DE2638184A1 - Substituierte phenyl-piperazin-n- oxide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte phenyl-piperazin-n- oxide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2638184A1
DE2638184A1 DE19762638184 DE2638184A DE2638184A1 DE 2638184 A1 DE2638184 A1 DE 2638184A1 DE 19762638184 DE19762638184 DE 19762638184 DE 2638184 A DE2638184 A DE 2638184A DE 2638184 A1 DE2638184 A1 DE 2638184A1
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Wolfgang Dipl Chem Dr Pruesse
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Description

Byk Gulden 129 LU August 1975
_ Λα _
PATENTANMELDUNG
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Byk-Gulden-Straße 2
D-775 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland
Substituierte Phenyl-piperazin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle neue substituierte Phenyl-piperazin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Wirkstoffe enthalten.
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!BYK]
Byfc Gulden 129 LU August 1975
Es ist bekannt, daß substituierte Phenylpip er azine blutdrucksenkende Eigenschaften haben, siehe beispielsweise die deutschen Offenlegungsschriften DT-OS 1 942 4ö5 und DT-OS 2 027 645. Phenylpiperazin-N-oxide sind dagegen lediglich als Metaboliten von pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. von Trazadon, beschrieben worden [Arzneimittelforschung 24 (1974)1699]. Überraschenderweise weisen ... nun gewisse substituierte Phenylpiperazin-N-oxide selbst eine interessante pharmakologische Wirkung auf.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Phenylpiperazin-N-oxide der allgemeinen Formel I
X-N N-Y (I),
worin einer der Reste X oder Y einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und der andere ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen substituierten Alkylrest bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Salze«
Neben dem Phenylrest kommen als substituierte Phenylreste solche in Betracht, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe substituiert sind. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind die o-Chlor-
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Byk Gulden
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— 3 —
phenyl-, m-Chlorphenyl-, ρ-Chiorphenyl-, o-Broraphenyl-, p-Bromphenyl-, o-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3-Chlor-p-tolyl-, or,ar,of-Trifluor-m-tolyl-, o-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl- , o-Äthoxyphenyl-, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl-, Cumenyl-, p-Butylmercaptophenyl-, o-Methylmercaptophenyl-, o-Isopropoxyphenyl gruppe, von denen die ο-substituierten Phenyl grupp en, z.B. die o-Halogenphenylgruppen, wie die ο-Chiorphenylgruppe.und die o-Tolylgruppe, insbesondere die o-Methoxyphenylgruppe bevorzugt sind.
Als Acylreste kommen Acylrestevon ein- und mehrbasischen Carbonsäuren in Betracht, die üblicherweise zur Acylierung von Stickstoffbasen eingesetzt werden. Unter anderem seien genannt die Acylreste von geradkettigen oder verzweigten Alkanearbonsäuren mit 1 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5i insbesondere 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Acylreste sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeroyl-, iso-Valeroyl-, Pivaloyl-, Caproyl-, n-Heptanoylrest.
Als substituierte Alkylreste kommen solche mit 1 bis 4V vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe in Betracht, in denen der vorzugsweise endständige Substituent einen direkt oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, vorzugsweise eine NH-Gruppe gebundenen Carbocyclus oder Heterocyclus darstellt. Als carbocyclischer Substituent
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kommen u.a. gegebenenfalls substituierte und/oder derivierte Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Cyclohexenylring, in Frage. Als heterocyclischer Substituent kommen u.a. gegebenenfalls substituierte und/oder dekorierte Pyrimidinreste, beispielsweise Uracilyl- oder Chinazolinylreste, in Betracht. Beispiele
für substituierte Alkylreste sind der
■— — 3-(5-Methyl-3-oxo-l-cyclopentenyl-amino)-
propyl-, 3-(5,5-Dimethyl-3-oxo-l-cyclohexenyl-amino)-propyl-, 3-(1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl-, 3- (1,3-Dimethyluracil-6-yl-oxy)-propyl-, 2- (1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-äthyl-, 3-(1,3-Dimethyl-5-n-butyl-uracil-6-yl-amino)-propyl-, 3-( 3-n-Butyl-uracil-6-yl-amino)-propyl-, 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl)-äthyl-, 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl)-propyl-, 6,7-Dimethoxy-3-isopentyl-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-methyl-, 2-[6,7-Dimethoxy-3-(^-phenäthyl)-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl]-äthyl-, 2-(4-0xo-3H-chinazolin-2-ylmercapto)-äthyl-, 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-ylmercapto)-äthyl-, 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-ylmercapto)-propyl-, 3-(3-Butyl-6,7-dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-mercapto)-propyl-, 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-amino)-propyl-, 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-amino)-äthyl-, 4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-amino)-butylrest, von denen der 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl)-äthyl- und besonders der 3-(1» 3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propylrest bevorzugt sind.
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Als pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze kommen die Salze von dem Fachmann geläufigen anorganischen und organischen Säuren in Betracht· Beispielsweise seien folgende Säuren genannt:
Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure , Embonsäure, Methänsulfonsäure, ρ -Toluol sul fonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure etc.
Bevorzugte substituierte Phenylpiperazin-N-oxide sind solche der allgemeinen Formel I*
X* einen gegebenenfalls in ortho-Stellung durch eine Methyl oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest und
Y* einen durch eine 1,3-Diniethyl-uracil—6-yl-aminogruppe endständig substituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
X* einen durch eine o^-Dimethoxy-^-oxo-^H-chinazolin-E-ylgruppe endständig substituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und
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Y* einen gegebenenfalls in ortho-Stellung durch eine Methyloder Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten,
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der Formel I* sind besonders bevorzugt solche, in denen X*einen o-Tolyl- oder o-Methoxyphenylrest und Y*einen 3-(l,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propylrest oder X* einen 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3i4-chinazolin-2-yl)-äthylrest und Y*einen o-Tolyl- oder o-Methoxyphenylrest darstellen.
Ausgewählte Verbindungen, sind i-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, l-(2-Methoxyphenyl)-(fc-[2-(6,7-dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinyl-2)-äthyl]-piperazin-N -oxid und besonders 1- [3- (1» 3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino ) -propyl ] -4- ( 2-methoxyphenyl)-piperazin-N" -oxid.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
-N N-Y (I),
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
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BykGu.den 129 LU August 1975
a) ein Phenylpiperazin der allgemeinen Formel II
X-N N-Y (II),
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert oder
b) ein Phenylpiperazin-N-oxid der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom und Y einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, mit einem eine geeignete Fluchtgruppe enthaltenden substituierten Alkylrest umsetzt
und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend in die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Die Oxydation der Phenylpiperazine der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder äquivalenten Oxydationsmitteln, wie Monoperschwefelsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthaisäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, oder Komplexen mit Wasserstoffperoxid, wie Bortrifluoridätherat-Wasserstoffperoxid, vorgenommen, wobei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels,
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Byk Gulden 129 LU August 1975
zweckmäßigerweise oberhalb 50 C eingehalten werden. Als Lösungsmittel werden die üblichen inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, oder Lösungsmittelgemische, z.B. Aceton/ Wasser, in geeigneten Mischungsverhältnissen eingesetzt. Die Oxydation kann andererseits auch in reinen organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen, Säuren oder Säureanhydriden, z.B. Äthanol, Aceton, Bisessig, Acetanhydrid etc. vorgenommen werden.
Je nach der Art des Substituenten, der nicht den gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, führt die Oxy-
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dation bevorzugt zu Piperazin-N - oder Piperazin-N -oxiden,
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so werden aus N -(substituiertes Alkyl)-N -phenylpiperazinen
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bevorzugt das N -Oxid und aus N -Acyl-N -phenylpiperazinen überwiegend das N -Oxid gebildet. Hierbei ist noch zu beachten, daß in den zur Qxydation eingesetzten Verbindungen keine weiteren Stickstoffatome vorliegen dürfen, die auf diese Weise zu N-Oxiden oxydierbar sind. Falls weitere Stickstoffatome vorliegen, sollten diese daher als Amidstickstoff- bzw. als vinyloge Amidstickstoffatome, z.B. als üracilkomponente, anwesend sein. Zur Herstellung der N -(substituiertes Alkyl)-N -phenyl-N -oxide ist es daher gegebenenfalls zweckmäßig, die N -Acylverbindungen zunächst zu oxydieren, dann zu hydrolysieren und anschließend nach b) in die N -(substituiertes Alkyl)-N -phenyl-N -oxide zu überführen. Eine analoge Verfahrensweise empfiehlt sich zur Herstellung von Verbindungen, die weitere Stickstoffatome enthalten, die zu N-Oxiden oxydierbar sind.
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante b) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Als geeignete Fluchtgruppen für die substituierten Alkylreste, in denen die Substituenten direkt oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe an den Alkylrest gebunden sind, kommen Alkyl- oder Arylsulfonyloxy; z.B. die Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Halogen-, z.B. Brom-, Chlor- oder Jodatome in Betracht, von denen das Chloratom bevorzugt ist.
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Byk Gulden
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Als Ausgangsverbindungen für diese Verfahrensvariante seien beispielsweise genannt
3-(5 j 5-Dime thyl-3-°x°-l-cyclohexenyl-amino)-propylbromid, 3-(1» 3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propylchlorid, 3-(1ι3-Dimethyl-uracil-6-yl-oxy)-propylbromid, 2-(1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-äthylchlorid, 3-(1ι3-Dimethyl-5-n-butyl-uracil-6-yl-amino)-propylchlorid, 3-( 3-]Q'-Butyl-uracil-6-yl-amino)-propylbromid, 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl)-äthylbromid, 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl)-propylchlorid, 6,7-Dimethoxy-3-isopentyl-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-methylchlorid,
2-[6,7-Dimethoxy-3-(ß-phenäthyl)-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl]-äthylbromid, *·"■■
2-(4-0xo-3H-chinazolin-2-yl-mercapto)-äthylchlorid, 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-amino)-propylchlorid neben den entsprechenden !-(substituiertes Phenyl)-piperazin-N -oxiden.
Man führt die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 150 C, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, Chloroform, Benzol, Toluol.oder Xylol durch. Dabei kann es zweckmäßig sein, eine äquivalente Menge einer Hilfsbase, wie Triäthylamin, zuzusetzen oder einen Überschuß an entsprechend substituiertem Phenylpiperazin-N-oxid zu verwenden· In Abwesenheit eines Lösungsmittels kann auch in einem Überschuß an Hilfsbase gearbeitet werden.
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Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure in üblicher Weise durch Lösen der Base und Zugabe der erforderlichen Menge von Säure in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen N-Oxide zeichnen sich durch eine bessere Löslichkeit in wäßrigem Medium aus als die zugrundeliegenden nichtoxydierten Stickstoffverbindungen. Die erfindungsgemäßen Salze sind je nach angewandter Säure in Wasser leicht- oder schwerlöslich, wobei die schwerlöslichen Formen besonders für die Herstellung von Retardformen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere senken sie den Blutdruck, wobei bei i.v.-Applikation an narkotisierten Ratten und Katzen die Blutdrucksenkung verzögert eintritt und die Herzfrequenz nicht oder gering beeinflußt wird, so daß ein sehr günstiges Profil der Blutdrucksenkung resultiert. Bei guter Verträglichkeit werden nur geringe Nebenwirkungen beobachtet, was die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik, z.B. Dihydralazin begründet.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikationen besonders essentielle und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade in Betracht kommen.
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ΪΒΥΚ]
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch. ein Mittel zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen, insbesondere Hypertonien, das durch einen Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe der allgemeinen. Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze gekennzeichnet ist.
Die antihypertensiv wirksamen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5» vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blutspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung., abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette,, ein Dragee, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Losung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
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Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung ■wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere 1 bis 50 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa O1 01AbIs etwa 20, vorzugsweise 0, I^ bis 15, insbesondere 0, 5 ) bis 10mg/kg Korpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 .bis etwa ' 10-,\ vorzugsweise 0, 1- bis 7,5;, insbesondere 0,5, bis 5·, rag/kg Körpergewicht, Bei einer parenteralen, z.B. intravenösen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis k mal am Tag zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte. Wirkstoff menge überschritten werden muß,.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. .
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungs gemäß en Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
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Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. CaIciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder. Alginatej Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich, mit einem Überzug versehen sein, der auch so . beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gasirointestinaltrakt und damit z«B. eine b'essere Verträglichkeit, Prothrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciunicarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. ·
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel," z.B. Polyoxyäthylenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksraittelj Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclantat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
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Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, KoKos- oder ParaffinöT und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffin-Öl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden,„Sorbitanraonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und.Süßungs- und Geschmacksmitteln, enthalten.
Zur parenteral en Anwendung der Arznei stoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlöungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können. - .
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Neben den neuen erfindungs gemäß en Verbindungen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten. Dies ist besonders dann angezeigt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antihyperten siva eingesetzt werden sollen.
Als weitere aktive Bestandteile seien beispielsweise genannt andere Antihypertensiva, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, wie Dihydralazin, Mefrusid, Clopamid, Chlorthalidon, Furoseraid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide etc.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Temperaturangaben erfolgen in °C. Die erhaltenen freien Basen sind stark hygroskopisch; sie weisen oft keine Schmelzpunkte, sondern Zersetzungspunkte auf, die von Aufheiζgeschwind!gkeit und "Wassergehalt abhängig sind.
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Beispiele Beispiel 1
l-Acetyl-4- (2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid
28 g (120 mMol) l-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 30 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid 2 Stunden bei 60° gerührt. Nach Erkalten wird mit 400 g Eis und I50 ml 6n Natronlauge versetzt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise 21,8 g (73 % d.Th.) Produkt, das durch Auskochen mit Aceton gereinigt wird. Es schmilzt wasserfrei bei 18I-I82 und zerfällt exotherm bei etwa 210 ; die 2 Mol Wasser enthaltende Substanz schmilzt bei 98-100°. Ä
Analog werden erhalten
4 l-Propionyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, Zersetzung ab 90 (Monohydrat),
l-Butyryl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, Zersetzung ab 92 (Monohydrat),
l-Heptanoyl-4-(2-raethoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, ölige Flüssigkeit.
Beispiel 2
1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid
A) 21 g (84 mMol) l-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazxn— N -oxid werden in I60 ml Methanol mit 8,96 g (160 mMol) Kaiiumhydroxid l6 Stdn. zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt [Kieselgel neutral (Merck), Fließmittel Essigester/Methanol/konz. NH^OH = 5 : 8 i l]. Nach Vereinigung der Produktfraktionen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält l4,5 g (83 % d.Th.) der freien Base, die sehr hygroskopisch ist und deren. Zer-
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[BYKj
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Setzungstemperatur und -verhalten je nach Wassergehalt zwischen 125° (Zusammensetzung entspricht etwa dem Hemihydrat, stürmische Zersetzung) und 19O (etwa Dihydrat, Zersetzung) schwankt.
Analog wird die Titelverbindung durch Verseifung und entsprechende Aufarbeitung von l-Propionyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, l-Butyryl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid bzw. l-Heptanoyl-4-(2-methoxyphenyl)-
4
piperazin-N -oxid erhalten.
B) 25 g (0,1 Mol) l-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin werden in 25 ml Eisessig mit 11,4 ml 35 tigern Wasserstoffperoxid etwa 1 Stunde auf 100° erhitzt. Nach Abziehen des Eisessigs im Vakuum wird der ölige Rückstand in 25 ml 5*i Salzsäure aufgenommen und 30 Minuten erwärmt. Anschließend wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid (Sc] Ausbeute von 20,8 g (69 % d.Th.).
Man erhält das Dihydrochlorid (Schmp. I83 ) in einer
Beispiel 3
methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid
g (0,5 Mol) l,3-Dimethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-lpiperazinyl]-propylamino)-uracil werden in 1 1 eines Gemisches aus Aceton/Wasser 1: 1 gelöst und nach Zusatz von ml 30 %igem Wasserstoffperoxid 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Aceton abdestilliert und die wäßrige Lösung zvtr Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials dreimal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus den Extrakten werden ca. 70 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen.
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Die wäßrige Lösung wird mit 115 g Kochsalz versetzt und das sich abscheidende Öl abgetrennt. Die obere wäßrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte werden mit dem Öl vereinigt und im Vakuum bis zur Kristallisation eingeengt. Auf diese Weise werden ca. 97 g (75 % d.Th.) Rohprodukt erhalten, das mit 300 ml Aceton aufgekocht wird. Nach Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 74 g (57 % d.Th.) Produkt mit einem Schmp. von 172°. Die Substanz bildet ein Hydrat mit 3,5 Mol Wasser; dieses hat nach einer Kristallumwandlung bei 65 eine Zersetzungstemperatur von I65 ·
Analog werden durch Oxydation von 1,3-Dimethyl-6-(3~[4-(p-tolyl)-l-piperazinyl-propylamino)-uracil, 1,3-Dimethyl-6-(3-[k-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propylamino)-uracil bzw. 1,3-Dimethyl-6-(3-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl] -propylamino)-uracil erhalten:
l-[3-(l,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-4-(p-tolyl)-piperazin-N -oxid, Zersetzungstemperatur: I83 , 1-[3-(1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-4-(2-chlorphenyl )-piperazin-N1-oxid, Zersetzung ab 155 (Hemihydrat), 1-[3-(113-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-4-(2,5-dimeth.oxyphenyl) -piperazin-N -oxid, Zersetzung ab 205 (Monohydrat).
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[byk;
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Beispiel k
1- [3- ( 1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-Λ-(2-■ ι±
methoxyphenyl) -piperazinyl-N -oxid
2,3 g (10 mMol) l,3-Dimethyl-6-(3-chlorpropylamino)-uracil und 5,2 g (25 mMol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid werden in 50 ml Acetonitril 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral; Essigester/Methanol/konz. NH^OH =5:8:1). Aus den Produktfraktionen werden 1,1 g (27 % d.Th.) der öligen Base erhalten, von der ein aus Isopropanol/Aceton kristallisierbares Dioxalat mit seinem Zersetzungspunkt von 90 erhalten wird.
Analog wird durch Umsetzung von 1,3-Dimethyl-6-(2-chloräthylamino)-uracil und l-(2-Methoxyphenyl-piperazin-N oxid erhalten
1-. [2-(1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid, Zersetzung ab l80 .
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ES
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Beispiel 5
1-(2-Methoxyphenyi)-4-[2-(6,7-dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolinyl-2)-äthylj-piperazin-N -oxid
In eine Lösung von 2,5 g l-(2-Methoxyphenyl) -piperazin-N -oxid-dihydrochlorid in 20 ml Wasser werden bei 80 und unter kräftigem Rühren 2,9 g 6-(3-Brompropionyl)-amino-veratrumsäureamid eingetragen. Anschließend werden langsam unter ständigem Rühren 26,5 ml In Natronlauge zugetropft. Nach ca. einstündigem Erhitzen und Rühren hat sich der zunächst amorphe Niederschlag in gut ausgebildete Kristalle umgewande It. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrmals mit Wasser aus. Der feuchte Filterkuchen wird in 20 ml Äthylcellosolve
bei 90-100 gelöst, mit 20 ml In Natronlauge versetzt und unter Rühren ca. 30 Minuten weiter erhitzt. Dann wird das Produkt durch Zutropfen einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 1,4 g (36,8 % d.Th.); Schmp. 206° (Hydrat).
Beispiel 6
1-[3-(515-Dimethyl-3-oxo-cyclohexen-l-yl-amino)-propyl1-4- ( 2-methoxyphenyi) -piperazin -N -oxid
9,9 g (26,6 mMol) 5,5-Dimethyl-l-[3-(4-[2-methoxyphenyl]-1-piperazinyl)-propylamine]-l-cyclohexen-3-on werden in 40 ml eines Gemisches aus Aceton/Wasser (1 : 1) mit 4 ml 30-proz. Wasserstoffperoxid 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt, Nach dem Abdestillieren des Acetons wird die wäßrige Phase
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mehrmals rait Benzol extrahiert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die anschließende Extraktion mit Chloroform ergibt nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 3>1 S (30 % d.Th.) Produkt; Schmp. l68 .
Beispiel 7
l-[3-(5»5-Pimethyl-3-oxo-cyclohexen-l-yl-amino)-propyl]-%-[2-chlorphenyl]-piperazin-N -oxid
Analog Beispiel 6 erhält man aus 5,5-Dimethyl-l-[3-(4-[2-chlorphenyl j-I-piperazinyl ) -propylamino J-l-cyclohexen-3-on die Titelverbindung als Öl in 66-proz. Ausbeute.
Beispiel 8
l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(6 , 7-dimethoxy-4r-oxo-3 , ^- dihydro-chinazolinyl-2)-äthyl]-piperazin-N -oxid
In eine Lösung von 6-(3-Brompropionyl)-amino-veratrumsäureamid in 20 ml Äthylcellosolve werden bei 80 50 ml In Natronlauge und 2,5 g l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid-dihydrochlorid unter ständigem Rühren eingetragen, anschließend wird 60 Minuten bei Temperaturen zwischen 70 und 90 we it er gerührt. Dann wird das Produkt durch Zutropfen einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 1,2 g der Titelverbindung, Smp. 206,5° (Monohydrat).
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BYK
Gulden 129 LU August 1975
Analog werden durch Umsetzung von Chloressigsäure-(3,4— dimethoxy-e-isopentylaminocarbonyl-anilid), Chloressigsäure- (3,^-dimethoxy-ö-aminocarbonyl-anilid) bzw. k-Brombuttersäure-(3 5 ^-dimethoxy-ö-cyclohexylaminocarbonylanilid) und l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid-dihydrochlorid erhalten
l-(2-Methoxyphenyl)-4-[(6,7-diniethoxy-3-isopentyl-4-oxo-3, ^-dihydro-chinazolinyl^)-methyl]-piperazin-N -oxid, Zersetzungstemperatur: I85-I88 (Hemihydrat), 1- ( 2-Methoxyphenyl)-k-l(6,7-dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinyl-2)-methyl]-piperazin-N -oxid, Zersetzungstemperatur: 195-200 bzw.
l-( 2-Methoxyphenyl)-4{3-(6,7-dimethyl-3-cyclohexyl-4-oxo-3 j4-dihydro-chinazolinyl-2)-propyl]-piperazin-N -oxid, Zersetzungstemperatur: 202-20% (Monohydrat).
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung galenischer Formulierungen.
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BYK
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Beispiel 9 Tabletten a 50 mg Wirkstoff
1.) l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(6,7-dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolinyl-2)-äthyl]-piperazin-Ni-oxid
2.) Rehocel
3·) Milchzucker
4.) Maisstärke
5.) Kollidon 25
6.) Primojel
7. ) Talkum
8.) Magnesiumstearat
7500 s
2550 g 9000 g 6650 g
900 g
2250 g
750 g
300 g
30000 g
1, 2, 3 und 4 werden eingewogen. Dann wird mit 5 in 4,5 Wasser gelöst, versetzt und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50 vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben. Dann wird bis zur rel. Feuchte von ca. 45 50 % nachgetrocknet und nach Zugabe von 6, 7 und 8 15 Minuten in der Mischmaschine gemischt. Die Masse wird zu Tabletten von 8 mm Durchmesser.und 200 mg verpreßt.
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[BVKi
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Beispiel 10 Ampullen a 100 mg Wirkstoff
Ansatz für 100 Liter:
1·) l-[3-(l,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-
4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-Nl-oxid 2,000 kg
2.) Mannit 4,632 kg
3.) Aqua bidest auf 100 Liter
Ca. 85 Liter Wasser werden bei 70° eine halbe Stunde mit
Stickstoff begast und dann abgekühlt. Dem *t0° heißen Wasser werden 1 und 2 zugegeben. Sobald sich alles gelöst hat, wird mit stickstoffgesättigtem Wasser auf 100 1 aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter MF1121 gegeben und in
Ampullen ä 5 ml abgefüllt. Während des gesamten Herstellungsprozesses ist die Lösung mit Stickstoff zu begasen.
Beispiel 11
1· ) l-[3-(1>3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-
4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N1-oxid 7500 g
2.) Hydrochlorothiazid 150 g
3.) Milchzucker IO5OO g
k.) Maisstärke 7650 g
5.) Kollidon 25 900 g
6.) Primojel , 2250 g
7.) Talkum 750 g
8.) Magnesiumstearat 300 g
3OOOO g
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ίΒΥΧ]
B^en 129 LU August 1975
1, 10000g von 3 und k werden eingewogen. Mit 2 und 500 g
von 3 wird eine Verreibung hergestellt. Dann wird alles
mit 5, in ca. 4,5 1 Alkohol gelöst,.vermischt und granuliert. Es wird im Trockenschrank ohne Temperatur 3 Minuten
vorgetrocknet und dann durch ein Sieb (1,25 mm 0) gegeben
und ohne Temperatur im Trockenschrank 5 Minuten nachgetrocknet. Anschließend wird nach Zugabe von 6, 7 und 8
alles 15 Minuten in der Mischmaschine gemischt und zu
Tabletten von 8 mm 0 und 200 mg verpreßt.
Beispiel 12
1-) l-[3-(Ij 3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-
4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-Nl~oxid 7500,00 g
2.) Polythiazid 150,0O g
3.) Reserpin 7,50 g
4.) Milchzucker 10500,00 g
5.) Maisstärke 76*12,50 g
6.) Kollidon 25 900,00 g
7.) Primojel 2250,00 g
8.) Talkum 750,00 g
9-> Magnesiumstearat 300,00 g
30000,00 g
1, 10000 g 4 und 5 werden eingewogen. Mit 2 und 3 und 500 g
von 4 wird eine Verreibung hergestellt. Dann wird alles mit
6,in ca. 4,5 1 Alkohol gelöst, vermischt und granuliert. Im
Trockenschrank wird 3 Minuten ohne Temperatur vorgetrocknet,
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^BYK
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dann durch ein Sieb (1,25 mm 0) gegeben und ohne Temperatur 5 Minuten nachgetrocknet. Nach Zugabe von 7> 8 und 9 wird 15 Minuten in der Mischmaschine gemischt und zu Tabletten von 8 mm 0 und 200 mg verpreßt.
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Claims (1)

  1. Byk Gulden 129 LU August 1975
    Patentansprüche
    1. Substituierte Phenylpiperazin-N-oxide der allgemeinen Formel I
    worin einer der Reste X oder Y einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und der andere ein Wasserstoff atom, einen Acylrest oder einen substituierten Alkylrest bedeuten,
    und deren pharmakojqgisch verträgliche Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X oder Y einen Phenylrest oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest und der andere ein Wasserstoff atom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom carbocyclisch oder heterocyclisch endständig substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmakolgoisch verträgliche Säureadditionssalze.
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    IBYK]
    B^Gu.den J29 LU August 1975
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    3· Substituierte Phenylpiperazin-N-oxide der allgemeinen Formel I*
    O
    71 _ Y* (I*)
    worin
    X* einen gegebenenfalls in ortho-Stellung durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest und
    Y* einen durch eine 1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-aminogruppe endständig substituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditions— salze.
    Verbindungen nach Anspruch 3» worin
    X* einen durch eine 6,7-Diniethoxy-4-oxo-3H-chinazolin-2-yl-gruppe endständig substituierten Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    Y* einen gegebenenfalls in ortho-Stellung durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten,
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    709810/1 131
    ByKGuRlen129 LU AugUS t 1975
    5. Verbindungen nach Anspruch 3> worin X* einen o-Tolyl- oder o-Methoxyphenylrest und Y* einen 3-(Ii3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propylrest bedeuten,
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    6. Verbindungen nach Anspruch 3» worin X* einen 2-(6,7-Dimethoxy-%-oxo-3, zi-chinazolin-2-yl)-äthylrest und
    Y* einen o-Tolyl- oder o-Methoxyphenylrest bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    7· l-(2~>Iethoxyphenyl)-piperazin-N -oxid.
    8. l-(2-Methoxyphenyl)-^-[2-(6,7-dimethoxy-*l-oxo-3,*t:- dihydrochinazolinyl-2)-äthyl]-piperazin-N -oxid.
    9. 1-[3-(1,3-Dimethyl-uracil-6-yl-amino)-propyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-N -oxid.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    7 0 9810/1131
    [ΕΥΚΪ
    129 LU August 1975
    Byk Gulden
    - 31 -
    -worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Phenylpiperazin der allgemeinen Formel II
    X - « N-Y (II),
    worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert oder
    b) ein Phenylpiperazin-N-ojcid der allgemeinen Formel I, in der X ein ¥asserstoffatom und Y einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, mit einem eine geeignete Fluchtgruppe enthaltenden substituierten Alkylrest umsetzt
    und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen, gegebenen-' falls anschließend in die pharraakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    709810/1131
    ByfcCBu.den129 LU August 1975
    - 32 -
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Monoperschwefelsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure oder Komplexen mit Wasserstoffperoxid, wie Bortrifluoridätiierat-Wasserstoffperoxid, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid vornimmt.
    709810/1131
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