DE68915595T2 - Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente. - Google Patents

Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente.

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Reihe von Isoxazolinonderivaten der nachstehend definierten Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit cerebrovaskulären Erkrankungen.
  • Cerebrovaskuläre Erkrankungen unter Einschluß von Schlaganfällen ("stroke infarction") gehören zu den häufigsten Todesursachen in der heutigen Welt. Der Patient kann in derartigen Fällen zwar überleben, eine kognitive Beeinträchtigung, die eine der Folgen der Krankheit sein kann, stellt heutzutage jedoch ein wesentliches soziales Problem dar. Aus diesem Grund ist die Entwicklung therapeutischer Mittel für die Behandlung derartiger Erkrankungen (allgemein als "cerebro-aktiver Arzneistoff" bezeichnet) erforderlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind aus JP-A-56-34674 (d.h. der Offenlegungsschrift) bekannt, in der ihre entzündungshemmenden, analgetischen und fiebersenkenden Aktivitäten beschrieben werden, und aus EP 273 744, in der von den gleichen Verbindungen festgestellt wird, daß sie eine zentral wirkende muskelrelaxierende Aktivität aufweisen, wodurch sie sich für die Behandlung von Myotonie oder Halbseitenlähmung, die oftmals als Folgen cerebrovaskulärer Erkrankungen, wie Schlaganfälle, oder als cerebrotraumatische Folgen beobachtet werden, eignen. Man nimmt an, daß das aktive Zentrum für die Verbindungen bei der Behandlung dieser Erkrankungen, die im Stand der Technik beschrieben wird, das Rückenmark ist, und daß diese Verbindungen daher Probleme beseitigen, deren Wirkungsstelle das Rückenmark ist.
  • Verbindungen mit bestimmten strukturellen Ähnlichkeiten zu den Verbindungen der Formel (I) werden in EP 250 241 als geeignet für den Schutz von Hirnzellen und insbesondere für die Behandlung von Demenzen beschrieben.
  • Andererseits haben wir nun festgestellt, daß diese Verbindungen auch eine direkte Wirkung auf den cerebralen Kreislauf und/oder Stoffwechsel ausüben und bei der Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen verwendet werden können. Im Unterschied zum Fall des Stands der Technik, wo die Wirkungsstelle(n) das Rückenmark ist/sind, nimmt man an, daß die hauptsächliche Wirkungsstelle, wenn die Verbindungen erfindungsgemäß verwendet werden, im Hippocampus liegt und die erfindungsgemäßen Verbindungen daher eine Beseitigung von Störungen, die durch Probleme mit dem cerebralen Kreislauf hervorgerufen werden, unterstützen.
  • Die erfindungsgemäßen cerebro-aktiven Arzneistoffe sind Isoxazolin- 3-on-Derivate der Formel (I):
  • worin:
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet;
  • R² eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der Substituenten (a) aufweist, bedeutet; oder R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Kohlenwasserstoffring mit 6 oder 7 Ringkohlenstoffatomen bilden;
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet oder R³ und R&sup4; gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1- piperazinyl- oder eine Piperidinogruppe bilden, oder eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei die cycloaliphatische Aminogruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist;
    • Substituenten (a):
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Erfindungsgemäß wird also die Verwendung einer vorstehend definierten Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen bereitgestellt.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich, wenn R¹ ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise um ein Fluor-, ein Chlor- oder ein Bromatom.
  • Wenn R², R³ oder R&sup4; eine Alkylgruppe bedeutet, dann kann es sich um eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln, und Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen. Wenn R² eine Phenylgruppe bedeutet, dann kann sie unsubstituiert sein oder mindestens einen der vorstehend definierten Substituenten (a) aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten umfassen:
  • Alkylgruppen mit 1 bis 4 und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. -Butylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen;
  • Alkoxygruppen mit 1 bis 4 und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppen, insbesondere Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen;
  • Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome;
  • die Nitrogruppe; und
  • die Trifluormethylgruppe.
  • Alternativ dazu können R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Kohlenwasserstoffring mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen bilden, der einen aliphatischen oder einen aromatischen Charakter aufweisen kann, wie einen Benzolring, einen Cyclohexenring oder einen Cycloheptenring.
  • Wenn R³ nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R&sup4; nicht eine Alkylgruppe bedeutet, dann können sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wie eine Morpholino-, eine 1-Piperazinyl-, eine 4- Methyl-1-piperazinyl-, eine 1-Pyrrolidinyl- oder eine Piperidinogruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und können daher Säureadditionssalze bilden. Die Verwendung derartiger Salze, sofern sie pharmazeutisch verträglich sind, ist ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen:
  • Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid und das Sulfat; organische Carbonsäuresalze, wie das Oxalat, das Lactat, das Citrat, das Tartrat, das Succinat, das Maleat und das Fumarat; und organische Sulfonsäuresalze, wie das Methansulfonat.
  • Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel (I) in Form von optischen Isomeren vorliegen können, und zwar aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß ist die Verwendung sowohl der einzelnen isolierten Isomere als auch der Gemische davon, ob es sich nun um razemische Gemische oder um andere Gemische handelt, vorgesehen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet;
  • R² eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mindestens einen der vorstehend definierten Substituenten (a) aufweist, bedeutet; oder R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden;
  • R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei die cycloaliphatische Aminogruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der vorstehend definierten Substituenten (a) aufweist;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet;
  • R² eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (b) bedeutet;
  • R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden;
    • Substituenten (b):
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Fluoratome, Chloratome und Bromatome; und
  • pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet;
  • R² eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogensubstituenten bedeutet; und
  • R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl- , 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen:
  • 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on;
  • 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on;
  • 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-methyl-4-isoxazolin-3-on;
  • 5-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-4-isoxazolin-3-on;
  • 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on;
  • 2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on;
  • 5-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-4-isoxazolin-3-on;
  • 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-2,3-dihydro-1,2-benzoisoxazol-3-on;
  • 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,2-benzoisoxazol- 3-on;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, insbesondere die Hydrochloride.
  • Von diesen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen am stärksten bevorzugt:
    • Verbindung (1):
  • 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on und sein Hydrochlorid;
    • Verbindung (2):
  • 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on und sein Hydrochlorid; und
    • Verbindung (3):
  • 5-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-4-isoxazolin-3- on und sein Hydrochlorid.
  • Die Isoxazolinderivate der Formel (I), die die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe sind, können nach dem in der Beschreibung von JP-A- 56-34674 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung eines 2-(3-Halogen-2-hydroxypropyl)-4-isoxazolin-3-ons der Formel (II):
  • (worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und Z ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, ein Bromatom, oder ein Iodatom, bedeutet) mit einem Amin der Formel (III)
  • (worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (II) mit dem Amin der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rückfluß für mehrere Stunden umgesetzt werden, und das Produkt kann anschließend nach herkömmlichen Techniken isoliert werden. Weitere Einzelheiten finden sich in JP- A-56-34674.
  • Wie bei den Tests zur pharmakologischen Aktivität und zur Toxizität in den folgenden Versuchen beschrieben wird, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die herausragende Fähigkeit auf, einigen Symptomen, die durch cerebrale Ischämie hervorgerufen werden, zu begegnen, und zwar in Kombination mit einer geringen Toxizität.
    • Versuch 1 Verbesserung von durch Ischämie induzierten neurologischen Symptomen bei Mongolischen Wüstenrennmäuse, die durch Unterbinden der zweiseitigen gemeinsamen Kopfschlagadern für 30 Minuten hervorgerufen werden
  • Bei den eingesetzten Versuchstieren handelte es sich um weibliche erwachsene (16 bis 17 Wochen alte) Mongolische Wüstenrennmäuse. Sie wurden in zwei Gruppen, die aus jeweils 17 Tieren bestanden, verwendet. Die zweiseitigen gemeinsamen Kopfschlagadern wurden für 30 Minuten unter Betäubung mit Pentobarbital (30 mg/kg, intraperitoneal) und Halothan (es wurde in ein Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid in einer Konzentration von 1,5 Vol.-% eingeführt) verstopft, und anschließend wurde die Verstopfung aufgehoben, um einen Blutfluß zu ermöglichen. Das Tier wurde in eine auf dem Rücken liegende Position gebracht, und wir haben (1) die Zeit von der Wiederaufnahme des Blutflusses bis zum Auftreten von Krämpfen und (2) die Überlebenszeit gemessen. Beobachtungen zur Bestimmung des Zeitpunkts des Einsetzens von Krämpfen und der Überlebenszeit wurden für 6 bzw. 7 Stunden nach der Wiederaufnahme des Blutflusses fortgesetzt. Wenn keine Krämpfe innerhalb von 6 Stunden nach der Wiederaufnahme des Blutflusses auftraten, dann wurde die Zeit des Einsetzens von Krämpfen zu 360 Minuten angenommen, und wenn das Tier nicht innerhalb von 7 Stunden starb, dann wurde die Überlebenszeit zu Berechnungszwecken als 420 Minuten aufgezeichnet. Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer wäßrigen 0,5 %-igen (Gew./Vol.) Carboxymethylcellulose-Lösung (CMC- Lösung) gelöst oder suspendiert und intraperitoneal bei der Wiederaufnahme des Blutflusses in die gemeinsame Kopfschlagader verabreicht. Die Dosis der Testverbindung betrug 100 mg/kg, und bei der verwendeten Verbindung handelte es sich um die vorstehend definierte Verbindung Nr. 2. Andererseits wurde eine 0,5 %-ige CMC-Lösung, die keine Testverbindung enthielt, in gleicher Weise einer Kontrollgruppe verabreicht. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests zwischen der Kontrollgruppe und der Testgruppe durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, wurden in der Gruppe, in der das Hydrochlorid der vorstehenden Verbindung Nr. 2 in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht wurde, sowohl der Zeitpunkt des Einsetzens von Krämpfen als auch die Überlebenszeit in signifikanter Weise (p < 0,01) verlängert. Tabelle 1 Testverbindung Zeitpunkt des Einsetzens von Krämpfen (min.) Überlebenszeit (min.) Verbindung Nr. 2 (Hydrochlorid) Keine (Kontrolle)
    • Versuch 2 Verbesserung von durch Ischämie induzierten neurologischen Symptomen bei spontan an Bluthochdruck leidenden, zu Schlaganfällen neigenden Ratten (Spontaneously Hypertensive Rats Stroke Prone, SHR SP), die durch die Unterbindung der zweiseitigen gemeinsamen Kopfschlagadern hervorgerufen werden
  • Bei den eingesetzten Versuchstieren handelte es sich um männliche erwachsene SHR SPs (15 Wochen alt) . Sie wurden in Gruppen verwendet, die jeweils aus 11 Tieren bestanden. Unter einer Halothan-Betäubung wurden beide gemeinsamen Kopfschlagadern bei jedem Tier unterbunden, um ein Gehirn-Ischämie-Modell zu erhalten. Die Betäubung mit Halothan wurde unmittelbar nach der Unterbindung beendet, und anschließend wurden die Zeit zur Wiederherstellung des Aufrichtungsreflexes, die Zeit bis zum Einsetzen von Krämpfen und die Überlebenszeit bestimmt. Die Testlösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und dem Tier intraperitoneal 30 Minuten vor der Unterbindung verabreicht. Eine 0,5 %-ige CMC- Lösung wurde der Kontrollgruppe auf die gleiche Weise verabreicht. Die statistische Analyse wurde auf ähnliche Weise wie in Versuch 1 durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, aus der ersichtlich ist, daß die Verabreichung des Hydrochlorids der Verbindung Nr. 2 in einer Dosis von 30 und 100 mg/kg in signifikanter Weise die Zeit bis zur Wiederherstellung des Aufrichtungsreflexes (p < 0,02) verkürzte und daß sie in signifikanter Weise die Zeit bis zum Einsetzen von Krämpfen (p < 0,01) bei einer Dosis von 100 mg/kg verlängerte. In der Tabelle sind alle Zeiten in Minuten angegeben. Tabelle 2 Testverbindung Dosis (mg/kg) Zeit zur Wiederherstellung des Aufrichtungsreflexes (min.) Zeit bis zum Einsetzen von Krämpfen (min.) Überlebenszeit (min.) Verbindung Nr. 2 (Hydrochlorid) Kontrolle
    • Versuch 3 Akute Toxizität
  • Das Hydrochlorid von Verbindung Nr. 2 wurde in einer 0,5 %-igen CMC- Lösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde oral in einer Dosis von 500 mg/kg an 5 Mäuse verabreicht. Während der Zeit der Beobachtung (5 Tage) überlebten alle Mäuse.
  • Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sogenannte cerebroprotektive Wirkung haben, die durch Ischämie induzierte neurologische Symptome, die durch eine Unterbindung der zweiseitigen gemeinsamen Kopfschlagadern hervorgerufen wurden, ohne Induktion von Schlaf und mit einer überaus geringen Toxizität bessert. Es ist festgestellt worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut auf oralem Wege resorbiert werden, und da ferner das Hydrochlorid in Wasser löslich ist, ist es klinisch möglich, es je nach Bedarf intravenös oder oral zu verabreichen. Obwohl bereits festgestellt wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine zentral wirkende muskelrelaxierende Aktivität aufweisen (wie es in EP 273 744 gezeigt wird), konnte daraus nicht vorhergesagt werden, daß sie sich auch als cerebro-aktive Arzneistoffe für die Behandlung akuter und chronischer Phasen von cerebralen Schlaganfällen oder für die postoperative Behandlung von Patienten mit einem cerebralen Tumor, einer Kopfverletzung oder dergl. eignen würden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei der Behandlung derartiger Erkrankungen verwendet werden, und zu diesem Zweck können sie als herkömmliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die dem Fachmann bekannt sind, formuliert werden. So können die Verbindungen oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Körnern, Pulvern, Sirupen, oder in anderen bekannten Formen oder parenteral, z.B. durch Injektionen, als Zäpfchen und dergl., verabreicht werden.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden, und sie können bekannte Adjuvantien des Typs, der üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet wird, z.B. Träger, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Hilfsstoffe und dergl. in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung und der Form der Zubereitung enthalten. Die Dosis hängt vom Zustand, vom Alter und vom Körpergewicht des Patienten sowie von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab, im Fall der oralen Verabreichung an einen erwachsenen menschlichen Patienten schlagen wir jedoch normalerweise eine tägliche Gesamtdosis von 5 mg bis 50 mg vor, die als einzelne Dosis oder in geteilten Dosen, z.B. von 1 bis 3 mal täglich, verabreicht werden kann.
  • Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die folgenden Pulver wurden gemischt: 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin-3-on-hydrochlorid (Hydrochlorid von Verbindung Nr. 2) Lactose Maisstärke Magnesiumstearat Gesamt
  • Das erhaltene Gemisch wurde durch ein Sieb mit 60 mesh (Tyler-Standard mesh) gegeben. 280 mg des erhaltenen pulverisierten Gemisches wurden in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gepackt.

Claims (16)

1. Verwendung eines cerebro-aktiven Arzneimittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen, wobei das cerebro-aktive Arzneimittel ein Isoxazolin-3-on-Derivat der Formel (I):
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet,
R² eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der Substituenten (a) aufweist, bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatoinen einen Kohlenwasserstoffring mit 6 oder 7 Ringkohlenstoffatomen bilden,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet,
R&sup4; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet oder R³ und R&sup4; gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl oder eine Piperidinogruppe bilden oder eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei die cycloaliphatische Aminogruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist.
Substituenten (a):
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz davon ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweist, bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sup4; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei die cycloaliphatische Aminogruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei:
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet,
R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweist, bedeutet, oder R¹ und R² zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und
R&sup4; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cycloaliphatische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bilden, wobei die cycloaliphatische Aminogruppe unsubstituiert ist oder mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet,
R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweist, bedeutet,
R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden,
Substituenten (b):
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Fluoratome, Chloratome und Bromatome.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet,
R² eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutete die mindestens einen Halogensubstituenten aufweist, und
R³ und R&sup4; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin- 3-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz davon ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 2-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4-isoxazolin- 3-on oder dessen Hydrochlorid ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4- isoxazolin-3-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz davon ist.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 4-Chlor-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-5-phenyl-4- isoxazolin-3-on oder dessen Hydrochlorid ist.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 5-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-4- isoxazolin-3-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionsalz davon ist.
13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Isoxazolin-3-on-Derivat 5-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholinopropyl)-4- isoxazolin-3-on oder dessen Hydrochlorid ist.
14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive Verbindung für die Verabreichung auf oralem Weg oder auf parenteralem Weg formuliert ist.
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup, Injektionsflüssigkeit oder Suppositorien ausgebildet ist.
16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive Verbindung so formuliert ist, daß sie 1 bis 3 mal pro Tag in einer Dosis von 5 mg bis 50 mg oral an Erwachsene verabreicht wird.
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