CH642545A5

CH642545A5 - Mittel gegen magensaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses mittel enthaltende, arzneimittelzubereitung.

Info

Publication number: CH642545A5
Application number: CH1134778A
Authority: CH
Inventors: Hat Auf Nennung Verzichtet Erfinder
Original assignee: Hypolab Sa
Priority date: 1977-11-04
Filing date: 1978-11-03
Publication date: 1984-04-30
Also published as: AR216706A1; IL55793A0; IT1106221B; FR2407719B1; FR2407719A1; AT365928B; ATA777578A; IT7851610A0; BE871767A; CA1111767A; DE2749506A1; GB2008942A; GB2008942B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Mittel gegen Magensäure zur Behandlung der Magen-Hyperazidität.

Bekanntlich sollte ein «ideales» Antazidum den folgenden Erfordernissen genügen:

1. Die Wirkung des Antazidums sowie seiner Abbauprodukte sollte auf den Magen-Darm-Kanal beschränkt sein und nicht systemisch werden.

2. Das Antazidum sollte auf die Darmperistaltik keinen Effekt ausüben, d.h. es sollte weder eine Verstopfung noch einen Durchfall bewirken.

3. Eine relativ geringe Menge des Antazidums sollte ausreichend sein, um innerhalb einer kurzen Zeit eine erhebliche Menge Magensaft zu neutralisieren.

4. Der antazide Effekt sollte, abgesehen davon, dass er schnell eintritt, auch über einen vernünftigen Zeitraum anhalten.

5. Die Neutralisation durch das Antazidum sollte einen pH-Wert von zwischen 3,5 und 4,5 ergeben. Bei pH-Werten von 5 und geringfügig mehr erfolgt eine Zunahme des Bakterienwachstums aufgrund einer Fermentation sowie eine Erhöhung des Histaminspiegels. wodurch wiederum die Magensäuresekretion stimuliert wird. Bei einem pH-Wert von 7 und mehr liegt zusätzlich der sogenannte «Säurerebound»-Effekt vor.

6. Die Kohlendioxidbildung während der Neutralisationsreaktion sollte minimal sein, damit eine Ausdehnung der Magenwände und eine Flatulenz vermieden werden.

Keines der üblichen Mittel gegen Magensäure genügt allen obengenannten Erfordernissen. So führen z. B. Natrium-bicarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat zu dem «Säurerebound»-Effekt. Aluminiumphosphat führt bei seiner alleinigen Verabreichung oder mit anderen Antazida kombiniert zu einem zu niedrigen pH-Wert. Eine Aluminiumhydroxidsuspension führt, obgleich sie rasch und aktiv wirkt, zu Verstopfungserscheinungen. Aluminiumhydroxidgele wirken nur langsam und variieren hinsichtlich ihrer Aktivität stark entsprechend ihrer Herkunft.

Das neue Mittel gegen Magensäure gemäss der Erfindung genügt allen oben aufgeführten Erfordernissen.

Das genannte Mittel ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.

Die antaziden Eigenschaften des neuen Mittels unterscheiden sich eindeutig von denjenigen eines mechanischen Gemisches der drei Bestandteile, d.h. von

Aluminiumhydroxid Al(OH)3

Calciumcarbonat CaC03

Magnesiumcarbonathydroxid

(MgC03)4Mg(0H)2-5H20

Die überraschenden Eigenschaften des neuen erfindungs-gemässen Antazidums sind vermutlich auf seine besondere Struktur zurückzuführen.

Das neue erfindungsgemässe Antazidum ergibt eine schnelle Neutralisation bei einem optimalen pH-Wert, was hauptsächlich auf das amorphe Aluminiumhydroxid zurückzuführen ist. Weiterhin besitzt es eine langandauernde Pufferwirkung, welche sowohl auf die Calciumcarbonat- als auch auf die Magnesiumcarbonathydroxid-Mikrokristalle zurückzuführen ist.

Im Gegensatz dazu gibt ein rein mechanisches Gemisch der einzelnen Bestandteile einen am Anfang höheren pH-Wert, der schneller zu niedrigen Werten abfällt.

Die Herstellung des erfindungsgemässen Mittels ist ebenfalls in den vorangehenden Patentansprüchen charakterisiert.

In den folgenden Beispielen 1 und 2 wird die Herstellung des erfindungsgemässen Mittels weiter beschrieben. Die Beispiele 3 bis 7 zeigen die besonderen Eigenschaften des neuen Antazidums im Vergleich zu mehreren üblichen Antazida. Das Beispiel 7 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung des neuen Mittels gegen Magensäure.

Beispiel 1

65,5 g A1C13;6H20 werden unter Rühren in 300 ml Wasser von Raumtemperatur aufgelöst. Sodann wird eine 30% ige wässrige NaOH-Lösung langsam in die A1C13-Lö-sung eingetropft, bis ein pH-Wert von etwa 10,5 erhalten wird. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird während der Zugabe durch gelegentliches Kühlen bei 20 bis 25 °C gehalten.

Nach 10 min heftigem Rühren wird der pH-Wert vorsichtig mit Essigsäure auf 9,4 gebracht und es wird 10 min lang weitergerührt.

Hierauf werden 27,2 g Magnesiumcarbonathydroxid und 1,4 g Calciumcarbonat feingepulvert sehr langsam (innerhalb von etwa 50 bis 60 min) zu der gerührten Aluminiumhydroxidsuspension gegeben. Das Gemisch wird weitere

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

642 545

20 min lang gerührt, sodann filtriert und mit demineralisier-ten Wasser gewaschen, bis in dem Filtrat keine Chlorionen mehr festzustellen sind. Der Niederschlag wird erneut in 300 ml Methanol suspendiert, 3 h lang gerührt, filtriert und bei 64 C getrocknet, bis der absorbierte Wassergehalt weni- s ger als 1 % beträgt.

Das Pulver wird schliesslich zu einer Teilchengrösse von 10 bis 20 (im mikronisiert.

Ausbeute: 39 g eines Produkts, welches 29,2 Gew.-% AI (berechnet als AI203), 1,4 Gew.-% Ca (berechnet als CaO) und 19,0 Gew.-% Mg (berechnet als MgO) enthält. Die ther-mogravimetrische Analyse zeigt im Temperaturbereich von 30 bis 900 °C einen Gewichtsverlust von 51,8 Gew.-%. Die différentielle thermogravimetrische Analyse zeigt zwei endotherme Peaks bei etwa 230 und 400 C.

zeigt die gleichen endothermen Peaks wie das Produkt des Beispiels 1.

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt, dass das neue Antazidum gemäss Beispiel 1 eine Säureverbrauchskapazität hat, die höher ist als diejenige der meisten üblichen Antazida.

200 mg des Produkts des Beispiels 1 wurden mit 100 ml 0,1N-HC1 behandelt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 37,5 °C gerührt. Überschüssige Säure wurde mit 0,1N-NaOH unter Verwendung von Bromthymol-Blau als Indikator titriert. 1 g des Produkts des Beispiels 1 neutralisierte 275 ml 0,1N-HC1 bei dem oben beschriebenen Test.

In Tabelle I ist die Säure verbrauchende Kapazität des neuen erfindungsgemässen Antazidums im Vergleich zu denjenigen der üblichsten Antazida zusammengestellt.

10

15

Beispiel 2

90,5 g AI2(S04.)3- 18H20 werden unter Rühren in 400 ml Wasser von Raumtemperatur aufgelöst. Sodann wird langsam eine 30%ige wässrige NaOH-Lösung in die gerührte 20 Aluminiumsulfat-Lösung eingetropft, bis ein pH-Wert von etwa 10,2 bis 10,3 erhalten wird. Die Temperatur des Reaktionsmediums wird während der Zugabe durch gelegentliches Kühlen bei 20 bis 25 'C gehalten. Nach 30 min weiteren heftigen Rührens wird der pH-Wert sorgfältig mit Essig- 25 säure (alternativ kann genau so gut auch Benzoesäure verwendet werden) auf 9,4 bis 9,5 gebracht und es wird 10 min lang weitergerührt.

Sodann werden 27,2 g Magnesiumcarbonathydroxid und 1,4 g Calciumcarbonat feingepulvert sehr langsam (inner- 30 halb von etwa 50 bis 60 min) zu der gerührten Aluminiumhydroxidsuspension gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min lang gerührt* sodann filtriert und mit entmineralisier-ten Wasser gewaschen, bis in dem Filtrat keine Sulfationen mehr festzustellen sind. Der Niederschlag wird erneut in 35 300 ml Methanol suspendiert, 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und bei 64 °C getrocknet, bis der absorbierte Wassergehalt weniger als 1 % beträgt.

Das Pulver wird schliesslich zu einer Teilchengrösse von 10 bis 10 um mikronisiert. 40

Ausbeute: 38 g eines Produkts, welches 26,2 Gew.-% AI (berechnet als A1203), 1,8 Gew.-% Ca (berechnet als CaO) und 16,5 Gew.-% Mg (berechnet als MgO) enthält.

Der Gewichtsverlust bei der thermogravimetrischen Analyse im Temperaturbereich von 30 bis 800 °C beträgt 55,2%. Die différentielle thermogravimetrische Analyse

Tabelle I Säureverbrauchende Kapazität

Antazidum durch l g des Antazidums neutralisierte Menge von (UN-HCI, ml

Produkt des Beispiels 1 275

Dihydroxyaluminiumaminoacetat 17 5 Natriumbicarbonat 120

Magnesiumcarbonat 220

Calciumcarbonat 210

Magnesiumtrisilikat 113

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt, dass das neue Antazidum gemäss Beispiel 1 eine Pufferkapazität hat, die besser ist als diejenige der meisten üblichen Antazida.

Insbesondere ist die Pufferungskapazität des neuen Antazidums so, dass der pH-Wert im Vergleich zu anderen üblichen Antazida über einen längeren Zeitraum zwischen den optimalen Werten von 3,5 und 4,5 gehalten wird. Nach der von J.M. Holbert, N. Noble und I.W. Grote in «J. Am. Pharm. Assoc.», 36,149 (1947) und 37,292 (1948) beschriebenen Methode wurden Versuche durchgeführt. Dabei wurden 2 g des Antazidums in 150 ml gerührten künstlichen Magensaft von 38 °C eingeführt. Alle 10 min wurden Proben mit jeweils 20 ml abgezogen und durch 20 ml aliquote Teile von frischem künstlichen Magensaft von 38 °C ersetzt. Von den abgezogenen Proben wurden die pH-Werte bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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Tabelle II Pufferungskapazität

Zeit (min) pH-Werte

Produkt des Aluminium- Magnesium- Magnesium- Natriumbi- Calciumcarbonat Beispiels l hydroxid, carbonat trisiiikat carbonat getrocknetes Gel .

0

1,20

10

4,00

2,30

8,00

6,80

6,70

6,00

20

4,00

2,90

7,70

6,70

6,00

30

4,00

3,90

7,60

6,60

6,00

40

3,90

7,60

6,30

6,50

6,00

50

3,85

3,80

7,50

5,80

6,20

6,00

60

3,80

7,40

4,80

5,30

6,00

70

3,80

3,70

7,30

3,90

2,90

6,00

80

3,70

3,50

7,10

3,20

2,60

6,00

90

3,70

3,20

6,90

2,70

2,60

5,90

100

3,70

3,00

6,70

2,40

2,60

5,90

110

3,65

2,80

6,40

2,30

2,20

5,80

120

3,60

2,60

5,80

2,20

5,70

642 545

Beispiel 5

Der Test des Beispiels 4 wurde mit dem Produkt des Beispiels 2 wiederholt. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle III Pufferungskapazität

Zeit (min)

pH-Werte

0

1,20

10

4,05

20

4,05

30

3,95

40

3,95

50

3,90

60

3,85

70

3,75

80

3,60

90

3,55

100

3,55

110

3,50

120

3,45

Beispiel 6

Der Test des Beispiels. 4 wurde mit einem innigen mechanischen Gemisch von 21g Aluminiumhydroxid (getrocknetes Gel), 19 g Magnesiumcarbonathydroxid und 1,2 g Calciumcarbonat, das auf eine Teilchengrösse von 10 bis 20 um mikronisiert worden war, wiederholt.

Das Gemisch enthält AI, Mg und Ca ungefähr in den gleichen Verhältnissen wie die neuen Antazida der Beispiele 1 und 2.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV Pufferungskapazität

Zeit (min)

pH-Werte

0

1,20

10

5,40

20

5,15

30

4,95

40

4,60

50

4,10

60

3,65

70

3,20

80

2,80

90

2,25

100

1,95

110

1,80

120

1,65

20 Beispiel 7

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von Tabletten, die das neue Mittel gegen Magensäure enthalten. 500 g des Produkts des Beispiels 1 wurden mit 10 g Magnesiumstearat und 500 g eines Trägergemisches mit folgender Zusammen-25 setzung:

Saccharose 1000 g

Äthanol 100 ml

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Pfefferminzöl 10 ml

30

vermischt.

Es wurden etwa 1000 Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 1 g hergestellt. Der Antazidum-Wirkstoffgehalt beträgt 500 mg pro Tablette.

35 Die Tagesdosis des Antazidums bei Menschen beträgt etwa 0,5 bis 6 g.

s

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel gegen Magensäure, dadurch gekennzeichnet, dass es aus mikrokristallinen Strukturen von Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonathydroxid, dispergiert in einer Matrix von amorphem Aluminiumhydroxid, besteht, wobei das Mittel Aluminium, Calcium und Magnesium in den folgenden Gewichtsmengen enthält:

Aluminium: 25 bis 30 Gew.-%, berechnet als A1203-

Calcium: 1,0 bis 1,8 Gew.-%, berechnet als CaO

Magnesium: 13 bis 19 Gew.-%, berechnet als MgO.
2. Verfahren zur Herstellung des Mittels gegen Magensäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aluminiumhydroxidgelsuspension herstellt und sodann in der Suspension feinverteiltes Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonathydroxid dispergiert, wodurch ein Mittel erhalten wird, das Aluminium, Calcium und Magnesium in den folgenden Gewichtsmengen enthält:

Aluminium: 25 bis 30 Gew.-%, berechnet als AI203

Calcium: KO bis 1,8 Gew.-%, berechnet als CaO

Magnesium: 13 bis 19 Gew.-%, berechnet als MgO.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aluminiumhydroxidgelsuspension in der Weise herstellt, dass man starkes Alkali zu einer Aluminiumchloridlösung gibt, bisein pH-Wertvon 10,1 bis 10,3 erhalten wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aluminiumhydroxidgelsuspension in der Weise herstellt, dass man starkes Alkali zu einer Aluminiumsulfatlösung gibt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als starkes Alkali Natriumhydroxid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert der Aluminiumhydroxidgelsuspension vor dem Dispergieren des Calcium- und Magnesiumsalzes darin mittels einer schwachen Säure auf 9 bis 9,6 bringt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwache Säure Essigsäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert auf 9,4 bringt.
9. Arzneimittel zur Behandlung von Magen-Hyperazidi-tät, dadurch gekennzeichnet, dass es das Mittel gegen Magensäure nach Anspruch I zusammen mit einem oder mehreren Trägern enthält.