗坏血酸棕榈酸酯(纯度大于等于95％)
抗坏血酸：ナカライテスク株式会社制  L(+)-抗坏血酸(纯度大于等于99.5％)
δ-维生素E：和光纯药工业株式会社制  D-δ-维生素E(纯度为90％)
二十碳五烯酸乙酯：以沙丁鱼油为原料，金属钠为催化剂，与乙醇进行酯交换反应，制得沙丁鱼油乙酯，然后进行精馏，使用HPLC精制至纯度为99％。
α-维生素E：和光纯药工业株式会社制(±)-α-维生素E(纯度为98％)
外用基剂或其成分：漂白蜂蜡(小林化工)、倍半油酸山梨糖醇酐酯(和光纯药工业株式会社)、白色凡士林(和光纯药工业株式会社)、白色凡士林(和光纯药工业株式会社)、亲水软膏(日兴制药株式会社)、精制羊毛脂(日兴制药株式会社)、吸水软膏(日兴制药株式会社)、氧化锌(和光纯药工业株式会社)、液体石蜡(纯正化学株式会社)、尿素(纯正化学株式会社)、十六烷醇(株式会社共和テクノス)、甘油单硬脂酸酯(东京化成工业株式会社)、液体石蜡(纯正化学株式会社)、甘油(和光纯药工业株式会社)、聚羟基乙烯(20)十六烷基醚(和光纯药工业株式会社)、甲基聚硅氧烷(东京化成工业株式会社)、对羟基安息香酸甲酯(东京化成工业株式会社)、乙二胺四乙酸四钠(株式会社同仁化学研究所)、枸橼酸钠(和光纯药工业株式会社)
实施例1～7
<各种外用组合物的调制>
在表8所示的各种外用基剂中调制含有精制鱼油和抗氧化剂调制外用组合物。实施例1～7的各组合物的处方如表1～7所示。相对95g调制的各基剂，将5g添加了本发明的抗氧化处方(1.0％芝麻酚+0.5％抗坏血酸棕榈酸酯)的精制鱼油(沙丁鱼油)(含有0.5重量％的δ-维生素E)在氮气流下分次少量加入基剂中，同时用玻璃乳钵搅拌。在氮气流下将搅拌的试料迅速保存在铝制管中。作为比较例是向各种基剂中只添加精制鱼油(沙丁鱼油)(含有0.5重量％的δ-维生素E)进行调制。
表8
基剂 分类1 分类2 分类3
实施例1 白色凡士林 疏水性 油脂性 矿物性
实施例2 白色软膏
实施例3 氧化锌软膏
实施例4 精制羊毛脂 亲水性 乳剂性 W/O(无水相)
实施例5 亲水软膏 O/W
实施例6 尿素乳膏
实施例7 吸水软膏 W/O(有水相)
<外用组合物的抗氧化效果的确认>
确认了利用上述方法调制的各种外用组合物的保存性。
将各种外用组合物填充到铝制管中，在40℃下保存。分别在2周后、1个月后、2个月后、3个月后对保存的外用组合物进行官能上的鱼腥味程度的评价和化学上的外用组合物的酸值分析。
[官能评价方法]
在3名鱼腥味专门评审员的手腕皮肤上涂布一定量的各外用组合物，基于评价标准(表9)评价涂布后即刻以及0～3小时后的鱼腥味程度。
表9
 分数 鱼腥味程度
 012345 完全感觉不到鱼腥味感觉到极微弱的鱼腥味感觉到微弱的鱼腥味感觉到明显的鱼腥味感觉到令人不快的鱼腥味感觉到不能忍受的鱼腥味
结果
官能评价结果见表10(涂布后即刻)、表11(40℃下保存2个月的样品、涂布后0～3小时)。
表10
 2周后  1个月后  2个月后  3个月后
白色凡士林 实施例1  0.0±0.0  0.0±0.0  0.3±0.5  0.0±0.0
比较例1  0.0±0.0  0.0±0.0  2.7±0.9  4.0±0.0
白色软膏 实施例2  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
比较例2  0.7±0.5  0.7±0.5  0.3±0.5  2.7±0.5
氧化锌软膏 实施例3  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
比较例3  1.0±0.8  1.0±0.8  0.0±0.0  0.3±0.5
精制羊毛脂 实施例4  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
比较例4  0.0±0.0  0.0±0.0  0.3±0.5  0.0±0.0
亲水软膏 实施例5  0.3±0.5  0.3±0.5  2.7±0.5  2.3±0.5
比较例5  3.7±0.0  3.7±0.5  4.3±0.5  3.7±0.5
尿素乳膏 实施例6  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
比较例6  3.0±0.8  3.3±0.5  3.7±0.5  5.0±0.0
吸水软膏 实施例7  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
比较例7  0.3±0.5  0.0±0.0  0.0±0.0  0.0±0.0
表11
  涂布后即刻   0.5小时后   1小时后   2小时后     3小时后
白色软膏 实施例2   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.0     0.0±0.0
比较例2   0.3±0.5   0.7±0.5   1.3±0.5   1.7±0.5     1.0±0.8
氧化锌软膏 实施例3   0.0±0.0   0.0±0.0   0.3±0.5   0.3±0.5     0.7±0.5
比较例3   0.3±0.5   2.0±1.4   2.3±1.3   3.0±0.8     3.0±0.8
使用白色凡士林作为基剂的情况下，比较例1是在40℃下保存2个月后产生鱼腥味，40℃下保存3个月后鱼腥味更强。与此相反，实施例1即使在40℃下保存3个月也仍然能几乎完全抑制鱼腥味。
使用白色软膏作为基剂的情况下，比较例2是在40℃下保存2个月后仍无鱼腥味，但40℃下保存3个月后产生鱼腥味。相对应的实施例2即使在40℃下保存3个月也仍然能几乎完全抑制鱼腥味。表11中涂布后的比较例2在2小时后就产生鱼腥味，与此相反，实施例2在涂布3小时后仍完全没有鱼腥味。
使用氧化锌软膏作为基剂的情况下，比较例3是在40℃下保存1个月后稍有一点鱼腥味，但其后再无鱼腥味。另外，实施例3即使在40℃下保存3个月也仍然能几乎完全抑制鱼腥味。但是，如表11所示，如果比较涂布后的经过，则比较例3在涂布0.5小时后就产生鱼腥味，且鱼腥味随时间增强。与此相反，实施例3在涂布3小时后仍几乎没有鱼腥味。
以精制羊毛脂作为基剂的比较例4、实施例4都无鱼腥味。
以亲水软膏作为基剂的情况下，比较例5在40℃下保存2周后产生强的鱼腥味，此后鱼腥味仍很强。与此相反，实施例5比同样条件下保存的比较例5的鱼腥味弱。
以尿素乳膏作为基剂的情况下，比较例6在40℃下保存2周后产生强的鱼腥味，直至3个月后鱼腥味随时间增强。与此相反，实施例6即使在40℃下保存3个月也仍然能几乎完全抑制鱼腥味。
以吸水软膏作为基剂的比较例7、实施例7都无鱼腥味。
已经证明在白色凡士林、白色软膏、氧化锌软膏、亲水软膏、尿素乳膏中，利用本发明的抗氧化处方能抑制鱼腥味的产生。精制羊毛脂和吸水软膏基剂本身就有强的臭味，由于此味道的掩蔽效果，官能检查未见差异。
具体地说，除了亲水软膏，在任意基剂中使用本发明的抗氧化剂的情况下，即使在40℃下保存3个月官能上也没有因氧化产生的臭味。40℃下保存3个月相当于常温下保存一年。亲水软膏的情况下，其结果仍比比较例好。
[氧化分析方法]
各外用组合物的氧化是通过利用SaftestR成套工具(美国Saftest Inc.制的脂质的萃取到氧化分析)测定过氧化值(PV)、丙二醛量、烯烃化合物量来评价的。
取1g试料软膏，加入3mL Preparation agent(处方试剂)(Saftest Inc.)。55℃下加热5分钟后，剧烈振荡，再在55℃下加热15分钟。然后进行离心分离(3000rpm×5分钟)，上清用Membrane Sparation Unit(隔膜分离器)(Saftest Inc.)过滤，将所得滤体作为试料液。
①PV测定
取50 1调制的试料液分注于试管中，再分别加入Peroxysafe reagent A、B、C(Saftest Inc.)，混合，常温下(18℃～25℃)静置15分钟。静置后利用SaftestTM分析仪(Saftest Inc.)分析吸光度，得到PV。
②丙二醛量测定
取150 1调制的试料液分注于试管中，再分别加入Aldesafe reagent A、B(Saftest Inc.)，混合，40℃静置90分钟。静置后，利用SaftestTM分析仪(SaftestInc.)分析吸光度，求得丙二醛量。
③烯烃化合物量测定
取200 1调制的试料液分注于试管中，再分别加入Alkalsafe reagent A、B(Saftest Inc.)，混合，常温(18℃～25℃)静置20分钟。静置后，利用SaftestTM分析仪(Saftest Inc.)分析吸光度，求得烯烃化合物量。
结果
PV、丙二醛量、烯烃化合物量的测定结果分别见表12、表13、表14。基剂不同、基底值不同，所以以保存2个月后的实施例与比较例的差表示。对于PV(表12)，除尿素乳膏以外，实施例比比较例更加抑制PV上升。对于丙二醛量(表13)，在所有的基剂中实施例比比较例更加抑制丙二醛的生成。另外，对于烯烃化合物量(表14)，也是在所有的基剂中实施例比比较例更加抑制烯烃化合物的生成。通过以上结果，不仅从官能上，即使在化学上也都确认了本发明的抗氧化剂的抗氧化效果。
精制羊毛脂和吸水软膏本身的基底大，不能确切测定。
表12：PV(meq/kg)
差(比较例-实施例)
白色凡士林 0.3
白色软膏 0.8
氧化锌软膏 0.7
亲水软膏 0.2
尿素乳膏 0.0
表13：丙二醛(nmol/mL)
差(比较例-实施例)
白色凡士林 7.5
白色软膏 6.0
氧化锌软膏 2.9
亲水软膏 2.2
尿素乳膏 1.3
表14：烯烃化合物量(nmol/mL)
差(比较例-实施例)
白色凡士林 27.6
白色软膏 22.2
氧化锌软膏 21.1
亲水软膏 7.9
尿素乳膏 7.3
试验例
下面例举具有同样效果的试验例，其使用的抗氧化剂是上述实施例中有效的芝麻酚和抗坏血酸棕榈酸酯组合以外的物质。
试验例1
<芝麻酚+抗坏血酸棕榈酸酯+δ-维生素E的效果的确认>
向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
芝麻酚(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.01重量％)
仅芝麻酚(1.0重量％)
仅抗坏血酸棕榈酸酯(0.01重量％)
取这些样品3mL放于30mL褐色瓶中，用膜密封后，60℃下保存，两天后利用气相色谱测定顶部空间的氧气浓度，计算油脂吸收(与油脂反应)的氧量。结果见图1。通过芝麻酚和抗坏血酸棕榈酸酯并用精制鱼油的氧吸收量受到抑制，与单独添加芝麻酚、或抗坏血酸棕榈酸酯的情况相比，精制鱼油的氧化稳定性显著提高。
试验例2
<芝麻酚+抗坏血酸+δ-维生素E的效果的确认>
向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
芝麻酚(1.0重量％)+抗坏血酸(0.01重量％)
仅抗坏血酸(0.01重量％)
各取样品4mL放于30mL褐色瓶中，进行与试验例1相同的保存试验。结果见图2。通过芝麻酚和抗坏血酸并用精制鱼油的氧吸收量受到抑制，与单独添加抗坏血酸的情况相比，精制鱼油的氧化稳定性显著提高。
试验例3
<芝麻酚、抗坏血酸棕榈酸酯的用量依赖性>
分别按照下面的比例向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中添加作为抗氧化剂的δ-维生素E∶芝麻酚∶抗坏血酸棕榈酸酯，调制样品。
0.5％∶0.5％∶0.05％
0.5％∶0.5％∶0.1％
0.5％∶1.0％∶0.05％
0.5％∶1.0％∶0.1％
将这些样品进行与试验例2相同的保存试验，保存11天。结果见图3。由结果发现随精制鱼油中添加的芝麻酚、抗坏血酸棕榈酸酯量的增加，氧吸收量越被抑制，使精制鱼油的氧化稳定性用量依赖性提高。
试验例4
<芝麻酚+抗坏血酸棕榈酸酯的效果的确认>
向精制鱼油(不含有δ-维生素E)中添加作为抗氧化剂的芝麻酚(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.01重量％)，调制样品。将此样品进行与试验例1相同的保存试验。结果见图4。即使没有维生素E，通过芝麻酚和抗坏血酸棕榈酸酯并用也能抑制氧吸收量，精制鱼油的氧化稳定性显著提高。
试验例5
<芝麻油萃取物+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)+δ-维生素E的效果的确认>
向8.23g稠芝麻油中添加100mL甲醇，剧烈搅拌后蒸馏除去甲醇层中的甲醇，得到0.28g甲醇萃取物。此甲醇萃取物经薄层色谱分析确认含有芝麻酚(薄层：Merck社Kiesolgel 60 F254 0.25mm，展开剂：己烷∶二***∶醋酸＝70∶30∶1，显色剂：1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼，自由基)。
向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
上述芝麻油甲醇萃取物(2.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
仅上述芝麻油甲醇萃取物(2.0重量％)
仅抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
将这些样品进行与试验例2相同的保存试验。结果见图5。可以看出，芝麻油甲醇萃取物即使同样单独添加在芝麻酚中也无效，与抗坏血酸棕榈酸酯并用，抑制氧吸收量，提高精制鱼油的氧化稳定性。
试验例6
<炒制芝麻糟萃取物+抗坏血酸棕榈酸酯+δ-维生素E的效果的确认>
(1)炒制芝麻糟萃取物1
向1.0kg炒制芝麻糟中添加2.0kg 95％乙醇，40℃下剧烈搅拌2小时，然后过滤炒制芝麻糟，得萃取液。向过滤后的炒制芝麻糟中再次添加1.5kg 95％乙醇，在40℃下剧烈搅拌1小时，过滤，得萃取液。浓缩2次的萃取液，然后加入240g醋酸乙酯、80g水，45℃下剧烈搅拌1小时。搅拌后除去水层，向醋酸乙酯层加入40g丙二醇单油酸酯，蒸馏除去醋酸乙酯，得58g炒制芝麻糟萃取物1(其中含有40g丙二醇单油酸酯，故炒制芝麻糟萃取物实际为18g)。
(2)炒制芝麻糟萃取物2
向1.0kg炒制芝麻糟中添加2.0kg 95％乙醇，40℃下剧烈搅拌2小时，然后过滤炒制芝麻糟，得萃取液。向过滤后的炒制芝麻糟中再次添加1.5kg 95％乙醇，在40℃下剧烈搅拌1小时，过滤，得萃取液。向得到的两次萃取液中加入40g丙二醇单油酸酯，蒸馏除去95％乙醇，得50g炒制芝麻糟萃取物(其中含有40g丙二醇单油酸酯，故炒制芝麻糟萃取物实际为10g)。
(3)炒制芝麻糟萃取物3
向200g炒制芝麻糟中添加300mL 95％乙醇，40℃下剧烈搅拌2小时，然后过滤炒制芝麻糟，得萃取液。向过滤后的炒制芝麻糟中再次添加300mL95％乙醇，在40℃下剧烈搅拌2小时，过滤，得萃取液。浓缩得到的两次萃取液，然后加入150mL醋酸乙酯、50mL水，室温下剧烈搅拌1小时。搅拌后除去水层，进一步蒸馏除去醋酸乙酯，得9.0g炒制芝麻糟萃取物。
对炒制芝麻糟萃取物1利用具有电化学检测器的高效液相色谱进行测定。测定条件如下。色谱图如图6所示。由于是电化学检测器的峰，所以所有峰都代表具有抗氧化作用的物质。显示含有以芝麻酚、松脂醇为代表的很多抗氧化成分。
测定条件
色谱柱：TSK-gel ODS-80Ts 4.6×150mm
流动相：
0～5min    甲醇∶水(含2％1M醋酸铵缓冲液，pH4.4)＝40∶60
10～17min  甲醇∶水(含2％1M醋酸铵缓冲液，pH4.4)＝70∶30
22～40min  甲醇∶水(含2％1M醋酸铵缓冲液，pH4.4)＝100∶0
流速：1.0mL/min
柱温：35℃
样品浓度：10～12mg/mL
样品溶解液：甲醇∶乙醇∶己烷＝5∶4∶1
注射量：10L
电极1(还原电位)：-1V
电极2(氧化电位)：500mV
量程：20A
向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
上述炒制芝麻糟萃取物1(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.05重量％)
上述炒制芝麻糟萃取物1(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
仅上述炒制芝麻糟萃取物1(1.0重量％)
仅抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
上述炒制芝麻糟萃取物2(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
上述炒制芝麻糟萃取物3(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
将这些样品进行与试验例2相同的保存试验。结果见图7。可以看出，炒制芝麻糟萃取物通过同样在样品中与抗坏血酸棕榈酸酯并用，抑制氧吸收量，提高精制鱼油的氧化稳定性。
试验例7
<炒制芝麻糟萃取物+抗坏血酸棕榈酸酯+δ-维生素E的效果的确认>
分别取添加试验例6的炒制芝麻糟萃取物1(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)的样品、以及添加炒制芝麻糟萃取物2(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)的样品各10mL，加入20mL褐色瓶中，60℃下开放保存，保存过程中利用Saftest Inc.社的Saftest测定丙二醛、烯烃化合物类浓度的变化。结果见图8、图9。可以看出，精制鱼油中通过添加炒制芝麻糟萃取物和抗坏血酸棕榈酸酯，能高度抑制作为鱼油的氧化分解物、以及劣质鱼油的臭味物质的丙二醛、烯烃化合物类的生成，从而使鱼油稳定化。
试验例8
代替实施例1中的芝麻酚，使用由炒制芝麻糟萃取物3通过常压硅胶柱、ODS-HPLC得到的芝麻明酚(セサミノ一ル )(sesaminol)，得到同样的效果。
试验例9
代替实施例1中的芝麻酚，使用由炒制芝麻糟萃取物3通过常压硅胶柱、ODS-HPLC得到的松脂醇，得到同样的效果。
试验例10
代替实施例1中的芝麻酚，使用由炒制芝麻糟萃取物3通过常压硅胶柱、ODS-HPLC得到的2，3-二(4’-羟基-3’-甲氧基苯甲基)-2-丁烯-4-羟酸内酯，得到同样的效果。
试验例11
<过剩量抗坏血酸棕榈酸酯的效果的确认>
向精制鱼油(含有0.5重量％的δ-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
芝麻酚(0.5重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
芝麻酚(1.0重量％)+抗坏血酸棕榈酸酯(0.1重量％)
各取样品4mL放入30mL褐色瓶中，用膜密封后，60℃下保存，利用气相色谱测定保存中的氧气浓度，计算与油脂反应(吸收)的氧量。另外，利用具有电化学检测器的高效液相色谱分析各抗氧化剂的残留量。
结果分别见图10、图11。显示出，任一种情况下，抗坏血酸棕榈酸酯首先被消耗(氧化)，如果没有抗坏血酸棕榈酸酯，精制鱼油、δ-维生素E、芝麻酚同时开始被氧化。所以，作为抗氧化剂的δ-维生素E+芝麻酚+抗坏血酸棕榈酸酯同时存在的情况下，认为抗坏血酸棕榈酸酯残留很重要。为了确认此结论，在于图11相同的***中，第四天再追加0.1％抗坏血酸棕榈酸酯，结果见图12。在图11中，如果没有抗坏血酸棕榈酸酯，则油脂的氧化开始(大约第十天)，而在相同***下第四天追加抗坏血酸棕榈酸酯的图12中，油脂的氧化第十天以后仍被抑制。
所以，根据这些结果，证明在本发明的抗氧化***中，抗坏血酸棕榈酸酯残留是很重要的。
试验例12
<本发明针对二十碳五烯酸乙酯的效果，以及过剩量抗坏血酸棕榈酸酯的效果的确认>
向纯度为99％的二十碳五烯酸乙酯(含有0.2％的α-维生素E)中分别加入以下抗氧化剂，调制样品。
芝麻酚1.0％+抗坏血酸棕榈酸酯0.1％
芝麻酚1.0％+抗坏血酸棕榈酸酯0.5％
在60℃下保存这些样品，测定过氧化值(PV)。
结果见图13。与添加溶解量的抗坏血酸棕榈酸酯(0.1％)的情况相比，添加过剩量的抗坏血酸棕榈酸酯(0.5％)时抗氧化作用持续。
试验例13
<与外用剂中通常使用的抗氧化剂(叔丁基羟基甲苯(BHT))的比较>
①在散装精制鱼油中效果的比较
比较外用剂中通常使用的抗氧化剂叔丁基羟基甲苯(BHT)和本发明的抗氧化处方。向精制鱼油(沙丁鱼油)(含有0.5％的δ-维生素E)中分别添加相对精制鱼油0.5％、1.5％、10.0％的BHT、或1.0％芝麻酚、0.5％抗坏血酸棕榈酸酯。各取样品油脂4mL分别放于30mL褐色瓶中，用膜密封后，60℃下保存，利用气相色谱随时间延长测定顶部空间的氧浓度，计算与油脂反应(吸收)的氧量。
结果
在散装精制鱼油中的BHT和本发明的抗氧化处方的抗氧化效果的比较见图14。本发明的抗氧化处方的抗氧化剂效果比与本发明的抗氧化处方中含有的抗氧化剂量的总和(1.5％)相同的BHT、甚至更多量(10.0％)的BHT的添加试料的抗氧化效果高。
②添加在外用剂中的效果的比较
分别添加相对精制鱼油0.5％、1.5％、10.0％的BHT。与以白色凡士林作为基剂的实施例1相同，调制由添加BHT的鱼油组成的外用剂，进行保存试验(40℃)，与上述相同进行官能评价(n＝3)。
结果
0.5％、1.5％、10.0％的BHT中任一浓度在保存2周后都产生鱼腥味。如表15所示，使用本发明的抗氧化处方的试料保存1个月后仍无鱼腥味。所以，本发明的抗氧化处方比BHT具有更好的鱼腥味抑制效果、抗氧化效果。
表15
  0.5％BHT   1.5％BHT   10.0％BHT 实施例1
 1周后   0.7±0.9   0.3±0.5   1.0±0.8
 2周后   2.3±0.9   2.3±0.5   1.3±0.5 0.0±0.0
 3周后   4.0±0.0   3.3±0.5   2.7±0.5
 4周后 0.3±0.5
产业上的可利用性
本发明能提供尽管含有高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯，但是具有氧化稳定性的外用组合物。还能提供含有以往由于氧化产生臭味而使使用方法、使用量等受到限制的EPA等的高度不饱和脂肪酸等的外用医药品、外用医药部外品、化妆品。

Claims (14)

1、一种外用组合物，其含有：
选自芝麻酚、芝麻明酚、表芝麻明酚、松脂醇、表松脂醇、丁香树脂醇、芝麻素、芝麻林酚和2，3-二(4’-羟基-3’-甲氧基苯甲基)-2-丁烯-4-羟酸内酯中的至少一种或更多种芝麻的抗氧化成分，
抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯，
具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯，以及
外用基剂；
该外用组合物的剂型是软膏。
2、如权利要求1所述的外用组合物，其中芝麻的抗氧化成分是芝麻酚。
3、如权利要求1所述的外用组合物，其中抗坏血酸脂肪酸酯是含有抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸硬脂酸酯的物质。
4、如权利要求1所述的外用组合物，其中添加了相对具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯可溶量以上的过剩量的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯。
5、如权利要求4所述的外用组合物，其中过剩量的抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯以粉末或固态物状态添加。
6、如权利要求1所述的外用组合物，其中具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸是含有二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中任一种或一种以上的脂肪酸。
7、如权利要求1所述的外用组合物，其中具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸酯是含有具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸作为构成成分的甘油三酸酯或具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸的乙酯。
8、如权利要求1所述的外用组合物，其中含有作为精制鱼油的具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸酯。
9、如权利要求1所述的外用组合物，其中进一步含有维生素E。
10、如权利要求1至9任一项所述的外用组合物，用于皮肤的炎症性疾病。
11、如权利要求1至9任一项所述的外用组合物，其中外用基剂是油脂型基剂或者乳剂型基剂。
12、如权利要求11所述的外用组合物，其中外用基剂选自白色软膏、白色凡士林、尿素乳膏和氧化锌软膏。
13、权利要求1所述的外用组合物的制备方法，其特征在于，在抑制氧气混入的环境下，向过氧化值(PV)小于等于3.0meq/kg、酸值(AV)小于等于1.0，并且官能上无臭味的具有3个或3个以上双键的高度不饱和脂肪酸、其盐或其酯、或含有这些物质的油脂中，混合芝麻的抗氧化成分、抗坏血酸或抗坏血酸脂肪酸酯以及外用基剂，然后快速注入密封容器中，其中，所述芝麻的抗氧化成分是选自芝麻酚、芝麻明酚、表芝麻明酚、松脂醇、表松脂醇、丁香树脂醇、芝麻素、芝麻林酚和2，3-二(4’-羟基-3’-甲氧基苯甲基)-2-丁烯-4-羟酸内酯中的至少一种或更多种成分。
14、如权利要求13所述的外用组合物的制备方法，其中在抑制氧气混入的环境下是在惰性气体置换的环境下。
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