CH658597A5 - Selbsttragende polymere diffusionsmatrix und diese enthaltende vorrichtung zur transdermalen verarbreichung von medikamenten. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine selbsttragende polymere Diffusionsmatrix, welche die verzögerte Freisetzung von für eine transdermale Verabreichung bestimmten Medikamenten, ausgewählt aus der aus Östradiolester, Phenylpropanolamin, Chlorpheniraminmaleat, Clonidin, Phenylephedrin, Terbutalin und Ephedrin bestehenden Gruppe, über einen längeren Zeitraum bewirkt und mindestens einen der bezeichneten Stoffe in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthält, sowie eine diese enthaltende Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten.
Die selbsttragende polymere Diffusionsmatrix ist dadurch gekennzeichnet, dass sie 2 bis 60 Gew.-% mindestens eines polaren Weichmachers sowie 6 bis 20 Gew.-% Polyvinylalkohol und 2 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon oder 1 bis 9 Gew.-% Agar oder Agarose sowie Wasser als Rest zu 100 Gew.-% enthält.
Die Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten enthält Befestigungsmittel, welche die Befestigung der selbsttragenden polymeren Diffusionsmatrix an der Haut eines Patienten erlauben. Das Befestigungsmittel kann vorteilhafterweise als eine die Diffusionsmatrix einschliessende Rückschicht ausgebildet sein, die eine Befestigung nach Art einer Bandage ermöglicht. Als Befestigungsmittel kommen aber auch elastische Binden aus textilem oder gummiertem Gewebe oder eine Klebemittelschicht, die die polymere Diffusionsmatrix an der Haut des Patienten festhält, in Frage. Derartige, eine polymere Diffusionsmatrix enthaltende Vorrichtungen, die in der Regel als TDT-System (transdermales therapeutisches System) bezeichnet werden, ermöglichen die verzögerte Freisetzung von für eine transdermale Verabreichung bestimmten Medikamenten. Die transdermale Verabreichung wird mit Vorteil dann angewandt, wenn Patienten über einen längeren Zeitraum hinweg mit konstanten Dosen eines Arzneimittels versorgt werden sollen, wobei als besonderer Vorteil zu erwähnen ist, dass für eine transdermale Verabreichung wesentlich niedrigere Dosen erforderlich sind als bei einer oralen Verabreichung, da bei letzterer häufig ein Teil des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe beim Weg durch den Verdauungstrakt des zu behandelnden Patienten verlorengehen, z.B. in der Leber zurückgehalten werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der polare Weichmacher Glycerin, das in der angegebenen Menge von 2 bis 60 Gew.-% vorliegt.
Der Polyvinylalkohol besitzt zweckmässigerweise ein Molekulargewicht von 50 000 bis 150 000, wobei ein Molekulargewicht von 100 000 bis 150 000, insbesondere von 115 000, bevorzugt ist. Der Polyvinylalkohol sollte zu mindestens 90% hydrolysiert sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Hydrolysegrad mindestens 95%.
Das Polyvinylpoyrrolidon, das in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% vorliegt, besitzt zweckmässigerweise ein Molekulargewicht von 15 000 bis 85 000, wobei ein Molekulargewicht von 20v000 bis 60 000 bevorzugt ist. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von 40 000 und der Polyvinylalkohol ein Molekulargewicht von 115 000 auf.
In der polymeren Diffusionsmatrix kann das bevorzugt als polarer Weichmacher dienende Glycerin ganz oder teilweise durch Polyethylenglycol ersetzt sein. Bei einer Ausführungsform der polymeren Diffusionsmatrix, die als polaren Weichmacher-Polyethylenglycol allein enthält, liegt dieses in einer Menge von 2 bis 15 Gew.-% vor. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, dass der polare Weichmacher eine Mischung aus Glycerin und Polyethylenglycol ist, wobei das Polyethylenglycol in einer Menge von 1 bis 5 Gewichtsteilen, bezogen auf das Glycerin vorliegt.
Ausführungsformen der selbsttragenden polymeren Diffusionsmatrix, bei denen die Mischung aus Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon durch Agar oder Agarose ersetzt ist, enthalten diese Komponenten in Mengen von 1 bis 9 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 bis 3 Gew.-%, wobei Mengen von 2 Gew.-% Agar oder Agarose besonders bevorzugt sind.
Bei der Herstellung der selbsttragenden polymeren Diffusionsmatrix der eingangs erwähnten Art geht man allge2
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mein so vor, dass man aus den die Matrix bildenden Komponenten eine homogene Mischung herstellt, in diese etwa 2 Gew.-% eines oder mehrerer Medikamente aus der eingangs erwähnten Gruppe einarbeitet und die erhaltene homogene Mischung in Formen oder Schablonen, vorzugsweise solche aus Glas oder nichtrostendem Stahl, giesst. Dabei werden bevorzugt Formen oder Schablonen verwendet, welche eine Diffusionsmatrix mit einer Dicke von 1 bis 3 mm liefern. Die Diffusionsmatrix kann entweder in Form von Stücken der gewünschten Grösse gegossen oder in diese geschnitten werden.
Bei der Herstellung der zum Giessen der polymeren Diffusionsmatrix verwendeten homogenen Mischung arbeitet man zweckmässigerweise unter Atmosphärendruck und vermischt zunächst Wasser und den polaren Weichmacher, vorzugweise Glycerin, miteinander.
Der polare Weichmacher, wie Glycerin, ist ein notwendiger Bestandteil der Diffusionsmatrix, da eine ohne polaren Weichmacher gebildete Matrix nicht biegsam ist, was zu einem schlechten Diffusionskontakt mit der Haut des Patienten und zu einer unzuverlässigen Abgabe des Medikamentes durch Diffusion führt.
Zu der Mischung aus polarem Weichmacher und Wasser werden dann bei Raumtemperatur unter Rühren der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon zugesetzt. Wird anstelle von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon Agar oder Agarose verwendet, so wird dieser Bestandteil in gleicher Weise in die Mischung aus Wasser und polarem Weichmacher eingebracht. Die erhaltene Mischung wird dann zur Aufweitung des Polymers unter Atmosphärendruck auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 95 °C erhitzt. Falls erwünscht, kann die Mischung, sofern die Stabilität des Polymers dies erlaubt, vor dem Zusatz des Medikamentes eine Zeitlang bei erhöhter Temperatur erhalten werden. In diesem Zustand ist die Mischung während einer langen Zeit beständig und kann vor dem Zusatz des Medikamentes aufbewahrt werden. Danach wird die Temperatur der Mischung in geeigneter Weise, d.h. abhängig von der Art des einzuarbeitenden Medikamentes, eingestellt und das in Betracht kommende Medikament unter gründlichem Rühren in die Mischung eingearbeitet. Sobald eine gleichmässige Verteilung des Medikamentes in der Polymermischung erreicht ist, ist die erhaltene homogene Mischung giessfertig und kann in der oben beschriebenen Weise in Formen oder Schablonen gegossen werden. Nach dem Giessen wird die Mischung auf eine Temperatur abgekühlt, bei der eine Gelbildung stattfindet. Um eine besonders gute Verteilung des Medikamentes in der polymeren Mischung zu erreichen, kann das Medikament in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Glycerin und Wasser, gelöst werden. Die so erhaltene Lösung kann ohne Wertminderung längere Zeit bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
Die Gelbildung, d. h. die Härtung, wird dadurch erleichtert, dass die Matrix unmittelbar nach dem Guss einer Temperatur bis zu — 20 "C ausgesetzt wird. Auf diese Weise wird die zur Gelbildung bzw. Härtung benötigte Zeitspanne beträchtlich verringert.
Gewünschtenfalls können der zur Herstellung der polymeren Diffusionsmatrix verwendeten polymeren Mischung Natriumdodecylsulfat oder Sorbitali (Tween-20) oder andere Detergentien als Dispersionsmittel bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, zugesetzt werden.
Ausserdem besteht die Möglichkeit, der zum Giessen der Matrix bestimmten Mischung ein die Absorption erleichterndes Mittel, wie Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid oder andere das Eindringen fördernde Mittel zuzusetzen, um das Eindringen des Medikamentes in die Haut sicherzustellen.
Es ist noch zu erwähnen, dass die Möglichkeit besteht, durch geeignete Wahl des Zusatzes an polarem Weichma-5 eher, die Biegsamkeit der fertigen polymeren Matrix an den vorgesehenen Anwendungszweck anzupassen. Ausserdem können anstelle von flachen Formen, die eine Schicht- oder folienförmige Matrix ergeben, auch Formen verwendet werden, mit deren Hilfe es gelingt, der polymeren Diffusionsma-lo trix eine ovale Form zu verleihen. Die ovale Ausbildung ist insbesondere für die Bildung für Vaginaleinlagen zur transdermalen Applikation von Östradiolestern, z.B. Östradiol-di-acetat, geeignet.
Wird die, wie im vorhergehenden beschrieben, hergestell-i5 te polymere Diffusionsmatrix mit einem Befestigungsmittel versehen, so erhält man eine Vorrichtung zur transdermalcn Verabreichung von Medikamenten. Dabei kann die polymere Diffusionsmatrix beispielsweise in ein Band aus Polyethylen oder Mylar eingeschlossen und mit diesem Band an der 20 Haut des Patienten befestigt werden. Ausserdem kann das Befestigungsmittel eine Binde aus Textilgewebe oder aus einem gummiartigen elastischen Gewebe und in Form einer Bandage ausgebildet sein, welche um den Arm oder um das Handgelenk des Patienten herumgeführt wird. Zur Fixie-25 rung der polymeren Diffusionsmatrix an der Haut des Patienten, kann die polymere Diffusionsmatrix auch mit einer Klebstoffschicht versehen sein, die so angeordnet ist, dass sie zwischen der Diffusionsmatrix und der Haut zu liegen kommt.
30 Um sicherzustellen, dass das transdermal zu verabreichende Medikament dem Patienten in ausreichender Menge zur Verfügung gestellt wird, empfiehlt es sich, das Medikament in einer Menge in die Diffusionsmatrix einzubringen, die grösser als die erforderliche Dosis und kleiner als die für 35 eine orale Verabreichung benötigte Menge ist. Es ist ausserdem nicht notwendig, die im Einzelfall in Betracht kommenden Medikamente in Form der chemisch reinen Wirkstoffverbindung zuzusetzen, vielmehr können diese auch in Form von Mischungen mit anderen Medikamenten oder in Form 40 einfacher pharmakologisch unbedenklicher Derivate zugesetzt werden, vorausgesetzt, dass die zusätzlich beigefügten Medikamente beziehungsweise die Derivatbildner für eine transdermale Verabreichung geeignet sind und zumindest diese nicht behindern. In einigen Fällen sind die Derivate der 45 Medikamente sogar besser geeignet als die Medikamente selbst.
Die Mengen, in denen die Medikamente im Einzelfall zugesetzt werden richten sich nach Indikation und der Art des Medikamentes, die letztlich die erforderliche Tagesdosis be-50 stimmen. So werden beispielsweise die Zugabemengen der nachfolgend aufgeführten Medikamente so eingestellt, dass im Fall Terbutalin zur Herbeiführung einer bronchiodilato-rischen Wirkung eine Tagesdosis von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1 mg abgegeben wird; bei Ephedrin zur Herbeiführung 55 einer abschwellenden Wirkung eine zur Abgabe einer Tagesdosis von 5 bis 30 mg, vorzugsweise etwa 20 mg bewirkt wird; bei Clonidin zur Erzeugung einer antihypertonischen Wirkung eine Menge, die die Abgabe einer Tagesdosis von 0,2 bis 0,6 mg, vorzugsweise von etwa 0,4 mg, bewirkt; bei 60 Phenylephedrin zur Herbeiführung einer abschwellenden Wirkung eine Menge, die die Abgabe einer Tagesdosis von 2 bis 50 mg, vorzugsweise von 2,5 mg bewirkt; bei Phenylpro-panolamin zur Herbeiführung einer die Bronchien erweiternden und ein Abschwellen im nasalen Bereich verursachenden 65 Wirkung eine zur Abgabe einer Tagesdosis von 2 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 10 mg, erforderliche Menge und bei Chlorpheniramin-maleat zur Herbeiführung einer antihista-minischen Wirkung eine Tagesdosis von 1 bis 30 mg, vor
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zugsweise etwa 3 mg, abgegeben wird. Im Falle von Östra-diolester-Derivaten, die für die Einwirkung auf die Uteruswand bestimmt sind, kommen insbesondere der 3-Benzoat-und der 2-Valeratester des Östradiols sowie das Östradiol-diacetat in Betracht die bevorzugt in eine als Vaginaleinlage ausgebildete polymere Diffusionsmatrix eingearbeitet werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
30 g Glycerin und 45 ml Wasser werden miteinander vermischt. Diese Mischung wird auf 90 °C erhitzt; nachdem mindestens eine Temperatur von 70 °C erreicht ist, werden langsam 15 g Polyvinylalkohol (PVA, 100% hydrolysiert, Molekulargewicht 115 000) und 8 g Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht 40 000) hinzugefügt. Die Mischung wird bei 90 °C gerührt, bis die Auflösung stattgefunden hat, was nach etwa 10 min der Fall ist; es ist daraufhinzuweisen, dass bei grösseren Mengen ein beträchtlich längerer Zeitraum erforderlich werden kann. 98 ml dieser Lösung werden dann mit 2 g Terbutalin vermischt, und diese Mischung wird dann mechanisch geführt, bis sie homogen ist. Die homogene Mischung wird dann in Formen aus Glas oder nichtrostendem Stahl gegossen, die als Schablonen für die Bildung einer Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2 bis 3 mm dienen. Die Diffusionsmatrix wird dann in Stücke geschnitten, deren gesamte Oberfläche so bemessen wird, dass sie für die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge Terbutalin geeignet ist.
Die Diffusionsmatrix wird auf die Haut eines Patienten aufgebracht, der einer Behandlung mit bronchodilatorischer Wirkung bedarf, wobei das Terbutalin transdermal durch die Haut des Patienten zugeführt wird. Die Diffusionsmatrix wird idealerweise auf die Haut eines Patienten mittels eines aus einem Stück bestehenden Verbandes aufgebracht, der die Diffusionsmatrix in der Mitte unter der einschliessenden Schicht enthält, wobei der Verband dem Patienten mit einer abreissbaren Deckschicht, in ähnlicher Weise wie bei einem Schnellverbandspflaster, zur Verfügung gestellt wird.
Beispiel II
Das in Beispiel I verwendete Glycerin wird durch 5 g Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 1000 und 25 ml Wasser ersetzt. Die erhaltene Diffusionsmatrix ist starrer als diejenige aus Beispiel I.
Beispiel III
Das in Beispiel I verwendete Glycerin wird durch 5 g Polyethylenglycol (Molekulargewicht 1000), 4 g Glycerin und 21 ml Wasser ersetzt. Die erhaltene Diffusionsmatrix besitzt die verbesserte Starrheit der Diffusionsmatrix des Beispiels II, wobei sie jedoch den Kontakt mit der Haut in einer Weise herstellt, die für das Glycerin in einer Diffusionsmatrix dieses Typs charakteristisch ist.
Beispiel IV
Die in Beispiel I verwendeten Bestandteile Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon werden durch 2 Gewichts-% Agarose ersetzt, wodurch eine Diffusionsmatrix für die transdermale Verabreichung von Terbutalin erhalten wird.
Beispiele V-XXIV
Die Beispiele V —XXIV entsprechen den Beispielen I —IV, wobei jedoch Terbutalin durch die gleichen Mengen der folnenden Medikamente ersetzt wurde:
Beispiele
V-VIII IX-XII XIII-XVI XVII-XX
Medikament
Ephedrin Clonidin Phenylephrin Phenylpropanolamin
XXI—XXIV Chlorpheniramin-maleat
Jedes dieser Medikamente zeigt seine charakteristische io therapeutische Wirkung, wenn es mittels einer Diffusionsmatrix angewandt wird.
Beispiel XXV
15 20 g Glycerin und 55 ml Wasser werden miteinander vermischt. Diese Mischung wird auf 90 °C erhitzt; nachdem mindestens eine Temperatur von 70 "C erreicht ist, werden langsam 15 g Polyvinylalkohol (PVA, 100% hydrolysiert, Molekulargewicht 115 000) und 8 g Polyvinylpyrrolidon 20 (Molekulargewicht 40 000) hinzugefügt. Die Mischung wird bei 90 °C gerührt, bis die Auflösung stattgefunden hat, was nach etwa 10 min der Fall ist; es ist daraufhinzuweisen, dass bei grösseren Mengen ein beträchtlich längerer Zeitraum erforderlich werden kann. 98 ml dieser Lösung werden dann 25 mit 2 g Östradiol-di-acetat vermischt, und diese Mischung wird dann mechanisch gerührt, bis sie homogen ist. Die homogene Mischung wird dann in Formen aus Glas oder nichtrostendem Stahl gegossen, die als Schablonen für die Bildung einer Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 1 30 bis 2 mm dienen. Die Diffusionsmatrix wird dann in quadratische Stücke mit einer Seitenlänge von etwa 2,54 cm geschnitten, so dass die gesamte Oberfläche etwa 6,5 cm2 beträgt.
Die Diffusionsmatrix wird auf die Haut einer Patientin 35 aufgebracht, die einer die Uteruswand erhaltende Behandlung bedarf, wobei der Östradiolester transdermal zugeführt wird. Die Diffusionsmatrix wird idealerweise auf die Haut eines Patienten mittels eines aus einem Stück bestehenden Verbandes aufgebracht, der die Diffusionsmatrix in der Mit-40 te unter der einschliessenden Schicht enthält, wobei der Verband dem Patienten mit einer abreissbaren Deckschicht, in ähnlicher Weise wie bei einem Schnellverbandspflaster, zur Verfügung gestellt wird.
Beispiel XXVI Statt die fliessfahige homogene medikamenthaltige Matrix zu einer Dicke von 1 bis 2 mm zu vergiessen, wie dies in Beispiel XXV offenbart wurde, wird sie in ovale Formen zu so einer Dicke von 1 cm gegossen. Die gehärtete Diffusionsmatrix gelangt in der Weise zur Anwendung, dass sie in die Vagina einer Patientin eingeführt wird, die einer die Uteruswand erhaltende Behandlung bedarf, wodurch der Östradiolester in der Nachbarschaft der Cervix der Patientin zuge-55 führt wird.
Beispiel XXVII Das in Beispiel XXV verwendete Glycerin wird durch 60 10 g Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 1000 und 10 ml Wasser ersetzt. Die erhaltene Diffusionsmatrix ist starrer als diejenige aus Beispiel XXV, wodurch ihre intravaginale Anwendung erleichtert wird.
Beispiel XXVIII Das in Beispiel XXV verwendete Glycerin wird durch 5 g Polyethylenglycol (Molekulargewicht 1000), 4 g Glycerin
5
658 597
und 11 ml Wasser ersetzt. Die erhaltene Diffusionsmatrix besitzt die verbesserte Starrheit der Diffusionsmatrix des Beispiels XXVII, wobei sie jedoch den Kontakt mit der Haut in einer Weise herstellt, die für das Glycerin charakteristisch ist. Eine Diffusionsmatrix dieses Typs ist für die transderma- 5 le Applikation besonders geeignet.
Beispiel XXIX Die in Beispiel XXV verwendeten Bestandteile Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon werden durch 2 g Agarose und 21 ml Wasser ersetzt, wodurch eine Diffusionsmatrix für die Verabreichung von Östradiolester-Derivaten erhalten wird.
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35
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55
60
s
Claims (14)
- 658 597PATENTANSPRÜCHE1. Die verzögerte Freisetzung von für eine transdermale Verabreichung bestimmten Medikamenten, ausgewählt aus der aus Östradiolestern, Phenylpropanolamin, Chlor-pheniraminmaleat, Clonidin, Phenylephrin, Terbutalin und Ephedrin bestehenden Gruppe, über einen längeren Zeitraum bewirkende selbsttragende polymere Diffusionsmatrix, welche mindestens einen der bezeichneten Stoffe in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix 2 bis 60 Gew.-% mindestens eines polaren Weichmachers sowie 6 bis 20 Gew.-% Polyvinylal-kohol und 2 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon oder 1 bis 9 Gew.-% Agar oder Agarose sowie Wasser als Rest zu 100 Gew.-% enthält.
- 2. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polare Weichmacher Glycerin, ist.
- 3. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylalkohol ein Molekulargewicht von 50 000 bis 150 000 besitzt.
- 4. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylalkohol ein Molekulargewicht von 1000 000 bis 150 000 besitzt.
- 5. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylalkohol zu mindestens 90% hydrolysiert ist.
- 6. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von 15 000 bis 85 000 besitzt.
- 7. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von 20 000 bis 60 000 besitzt.
- 8. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von 40 000 und der Polyvinylalkohol ein Molekulargewicht von 115 000 besitzen.
- 9. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polare Weichmacher Polyethylen-glycol ist, das in einer Menge von 2 bis 15 Gew.-% vorliegt.
- 10. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der polare Weichmacher eine Mischung aus Glycerin und Polyethylenglycol ist, wobei das Polyethylenglycol in einer Menge von 1 bis 5 Gewichtsteilen, bezogen auf das Glycerin vorliegt.
- 11. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2 bis 60 Gew.-% mindestens eines polaren Weichmachers und 1,5 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 2 Gew.-%, Agar oder Agarose enthält.
- 12. Polymere Diffusionsmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Vaginaleinlage zur transdermalen Applikation von Östradiolestern, z.B. Östradiol-di-acetat, in ovaler Form ausgebildet ist.
- 13. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten, enthaltend eine polymere Diffusionsmatrix nach Patentanspruch 1 und ein Befestigungsmittel zu deren Befestigung an der Haut eines Patienten.
- 14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Befestigungsmittel eine die Diffusionsmatrix einschliessende Rückschicht ist.
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