AT395815B - Therapeutisches abgabesystem zur verabreichung eines wirkstoffes durch die haut - Google Patents

Description

AT 395 815 B

Die Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffes durch die Haut, bestehend aus einer für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässigen Unterlage, aus einem an einer Seite der Unterlage angrenzenden Reservoir, das eine als Träger für den Wirkstoff dienende Flüssigkeit und den Wirkstoff enthält, und aus einer an der der Unterlage gegenüberliegenden Seite des Reservoirs angeordneten 5 Membran aus einem Polymermaterial zur dosierten Abgabe des Wirkstoffes.

Derartige medizinische Pflaster bzw. Verbände zur Verabreichung eines Wirkstoffes, z. B. eines gefäßerweiternden Mittels (Vasodilators) durch die Haut sind z. B. aus der US-PS 4 262 003 bekannt. Diese zeigt ein als Laminat ausgebildetes Pflaster, das im wesentlichen aus ein»: Unterlage, einem angrenzenden Reservoir in Form einer Schicht aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Polymer und aus einer neben dem Reservoir 10 angeordneten mikroporösen Lage, in deren Poren ein Öl enthalten ist und über der eine Klebemittelschicht liegt, die selbst mit einem abziehbaren Schutzüberzug abgedeckt ist.

Ferner ist in der US-PS 3 742 951 ein medizinisches Pflaster beschrieben, das aus einer die eine Außenseite des Pflasters bildenden Unterlage, einem die andere Außenseite des Pflasters bildenden druckempfindlichen Klebemittel und einem zwischen diesen Schichten befindlichen Reservoir für einen Wirkstoff bzw. ein 15 Arzneimittel besteht. Bei einer Ausführungsform ist das Reservoir eine feste Matrix aus einem Polymermaterial, in der der Wirkstoff dispergiert ist. Die Matrix ist für den Durchgang des Wirkstoffes durchlässig und gibt ihn an eine die Abgabegeschwindigkeit bestimmende Membran ab, wodurch die Abgabe des Wirkstoffes aus dem Pflaster gesteuert wird.

In der US-PS 3 797 494 ist ein medizinisches Pflaster zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs 20 beschrieben, bei dem der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann, das die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff erhöht. Die Hauptbestandteile dieses Pflasters sind eine Unterlage bzw. Rückseite, ein Wirkstoffreservoir, eine mikroporöse Membran und ein Kontaktklebemittel. In dieser Patentschrift ist angegeben, daß die Geschwindigkeit der Wiikstoffverabreichung geregelt wird durch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus dem Reservoir durch die mikroporöse Membran hindurch diffundiert In der US-PS 3 996 934 25 ist ein medizinisches Pflaster offenbart, bestehend aus einer Unterlage bzw. Rückseite, einem Reservoir, einer die

Abgabegeschwindigkeit regelnden Membran und einem Befestigungssystem, mit dessen Hilfe das Pflaster auf der Haut des Patienten befestigt werden kann.

In den US-PS 4 031 894 und 4 262 003 sind medizinische Pflaster angegeben, umfassend ein Reservoir aus Mineralöl und Polyisobuten. Das Polyisobuten wird angewandt, um aus dem Reservoir ein Gel zu bilden und 30 ihm Klebeeigenschaften zu verleihen. Die US-PS 4 060 084 betrifft ein medizinisches Pflaster, das angewandt wird, um transdermal einen chemischen Wirkstoff zu verabreichen, und zwar zunächst in einer Anfangsdosis und anschließend in einer konstanten Dosis, d. h. mit konstanter Geschwindigkeit

Die CH-PS 574 742 zeigt ein ähnliches Pflaster, bei dem das den Wirkstoff enthaltende Reservoir aus solidem Polymermaterial besteht, an einer Seite eine Unterlage und an der anderen Seite ein Klebemittel 35 aufweist; im Reservoir sind Mikrokapseln mit Wirkstoff enthalten. Zwischen dem Reservoir und dem Klebemittel kann eine semipermeable Membran vorgesehen sein.

Die GB-PS 1 126 268 beschreibt einen Klebstoff für schleimartige Membranen und Hautoberflächen, der die Form einer Paste oder Creme hat, in welcher ein Wirkstoff enthalten ist und welche die Eigenschaft besitzt, bei Wasserzusatz zu quellen. 40 Der EP-A2 13 606 ist eine in einer Unterlage eingebettete Matrix und ein abnehmbarer Wegwerfdeckel entnehmbar; die Matrix besteht aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Polymermaterial.

Obwohl die vorstehend angegebenen Pflaster vorteilhafte Eigenschaften besitzen, besteht das Bedürfnis, ein Pflaster bzw. Abgabesystem zu schaffen, bei dem zur Behandlung unterschiedlicher medizinischer Zustände der Wirkstoff sowohl mit niedrigen als auch mit hohen, jeweils konstanten Diffusionsgeschwindigkeiten abgegeben 45 werden kann.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Bedürfnis zu befriedigen und ein therapeutisches Abgabesystem zu schaffen, mit dessen Hilfe über einen längeren Zeitraum gesteuerte, therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffes, insbesondere eines gefäßerweiternden Mittels, durch die Haut verabreicht werden können. Es soll die Abgabe hoher therapeutisch wirksamer Dosen ermöglichen und natürlich hautverträglich 50 sein.

Die gestellte Aufgabe wird mit einem Abgabesystem der eingangs dargelegten Art dadurch gelöst, daß erfindungsgemäß das Reservoir ein theologisches Mittel aus der Gruppe der Cellulose-, Polysaccharid- und Silizium-Verbindungen enthält und daß die Membran mit der Unterlage flüssigkeitsdicht verbunden ist

In vorteilhafter Weiterbildung der Erfindung kann das Abgabesystem zusätzlich ein wirkstoffdurchlässiges 55 Klebemittel zur Befestigung an der Haut umfassen und ferner zusätzlich unter dem Klebemittel eine abziehbare Schicht besitzen, die für den Durchgang der Bestandteile des Reservoirs undurchlässig ist

Weitere Ausführungsformen sind in den Patentansprüchen dargelegt

Nachstehend wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele näher erläutert, die in den Zeichnungen dargestellt sind; es zeigen Fig. 1 eine Draufsicht auf das erfindungsgemäße Abgabesystem, Fig. 2 60 eine Ansicht des Abgabesystems von unten mit einem vorstehenden Ende der abziehbaren Schicht, vor der Anwendung, Fig. 3 einen Schnitt nach der Linie (2-2) in Fig. 1, Fig. 4 einen Längsschnitt durch das in Fig. 1 gezeigte Abgabesystem, Fig. 5 einen Schnitt durch ein Abgabesystem mit einem Klebemittel und einer -2-

AT 395 815 B abziehbaren Schicht, Fig. 6 eine Kurve, die die Abgabegeschwindigkeit von Nitroglycerin aus dem Abgabesystem über die Zeit angibt, und Fig. 7 eine Kurve, die die Plasmakonzentration an Nitroglycerin über die Zeit angibt.

Gemäß Fig. 1 hat das erfindungsgemäße Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffes in über längere Zeit gesteuerter Weise in therapeutisch wirksamer und vorteilhafter Menge an die Haut eines Menschen oder eines Tieres die Form eines Pflasters (10), das so ausgebildet ist, daß es leicht an der Haut befestigt und dort festgehalten werden kann. Das Pflaster (10) besitzt eine derartige Größe und Form, daß es zur perkutanen Verabreichung des Wirkstoffes an verschiedenen Bereichen des Körpers angebracht werden kann. Günstige Stellen zur transdermalen Verabreichung sind Unterarm, Brust, Bauch, Rücken, Schenkel, Gesäßbacken usw. Das Pflaster (10) kann verschiedene Form aufweisen, z. B. länglich sein, wie in Fig. 1 gezeigt, oder quadratisch, rechteckig, rund, oval (konvex) o. ä. Fig. 1 ist eine Draufsicht auf das Pflaster (10) und zeigt die Unterlage (11), die im Gebrauch von der Haut abgewandt ist.

Fig. 2 zeigt die Unterseite des Pflasters (10) und eine abziehbare Schicht (24). Diese abziehbare Schicht (24) besitzt vorzugsweise ein herausragendes Ende (9) zum leichteren Abziehen dieser Schicht (24) von dem Pflaster (10) vor der Anwendung. Die abziehbare Schicht (24) kann auch ohne dieses herausragende Ende hergestellt werden, und wird unmittelbar vor der Anwendung von dem Pflaster (10) abgezogen.

Die Figuren 3,4 und 5 sind Schnitte durch verschiedene Ausführungsformen der Pflaster (10), nach Fig. 1, durch die die Struktur des Pflasters (10) deutlicher zum Ausdruck kommt. In den Figuren 3,4 und 5 umfaßt das Pflaster (10) eine Unterlage (11), die die Oberseite des Pflasters (10) darstellt. Die Unterlage (11) dient als Schutzabdeckung für das Pflaster (10), verleiht ihm strukturellen Halt und verhindert im wesentlichen, daß die Bestandteile des Pflasters (10) nach außen austreten. Die Unterlage (11) besteht aus einem Material (12), das im wesentlichen für die Bestandteile des Pflasters (10) undurchlässig ist, oder die Schicht (11) besteht aus einer Kombination von Materialien, wie einem Verbundmaterial oder einem Laminat, unter Bildung einer Unterlage, die im wesentlichen für den Durchgang der Komponenten des Pflasters (10) undurchlässig ist. Repräsentative Beispiele, wie sie zur Herstellung des Pflasters (10) angewandt werden können, sind später angegeben.

Ein Reservoir (13), das an die Unterlage (11) angrenzt, befindet sich unmittelbar unter dieser und steht mit der Innenseite (14) der Unterlage (11) in Berührung. Das Reservoir (13) besitzt auf der Seite, die von der Unterlage (11) abgewandt ist, eine Membran (16) zur Steuerung der Abgabe des Wirkstoffes (17) (durch Punkte angegeben) aus dem Pflaster (10). Bei den in den Figuren 4 und 5 dargestellten Pflastern (10) ragen die äußeren Ränder (18) der Unterlage (11) über die Ränder (19) des Reservoirs (13) hinaus und sind am äußeren Rand flüssigkeitsdicht (mit der Membran (16)) verbunden. Bei dieser Ausfühnmgsform ist das Reservoir (13) vollständig zwischen der Unterlage (11) und der die Abgabegeschwindigkeit steuernden Membran (16) eingeschlossen und besitzt keine freiliegenden Flächen. Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn sind die Unterlage (11) und die die Abgabegeschwindigkeit regelnde Membran (16) miteinander versiegelt, oder sie umfassen ein Mittel zum dichten Verbinden, wie einen Film, der sich zwischen der Unterlage (11) und der die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Membran (16) befindet und mit beiden dicht verbunden ist, oder durch eine Schicht eines Klebemittels. Das Reservoir (13) enthält einen Träger (durch Wellenlinien dargestellt), der aus einer Flüssigkeit (21) besteht, die für den Durchgang des Wirkstoffes (17) durchlässig ist. Eine nähere Beschreibung dieser Flüssigkeit (21) ist später angegeben. Das Reservoir (13) enthält auch ein rheologisches Mittel (22) (durch Striche dargestellt). Das Reservoir (13) enthält eine Einheitsdosis Wirkstoff (17), der an die geschwindigkeitsbestimmende Membran (16) während der Lebensdauer des Pflasters (10) abgegeben wird. Die Menge der Einheitsdosis kann ein Vorrat für beispielsweise 1 Stunde, 8 Stunden während der normalen Schlafenszeit, 24 Stunden zum einmaligen täglichen Aufbringen, 48 Stunden oder länger sein. Bei der therapeutischen Anwendung des erfindungsgemäßen Pflasters (10) kann ein einziges Pflaster (10), oder es können mehrere Pflaster (10) gleichzeitig auf die Haut aufgebracht werden, und es können Pflaster (10) nacheinander aufgebracht werden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Eine Seite der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (16) steht mit dem Reservoir (13) in Berührung. Die Membran (16), die an das Reservoir (13) angrenzt, ist dicht oder mikroporös und besteht aus einem polymeren Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs (17) aus dem Reservoir (13) regelt. Die Membran (16) erlaubt den Durchgang des Wirkstoffes (17) mit einer Geschwindigkeit, die von der Löslichkeit des Wirkstoffs (17) in der Membran (16) sowie von der Dicke der Membran (16) abhängt. Die Dosierungsgeschwindigkeit pro Flächenbereich des Pflasters (10) bzw. der Fluß des Wirkstoffes (17) aus dem Pflaster (10) wird somit durch Regelung der Zusammensetzung und der Dicke der Membran (16) und den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs (17) geregelt Daher können medizinische Pflaster (10) mit der gleichen Oberfläche hergestellt werden, die den Wirkstoff (17) durch Variation der Eigenschaften der Membran (16) unterschiedlich schnell freigeben. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden.

Die Pflaster (10) umfassen ferner eine Schicht aus einem Klebemittel (23), das mit der die Abgabegeschwindigkeit steuernden Membran (16) in Berührung steht, d. h. direkt unterhalb an die Membran (16) angrenzt, oder das sich über den äußeren Rand der Membran (16) erstreckt. Die Kontaktklebemittelschicht ist bevorzugt, um das Pflaster (10) auf dem Körper von Warmblütern zu befestigen, hauptsächlich auf demjenigen Hauptbereich, der zur Verabreichung des Wirkstoffs (17) ausgewählt worden ist. Die Zusammensetzung und Dicke des Klebemittels (23) werden so gewählt, daß diese Schicht im wesentlichen für -3-

AT 395 815 B den Durchgang des Wirkstoffs (17) keine Barriere darstellt. Das Klebemittel (23) sollte vorzugsweise für den Wirkstoff (17) wesentlich durchlässiger sein als die Membran (16), und sie ist zumindest ebenso durchlässig wie die Membran (16). Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandten Klebemittel (23) müssen dermatologisch verträglich sein und eine leichte Entfernung des Pflasters (10) nach der Verabreichung des Wirkstoffes (17) von der Haut ermöglichen.

Das Pflaster (10) kann auch eine abziehbare Schicht (24) umfassen, die mit dem Klebemittel (23) in Berührung steht. Die abziehbare Schicht (24) schützt das Pflaster (10) und wird unmittelbar vor der Anwendung des Pflasters (10) von dem Klebemittel (23) abgezogen und weggeworfen. Die abziehbare Schicht (24) besteht aus einem Material, das für den Durchgang des Wirkstoffes (17) im wesentlichen undurchlässig ist. Es kann das gleiche Material verwendet werden wie für die Unterlage (11), vorausgesetzt, daß es abziehbar und mit dem Pflaster (10) verträglich ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die abziehbare Schicht (24) ein herausragendes Ende (9), um das Abziehen zu erleichtern.

Im folgenden soll näher auf die Materialien zur Herstellung der Pflaster (10) eingegangen werden. Die Unterlage (11) kann aus dichten (okklusiven) oder nicht-okklusiven, flexiblen oder nicht-flexiblen Materialien bestehen. Substanzen, die zur Herstellung der Unterlage (11) angewandt werden können, sind polymere Substanzen, wie LD-Polyethylen, Polypropylen, Polyethylen-terephthalat, Nylon u. ä. Als Materialien für die Unterlage (11) können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat laminiert, angewendet werden, um dem Pflaster (10) zusätzliche Festigkeit zu verleihen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Unterlage (11) ein Verbundstoff, der dem Pflaster (10) Festigkeit verleiht und als Barriere gegen den Verlust bzw. Austritt von Wirkstoff (17) dient. Mehrschichtige Folien können ebenfalls als Unterlage (11) dienen, z. B. ein Laminat aus MD-Polyethylen, laminiert mit einer Schicht aus Polyester-polyethylenterephthalat, auf das eine dünne Schicht Aluminium aufgedampft ist, oder ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer. Das kombinierte Laminat aus Aluminium und Polyester macht die Folie für den Wirkstoff (17) im wesentlichen vollständig undurchlässig. Die Verwendung des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers ermöglicht es, daß das Mehrschichtenlaminat dicht mit der Membran (16) verbunden werden kann. Mit Silicon behandelte Polymere, wie mit Silicon behandeltes Polyalkylenterephthalat, können ebenfalls allein oder in dem Laminat angewendet werden. Die Unterlage (11) kann auch ein Laminat sein, bestehend aus einer Schicht aus Polyethylenterephthalat, auf die Aluminium aufgedampft ist, die über ein dazwischenliegendes Bindemittel, wie ein Polyurethanbindemittel oder ein Ionomer, mit einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer verbunden ist. Ionomer bezeichnet eine Gruppe von Polymeren, bei denen ionisierte Carboxylgruppen in der intermolekularen Struktur eine ionische Vernetzung bilden. Ionomere sind u. a. Polyacrylsäuren, Polyalkylacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polyethacrylsäure, Polyacrylamide, Polyolefine, u. ä. Ionomere sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 6, S. 420 bis 431,1967, und in Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 10, S. 229,1980, beschrieben.

Die Materialien, die das Reservoir (13) des medizinischen Pflasters (10) bilden, umfassen einen Träger aus einer Flüssigkeit (21), ein Theologisches Mittel (22) und einen Wirkstoff (17). Im allgemeinen umfaßt der Ausdruck "Flüssigkeit" im Rahmen dieser Beschreibung natürliche und synthetische Öle. Die Öle sind aus der Gruppe ausgewählt, die im wesentlichen aus organischen und anorganischen Ölen besteht, wie tierischen Ölen, Fruchtölen, Ölen von Meerestieren (Fischölen), Mineralölen, Nußölen, Pflanzenölen, α-Methylfuran und Gemüseölen. Beispiele für Öle sind Leber-, Herings-, Wal-, Babassu-, Mandel-, Erdnuß-, Sesam-, Rizinus-, Baumwollsamen-, Oliven-, Palmen-, Raps-, Mais-, Sojabohnen-, Eukalyptus- und Tungöl. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird flüssiges Silicon, das auch als Siliconöl bezeichnet wird, zur Herstellung des Reservoirs verwendet, da Arzneimittel leicht mit hoher Konzentration mit dem Siliconöl vermischt werden können, die Flüssigkeit für den Durchgang der Wirkstoffe durchlässig und mit Arzneimitteln verträglich ist und da Arzneimittel in Siliconöl stabil sind, so daß die Pflaster gelagert werden können, ohne daß eine nennenswerte Zerstörung des Wirkstoffes eintritt. Die Unterlage (11) und die geschwindigkeitsbestimmende Membran (16) sind im wesentlichen für die Flüssigkeit (21) undurchlässig, wodurch ein Austreten der Flüssigkeit (21) aus dem Reservoir (13) vermieden wird. Die Siliconöle sind nicht-toxisch, nicht-allergen und physiologisch inert. Die Siliconöle sind in einem weiten Bereich von nicht-viskos bis viskos im Handel erhältlich und können sich wie Newton'sche oder nicht-Newton’sche Flüssigkeiten verhalten. Sie sind in einem Viskositätsbereich von 1 bis 100 000 mnfi/s und darüber erhältlich. Die Verwendung von Siliconölen mit hohen Viskositäten erleichtert die Herstellung des Pflasters (10), da die Gefahr, daß die Flüssigkeit während des Versiegeins austritt, bei höher viskosen Flüssigkeiten geringer ist. Beispiele für Siliconöle sind Dimethylsilicon-, Methylphenylsiloxysilicon-, Diphenylsiloxysilicon-, Methylvinylsiloxysilicon-, Methyltrifluorpropylsilicon-, Polydimethylsiloxanöl u. ä. Die in dem Reservoir (13) vorhandene Flüssigkeitsmenge beträgt ungefähr 10 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 30 bis 65 Gew.-%.

Das Theologische Mittel (22) wird dem Reservoir (13) aufgrund seiner thixotropen und Verdickungseigenschaften zugesetzt. Das Mittel (22) dient als Hilfsmittel zur Bildung einer kontinuierlichen Phase, zur Modifizierung, üblicherweise Verringerung, der Fließfähigkeit der Flüssigkeit (21), was zu einer erhöhten Viskosität der kontinuierlichen Phase und zum Gelieren der Flüssigkeit (21) führt. Das Theologische Mittel (22) wird auch angewendet, um im wesentlichen ein Einsinken oder Auslaufen des Reservoirs (13) zu -4-

AT 395 815 B verhindern, was zu einer geregelten Abgabe aus dem Pflaster (10) führt, und zur Verhinderung des Absetzens von Wirkstoff (17) während der Lagerung. Die Kombination der Flüssigkeit (21), z. B. eines Siliconöls, mit dem Theologischen Mittel (22) ergibt ein Reservoir (13), das vorzugsweise ein Gel bildet, das den Wirkstoff (17) mit hohen oder niedrigen Diffusionsgeschwindigkeiten freigibt, während der Wirkstoff (17) mit quasikonstanter, d. h. praktisch konstanter Geschwindigkeit abgegeben wird, sowie zu einem Reservoir (13), das hydrophob ist, um die Stabilität bestimmter Wirkstoffe (17) zu erhöhen, und einem Reservoir (13), das eine verringerte Viskosität zeigt. Repräsentative Theologische Mittel (22) sind natürlich oder synthetisch. Sie sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Cellulosearten, Polysacchariden und Siliconen besteht. Beispiele für Polysaccharide sind lineare oder verzweigte Polysaccharide oder ein Polysaccharid mit basischen, Carboxyl- oder sonstigen sauren Gruppen.

Typische Polysaccharide sind u. a. Agar, Agarose, Algin, Natriumalginat, Kaliumalginat, Carrageenan, χ-Carrageenan, λ-Carrageenan, Fucoidan, Furcellaran, Laminarin, Hypnazeen, Euchoma, Gummi arabicum, Ghatti-Gummi, Karaya-Gummi, Gummi-Traganth, Guar-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Quitten-gel, Okra-Gummi, Arabinogalactin, Pektin, Xanthan, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylosepektin, Dextrin u. ä. Die Cellulosearten umfassen Cellulose, Cellulose-Derivate, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose-Derivate mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Carboxyalkylcellulose und deren Alkali-Derivate. Beispiele für Cellulose-Mittel sind u. a. substituierte und nicht substituierte Cellulosearten, wie Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarbomethylcellulose u. ä. Die bevorzugten Theologischen Mittel (22) umfassen Verbindungen, die Silicium enthalten, wie pyrogene Kieselsäure, chemisch reinen Sand, ausgefällte Kieselsäure, amorphe Kieselsäure, kolloidale Kieselsäure, geschmolzene Kieselsäure, Silicagel, Quarz und feinteilige, silicumhaltige Materialien, wie mikronisierte poröse Kieselsäure und hydrophobe Kieselsäure. Die erfindungsgemäß angewandte Menge an Siliciumverbindung beträgt üblicherweise ungefähr 0,1 bis 25 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Reservoir (13).

Wirkstoffe (17) bzw. Arzneimittel, die in dem Reservoir (13) enthalten sein können, umfassen solche, die percutan verabreicht werden können, um in den Kreislauf zu gelangen. Bevorzugt sind als Wirkstoffe gefäßerweiternde Mittel, wobei eine bevorzugte Gruppe Nitrite, Nitrate, Nitrosoester und insbesondere Nitrosoester von Zuckern und Polyolen umfaßt. Beispiele für derartige Wirkstoffe (17) sind Amylnitrat, Glyceryltrinitrat, das auch als Nitroglycerin bekannt ist, auf Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, wie 1 bis 30 % Nitroglycerin auf 99 bis 70 % Laktose, vorzugsweise 10 % Nitroglycerin, absorbiert an ß-Laktose, oder gegebenenfalls α-Laktose. Das gefäßerweiternde Mittel Nitroglycerin dringt leicht durch die menschliche Haut. Die Ergebnisse von in vitro-Messungen des transdermalen Flusses ergaben eine Durchgangsgeschwindigkeit von 10 bis 12 pg/cm2 x h bei 30 °C und von 75 bis 90 pg/cm2 x h bei 37 °C. Allgemein beträgt die therapeutische Abgabegeschwindigkeit für ein typisches erfindungsgemäßes medizinisches Pflaster (10) zur Verabreichung von Nitroglycerin 10 bis 2 000 pg/h, bei einer mittleren Oberfläche von 5 bis 50 cm2. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Pflasters (10) zur Abgabe von Nitroglycerin beträgt die Abgabegeschwindigkeit 20 bis 1 200 pg/h x cm2. Andere Vasodilatoren, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind Octylnitrat, Natriumnitrat, 3-Chloro-l,2-propan-diol-dinitrat, Erythrityl-tetranitrat, Isosorbid-dinitrat, Mannit-hexanitrat, Pentaerythrittetranitrat, Pentaerythritol-trinitrat, Triethan-olamin-trinitrat, Trolnitrat-phosphat (Triethanolamintrinitrat-diphosphat) u. ä. Die Menge an Wirkstoff (17) in dem Reservoir (13) beträgt ungefähr 0,1 bis ungefähr 70 Gew.-%, und bei Vasodilatoren ist die Menge an Arzneimittel in dem Reservoir (13) eine Dosiseinheit oder ausreichend, um eine medizinische Behandlung durchzuführen, und beträgt ungefähr 1 bis 40 Gew.-%, üblicherweise ungefähr 5 bis 1 000 mg Vasodilator. Die Vasodilatoren bzw. gefäßerweiternden Mittel werden verbreitet angewendet zur Bekämpfung des bei Angina pectoris auftretenden Schmerzes, zur Verhütung von Angina und bei Bluthochdruck, zur Entspannung der unwillkürlichen Muskeln der Blutgefäße, hauptsächlich der Arterien und Arteriolen, zur Erhöhung des Blutdurchgangs durch diese Gefäße und zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr durch Gefäßerweiterung, hauptsächlich zur Erhöhung der Sauerstoffversorgung des Herzens. Das Pflaster (10) kann kontinuierlich am Körper verbleiben, um das Auftreten von Angina pectoris-Anfallen zu verringern, insbesondere von nächtlichen Anginaanfällen. Die Wirkstoffe sind bekannt aus Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Aufl., Kapitel 24,1979, herausgegeben von Appleton-Century-Crofis, New York.

Die Membran (16) ist ein geschwindigkeitsbestimmendes, polymeres Material, das die Menge an Wirkstoff (17), die ein medizinisches Pflaster (10) über die Zeit abgibt, bestimmt. Die Membran (16) kann so gewählt werden, daß sie den Wirkstoff (17) mit einer geringeren Geschwindigkeit abgibt, als es der Durchlässigkeit der Haut entspricht, oder die Membran (16) kann so gewählt werden, daß sie den Wirkstoff (17) mit einer Geschwindigkeit abgibt, die gering über der Durchlässigkeitsgeschwindigkeit der durchschnittlichen Haut liegt Die Anwendung einer Membran (16), die den Wirkstoff (17) mit einer etwas höheren Geschwindigkeit durchläßt als die Haut macht es möglich, die für die meisten klinischen Anwendungen erforderliche Größe des Pflasters (10) zu verringern. Die geschwindigkeitsbestimmende Membran (16) stellt auch sicher, daß eine geregelte Abgabegeschwindigkeit zu Beginn der Wirkstoffabgabe und nach 24 Stunden aufrechterhalten bleibt. Darüber hinaus hat im Falle einer außerordentlich durchlässigen Haut die Membran (16) die Funktion einer Sicherheitsmembran, die die Abgabe des Wirkstoffes (17) an die Haut eines Säugetieres begrenzt Beispielhafte -5-

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Polymere zur Herstellung der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (16) sind u. a. Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat-Copolymer, segmentiertes Copolymer von Butylen-terephthalat 33 % und Polytetramethylenether-terephthalat 67 %, segmentiertes Copolymer von Propylenterephthalat 58 % und Polytetramethylen-ethertherephthalat, Blockcopolymer von Tetramethylen-terephthalat-Polytetramethylen-ether-glykol-terephthalat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-methyl-acetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-ethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-propylacetat-Copolymer, Polyisopren, Polyacrylnitril, Ethylen-Propylen-Copolymer u. a.

Das Klebemittel (23), das sich direkt unterhalb der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (16) befindet, ist ein Klebemittel, das im wesentlichen bei der Entfernung des Pflasters (10) keine Hautzellen mit abzieht. Repräsentative Klebemittel sind u. a. ein Gemisch aus 2-Cyanoacrylat und Dimethyl-methylenmalonat, monomere Ester von α-Cyanoacrylsäure, vernetzte Copolymere von Dimethylaminoethylmethacrylat und einem Alkyl-acrylat, Klebemittel umfassend einen hydrokolloidalen Gummi, Polyisobutylen, und vernetztes Dextran, medizinische Siliconklebemittel, Mineralöl-Polyisobutylen-Klebemittel u. ä. Das Klebemittel (23) kann gegebenenfalls ein rheologisches Mittel enthalten, das dem Klebemittel (23) thixotrope Eigenschaften verleiht, zur Erhöhung der Kohäsivität und der Klebefestigkeit beiträgt, ein Auslaufen verhindert, das medizinische Pflaster (10) auf der Haut festhält und es nach der Abgabe des Wirkstoffs (17) leicht entfembar macht. Die rheologischen Mittel, die für diesen Zweck geeignet sind, sind vorzugsweise siliciumhaltige Verbindungen, wie pyrogene Kieselsäure u. ä., wie oben erwähnt. Gegebenenfalls kann das Klebemittel (23) auch einen Wirkstoff, insbesondere ein gefäßerweiterndes Mittel enthalten, das daraus als Anfangsstoß oder Anfangsdosis abgegeben wird, während das Abgabesystem anschließend den Wirkstoff (17) mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit während der Dauer der Behandlung abgibt. Die Menge an Wirkstoff, die homogen mit dem Klebemittel vermischt sein kann, beträgt ungefähr 0,1 bis 20 Gew.-%.

Die abziehbare Schicht (24), die mit dem Klebemittel (23) in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, ist beispielsweise bei einer Ausführungsform eines der Materialien, wie sie zur Herstellung der Unterlage (11) verwendet werden, oder durch Siliconbehandlung des Materiales abziehbar gemacht werden können. Andere abziehbare Schichten sind u. a. mit Silicon behandelte Polyester, PoIy(l,l-dihydroper-fluoroctylmethacrylat), geschmolzene Kieselsäure in Siliconkautschuk, Polyethylenterephthalat mit endständigen Silicongruppen, Polytetrafluorethylen, Cellophan, behandeltes Papier, mit Silicon behandeltes Papier, mit Silicon behandeltes Kraftpapier, mit Aluminium behandeltes Papier, mit Polyethylen beschichtetes Papier, eine Folie aus Polyvinylchlorid, in dem Titandioxid dispergiert ist, u. ä. Die abziehbare Schicht (24) kann Vertiefungen besitzen, um die mit dem Klebemittel (23) in Berührung stehende Fläche zu verringern, und sie kann ein überstehendes Ende (9) aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster (10) abgezogen werden kann.

Der Ausdruck "Freon", wie er hier verwendet wird, bezeichnet allgemein Perfluordimethylcyclobutan, Octafluorcyclobutan, Perfluorcyclobutan, Bromtrifluormethan, Tetrafluormethan, Trifluormethan, 1,2-Dichlor-fluorethan, l-Dichlorfluor-2-chlordifluorethan, 1,2-Difluorchlorethan, l-Difluorchlor-2-trifluorethan, 1,2-Tri-fluorethan, Chlordifluormethylmethan u. ä. Der Ausdruck "Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet inerte, organische Lösungsmittel, wie Ether, niedere Alkanoie, halogenierte Lösungsmittel, Erdöldestillate mit einem Siedebereich von 60 bis 160 °C u. ä., wie Ethanol Isopropylalkohol, Diethylether, Chloroform, Tetrahydrofuran u. ä.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Ein Pflaster zur Verabreichung eines Wirkstoffes wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde das Material für die die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit bestimmende Membran 16 durch Vermischen von 4 kg Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 7,5 Gew.-% und 2 kg Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 12 Gew.-% in einem V-Mischer unter Bildung eines homogenen Gemisches hergestellt. Anschließend wurde das Gemisch in einen Extruder eingespeist, um einen 0,05 mm dicken Film mit einem Gesamtvinylacetatgehalt von 9 Gew.-% zu erhalten. Aus dem Film wurde ein Stück herausgeschnitten, um das Pflaster herzustellen. Dann wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Trichlortrifluorethan, enthaltend 18,5 Gew.-% Feststoffe, eingedampft auf einen Feststoffgehalt von 55 Gew.-% und hierzu 10 Gew.-% Isopropylalkohol zugegeben. Diese Lösung wurde auf eine Seite des aus dem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Film ausgeschnittenen Stückes aufgegossen. Das Lösungsmittel wurde im Ofen abgedampft. Der Film wurde aus dem Ofen entnommen und besaß eine trockene Klebemittelschicht von ungefähr 0,038 bis 0,063 mm. Nach der Entfernung aus dem Ofen wurde die Siliconklebemittelschicht mit einer Schutzschicht laminiert, bestehend aus einem 0,05 mm dicken, gestanzten Poly vinylchorid-Film, wobei man ein dreischichtiges Laminat erhielt.

Anschließend wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 55 Gew.-Teile pharmazeutische, 10%-ige Nitroglycerin-Laktose trocken mit 1,5 Gew.-Teilen kolloidaler Kieselsäure vermischt und durch ein 0,42 mm Sieb in den Behälter eines Planetenmischers eingegeben; dann wurden 43,5 Gew.-Teile medizinisches Siliconöl mit einer Viskosität von 100 mm^/s zugegeben. Die Substanzen wurden ungefähr 0,5 h -6-

AT 395 815 B vermischt, wobei man ein homogenes Wirkstoffreservoirgemisch erhielt. Anschließend wurde eine Schicht des Wirkstoffreservoirgemisches mit einer Dicke von 0,5 mm, enthaltend ungefähr 25 mg Nitroglycerin, auf die noch freie Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Films aufgebracht, wobei der äußere Rand frei gehalten wurde. Dann wurde eine Unterlage, umfassend Polyethylen-terephthalat-Aluminium-Ionomer-Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf die andere Seite des Reservoirs auflaminiert. Der Rand der Unterlage ragte über das Wirkstoffreservoir hinaus und wurde in der Wärme mit dem Copolymer des dreischichtigen Laminats verschmolzen.

Man erhielt ein medizinisches Pflaster. Das Pflaster besaß eine elliptische Oberfläche zur Freisetzung des Wirkstoffs und maß 6 cm x 2,5 cm und war so ausgebildet, daß in vitro ungefähr 400 μg/h Nitroglycerin abgegeben wurden. Die Abgabegeschwindigkeit des Nitroglycerins aus dem Pflaster ist in Fig. 6 angegeben.

Beispiel 2

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt, das elliptische Form und eine wirkstoffabgebende Fläche von ungefähr 8 cm x 2,7 cm sowie ein Reservoir, enthaltend 50 mg Nitroglycerin und das ungefähr 800 μg/h Nitroglycerin freisetzte, aufwies.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster mit einer elliptischen wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 9 cm x 3,4 cm hergestellt, wobei das Wirkstoffreservoir 75 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster in vitro ungefähr 1 200 μg/h Nitroglycerin abgab.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster mit einer elliptischen wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 3 cm x 1 cm hergestellt, wobei das Wiikstoffreservoir ungefähr 13 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster 200 μg/h Nitroglycerin abgab.

Beispiel 5

Ein die Wirkstoffabgabe regelndes medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffes an die Haut wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 3 g kolloidale Kieselsäure zusammen mit 97 g medizinischem Siliconöl (Polydimethylsiloxan, Molekulargewicht ungefähr 12 000, Viskosität 100 mm2/s) ungefähr 10 Minuten unter Bildung eines steifen, gleichmäßigen Gels, das Bingham-Viskositätseigenschaften besaß, vermischt. Anschließend wurden die 100 g geliertes Siliconöl in einen Plantenmischer gegeben und 100 g an Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, enthaltend 10 % aktives Nitroglycerin, in den Mischer gegeben. Die Nitroglycerin-Laktose wurde 10 Minuten mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 Umin'1 unter Bildung einer gleichmäßigen stabilen Masse für das Wirkstoffreservoir, enthaltend 50 mg Nitroglycerin pro g Reservoirgemisch, in das gelierte Siliconöl eingerührt.

Anschließend wurde eine dünne Schicht einer medizinischen Siliconklebemittellösung, enthaltend 18,5 Gew.-% Feststoffe, in Trichlortrifluorethan mit Hilfe einer Rakel in einer Dicke von 03 mm auf Cellophan gegossen. Das Lösungsmittel wurde im Luftstrom abgedampft, wobei man eine Klebemittelschicht von 0,05 mm Dicke erhielt. Dann wurde ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Film, mit einem Vinylacetatgehalt von 9 Gew.-% und einer Dicke von 0,05 mm, mit Hilfe eines Zweirollenlaminators auf den IQebemittelfilm auflaminiert. Der Laminierdruck betrug 0,345 N/mm2 und die Laminiergeschwindigkeit 3,05 mm/min. 500 mg des Wirkstoffreservoirgemisches wurden auf die Vinylacetat-Copolymer-Seite der Unterlage aufgebracht. Die Unterlage umfaßte Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf Polyethylen-terephthalat aufgedampftes Aluminium laminiert mit HD-Polyethylen. Der Rand der Unterlage ragte ungefähr 3 mm über das Reservoir hinaus. Anschließend wurde eine Schicht, umfassend Cellophan, Klebemittel, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Laminat, auf das Wirkstoffreservoir aufgebracht, wobei der Rand ungefähr 2 mm über das Reservoir hinausragte. Das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer der Schicht wurde mit dem Laminat in Berührung gebracht. Der umlaufende Rand der Unterlage wurde um das Reservoir herum gepreßt und in der Wärme mit dem Copolymer der abziehbaren Schicht versiegelt. Das erhaltene medizinische Pflaster umfaßte einen dicht verschlossenen Behälter, enthaltend das Reservoir, das Nitroglycerin in geliertem Siliconöl enthält. Das Pflaster war so ausgebildet, daß Nitroglycerin in vitro mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 40 pg/h bei 32 °C abgegeben wurde.

Beispiel 6

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, mit der einzigen Ausnahme, daß bei dem Pflaster nach diesem Beispiel als gefäßerweiterndes Mittel Triethanolamintrinitrat verwendet wurde.

Beispiel 7

Ein medizinisches Pflaster wurde entsprechend Beispiel 5 hergestellt, mit der einzigen Ausnahme, daß als gefäßerweiterndes Mittel Octylnitrat verwendet wurde. -7-

AT 395 815 B

Beispiel 8

Es wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 727 Gew.-Teile eines medizinisch verträglichen Siliconöls (Viskosität 10 000 mm2/s) mit 15 Gew.-Teilen pyrogener Kieselsäure und 7 Gew.-Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt, bis man ein konsistentes steifes Gel erhielt Dann wurden mit niedriger Scherkraft 250 Gew.-Teile Isosorbiddinitrat-Laktose unter Bildung einer Masse für das Wirkstoffreservoir in das Gel gemischt Die Isosorbiddinitrat-Laktose enthielt 20 Gew.-% Wirkstoff, Isosorbiddinitrat, ein gefäßerweiterndes Mittel, das zur Entspannung der glatten Muskulatur der Blutgefäße geeignet ist sowie 80 Gew.-% Laktose. Das Reservoir enthielt 50 mg Isosorbiddinitrat pro g Gel. Das Reservoir wurde nach den Verfahren der Beispiele 1 und 3 zur Herstellung von medizinischen Pflastern, die rund bzw. quadratisch waren, verwendet Die Pflaster gaben bei der Anwendung eine therapeutisch wirksame Menge des gefäßerweiternden Mittels über mehr als 24 Stunden ab.

Beispiel 9

Ein medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung von Nitroglycerin wurde folgendermaßen hergestellt Zunächst wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Dichlorofluormethan, enthaltend 18,5 Gew.-% Feststoffe, auf ein dichtes, beschichtetes Kraftpapier als abziehbare Schicht aufgebracht und an der Luft in einem Ofen getrocknet. Die trockene Klebemittelschicht war ungefähr 0,038 bis 0,063 mm dick. Anschließend wurde auf das Laminat aus Klebemittel und Papier, nachdem es aus dem Ofen entnommen wurde, ein Film aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9 % auflaminiert.

In einen Mischer wurden 82 kg medizinisches Siliconöl (Polydimethylsiloxan, Viskosität 350 mm2/s) und 8 kg kolloidale Kieselsäure gegeben. Das Siliconöl und die Kieselsäure wurden mit hoher Scherkraft vermischt, bis die gesamte kolloidale Kieselsäure zerkleinert und gut vermischt und ein steifes Gel gebildet war. Das Gel wurde in einen Mischer, der mit geringen Scherkräften arbeitete, überführt, und 110 kg therapeutisch geeignetes Nitroglycerin auf Laktose (10%-ig) wurden in den Mischer gegeben. Die Bestandteile wurden vermischt bis ein gleichmäßiges Gel, enthaltend 55 mg Nitroglycerin pro g Gel, entstanden war.

Anschließend wurde eine Schicht aus Nitroglycerin-Silicongel auf die der Schutzschicht gegenüberliegende Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers aufgebracht, wobei der äußere Rand des Copolymers frei gelassen wurde. Dann wurde eine Unterlage, bestehend aus einem pigmentierten Polyethylen mittlerer Dichte / auf Polyethylenterephthalat aufgedampftem Aluminium/Ethylen-Vinylacetat-Copolymer auf die freie Seite des Gels laminiert. Die Laminierung wurde unter partiellem Vakuum durchgeführt, um den Einschluß von Luft zu verringern. Der Rand der Unterlage wurde um das Gel herum gepreßt und mit der Schutzschicht unter Bildung eines medizinischen Pflasters dicht verschlossen. Das Pflaster besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 400 pg/h bei 32 °C.

Beispiele 10 bis 12

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurden medizinische Pflaster hergestellt, die in vitro Abgabegeschwindigkeiten von 200,800 bzw. 1 200 μg/h Nitroglycerin bei 32 °C besaßen.

Beispiel·!!

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 727 Gew.-Teile medizinisch verträgliches Siliconöl (Viskosität 150 mm2/s) mit 15 Gew.-Teilen pyrogener Kieselsäure und 10 Gew.-Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft bis zur Bildung eines steifen Gels vermischt. Dann wurden mit einem Mischer geringer Scherkraft 250 Gew.-Teile Isosorbiddinitrat-Laktose, enthaltend 20 % Wirkstoff und 80 % Laktose, zugegeben und unter Bildung einer Masse für das Wirkstoffreservoir vermischt 500 mg dieser Masse wurden auf die Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Oberseite einer Unterlage aufgebracht Die Unterlage umfaßte ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, mit Aluminium beschichtetes Polyethylenterephtalat und Polyethylen. Der äußere Rand der Unterlage wurde über den Rand des Reservoirs nach unten gepreßt und dicht mit einem Laminat, umfassend ein Blockcopolymer aus Tetramethylen-terephthalat, Polytetramethylenethylglykol-terephthalat, Klebemittel und Cellophan, versiegelt. Das Copolymer befand sich in Kontakt mit dem Reservoir, und beim Abziehen des Cellophans von dem Pflaster setzte dieses eine wirksame Menge des Vasodilators zur Behandlung von Angina pectoris frei.

Beispiel 14

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, mit der einzigen Ausnahme, daß das Copolymer zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit bei diesem Pflaster ein segmentiertes Copolymer aus 33 % Butylen-terephthalat und 67 % Polytetramethylenetherterephthalat war. Das medizinische Abgabesystem gab nach Entfernung der Cellophanschicht eine therapeutisch wirksame Menge des Vasodilators zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr zum Heizen ab.

Beispiel 15

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 730 Gew.-Teile eines medizinisch -8-

Claims (14)

1. AT 395 815 B annehmbaren Siliconöls (Viskosität 350 mm2/s) mit 15 Gew.-Teilen pyrogener Kieselsäure und 15 Gew.-Teilen amorpher Kieselsäure bis zur Bildung eines steifen Gels in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt Dann wurden in einem Mischer mit geringer Scherkraft 250 Gew.-Teile Isosorbiddinitrat-Laktose, enthaltend 20 % Wirkstoff und 80 % Laktose, unter Bildung einer Masse für ein Wirkstoffreservoir dem Gel zugemischt. Anschließend wurden 500 mg dieser Masse auf die Ethylen-Vinylacetal-Copolymer-Seite einer Unterlage aufgebracht. Die Unterlage war ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, mit Aluminium beschichtetem Polyethylen-terephthalat und Polyethylen. Die Ränder der Unterlage wurden über dem Reservoir nach unten gepreßt und mit einer die Wirkstoffabgabe regelnden Membran aus Ethylenethylacrylat mit einem Acrylatgehalt von 18 % dicht versiegelt. Das Pflaster wurde topisch mit Hilfe eines Heftpflasterstreifens, einer elastischen Binde oder auf andere mechanische Weise aufgebracht Die Abgabe des gefäßerweiternden Mittels aus einem erfindungsgemäßen Pflaster wurde durch die folgenden Untersuchungen bestimmt: Ein therapeutisches Abgabesystem, das in Form eines runden, medizinischen Pflasters hergestellt worden war, wurde zur transdermalen Verabreichung des Vasodilators angewendet. Das medizinische Pflaster war ein Laminat, umfassend eine dichte Unterlage, die ein Laminat aus HD-Polyethylen, einem aluminisierten Polyethylen-terephthalat und einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer war, ein an die Copolymerschicht angrenzendes Reservoir, bestehend aus einem medizinischen, gelierten Siliconöl und entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen zubereiteter kolloidaler Kieselsäure und Nitroglycerin-Laktose, sowie anschließend an das Reservoir eine die Abgabegeschwindigkeit bestimmende Membran aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, durch die das Nitroglycerin aus dem Reservoir abgegeben wurde, sobald das Pflaster auf der Haut eines Patienten befestigt worden war. Ein Kontaktklebemittel unter der geschwindigkeitsbestimmenden Membran hielt das Pflaster an der Haut fest. Unterhalb des Klebemittels war eine abziehbare Schicht aus Cellophan vorgesehen, die vor dem Aufbringen des Pflasters auf die Haut abgezogen wurde. Das Pflaster enthielt 25 mg Nitroglycerin und besaß im Gleichgewichtszustand in vitro eine Abgabegeschwindigkeit von 400 pg/h x 10 cm2. Diese Pflaster wurden auf die Arme von 12 männlichen Freiwilligen aufgebracht. In Fig. 7 ist die Plasmakonzentration an Nitroglycerin, normiert auf 1 cm2 behandelte Haut, als Funktion der Zeit für die 12 Versuchspersonen angegeben. Andere Pflaster, enthaltend 5 bis 1 000 mg Nitroglycerin, ergaben ähnliche Ergebnisse. PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisches Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffes durch die Haut, bestehend aus einer für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässigen Unterlage, aus einem an einer Seite der Unterlage angrenzenden Reservoir, das eine als Träger für den Wirkstoff dienende Flüssigkeit und den Wirkstoff enthält, und aus einer an der der Unterlage gegenüberliegenden Seite des Reservoirs angeordneten Membran aus einem Polymermaterial zur dosierten Abgabe des Wirkstoffes, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (13) ein Theologisches Mittel (22) aus der Gruppe der Cellulose-, Polysaccharid- und Silizium-Verbindungen enthält und daß die Membran (16) mit der Unterlage (11) flüssigkeitsdicht verbunden ist
2. 2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein wirkstoffdurchlässiges Klebemittel (23) zur Befestigung an der Haut umfaßt.
3. 3. Abgabesystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich unter dem Klebemittel (23) eine abziehbare Schicht (24) besitzt, die für den Durchgang der Bestandteile des Reservoirs (13) undurchlässig ist.
4. 4. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die als Träger dienende Flüssigkeit (21) ein geliertes Öl ist, das mit dem rheologischen Mittel (22) Kieselsäure ein Gel bildet, und daß sich der Wirkstoff (17) in dem Gel befindet.
5. 5. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit (21) in dem Resevoir (13) geliertes Siliconöl ist.
6. 6. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (17) ein gefäßerweiterndes Mittel ist. -9- AT 395 815 B
7. 7. Abgabesystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (17) Nitroglycerin ist
8. 8. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Unterlage (11) ein Laminat ist, das aus einer Schicht aus aluminisiertem Polyethylenterephthalat, einer Schicht aus einem Ionomer und einer Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.
9. 9. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Unterlage (11) ein Laminat ist, das aus einer Schicht aus Polyethylen, einer Schicht aus aluminisiertem Polyethylenterephthalat und einer Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.
10. 10. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Unterlage (11) am äußeren Rand (18) mit der geschwindigkeitsbestimmenden Membran (16) in Berührung steht, ein Klebemittel (23) mit der Membran (16) in Berührung steht und eine abziehbare Schicht (24) aus Polyvinylchlorid oder Kraftpapier mit dem Klebemittel (23) in Berührung steht.
11. 11. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die geschwindigkeitsbestimmende Membran (16) aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.
12. 12. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (17) Isosorbiddinitrat ist
13. 13. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Silizium-Verbindung in dem Reservoir (13) pyrogene Kieselsäure oder kolloidale Kieselsäure ist.
14. 14. Abgabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (13) 5 bis 1000 mg Wirkstoff (17) enthält, der mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 2000 μg/h abgegeben wird. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen -10-