CH655317A5 - Derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfonique, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents

Derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfonique, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. Download PDF

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CH655317A5
CH655317A5 CH6166/82A CH616682A CH655317A5 CH 655317 A5 CH655317 A5 CH 655317A5 CH 6166/82 A CH6166/82 A CH 6166/82A CH 616682 A CH616682 A CH 616682A CH 655317 A5 CH655317 A5 CH 655317A5
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amino
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Rene Heymes
Alain Bonnet
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'acide 3-amino-2-oxo-azétidine-l-sulfonique, leur procédé de préparation ainsi que les médicaments et les compositions les renfermant.
2o L'invention a pour objet les composés de formule générale (I):
nh.
25
h2N
(II)
dans laquelle A et Ra ont la signification indiquée à la revendication 6, étant entendu que lorsque A représente un atome d'hydrogène, Ra ne peut pas représenter un radical méthyl-thio, hydroxyméthyle, azidométhyle, aminométhyle ou alko-xyméthyle.
A
'C0NH\3_VR1
\
or oJrk
(i)
s03h dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, Ri 35 représente un radical -(ch2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'i dans lequel R'i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"i dans lequel R"i représente un atome 40 d'hydrogène un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical
-N^R
dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène ou 45 un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou iso-thiocyanato, ainsi que les sels des composés de formule (I) avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les 50 produits peuvent se trouver sous la forme eis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les composés de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn.
Parmi les valeurs de R on peut citer:
55 a) Les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pen-tyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle;
b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, penté-60 nyle, hexényle;
c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle.
Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifié ou 65 estérifïé, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, carbamoyle, diméthyl-carbamoyle, amino, di-alky-lamino tel que diméthyl-amino, diéthylamino, alkylamino tel que méthylamino, halogène tel que chlore, brome, iode, fluor,
655 317
4
alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétéro-cyclique tel que tétrazolyle, pyridinyle, arylthio tel que phê-nylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel que tétrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle.
Parmi les valeurs de R on peut citer plus particulièrement les valeurs hydrogène, méthyle, carboxy éthyle éventuellement estérifïé ou salifié, 1-carboxy-1-méthyl-éthyle éventuellement estérifïé ou salifié, 2-amino-èthyle, difluorométhyle.
Parmi les valeurs de Ri on peut citer plus particulièrement les radicaux chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, 1-chloro-l-méthyle-éthyle, chlorobutyle.
On peut également citer les radicaux bromés, iodés, ou fluorés correspondants, en particulier le bromométhyle et le fluorométhyle. On peut citer également le cyanométhyle, le cyanoéthyle et les radicaux alkyle correspondants.
Parmi les valeurs de R'i on peut citer les radicaux alkyle de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone cités ci-dessus en a), en particulier le radical méthyle.
Parmi les valeurs de R"i on peut également citer les radicaux alkyle, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier méthyle.
Parmi les hétérocycles que peut représenter R"i, on peut citer les radicaux pyridyle, 1,2,3-1,2,5-1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazo-lyle; 1H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-1,2,4 ou 1,3,4-triazo-lyle; 1,2,3-1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxydiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieur radicaux choisis dans le groupe formé par exemple par les radicaux méthyle, éthyle propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylméthyle, dimé-thylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle.
On peut citer plus particulièrement les radicaux 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl-l,2,4-thia-diazolyle, 3-méthoxy-l,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et plus spécialement le radical 1 -méthyl-tétrazolyle.
Le radical „.
-N^"R "^R"
peut représenter notamment un radical amino, diméthyla-mino, méthylamino, éthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino.
Le groupement sulfo en position 1 ainsi que le groupement carboxy que peut contenir le radical R peuvent être salifiés.
Parmi les sels qui peuvent être préparés on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyla-mine, la mêthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-étha-nolamine, le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, l'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzyla-mine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl glucamine.
Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifïable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des composés de formule I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartri-que, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfo-nique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphori-que. Les composés de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes.
Les composés préférés sont les composés eis.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I'
nh.
A
CONH / \
Ifr
\
;CH2)n.,X'
(I')
\ N
0Ro er \
so3H
isomères syn, sous forme eis, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le 15 nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato,
sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des composés de formule (I') avec les bases ou les acides.
L'invention a également plus particulièrement pour objet 20 les composés de formule générale (I') telle que définie ci-des-sus, dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor, ainsi que ceux dans laquelle r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifïé, un 25 radical aminoéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl-l-carboxyé-thyle, éventuellement salifié ou estérifïé.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés décrits ci-après dans les exemples et spécialement l'acide 4-fluorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxyimino-30 acétamido/ 2-oxo-azétidine-l-sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels, ainsi que l'acide 4-fluorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-difluorométhoxy-imino-acétamido/2-oxo-azétidine-l-sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels.
35 II est entendu que les composés de formule I précitée peuvent se présenter, soit sous la forme indiquée par ladite formule I, soit sous la forme imine tautomère Iz:
45
OR
r^1
dz)
&
%03H
Le noyau lactame est numéroté comme suit \ 4
55
CT2 T^SO^H
Les produits dénommés eis sont les produits de formule: \
0^"
^S03H
Les produits trans sont les produits de formule:
\ <?1
-N.
'S0,H
5
655 317
L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II
h2n.
0^
(II)
Ni racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit Ra représente Ri, Ri ayant la signification indiquée ci-dessus, soit Ra représente Ri dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III
n hr.
(III)
dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée ci-dessus ; ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule IV:
nhr.
(iv)
racémique ou optiquement actif, dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra;
b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo;
c) salification par un acide du ou des radicaux amino ;
d) sulfonation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène;
e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
Dans la formule II, Ra peut représenter généralement le radical Ri. Cependant dans les cas où Ri représente un -(ch2)nX dans lequel X représente notamment un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupements protecteurs éliminables.
Les groupement protecteurs du radical amino peuvent être par exemple les radicaux alkyles, de préférence tert-butyle ou tert-amyle, ils peuvent également être compris par-mis les groupements acyles, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques et le groupe carbamoyle.
On peut également citer les groupements alcanoyles inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, buty-ryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle,
pivaloyle. Rb peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopro-pyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbo-5 nyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxy-carbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phta-loyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exem-îo pie par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichlo-roacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle.
On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, tri-15 tyle, 3,4-di-mêthoxybenzyle ou diphénylméthyle.
On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle.
On peut également utiliser un groupement chloroben-zoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxya-2o cétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro-éthoxycar-bonyle.
On peut également utiliser un groupement méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
25 La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autre groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement de protection du radical hydroxyle peut 30 être choisi dans la liste ci-dessous.
Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichlo-roacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer éga-35 lement les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ßßß-trichloroöthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbo-nyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, métho-xytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 40 diphénylméthyle, trichloroéthyle, 1-méthyl-l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
45 On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratertbutylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Bien entendu les valeurs des substituants Rb lorsque so celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter R'b, en particulier lorsque R'b comporte une amine, peuvent être prises dans les listes mentionnées ci-dessus.
55 Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
60 Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxyliquesulfonique formés par exemple avec le chlorure de paratoluènesulfonyle. Comme exemple d'ester 65 activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitro-phénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole.
Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
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6
On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodii-mide NN'-disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcar-bodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahy-drofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
Lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique-sulfonique.
Selon les valeurs de Rb, R'b et Ra, les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I).
Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, lorsque R'b ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle ou ne représente pas un radical R comportant une fonction protégée, enfin lorsque Ra ne représente pas un radical Ri dans lequel une fonction réactive est protégée et que A ne représente pas un atome d'hydrogène.
Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Rb lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R'b lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protecteurs que peuvent comporter les radicaux Ra et
R'b-
La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en œuvre pour éliminer les différents groupements.
L'élimination du groupe Rb peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.
On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle, éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, diphénylméthyle, tert-butyle ou 4-méthoxy-benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sul-fonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacé-tique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée avec avantage pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement Rb peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloroé-5 thyle), les groupements diphénylméthyle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction io décrit par J.A.C.S. Masaki, 90,4508 (1968).
On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature, par exemple la coupure oxydante, pour notamment le groupement benzyle.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements 15 formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle.
L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluo-roacétique ou l'acide formique.
20 L'élimination du radical R'b ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou Ra, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de Rb.
On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour élimi-25 ner les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise de préférence un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifiuoroacéti-que et paratoluène sulfonique.
Les autres valeurs des radicaux Rb ou R'b ou des groupe-30 ments protecteurs que comportent R'b ou Ra sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
35 Naturellement, on peut lorsque par exemple Rb ou R'b ou Ra sont ou comportent des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.
La salification des produits peut être effectuée selon les 40 méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenu par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique, ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.
On trouvera une liste de tels sels d'acides organiques par so exemple dans le brevet français BF 2 476 087.
On utilise de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou de diéthyl acétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action 55 d'une base organique ou d'un acide aminé.
L'estérification éventuelle des produits dans lesquels R comporte une fonction acide est également effectuée dans les conditions classiques.
La sulfonation des produits de formule IV dans laquelle A so représente un atome d'hydrogène est effectuée, en général, à l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride.
On utilise de préférence le complexe pyridine anhydride sulfurique mais on peut également utiliser d'autres complexes 65 d'anhydride sulfurique avec le dioxane ou triméthylamine.
La réaction est effectuée dans un solvant usuel tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le diméthylformamide. On peut opérer à température ambiante. Lorsqu'on utilise le
7
655 317
complexe pyridine-anhydride sulfurique, on peut isoler les produits sous forme de sels de pyridinium.
Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule II ou IV peut être effectué selon les méthodes usuelles.
On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, diben-zoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise, pour sa mise en œuvre, un produit de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule III dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfonation est effectuée sur un produit de formule IV dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino.
Le groupement protecteur que représente Rb est de préférence le radical trityle.
La sulfonation est effectuée de préférence avec le complexe pyridine-anhydride sulfurique.
Pour préparer les composés de formule II, on peut procéder comme suit. On fait agir un produit de formule V
H /K
V
ilr
N
(v)
dans laquelle Ra a la signification indiquée ci-dessus et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un produit de formule VI :
R"
"Ni -CH-COB
/ 2
(VI)
dans laquelle R'p et R"p représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical amino, ou R'p et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule VII :
RV
(VII)
dans laquelle Ra, Rp, R'p et R"p ont la signification précédente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes :
a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical Rp;
b) Sulfonation éventuelle de l'amine en position 1 ;
c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R'p et R"p;
d) Dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
Le groupement protecteur Rp peut être choisi dans la liste de substituants énoncés précédemment pour les aminés.
Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,4-diméthoxy-benzyle ou équivalent.
En outre, le groupement protecteur Rp peut contenir un atome de carbone asymétrique. Dans ce cas, on applique un 5 procédé tel que défini précédemment, dans lequel on met en œuvre au départ un produit de formule (V) dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical imino comportant un groupement asymétrique et isole un produit de formule (VII) sous forme optiquement active.
io Ces produits de formule (VII) optiquement actifs conduisent aux produits de formule (I) optiquement actif selon le procédé décrit précédemment.
Comme groupement protecteur, on peut citer notamment le groupement 1-phényl-éthyle.
i5 Un exemple de préparation d'un produit de formule (VII) optiquement actif est fourni ci-après dans la partie expérimentale.
Les radicaux R'p et R"p peuvent être choisis dans la même liste de radicaux protecteurs énoncés ci-dessus. On préfère 2o utiliser le radical phtaloyle.
Le groupement B peut représenter un atome d'halogène. On préfère le chlorure d'acide.
Lorsque B représente un atome d'halogène, l'action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d'une 25 base telle que la triéthylamine ou d'un métal tel que le zinc.
Lorsque B représente un radical hydroxyle, on opère en présence d'un agent de déshydratation tel qu'un anhydride, de préférence l'anhydride trifluoroacétique.
L'action des produits de formule V avec les produits de 30 formule VI donne de préférence les produits eis. On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique.
La première réaction de déprotection a pour but, lorsque l'on veut effectuer la sulfonation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical Rp.
35 On utilise donc de préférence, comme indiqué ci-dessus, un radical benzyle ou di-méthoxy benzyle que l'on débloque à l'aide, de préférence d'un oxydant tel que le peroxodisulfate de potassium.
On opère de préférence, dans un solvant tel que le « mélange eau-acide acétique ou l'acétonitrile.
La sulfonation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée comme indiqué ci-dessus.
L'éventuelle seconde opération de déblocage a pour but 45 de libérer l'amine en position 3 par élimination des radicaux R'p et R"p. Lorsque, comme indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimido, l'élimination est effectuée, comme indiqué ci-dessus, par l'hydrazine de préférence un hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide. 5o Bien entendu, en particulier dans le cas où l'on n'effectue pas la sulfonation des produits de formule IV, les radicaux RP, R'p et R"p peuvent être éliminés simultanément.
Le dédoublement est comme indiqué ci-dessus, effectué de la manière usuelle.
55 On peut également préparer des produits de formule (IIa):
^(CH2)nX»
(na)
cr dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 à 4 et X" représente X, X ayant la 65 signification indiquée ci-dessus, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, par un procédé selon lequel l'on traite un produit de formule VI 11 :
655 317
8
R'
^CH2)nHal
(VIII)
dans laquelle R'q et R"q représentent chacun un atome d'hydrogène ou ont la signification de R'p et R"p indiquée ci-dessus, par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR'i, -SR". ,
"nrii >
-SCN ou -NCS pour obtenir un produit de formule IX:
R'_
> R"_/ >
(IX)
dans laquelle X", A, R'q et R"q ont les valeurs indiquées précédemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suviantes:
a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R'q et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène;
b) Sulfonation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène ;
c) Dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
L'action, sur le produit de formule VIII, des dérivés réactifs des radicaux que l'on souhaite substituer à l'atome d'halogène est effectuée dans les conditions habituelles.
L'échange entre l'atome d'halogène et un mercaptan, par exemple, est effectué de préférence à l'aide d'un sel de métal alcalin de ce mercaptan tel que le sel de sodium.
L'échange entre l'atome d'halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que l'on peut libérer et ensuite éthérifier, si désiré.
L'action d'une amine, éventuellement protégée par l'un des radicaux indiqués ci-dessus, permet d'introduire un radical
-R'
-R"
—Ne
éventuellement protégé.
On peut faire agir un azide de métal alcalin, de préférence l'azide de sodium, pour introduire le radical azido. On peut également faire agir un cyanure ou un thiocyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radicaux ou un isothiocyanate.
Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de sulfonation et de dédoublement également éventuel sont réalisées de la manière indiquée ci-dessus.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) tel que défini précédemment, caractérisé en ce que Ra représente un radical fluoromé-thyle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram ( — ), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella et les proteus.
Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram ( — ).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, 5 les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'):
10
f2
A w
Y
V
onhv „ (ch2) r , x '
or2 o
(X1)
S03H
isomères syn, sous forme eis, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié 20 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato,
sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les 25 sels des produits de formule (I') avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I') telle que définie ci-des-30 sus, dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, et les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluoro-35 méthyle, carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifïé, un radical aminoéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl-l-carboxyé-thyle éventuellement salifié ou estérifïé, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également plus particulièrement pour objet, « à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide 4-fluorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétamido/2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels phar-45 maceutiquement acceptables, ainsi que l'acide 4-fluoromé-thyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyI)-2-difluorométhoxyimino-acé-tamido]2-oxo-azétidine-l-sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
50 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application 55 topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré-m paradons injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le 65 stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffïniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
9
655 317
Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporané-ment dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est varaible selon l'affection traitée, 5 le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. io
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
Sont également nouveaux les composés de formule générale (IV): 15 NHR.
À
S N
\—/ com.
N\
OR 'b
R
X a
(IV)
\
25
dans laquelle Rb, R'b, A et Ra ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que les composés de formule (II):
H0N j,R
2 N ^ a
A
(il)
dans laquelle A et Ra ont la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que dans ladite formule (II), lorsque A représente un atome d'hydrogène, Ra ne peut pas représenter un radical méthylthiol, hydroxyméthyle, azidométhyle, amino-méthyle ou alcoxymêthyle. Les composés de formule (II) font partie de l'invention à titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé revendiqué.
Les produits de formule (V), qui ne sont pas connus, peuvent être préparés par action d'un aldéhyde de formule RaCHO éventuellement sous forme d'hydrate Ra-CH(OH)2 sur une amine protégée de formule RpNHî.
Des exemples de telles préparations sont donnés dans la partie expérimentale.
En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention (sans toutefois la limiter), les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention ; les substituants X, R, A et Ri sont ceux indiqués dans la formule (I).
35
40
45
r v
r r1
-ck2CH3
-ch2ci
-(ch2)3br
-ch2c1
-(ch2)2ch3
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-ch(ch3)2
-ch2ci
-hgc-cïch
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-ch2ci
-hc=ch2
-ch2ci
-ch2-ch=ch2
-ch2c1
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-ch2ci
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-ch2c1
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-£-c02h
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-ch2ci
55
60
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r
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-ch2c1
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-ch2c1
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CH3
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-ch2c1
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-(CH2)5Br
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-CH2Br
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-hc=ch2
-CH2Br
-ch2-ch=ch2
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R
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Exemple 1 : Acide-4-chlorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]-2-oxoazétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-chlorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-mêthoxyimino-acétamido]-2-oxo-azétidine syn.
On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-(2-trityla-mino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido isomère syn dans 23 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 594 mg de dicyclohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à froid et ajoute une solution de 441 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-
3-amino-2-oxo-azètidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,4 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 10 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium et 20 cm3 d'eau. On agite, décante en ampoule, lave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la sèche.
On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, filtre l'insoluble, le rince à l'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, agite pendant 2 heures, essore les cristaux formés, rince au miilange éthanol-éther (1-2) et obtient 688 mg de produit attendu.
Analyse: CzoHaaOaNsSCl = 560,08 Calculé (%): C 62,19 H 4,68 N 12,5 Trouvé (%): C 62,40 H 4,80 N 12,2
Stade B : Acide-4-chlorométhyI-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]-2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn racémique.
a) Sulfonation:
A une solution de 1,72 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 17,2 cm3 de diméthylformamide sec, on ajoute 2,403 g de produit obtenu au stade précédent. On agite 66 heures à température ambiante, filtre l'insoluble, rince au diméthylformamide, dilue avec 300 cm3 d'éther, agite, laisse au repos pendant 10 minutes, élimine l'éther, relave à l'éther en triturant, reprend la gomme avec 20 cm3 d'éthanol. Après dissolution, on gratte, le produit attendu cristallise. On agite lentement pendant 30 minutes, filtre, rince à l'éthanol puis à l'éther.
On obtient 855 mg de produit attendu qui est le 4-chloro-méthyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyI)-2-méthoxyimino-acéta-mido]-2-oxo-azétidine-l-sulfonate de pyridinium.
b) Déblocage du reste trityle:
On porte à 50 °C un mélange de 360 mg de sulfonate de pyridine obtenu précédemment et 1,4 cm3 d'acide formique à 33% d'eau. Après dissolution, la cristallisation du triphényl-carbinol intervient. On laisse 10 minutes à 50 °C, refroidit, dilue avec 0,6 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, rince à l'eau. On ajoute au filtrat un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'éthanol que l'on évapore sous vide. On ajoute au résidu 1,2 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On filtre le léger insoluble, rince à l'eau, ajoute au filtrat 3 gouttes d'acide formique et gratte. Le produit attendu cristallise. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et à l'éther,
sèche et isole 113 mg de produit attendu.
Analyse: CioHuOôNsSîC^397,82 Calculé (%): C 30,19 H 3,04 Trouvé (%): C 29,60 H 3,20
Préparation :
a) 2-chloro-N-phénylméthyl-éthanimine.
On refroidit une solution de 4 cm3 de chloroacétaldéhyde dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation
655 317
une solution de 2,14 g de benzylamine dans 10 cm3 d'eau. On agite 5 minutes à 10/15 °C et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzène. On sèche la solution, filtre, rince et distille à sec sous vide. On 5 obtient 3,34 g de produit utilisé tel quel.
b) N-benzyl-3-phtalimido-4-chlorométhyl-2-azétidinone eis.
On refroidit à - 50 °C la solution de 3,34 g de produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis io ajoute en une fois 2,8 cm3 de triéthylamine. On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite une heure à 0, + 5 °C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 15 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de sodium puis à l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide. On obtient une résine brute (6 g) que l'on Chromatographie 20 sur silice à l'aide de chlorure de méthylène à 5% d'éther sulfurique. On isole la fraction de Rf = 0,45, amène à sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F= 149 °C.
25
c) 3-phtalimido-4-chlorométhyl-2-azétidinone eis.
On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à 120 °C un mélange de 17,75 g de produit obtenu précédemment, 31 g de péroxodisulfate de 30 potassium, 110 cm3 d'eau et 160 cm3 d'acide acétique. On refroidit à température ambiante, ajoute 50 g de phosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du 35 carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à sec sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant: chlorure 40 de méthylène à 25% d'acétate d'éthyle). On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend à l'éther, résoud, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit recherché.
Analyse: C12H9N2CI =264,67 Calculé (%): C 54,46 H 3,43 45 Trouvé (%): C 54,70 H 3,50
d) chlorhydrate de 4-chloromêthyl-3-amino-2-oxo-azétidine.
A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 5,4 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à 5o goutte 12 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide (2 cm3 d'hydrate d'hydrazine et q.s.p. 20 cm3 diméthylformamide). On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3) de façon à 55 amener le pH à 3. On agite 18 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol enfin à l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit. On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite, reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient un 60 produit auquel on ajoute 20 cm3 d'éthanol. On agite 45 minutes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à l'éther. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu.
b5 Exemple 2: Acide-4-(l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazol) méthyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acéta-mido]2-oxoazétidine-l-sulfonique, eis racémique.
Stade A: Acide-4-(l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazol)
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méthyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acéta-mido]-2-oxo-azêtidine-1 -sulfonique.
a) Condensation:
On agite à froid pendant 20 minutes dans un bain d'eau glacée un mélange de 2,25 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazo-lyl)-2-méthoxyimino-acétique isomère syn dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 576 mg de dicyclohexylcarbodii-mide. On enlève le bain et ajoute une solution de 597 mg de chlorhydrate de 4-(l-mêthyl-5-mercapto-l,2,3,4-têtrazol) méthyl-3-amino-2-oxo-azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,38 cm3 de triéthylamine. On agite à température ambiante pendant 1 heure 20, concentre à sec sous pression réduite, filtre, rince au chlorure de méthylène, finit à l'éther, sèche et isole 1,594 g de produit contenant de la dicy-clohexylurée.
b) Sulfonation:
On agite 70 heures un mélange de 1,594 g de produit obtenu ci-dessus et 0,66 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 6,6 cm3 de diméthylformamide. On filtre la dicyclohexylurée, la rince avec le minimum de diméthylformamide et dilue le filtrat avec environ 200 cm3 d'éther. On agite bien, filtre l'insoluble, lave à l'éther, réunit tous les produits en les dissolvant dans du méthanol, le produit attendu cristallise. On filtre, rince au méthanol, finit à l'éther, sèche et obtient 620 mg de produit attendu.
Stade B: Acide-4-(l-méthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazol)-
méthyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acéta-
mido]2-oxo-azétidine-l-suIfonique.
On porte à 60 °C un mélange de 620 mg de produit obtenu au stade précédent dans 0,8 cm3 d'eau et 1,62 cm3 d'acide formique pendant 12 minutes, le triphénylcarbinol cristallise. On refroidit, dilue avec un peu d'eau. Le produit attendu cristallise également. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau puis empâte 3 fois à l'éther. On reprend l'insoluble dans l'eau, ajoute 2 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé, agite, filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique normal q.s.p. pH 2. Le produit attendu cristallise. On agite 5 minutes, filtre, rince à l'eau, finit à l'éther, sèche et obtient 294 mg de produit attendu.
Analyse: CnHisObNoSj Vi I-hO = 486,51 Calculé (%): C 29,63 H 3,31 N 25,91 S 19,77 Trouvé (%): C 29,50 H 3,40 N 25,80 S 19,80
Préparation 1 :
a) 4-(l-méthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tétrazol)-méthyl-3-phtali-mido-2-oxo-azétidine eis.
On porte à 100 °C une suspension de 7,6 g de 4-chloromé-thyl-3-phtalimido-2-oxo-azétidine eis obtenu à la préparation de l'exemple 1 c), 5,48 g de sel de sodium de l-méthyl-5-mer-capto-l,2,3,4-tétrazole (dihydraté), 4,3 g d'iodure de sodium et 57 cm3 de diméthylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures à cette température. On refroidit, verse dans 0,751 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On rince, agite vigoureusement, décante, réextrait avec 75 cm3 puis 45 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble qui est le produit attendu. On lave avec 150 cm3 d'eau, réextrait et sèche. Après filtrage, on concentre à petit volume sous pression réduite et filtre un deuxième jet et le rince à l'acétate d'éthyle. On réunit les produits insolubles, sèche et isole finalement 5,1 g de produit attendu.
Analyse: C14H12O3N6S, 'A AcOEt = 366,37 Calculé (%): C 49,17 H 3,85 N 22,94 Trouvé (%): C 49,20 H 3,70 N 23,00
b) Chlorhydrate de 4-(l-méthyl-5-mercapto-1,2,3,4-tétrazol)-méthyl-3-amino-2-oxo-azétidine.
On ajoute goutte à goutte 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 5,845 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 18,5 cm3 de diméthylformamide sec et agite 20 minutes à température ambiante puis ajoute 19 cm3 d'eau et 24 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On obtient un pH final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à température ambiante, filtre alors le phtalhydrazide formé, rince à l'eau, concentre à 10 sec sous pression réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, ajoute du méthanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec. Le produit cristallise. On ajoute 20 cm3 de méthanol, délite, glace, essore, rince au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 2,49 g de produit attendu en 2 jets.
Exemple 3: acide-4-chloromèthyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-amino-éthoxy)imino-acétamido]2-oxoazétidine-1 -sulfonique eis, syn racémique.
20 Stade A: 4-chlorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-(2-tritylamino-éthoxy)imino-acétamido]2-oxo-azétidine syn. On ajoute 1,68 g de chlorure de tosyle à une solution de
6,3 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyI)2-(2-tritylamino-éthoxy)imino-acétique isomère syn dans 40 cm3 de chlorure 25 de méthylène et 1,24 cm3 de triéthylamine.
On agite pendant 40 minutes puis ajoute en une seule fois une solution de 1,368 g de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-
3-amino-2-oxoazétidine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2,4 cm3 de triéthylamine. On agite 2 heures à tempéra-
30 ture ambiante, ajoute de l'eau, agite vigoureusement, décante et réextrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, filtre et concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther).
On obtient 4,9 g de produit attendu. Rf=0,8.
35
Stade B : 4-chlorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2(2-tritylamino-éthoxy)imino-acétamido]2-oxo-azétidine-
1-sulfonate de pyridinium.
On agite 4 jours à température ambiante un mélange de 40 4,9 g de produit obtenu au stade précédent, 2,6 g de pyridine sulfan et 25 cm3 de diméthylformamide. On verse dans 1 litre d'eau contenant 500 cm3 d'éther.
On triture l'insoluble, filtre, rince à l'éther, sèche et obtient 6,6 g de produit attendu.
45 Rf = 0,4 (éluant: chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, éthanol: 65-20-15).
Stade C : acide-4-chlorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)
2-(2-amino-éthoxy)imino-acétamido]-2-oxo-azétidine-l-sulfo-5o nique eis, syn, racémique.
On porte à 55-60 °C pendant 12 minutes une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 42 cm3 d'acide formique à 33% d'eau.
On refroidit, dilue avec 30 cm3 d'eau, filtre le triphényl 55 carbinol formé, rince à l'eau et concentre à sec dans un bain-marie à 40 °C. On reprend deux fois avec un mélange eau-éthanol, le résidu.
On concentre à sec, ajoute de l'eau et du carbonate acide de sodium en solution aqueuse saturée de manière à amener 60 le pH légèrement alcalin.
On filtre l'insoluble, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N de manière à amener le pH à 4-5. On amorce la cristallisation, agite pendant une heure, filtre, rince à l'eau puis à l'éther.
65 On obtient 700 mg de produit attendu.
Analyse: C11H15O6N6S2CI Calculé (%): C 30,95 H 3,54 Trouvé (%): C 30,90 H 3,8.
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Exemple 4: Acide-4-chlorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) 2-hydroxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-chlorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazoIyl)2-tri-tyloxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine syn.
On agite 40 minutes un mélange de 1,527 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)2-trityloxyi-mino-acétique et 419 mg de chlorure de tosyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute une solution de 342 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-3-amino-2-oxoazétidine dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et 0,6 cm3 de triéthylamine.
On agite le mélange pendant 2 heures, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène et sèche la phase organique puis filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et Chromatographie sur silice (éluant: éther).
On recueille, après évaporation du solvant, 736 mg de condensât.
Stade B: 4-chlorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-tri-tyloxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-l-sulfonate de pyridi-nium.
On laisse 4 heures à température ambiante une solution de 1,248 g de produit obtenu comme au stade A et 640 mg de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulfurique), dans 6,8 cm3 de diméthylformamide sec.
On verse ensuite dans 300 cm3 d'éther, triture, filtre l'insoluble, rince à l'éther, empâte dans 10 cm3 de méthanol, agite 15 minutes, filtre, rince au méthanol puis à l'éther, sèche, et obtient finalement 1,02 g de produit attendu.
Stade C: Acide-4-chlorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyI) 2-hydroxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
On porte à 60° C pendant 15 minutes une suspension de 1,02 g de produit obtenu au stade précédent dans 9,1 cm3 d'acide formique à 66%.
On opère comme décrit précédemment au stade C de l'exemple 3 et obtient 119 mg de produit attendu.
Exemple 5 : Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-fluorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine eis, syn, racémique.
On mélange 0,915 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,319 g de chlorure de tosyle. On agite pendant 50 minutes à 20 °C, filtre et ajoute une solution renfermant 0,216 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl-3-amino-2-oxo-azétidine eis, 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,42 cm3 de triéthylamine.
On agite pendant 45 minutes, évapore à sec, ajoute de l'eau, délite, essore, puis empâte avec de l'acétone et essore. On purifie le produit par empâtage dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,654 g de produit attendu.
Analyse: C29H26O3N5SF 543,62 Calculé (%): C 64,07 H 4,82 N 12,88 S 5,90 F 3,49 Trouvé (%): C 64,00 H 4,90 N 12,40 S 5,90 F 3,40
Stade B: Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On agite à 200 C pendant 88 heures, un mélange de 0,564 g de produit obtenu au stade A, 0,410 g de pyridine sulfan et 4,1 cm3 de diméthylformamide. On verse dans 200 cm3 d'éther, essore le produit, ajoute du méthanol, agite, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient 0,473 g de produit attendu.
b) Détritylation 5 On met en suspension 0,470 g du produit obtenu ci-des-sus, dans 1,87 cm3 d'acide formique à 33% d'eau, puis chauffe à 55-60 °C pendant 5 minutes puis à 70 °C pendant 13 minutes, rajoue 1,2 cm3 d'acide formique et chauffe de nouveau à 70 °C pendant 15 minutes. On refroidit à 20 °C, filtre, 10 ajoute de l'éthanol au filtrat puis concentre à sec. On ajoute au résidu de l'eau et de l'éthanol puis concentre de nouveau à sec. On dissout le résidu dans de l'eau additionnée de 1,6 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%. On filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N puisqu'à pH 2, évapore l'eau, 15 empâte le résidu dans de l'eau, filtre, rince à l'eau, puis à l'éther, sèche et obtient 0,140 g de produit attendu. F (décomposition) =*240 °C.
Analyse: CioHi206NsS2F = 381,36 Calculé (%): C 31,50 H 3,17 N 18,36 S 16,81 F4,98 20 Trouvé (%): C 31,60 H 3,20 N 18,50 S 16,50 F 5,10
Préparation du chlorhydrate de 4-fluorométhyl-3-amino-2-oxo-azétidine eis.
1 ) N-méthyl-N-méthoxy-fluoroacétamide.
25 On mélange 27,2 g de chlorure de fluoroacétyle et 120 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à + 5 °C sous gaz inerte et introduit lentement 50 cm3 de méthoxyméthylamine en maintenant la température inférieure à 20 °C, puis agite pendant 2 heures à 20 °C. On filtre, chasse le solvant sous pression 30 réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 30,9 g de produit attendu.
Eb.23 = 93 °C.
2) Hydrate de fluoroacétaldéhyde.
35 On dissout 7,8 g de produit obtenu au stade précédent dans 133 cm3 de tétrahydrofuranrie, refroidit à 0, +2 °C et introduit lentement 74 cm3 d'une solution 1M dans l'hexane d'hydrure de diisobutylaluminium. On laisse la température revenir lentement à la température ambiante, verse dans un 40 mélange de 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 56 cm3 d'eau en refroidissant, agite puis distille à pression atmosphérique. On obtient 38 cm3 de produit attendu dilué dans l'eau (Eb: 75 à 100,5 °C).
15 3) 4-fluorométhyl-3-phtalimido-2-oxo-l-(l-phényléthyl)-azéti-dine eis.
On dilue 69 cm3 de solution telle qu'obtenue au stade précédent dans 100 cm3 d'eau. On refroidit au bain de glace pendant 15 minutes puis ajoute 8,8 cm3 d'a-phényl-éthylamine so DL, agite pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau et ajoute au filtrat 130 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux jusqu'à dissolution totale, refroidit, décante, sèche la phase organique puis la refroidit sous gaz inerte à — 50 °C. On y ajoute lentement 15,4 g de chlorure de phthalimidoacétyle 55 dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 10,4 cm3 de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. On laisse la température revenir à 20 °C et agite pendant une heure. On ajoute 25 cm3 de bicarbonate de sodium à 10% et 60 cm3 d'eau, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases 60 organiques réunis, les concentre à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 10% d'éther éthylique et obtient 13,7 g de produit attendu.
Analyse: C20H17O3N2 F = 352,37 Calculé (%): C 68,17 H 4,86 N 7,95 F 5,39 65 Trouvé (%): C 68,20 H 4,90 N 7,80 F 5,60
4) 4-fluorométhyl-3-phtalimido-2-oxo-azétidine eis, racémique.
On dissout les 13,7 g du produit obtenu au stade précé
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dent dans 200 cm3 d'acétonitrile et ajoute 130 cm3 d'eau. On porte au reflux, introduit en 15 minutes une solution de 22,2 g de persulfate d'ammonium dans 52 cm3 d'eau et maintient le reflux pendant une heure vingt-cinq minutes. On refroidit, sature au chlorure de sodium, décante, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25), rince les cristaux obtenus à l'éther éthylique et obtient 3,756 g de produit attendu.
Spectre IR (CHCb): Absorptions à 3430 cm-1 (-NH) et à 1790,1770 et 1725 cm-1 (C = 0 ßlactame et phtalimido).
5) Chlorhydrate de 4-fluorométhyl-3-amino-2-oxo-azétidine eis.
On met en suspension 1,24 g de produit obtenu au stade précédent, dans 1,2 cm3 de dioxanne puis ajoute 14 cm3 d'une solution de 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de dioxanne. On maintient pendant 45 minutes à température ambiante puis ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et maintient sous agitation pendant 15 heures. On concentre à sec, ajoute de l'eau et 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite et filtre. On ajoute de l'éthanol au filtrat et concentre à sec. On ajoute du méthanol au résidu, puis de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On recristallise les cristaux dans le méthanol.
On obtient 0,391 g de produit attendu. F (déc.) = 220 °C.
Exemple 6: Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-( 1 -carboxy-1 -méthyl-éthoxy)imino-acétamido]2-oxoazéti-dine-1-sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-fluorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-( 1 -terbutoxycarbonyl-1 -méthyl-éthoxy)imino-acétamido] 2-oxoazétidine eis, syn, racémique.
On mélange 0,686 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-( 1 -terbutoxycarbonyl-1 -méthyl-éthoxy)imino-acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,229 g de chlorure de tosyle, agite pendant 50 minutes, filtre et ajoute au filtrat sous agitation, une solution de 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluoromêthyl-3-amino-2-oxo-azétidine eis dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,3 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 55 minutes à 20 °C, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies et concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique et obtient 0,613 g de produit attendu.
Le produit thiazolique de départ est décrit dans la demande française 2 421 906.
Stade B: Acide 4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-carboxy-l-méthyl-éthoxy)imino-acétamido]-2-oxo-azéti-dine-1-sulfonique eis, syn, racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On dissout le produit obtenu au stade A et 0,36 g de pyridine sulfan dans 3,6 cm3 de diméthylformamide.
On agite à 20 °C pendant 62 heures, verse dans l'eau,
agite, essore et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,518 g de produit attendu.
b) Détritylation:
On dissout le produit obtenu au stade précédent dans 2,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et maintient à 20 °C pendant 15 minutes. On ajoute 29 cm3 d'éther isopropylique, filtre et empâte le produit dans l'acétate d'éthyle pendant 15 minutes. On filtre sèche, dissout le produit dans un peu d'eau, contenant 1 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%, filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH 2, filtre, évapore l'eau en partie, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éther et obtient 0,094 g de produit attendu. F (déc.) ^ 230 °C.
Spectre RMN (DMSO - 90 MHz): Pics à 1,5 ppm (CH3), 3,78 - 4,94 ppm (Hi et CH2F) 5,22 - 5,27 - 5,32 et 5,37 ppm (H4), 6,88 ppm (Hs thiazole syn), 9,21 et 9,31 ppm (NHCO).
Exemple 7 : Acide-4-thiocyanatométhyl-3-[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-thiocyanato-méthyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine eis, syn, racémique.
On met 3,19 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-méthoxyimino-acétique, isomère syn, en suspension dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute sous agitation
1 cm3 de triéthylamine puis 1,38 g de chlorure de tosyle. On maintient sous agitation à température ambiante pendant 40 minutes puis ajoute en 5 minutes, une solution de 1,162 g de chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl-3-amino-2-oxo-azéti-dine eis dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de triéthylamine. On maintient sous agitation pendant 4 heures, lave à l'eau puis à l'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique N, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, refroidit, essore les cristaux formés, les lave au méthanol, les sèche et obtient 0,709 g de produit attendu. On évapore à sec les liqueurs-mères, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (93-7) et obtient à nouveau 1,069 g de produit attendu.
Stade B: Acide 4-thiocyanatométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On agite pendant 90 heures à 20 °C, un mélange de 1,7 g de produit obtenu au stade A, 12 cm3 de diméthylformamide et 1,16 g de pyridine sulfan. On verse dans l'éther sous agitation, reprend le précipité formé par du méthanol, refroidit puis essore les cristaux. On obtient en 2 jets, 0,544 g de produit attendu.
b) Détritylation:
On chauffe à 60 °C, 4 cm3 d'acide formique à 33% d'eau, on ajoute ensuite 0,42 g de produit obtenu ci-dessus et agite à 60 °C pendant 20 minutes. On refroidit à 20 °C puis ajoute 40 cm3 d'éther éthylique et agite pendant une heure à 0, + 5 °C. On essore le précipité, le rince à l'éther éthylique et le triture avec une solution aqueuse 0,1 N de bicarbonate de sodium. On filtre, acidifie le filtrat à pH 2 par de l'acide chlorhydrique N, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave à l'eau, les sèche et obtient 0,237 g de produit attendu. F (déc.) = 265 °C.
Analyse: CnHnNsOeSj (420,54)
Calculé (%): C 31,42 H 2,88 N 19,99 S 22,88 Trouvé (%): C 31,20 H 3,20 N 19,70 S 22,60
Préparation du chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl-
3-amino-2-oxo-azétidine eis.
1) 4-iodométhyl-3-phtalimido-2-oxo-azétidine eis, racémique.
On mélange 26,5 g de 4-chloromêthyl-3-phtalimido-2-oxo-azétidine eis, 30 g d'iodure de sodium et 80 cm3 de diméthylformamide. On porte à 120 °C pendant deux heures, refroidit, verse dans un mélange de 800 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle sous agitation, filtre les cristaux formés, les rince à l'eau puis à l'acétate d'éthyle jusqu'à décoloration et enfin à l'éther éthylique. On reprend les eaux-mères, décante, sèche
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b5
15
655 317
la phase organique, concentre à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, filtre, rince à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient ainsi en 2 jets 28,4 g de produit attendu.
2) 4-thiocyanato méthyl-3-phtalimido-2-oxo-azétidine eis, racémique.
On porte à 75 °C sous agitation un mélange de 1,78 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 1,5 g de thiocyanate de potassium et agite pendant 3 heures 30 minutes. On verse dans l'eau, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On l'empâte à chaud dans l'éther isopropylique, essore et sèche. On obtient 1,25 g de produit attendu.
3) Chlorhydrate de 4-thiocyanato méthyl-3-amino-2-oxo-azé-tidine eis.
On mélange 1,45 g de produit obtenu au stade précédent dans 15 cm3 de dioxanne à chaud, refroidit puis ajoute lentement 0,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite à 20 ° C pendant 50 minutes. On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, maintient 15 heures sous agitation, essore le précipité, le rince à l'eau, reprend le filtrat et l'évaporé à sec. On obtient 0,914 g de produit attendu.
Exemple 8 : Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluorométhoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
Stade A: 4-fluorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-difluorométhoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine eis, syn, racémique.
On mélange 0,914 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)
2-difluorométhoxyimino-acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,25 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,339 g de chlorure de tosyle et agite pendant 50 minutes. On ajoute ensuite une solution de 0,23 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl-
3-amino-2-oxo-azétidine eis dans 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,45 cm3 de triéthylamine. On agite pendant une heure trente, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau puis 3 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%, agite, décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies, évapore le solvant, reprend le résidu à l'éthanol, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,537 g de produit attendu.
Stade B: Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluorométhoxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
On dissout le produit obtenu au stade A et 0,37 g de pyridine sulfan dans 3,7 cm3 de diméthylformamide. On agite pendant 72 heures à 20 °C, verse dans 150 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther et dissout le produit dans l'éthanol. On agite, filtre les cristaux formés, les lave à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,506 g de produit attendu.
b) Détritylation :
On mélange 0,76 g de produit obtenu ci-dessus avec 4 cm3 d'acide formique à 33% d'eau. On porte à 60 °C pendant 15 minutes, dilue à l'eau, filtre, ajoute de l'éthanol au filtrat, amène à sec, reprend par un mélange d'eau et d'éthanol, amène à sec à nouveau, reprend à l'eau et ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%, filtre un insoluble, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH 2, concentre et laisse cristalliser. On filtre les cristaux, les rince à l'eau puis à l'éther éthylique et sèche. On obtient 0,312 g de produit attendu.
Analyse: C10H10O6N5S2F3
Calculé (%): C 28,78 H 2,41 N 16,78 S 13,66 F 15,36 Trouvé (%): C 28,90 H 2,50 N 16,60 S 13,40 F 15,30
Spectre RMN (DMSO) 90 MHz Pics à 4,39 et 4,94 ppm (-CH2-F). Pics à 5,21 - 5,26 - 5,3 et 5 5,35 ppm (Hj eis). Pics à 6,38 - 7,15 et 7,93 ppm (-CHF2). Pics à 7,01 ppm (Hs thiazole). Pics à 9,66 et 9,76 ppm (-CONH)
Spectre IR (CHCh)
Absorptions à 1770 cm-1 (C = O lactame), 1675 cm-1 (amide), 1640 cm-1 (amide II), 1585 cm-1 (système conjugué), 1530 10 cm-1 (thiazole), 1280 - 1270 cm-1 (-SO3H) et 1052 cm-1 (-C = N-O-).
Exemple 9 : Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-
2-hydroxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, 15 syn, racémique.
Stade A: 4-fluorométhyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-tri-tyloxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine eis, syn, racémique. On mélange 0,806 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)
3-trityloxy-imino-acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 20 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,228 g de chlorure de tosyle. On agite pendant une heure puis ajoute 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl-3-amino-2-oxo-azétidine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,31 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 20 minutes, rajoute du chlorure de 25 méthylène, agite à nouveau pendant une heure trente, amène à sec, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, agite, décante, sèche la phase organique, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique. On obtient 0,598 g de produit attendu.
30
Stade B: Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acétamido]2-oxo-azétidine-1 -sulfonique eis, syn, racémique.
a) Obtention du sulfonate de pyridinium.
35 On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu au stade A ci-dessus et obtient le produit attendu.
b) Détritylation.
40 On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu ci-dessus et obtient le produit attendu.
Exemple 10: 3-phtalimido-4-chlorométhyl-2-oxo-azétidine 45 eis, optiquement active.
Stade A: N-(l-phényl)éthyl-3-phtalimido-4-chlorométhyl-2-oco-azétidine eis, optiquement active.
On dissout 2,5 cm3 d'hydrate de chloroacétaldéhyde à 50 % dans l'eau, dans 50 cm3 d'eau. On agite et ajoute à 0, 50 +5 °C, 2,55 cm3 de ( + )-(l-phényl)éthylamine. On agite pendant 6 minutes puis essore le précipité et le rince à l'eau. On reprend le précipité par un mélange chlorure de méthylène-chloroforme et sèche. On refroidit la solution sous gaz inerte à - 50 °C, ajoute lentement et simultanément 4,5 g de chlo-55 rure d'acide phtalimido acétique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 2,74 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse la température remonter et maintient sous agitation pendant deux heures trente minutes. On verse dans un mélange eau-bicarbonate de sodium, extrait au 60 chloroforme, sèche, évapore le solvant et reprend le résidu à l'éthanol. On filtre l'insoluble et le lave avec un mélange étha-nol-chlorure de méthylène. On reprend le filtrat, le traite au charbon actif, concentre et laisse cristalliser. On obtient, en 2 jets, 1,364 g de cristaux. On reprend les liqueurs-mères et 65 Chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 1,58 g de cristaux soit, au total 2,944 g de produit attendu constitué par un seul diastéréoisomère.
655 317
16
Stade B: 3-phtalimido-4-chlorométhyl-2-oxo-azétidine eis optiquement active.
On mélange 0,3 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 d'acétonitrile et porte à 90-95 °C sous agitation. On ajoute lentement une solution de 0,502 g de persulfate d'ammonium dans 2 cm3 d'eau, agite une heure quarante-cinq minutes puis verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 0,058 g de produit attendu. aD= + 10,5° ± 1° (CHCb). F= 172 °C.
En poursuivant la synthèse comme décrit, par exemple, à l'exemple 1,2,4 ou 5, on obtient un produit correspondant de formule I, optiquement actif.
Exemple 11 : On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide-4-fluorométhyl-3-[2-(2-amino-4-thia- 500 mg zolyl)-2-méthoxyimino-acétamido]2-oxo-azéti-dine-1-sulfonique eis, syn, racémique
- Excipient aqueux stérile 5 cm3
Exemple 12: On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide-4-fluorométhyI-3-[2-(2-amino-4-thia- 250 mg zolyl)-2-mêthoxyimino-acétamido]2-oxo-azèti-dine-1-sulfonique eis, syn, racémique
- Excipient q.s.p. une gélule terminée à 400 mg
Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide.
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 °C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ug/cm3.
Les résultats suivants sont obtenus:
Produit de l'exemple 1
C.M.I. en ag/ml
Souches
24 H
48 H
Escherichia coli sensible tétracycline 7624
1,25
1,25
Escherichia coli résistant tétracycline
AT CC 11 303
0,16
0,16
Enterobacter cloacae 681
2,5
2,5
Escherichia coli résistant gentamycine
tobramycine R55 123 D
0,62
0,62
Klebsiella pneumoniae exp. 52145
1,25
2,5
Klebsiella pneumoniae 2536 résistant
gentamycine
2,5
2,5
Proteus mirabilis (indol — ) A 235
0,16
0,16
Proteus vulgaris (indol + ) A 232
0,08
0,08
Salmonella typhimurium 420
1,25
1,25
Providencia Du 48
0,62
0,62
Serratia résistant gentamycine 2 532
5
5
C.M.I. en (ig/ml
Souches
Produit de
Produit de
l'exemple 3
l'exemple 4
24 H 48 H
24 H 48 H
Escherichia coli sensible tétracycline
7624
1,2 1,2
0,6 0,6
Escherichia coli résistant tétracycline
AT CC 11 303
0,6 0,6
0,6 0,6
Escherichia coli résistant genta
mycine tobramycine R 55 123 D
1,2 1,2
0,6 0,6
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
5 10
5 5
Klebsiella pneumoniae 2536
résistant
gentamycine
2,5 2,5
2,5 2,5
Proteus mirabilis (indol — ) A 235
0,6 0,6
0,6 1,2
Proteus vulgaris (indol + ) A 232
1,2 1,2
0,6 0,6
Salmonella typhimurium 420
2,5 5
1,2 2,5
Providencia Du 48
2,5 2,5
0,6 1,2
Serratia résistant gentamycine 2 532
2,5 5
5 5
Produit de l'exemple 5
Souches
C.M.I. en ug/ml
24 H
48 H
Pseudomonas aeruginosa 1771 m
0,6
1,2
Escherichia coli UC 1894
<0,04
<0,04
Escherichia coli 0 78
0,15
0,15
Escherichia coli T E M
0,15
0,15
Escherichia coli 1507 E
0,15
0,15
Escherichia coli DC 0
0,3
0,3
Escherichia coli DC 2
0,15
0,3
Salmonella typhimurium MZ 11
0,08
0,08
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
0,3
0,3
Klebsiella aerogenes 1082 E
5
5
Klebsiella aerogenes 1522 E
0,15
0,15
Enterobacter cloacae 1321 E
0,08
0,08
Serratia RG 2532
0,06
1,2
Proteus mirabilis (indol -) A 235
0,08
0,08
Proteus vulgaris (indol + ) A 232
<0,04
<0,04
Providencia Du 48
0,3
0,3
Produit de l'exemple 6
Souches
C.M.I. en |ig/ml
24 H
48 H
Pseudomonas aeruginosa 1771 m
0,3
0,6
Escherichia coli UC 1894
0,08
0,08
Escherichia coli 0 78
0,3
0,3
Escherichia coli T E M
0,6
0,6
Escherichia coli 1507 E
0,6
0,6
Escherichia coli DC 0
0,6
0,6
Escherichia coli DC 2
0,3
0,3
Salmonella typhimurium MZ 11
0,6
0,6
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
0,6
0,6
Klebsiella aerogenes 1082 E
0,6
0,6
Klebsiella aerogenes 1522 E
0,3
0,3
Enterobacter cloacae 1321 E
0,3
0,3
Serratia RG 2 532
0,3
0,3
Proteus mirabilis (indol - ) A 235
<0,04
<0,04
Proteus vulgaris (indol + ) A 232
<0,04
<0,04
Providencia Du 48
0,15
0,15
.5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17 655 317
Produit de l'exemple 8
Souches C.M.I. en ug/ml
24 H ' 48 H
Escherichia coli UC 1894
<0,04
<0,08
Escherichia coli 0 78
0,08
0,08
Escherichia coli T E M
0,15
0,15
Escherichia coli 1507 E
<0,04
<0,04
Escherichia coli DC 0
0,08
0,08
Escherichia coli DC 2
<0,04
<0,04
Salmonella typhimurium MZ 11
0,08
0,08
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
0,3
0,3
Klebsiella aerogenes 1522 E
0,08
0,08
Enterobacter cloacae 1321 E
0,08
0,08
Serratia RG 2532
0,6
0,6
Proteus mirabilis (indol — ) A 235
<0,04
<0,04
Proteus vulgaris (indol + ) A 232
<0,04
<0,04
Providencia Du 48
0,3
0,3

Claims (12)

    655 317
  1. ^1
    H2Nv
    (I).
    ct2 1 nvs03h dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué, Ri représente un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'i dans lequel R'i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"i dans lequel R"i représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical:
    -n.
    •r"
    .-—-conh.
    °r2 ^
    -n-
    so3h
    (ii)
    c/
    racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit 15 Ra représente Ri, Ri ayant la signification indiquée à la revendication 1, soit Ra représente Ri dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un radical sulfo, par un composé de formule III:
    dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothio-cyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les composés peuvent se trouver sous la forme eis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les composés de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, de formule générale (I'):
    S
    ^p-co2H
    (III)
    '(ch2)n,x' (i1)
    Ndr1.
    0
    30 dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1 ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives 35 sont protégées, pour obtenir un composé de formule IV:
    • nhrv
    (iv)
    45
    isomère syn, sous forme eis dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinyl thiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): nh,
    'conh 3
  3. 3
    655 317
    la revendication 6, pour obtenir un composé de formule (IV'): shr.
    A
    \—J -CONK^ Ra
    \ , O4
    nor'
    (iv')
    NH
    13. Médicament consistant en un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    14. Médicament selon la revendication 13, consistant en 5 un composé de formule (I') selon l'une des revendications 2
    à 4.
    15. Médicament selon la revendication 13, consistant en un composé selon la revendication 5.
    16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de io principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5.
    racémique ou optiquement actif, dans laquelle Rb, R'b et Ra ont la signification précédente, on soumet ce composé à une sulfonation, on soumet le composé sulfoné, cas échéant, à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que représentent Rb et R'b ou que comportent R'b et Ra et, si désiré, soumet le composé obtenu à la salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et à la salification du radical sulfo ou à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
    3. Composés de formule l'selon la revendication 2 dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor.
  4. 4. Composés de formule l'selon l'une des revendications 2 ou 3 dans laquelle le substituant R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, carbo-xyméthyle, éventuellement estérifïé ou salifié, un radical ami-noéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl-l-carboxyêthyle, éventuellement estérifïé ou salifié.
    4-fluorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-difluorométhoxy-imino-acétamido/2-oxo-azétidine-l-sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels.
  5. 5. Composés selon la revendication 3, savoir l'acide 4-fluorométhyl-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-méthoxyimino -acétamido/2-oxo-azétidine-l-sulfonique eis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels, ainsi que l'acide
    55
    racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, on soumet ledit composé, cas échéant, à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que représentent Rb et R'b ou que comportent R'b et Ra et, si désiré, soumet le composé obtenu à la salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et à la salification du radical sulfo ou à la salification par un acide du ou des radicaux amino.
  6. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) 5 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II):
  7. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II'):
    h2n-
    60
    .nh
    (lï)
    racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit 65 Ra représente Ri, Ri ayant la signification indiquée à la revendication 1, soit Ra représente Ri dans lequel les fonctions réactives sont protégées, par un composé de formule (III) ci-dessus, dans laquelle Rb et R'b ont la signification indiquée à
  8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on met enjeu un composé de formule (III) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfonation est effectuée sur un composé de formule (IV) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino.
  9. 9. Procédé de préparation d'esters carboxyliques des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) ci-dessus, racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit Ra représente Ri, Ri ayant la signification indiquée à la revendication 1, soit Ra représente Ri dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un radical sulfo, par un composé de formule (III) ci-dessus, dans laquelle Rb et R'b ont la signification indiquée à la revendication 6 mais R'b comporte un radical carboxy, pour obtenir un composé de formule (IV) ci-dessus, racémique ou optiquement actif, dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, on soumet ledit composé à une estérifïcation du radical carboxy, on soumet l'ester carboxylique obtenu, cas échéant, à la coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que représente Rb ou que comporte Ra et, si désiré, soumet le composé obtenu à la salification du radical sulfo ou à la salification pour un acide du ou des radicaux amino.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 sous forme optiquement active, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 6 un composé de formule (I) racémique et l'on soumet ledit composé racémique au dédoublement de la molécule.
  11. 11. Procédé selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le radical Ra représente un radical fluoromé-thyle.
  12. 12. A titre de moyen pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6 les composés de formule (II):
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