JPS58208288A - 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 - Google Patents
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体Info
- Publication number
- JPS58208288A JPS58208288A JP57091471A JP9147182A JPS58208288A JP S58208288 A JPS58208288 A JP S58208288A JP 57091471 A JP57091471 A JP 57091471A JP 9147182 A JP9147182 A JP 9147182A JP S58208288 A JPS58208288 A JP S58208288A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- fluoromethyl
- oxo
- thiazolyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規アゼチジノン誘導体およびその医薬上’f
FWされる塩に関する。 本発明の新規アゼチジノン誘導体の化学構造〔式中、R
はエテル、エテル、n−プロビル、インプロビル、2−
プロベニル、2−7”oビニル、カルボキシメチル、シ
アノエテル、1−カルボキシー1−エテルエテル、シク
ロベンチル、ベンジル、フェニルt−iわす〕で示され
る光学活性の化合物である。 本発明化合物は、式〔1
〕で示される通シ3位のアクルアミノ基はβ位に、4位
の7ルオロメテルは0位に配位し、トランスの構造を有
している。 一般にオキシイミノFi.lまたは2の幾
何異性構造tと夛うるが、本発明化合物は、式〔1〕で
示される通り3位のアシル側鎖部分のオキシイミノに関
して2の構造を有している。 最近3位にアシルアミノ基、1位にスルホンfRt−有
する2−アゼチジノン骨格の単環βーラクタム抗菌性物
質がA.工maaa at al, 、Nature
。 止、590 (1981)、R, B.Dykes a
t al,、li&ture 、ユ誌489(1981
)の二つのグループにより独立して発見された。 また
これらの化学修飾による誘導体が特開II855−16
4671 、特開Fifi55−164672 、特開
昭56−125362 、特開昭56−133259
、特開昭56−153260、特開昭56−13546
5 、特開昭56−138169、および特開昭56−
139454に開示されている。 本発明化合物(1)113−アクルアミノ−2−アゼテ
ジノン−1−スルホン酸の4位にフルオロメチル基會有
する光学活性の新規化合物であシ、抗菌性物質として有
用であることが見出された。 本発明に含まれる化付物は(3’3,4R)−(−)−
1−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミ)”)−4−フルオロメチ
ル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、(3B
−、4R) −(−)−3−((Z)−2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−エトキシイミノアセタミ)
”)−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸、(3B、4R)−(−)−5−((Z)
−2−(2−アミノ−4−チアゾリル) −2−n−グ
ロボキシイミノアセタミド) −4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (3B
、4R)−C−)−5−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−イソプロポキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2=オキソ−1−7ゼテジ
ンスルホン酸、(38S 4 R)−(−)−5−(
(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル) −2−
(2−プロペニルオキシイミノ)アセタミド〕−4−フ
ルオロメチル−2−オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸
、 (33%4R)−(−)−3−((Z)−2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−70ビニ
ルオキシイミノ)アセタミド)−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (38
%4R)−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−カルボキシメトキシイミノアセ
タミド) −4−フルオロメチル−2−オキソ−1−7
ゼテジンスルホン酸、(38% 4 R)−(−)−3
−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−シアノメトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、(38
14R)−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−−2−(1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセタミド] −4−フルオロメチ
ル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (
3B、4R7− )−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸、C58% 4 R)−C−)−3−(
(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ベ
ンジルオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチ#
−2−、t キン−1−アゼチジンスルホン酸、(3
i9% 4 R)−(−) −3−((1−2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−フェノキシイミノアセ
タミド) −4−フルオシメチル−2−オキソ−1−ア
ゼチジンスルホン酸など、およびそれらの医薬上許容さ
れる無毒性塩であるO 医薬上許容畜れる無毒性塩とは、例えはナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩; アンモニウム
塩などのような無機アミン塩; トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、M、n’−ジベンジルエテレン
ジア 8− ゼン塩、グロカイン塩のような有機アミン塩:塩酸塩、
臭化水累殴塩、硫酸塩、燐鍍塩、硝ば塩などの無機酸塩
: 酢酸塩、乳酸塩、プロピオンrR塩、マレイン酸塩
、リンゴ酸塩、泊石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、イセチオン歌壇などの有愼殴塩; アルギニン塩
、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの
アミノ酸塩などが挙げられる。 本発明化合物の重要な中間体である(38141)−(
−) −3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−フル
オロメチル−2−7ゼテジノン(7)の合tCハxJ(
)−と−フルオロスレ:をニア (2)(((X)’、
p−1 so((!=5* 1i20) )全出発原料
として、M、 J、 Mil’ler at hl、(
、T、 Am。 Chem、 Soc、、102.7026 (1980
))の方法に従って合glU米る。 L (−) −P
−フルオロスレオニン〔2〕全ジオキサン中で2− t
−ブトキシカルボニルチオ−4,6−ジメチルビリミジ
ン(以後Boa−8と略す)ヲ用いてt−ブトキシカル
ボニル(以後Boaと略す)化を行い、N−Boa−γ
−フルオpスレオニン(3)k得る。 N−Boa−γ
−フルオロスレオニン(3)UK接に0−ベンジルヒド
ロキシルアミン、!:N、N’−ジシクロへキシルカー
ポジイミド(DCC)の様な縮合剤の存在下に縮合させ
るか、またはH−ヒドロキシコハク酸イミド(Hosu
) 套るい#21−ヒドロキシベンズトリアゾール(H
ont )とDCC存在下に反応させてBoa−γ−フ
ルオロスレオニ/の活性エステルに変えてから、0−ベ
ンジルヒドロキシルアミンと反応させて0−ベンジル−
N−Boa−γ−フルオロスレオニンヒドロキサメイト
〔4〕を得る。 ヒドロキサメイト 〔4〕はトリ
フェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチルアミ
ンの存在下に、あるいはジエテルアゾジカーボキシレイ
ト(nmAn)とトリフェニルホスフィンの存在下に閉
環反応させて(3B、4 R) −(−) −3−Bo
a−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−7/I/オロメ
テル−2−オキソアゼチジン〔5〕を与える。 〔〔■〕2□P 44.5’(c =1 m CH3
0H) )。 〔5〕f ハラジウム炭素の存在下に
接触還元すると1−ヒドロキシアゼチジノン〔6〕が得
られる。 1−ヒドロキシアゼナジノン〔6〕を三塩化チタンで還
元すると(3B、 4 R) −(−) −3−Bo
a−アミノ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジ
ン〔7〕が得られる。 〔〔U〕20110、2’
(c =1 * CH30H) ) 。 (2)(3) H (4) (5)(6〕
(7) 不発明化合物〔1〕は得られたアゼチジノ/中間体(7
,)を79いて次のようKft成する。 (7)’rl!にyルオロ酢酸で処理すると(3S14
R)−3−アミノ−4−フルオロメチル−2−オキソア
ゼチジン(8)’に与える。 一方)(Z) −2−(
2−)リナルアミノー4−チアゾリル) −2−[挾搾
キシイミノ酢酸
FWされる塩に関する。 本発明の新規アゼチジノン誘導体の化学構造〔式中、R
はエテル、エテル、n−プロビル、インプロビル、2−
プロベニル、2−7”oビニル、カルボキシメチル、シ
アノエテル、1−カルボキシー1−エテルエテル、シク
ロベンチル、ベンジル、フェニルt−iわす〕で示され
る光学活性の化合物である。 本発明化合物は、式〔1
〕で示される通シ3位のアクルアミノ基はβ位に、4位
の7ルオロメテルは0位に配位し、トランスの構造を有
している。 一般にオキシイミノFi.lまたは2の幾
何異性構造tと夛うるが、本発明化合物は、式〔1〕で
示される通り3位のアシル側鎖部分のオキシイミノに関
して2の構造を有している。 最近3位にアシルアミノ基、1位にスルホンfRt−有
する2−アゼチジノン骨格の単環βーラクタム抗菌性物
質がA.工maaa at al, 、Nature
。 止、590 (1981)、R, B.Dykes a
t al,、li&ture 、ユ誌489(1981
)の二つのグループにより独立して発見された。 また
これらの化学修飾による誘導体が特開II855−16
4671 、特開Fifi55−164672 、特開
昭56−125362 、特開昭56−133259
、特開昭56−153260、特開昭56−13546
5 、特開昭56−138169、および特開昭56−
139454に開示されている。 本発明化合物(1)113−アクルアミノ−2−アゼテ
ジノン−1−スルホン酸の4位にフルオロメチル基會有
する光学活性の新規化合物であシ、抗菌性物質として有
用であることが見出された。 本発明に含まれる化付物は(3’3,4R)−(−)−
1−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミ)”)−4−フルオロメチ
ル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、(3B
−、4R) −(−)−3−((Z)−2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−エトキシイミノアセタミ)
”)−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸、(3B、4R)−(−)−5−((Z)
−2−(2−アミノ−4−チアゾリル) −2−n−グ
ロボキシイミノアセタミド) −4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (3B
、4R)−C−)−5−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−イソプロポキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2=オキソ−1−7ゼテジ
ンスルホン酸、(38S 4 R)−(−)−5−(
(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル) −2−
(2−プロペニルオキシイミノ)アセタミド〕−4−フ
ルオロメチル−2−オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸
、 (33%4R)−(−)−3−((Z)−2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−70ビニ
ルオキシイミノ)アセタミド)−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (38
%4R)−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−カルボキシメトキシイミノアセ
タミド) −4−フルオロメチル−2−オキソ−1−7
ゼテジンスルホン酸、(38% 4 R)−(−)−3
−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−シアノメトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、(38
14R)−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−−2−(1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセタミド] −4−フルオロメチ
ル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸、 (
3B、4R7− )−(−)−3−((Z)−2−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−2−シクロペンチルオキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸、C58% 4 R)−C−)−3−(
(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ベ
ンジルオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチ#
−2−、t キン−1−アゼチジンスルホン酸、(3
i9% 4 R)−(−) −3−((1−2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−フェノキシイミノアセ
タミド) −4−フルオシメチル−2−オキソ−1−ア
ゼチジンスルホン酸など、およびそれらの医薬上許容さ
れる無毒性塩であるO 医薬上許容畜れる無毒性塩とは、例えはナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩; アンモニウム
塩などのような無機アミン塩; トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、M、n’−ジベンジルエテレン
ジア 8− ゼン塩、グロカイン塩のような有機アミン塩:塩酸塩、
臭化水累殴塩、硫酸塩、燐鍍塩、硝ば塩などの無機酸塩
: 酢酸塩、乳酸塩、プロピオンrR塩、マレイン酸塩
、リンゴ酸塩、泊石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、イセチオン歌壇などの有愼殴塩; アルギニン塩
、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの
アミノ酸塩などが挙げられる。 本発明化合物の重要な中間体である(38141)−(
−) −3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−フル
オロメチル−2−7ゼテジノン(7)の合tCハxJ(
)−と−フルオロスレ:をニア (2)(((X)’、
p−1 so((!=5* 1i20) )全出発原料
として、M、 J、 Mil’ler at hl、(
、T、 Am。 Chem、 Soc、、102.7026 (1980
))の方法に従って合glU米る。 L (−) −P
−フルオロスレオニン〔2〕全ジオキサン中で2− t
−ブトキシカルボニルチオ−4,6−ジメチルビリミジ
ン(以後Boa−8と略す)ヲ用いてt−ブトキシカル
ボニル(以後Boaと略す)化を行い、N−Boa−γ
−フルオpスレオニン(3)k得る。 N−Boa−γ
−フルオロスレオニン(3)UK接に0−ベンジルヒド
ロキシルアミン、!:N、N’−ジシクロへキシルカー
ポジイミド(DCC)の様な縮合剤の存在下に縮合させ
るか、またはH−ヒドロキシコハク酸イミド(Hosu
) 套るい#21−ヒドロキシベンズトリアゾール(H
ont )とDCC存在下に反応させてBoa−γ−フ
ルオロスレオニ/の活性エステルに変えてから、0−ベ
ンジルヒドロキシルアミンと反応させて0−ベンジル−
N−Boa−γ−フルオロスレオニンヒドロキサメイト
〔4〕を得る。 ヒドロキサメイト 〔4〕はトリ
フェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチルアミ
ンの存在下に、あるいはジエテルアゾジカーボキシレイ
ト(nmAn)とトリフェニルホスフィンの存在下に閉
環反応させて(3B、4 R) −(−) −3−Bo
a−アミノ−1−ベンジルオキシ−4−7/I/オロメ
テル−2−オキソアゼチジン〔5〕を与える。 〔〔■〕2□P 44.5’(c =1 m CH3
0H) )。 〔5〕f ハラジウム炭素の存在下に
接触還元すると1−ヒドロキシアゼチジノン〔6〕が得
られる。 1−ヒドロキシアゼナジノン〔6〕を三塩化チタンで還
元すると(3B、 4 R) −(−) −3−Bo
a−アミノ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジ
ン〔7〕が得られる。 〔〔U〕20110、2’
(c =1 * CH30H) ) 。 (2)(3) H (4) (5)(6〕
(7) 不発明化合物〔1〕は得られたアゼチジノ/中間体(7
,)を79いて次のようKft成する。 (7)’rl!にyルオロ酢酸で処理すると(3S14
R)−3−アミノ−4−フルオロメチル−2−オキソア
ゼチジン(8)’に与える。 一方)(Z) −2−(
2−)リナルアミノー4−チアゾリル) −2−[挾搾
キシイミノ酢酸
〔9〕に五堰化燐全作用させて酸クロラ
イドに変換し、該アゼナジノン〔8〕とトリエチルアミ
ンの存在下に反応させて、(3B、4R)−3−((Z
)−2−(2−)リテルアミノー4−チアゾリル)−2
−置換オキクイミノアセタミド〕=4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジン〔10〕が得られる。 (1
o)lcジメチルホルムアミド(DMF)中でピリジン
−無水硫酸、または2−ビコリ/−無水硫酸コンプレッ
クスでスルホン化して、(3B、4R) −3−((Z
)−2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル) −
2−11Mオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼナジンスルホン敏(11J
f得る。 &を侠オキシイミノの置換基會衣丁R′の
中に除去すべきカルボキシルの保禮基、例えばt−ブチ
ルめるいはベンズヒドリルを含む揚台もおるが、化合物
〔11〕を水を含むギ戚、トリフルオロ酢whるiはそ
れらの混仕りで処理すると7ミノの保護基のトリチルは
もちろんのことカルホキ7の保賎基vt−ブチルまfc
はベンズヒドリルも除去され、(3814R)−(−)
−3−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−2−置換オキシイミノアセタミド) −4−フルオロ
メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン峡〔1〕
の分子内塩を得ることができる。 この分子内塩を適当
な苛性アルカリまたは炭敵アルカリなどで中和して凍結
乾燥すると目的化合一〔1〕のカリウム塩またはナトリ
ウム塩が得られるO(7) (8J (1o) (11
)〔1〕 中間体〔7〕から出発して、アゼチジンの1位のスルホ
ン化を先に行い、テトラ−n−ブチル−アンモニウム(
以@TEAと略す)塩としてからアシル化を行う方法で
も目的化合物〔1〕は合成できる。 中間体〔7〕のア
ミン保護基のBOCをトリフルオロ酢酸(T y A)
で除去し〔8〕に変換し、ペンジルクロロホルメイトで
アミノ基tベンジルオキシカーボニル(cbz)化し、
(3B、 4 R) −3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソアゼチジン(12)を倚る
。 〔12〕はピリジン−無水硫酸また泣2−ピコリ
ンー無水慨敵コンプレックスでスル。 ホン化し、(3S、 4 R) (−) −5−
1’bz−アミノー4−フルオロメチル−2−オキソ−
1−アゼチジンスルホン峡とし、このものはTBA塩〔
13〕 として単離する。 〔〔は〕2゜。−12,
1゜(0=1. C2H50H) ) o(15)はパ
ラジウム炭系存仕下に接触還元して(3B、 4 R
) −3−7Z/−4−フルオロメチル−2−オキンア
ゼテジンー1−スルホン鍍TBA塩〔14〕とし、(Z
)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−置換オ
キシイミノ酢[(9’)の活性エステル、例えば(9’
)と1−ヒト四キシベンズトリアゾール(HoBt )
からN、M’−ジシクロへキシルカーポジイミド(:0
CC)存在下に得られる活性エステルと反応させて(3
S、 4 R) −3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−@換オキシイミノアセタミド〕
−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン−1−ス
ルホン[TBA塩〔15〕が得られる0 置換オキシイ
ミノの置換基を弐丁R′の中に除去すべき9f、i!t
i−N、を含まない時には〔15〕は目的化合物の〔1
〕eこ、−仁る。 TBA塩として得ら才しるので、
水または含水メタノールに溶かし強酸性イオン変換樹脂
のカリクム塩原、例えはダイヤイオン8に−102(K
”)で処理し、凍結乾燥して〔1〕のカリウム塩を得る
。 またtIL換基R′の中にt−ブチルあるいはベン
ズヒドリルのようなカルボキシの保護基を含む場合は、
トリフルオロ酢酸−ア二ソールで処理し、トリフルオロ
酢[’に溜去後、酢ばエテルなどの有機溶媒処理によシ
目的化合物〔1〕の分子内塩が得られる0 分子内塩は
適当な苛性アルカリあるいは炭酸アルカリで処理して凍
結乾燥することによりナトリウム塩またはカリウム塩に
変換することができる。 (7) (8) (12) (13)中間体〔13〕
はり0M、yloya et al、 (J、org、
Chemo、−九ム176 (1982) )の−−
スレオニンから(3814R) −3−Cbm−アミノ
−4−メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホンR
TBム塩の製法に従っても合成できる。 L (−)−
γ−フルオロスレオニン(2)Icペンジルクロロホル
メイトを作用させてM −cbsg −II −Y −
フルオロスレオニン(16)に変換し、N−ヒドロキシ
コハク敵イミド(uosu)とN、M’−ジシクロへ一
7キシルカーボジイミド(DCC)と反応させ活性エス
テルとし、アンモニアを作用させてM −Obm−L−
γ−フルオロスレオニンアミド(17) 會得る。 化
合物(17) Uピリジン中、メタンスルホニルクロラ
イドを反応させてH−Cbg −0−メシル−L−γ−
フルオ目スレオニンアミド〔18〕lに変換し、次にピ
リジン−無水侃酸または2−ピコリン−無水硫#tコン
プレックスを用いて、アミドのスルホン化を行い、N−
(bm−0−メシル−L−γ−フルオロスレオニン(N
−スルホ)アミドTBム塩〔19〕 として単離する。 化合物〔19〕は水−1,2−ジクロルエタン中、炭酸
カリウムの存在下閉環させて中間体〔13〕を得ること
ができる。 (2) (16) (17) (18)Mg 本発明化合物〔1〕に細菌による感染症の治療および予
防に有用である。 次の代弐例の抗菌活性Cwxc)+示す。 化合物A± (3B、4 R)−(−)−5−((Z)
−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル)−2−メトキ シイミノアセタミドツー4−フ ルオロメチルー2−オキソ−1 一アゼチジンスルホン酸カリウ ム塩 化合物B: (3s、4R)−(−) 5−((Z
)−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル)−2−エトキ シイミノアセタミドツー4−フ ルオロメナルー2−オキソ−1 19− 一アゼテジンスルホン酸カリウ ム塩 化ell121(! ! (38% 4 R) −(
−) −3−((Z)−2−(2−アンノー 4−チアゾリル)−2−カルボ キシメトキシイミノアセタミド 〕−4−フルオロメチル−2− オキノー1−アゼチジンスルホ ン酸カリウム塩 化合物D ! (313,4R)−(−)−3−((
Z)−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル) −2−(1− カルボキV−1−メチルエトキ シイミノ)アセタミド〕−4− フルオロメチル−゛2−オキソー 1−アゼチジンスルホン鐵カリ ラム塩 化合物1 s (!I8,4 R) (−)−5
−((Z)−2−(2−アンノー 4−チアゾリル)−2−ベンジ 20− ルオΦジイミノアセタミド〕− 4−フルオロメチル−2−オキ ソ−1−アゼチジンスルホン版 カリウム M工C(菌数1060 F Tl /1ttl、 1
iutrient Agar )本発明化合物〔1〕を
111II菌感染症の予防あるいは治療に用いるには、
その1ま、または医薬上許容される塩として使用する。 本発明化合一、を九はその塩は単独ま次μ系剤的に許
容される担体と複合して、投与に適し友剤形で、経口、
あるいは非経口的に投与される。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例 1 0−ベンジル−N−Boc−γ−フルオロスレオニンヒ
ドロキサメイト a)L −(→−γ−フルオロスレオニン11/(7,
29mmol ) とトリエチルアミン1.5 ml
(10,9m mo+ )を水48/に溶解させた。 この溶液にBoa S t9f (8,02mmol
)をジオキサン4 mlに溶かした溶液を加えて、室温
で約20時間攪拌した。 この反応液に水11層lを加
え、酢酸エチル1511で2回洗浄後、酢酸エチル11
m1を積層させて、6NHCノでpH2に調整した。
酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エチル6mlで2回
抽出した。 酢酸エチル抽出液は合わせて、食塩を飽和
させた5%塩酸7xtlで2回洗浄後、無水の硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧で蒸発乾固させると1.93pの
油状N Boc −L −1−フルオルスレオニンが
得られた。 b)0−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩・2.32
g(14,6mmol)を水64m1に溶解させ、6N
NaOH23− でpH4,5に調整した。 この溶液にN−Boa
L−γ−フルオロスレオニン1.93fのテトラヒドロ
7ラン(THF) 1681の溶液を加える。 次に6
N塩酸でpH45に保ちなからN、N’−ジシクロへキ
シルカーポジイミド(DCC) 5f (14,6mm
ol)のTHF 4Sml溶液を攪拌し人から滴下した
。 pHの変動がなくなるまで、攪拌を続けた後、減圧
下にTHFを蒸発させ、酢酸エチル80耐を加えた0
不溶のN、N’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して除き
、酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エチル40 ml
で2回抽出した。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧でIiI縮し析出した結晶をF
取し、エーテルで洗った。 収量1.9511(L−γ
−フルオロスレオニンからの収率78.1%)。 M
p122〜123℃。 r R(KBr) Ln 1 5350、1665.15B0.1370.1510.
1250゜ 17O NMR(DMSO−d6)iδinppm1.45 (
9H,s) 、 3.9〜4.7 (4H,m) 、
4.83 (2H,s) 、 5.46 (IH。 24− d、J=5Hz)、6.45 (IH,d、J−75H
z)、743 (5H,s)。 11.28 (IH,s) 実施例 2゜ (3S、4R)−(→−3−Boc−アミノー1−ベン
ジルオキシ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジ
ン a)0−ベンジル−N−Boc−、(−フルオロスレオ
ニンヒドロキサメイト1.46 f (4,26mmo
l)を無水のアセトニトリル4211に溶解させ、そこ
にトリフェニルホスフィン1.5511 (5,54r
n mo I)1.四塩化炭素0.54g/(5,54
mmo1)とトリエチルアミン0.54m1(6,4m
mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で約18時間撹拌
した。 反応液は減圧下に濃縮し、シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィに付し、1−ヘキサン−酢酸
エチル(4二1)を用いて溶離し、濃縮し、残3査をイ
ソプロピルエーテル(tpE)から結晶化させると39
0〜(283%)の表組の化合物が得られた。 M98
6〜87℃。 〔凶粘0−44.5°(c −1、CH30H)元素分
析値 C16H21FN204 計算値F C,59,25+ H,6,53+ N、8
.64実測値+ C,59,32+ H,6,75+
N、8.70[R(KBr) l α 巽i30,1760,1710,1540,1285.
117’(1゜95 NMR(DMSO−dd):δ in ppm1.41
(9H,#) 、 19〜4.4 (2H,m) 、
4.7 (2H,dd、 J−48&3Hz) 、
4.99 (2H,a) 、 ’14B (5H,s)
、 Z67(IH,d、 J−7Hz)b)o−ベン
ジル−N−Boa−i−フルオロスレオニンヒドロキサ
メイト17.159 (50,1mmol)とトリフェ
ニルホスフィン21 N(65,1mmol)を無水ア
セトニトリル430耐に溶解し、5℃に保ちながらジエ
テルアゾジカーボキシレイト(DEAD) 9.47m
1(65,1mmol)の無水アセトニトリル20 m
lの溶液を20分かけて滴下したO 反応液は15℃で
4時間攪拌後、減圧下で議縮し、シリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィで分離し、[PEから結晶化さ
せて、6.78 g (41,7%)の表題の化合物を
得た0実施例 6 (as、41−(ハ)−5+−Bpc−アミノ−4−フ
ルオロメチル−2−オキソアゼチジン aJ(35,4R) −(→−3Boc−アミノ−1−
ベンジルオキシ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼ
チジン10 g(J 08mmo+ )をメタノール5
00鱈lに溶解させ、その溶液に10チパラジウム炭素
1yを加え、常圧で2時間水素化した。 触媒をF別し
、tp * ’に減圧テ蒸発すセテ(3S、4R) −
H−5Boc−アミノ−4−フルオロメチル−1−ヒド
ロキシ−2−オキソアゼチジンを得た。 b)実施例1 a)で得られた1−ヒドロキシアゼチジ
ノンのメタノール150g/と水150g/の溶液を1
0%苛性ンーダでpH7にvl、l竪し、この溶液をp
H7に保ちながら10℃で20%三塩化チタン水溶液を
2時間かけて滴下し、さらに2時間攪拌した。 反応液のpHを8に調整し、8%NmCノ溶液600m
1と酢酸エチル1200g/ll−加え、不溶物を濾過
して除き、有機層線水層から分離した。 ***はさら
に酢酸エチル600mlで抽出した0 抽出液は合わせ
て、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃細し、残喧をイ
ソグロビルエーテル([PE)より結晶化27− させ、表題の化合物1.82g(1−ペンシルオキシ化
合物からの収率27.1%)を得fco Mp IE
19〜190℃(dec)。 元素分析値 C9H45FN203 計算値: C,49,5CH,6,921N、 12.
84実測値+ C,48,99+ H,7,OO2N、
12.56IR(KBr) + am 3270、1760.1750.1685.1540.
1295゜1170、100O NMR(DMSO−C6)+ 6五n ppm1.39
(9H,a) 、 3.5〜4.0 (IH,m)
、 4.2〜4.9 (3H,m) 、 Z 56(I
H,d、 J−7Hz) 、 8.2 (IH,br
a)実施例 4゜ (38,JR)−(→−5−((z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−1セチジ
ンスルホン酸 &)(Z)−2−(2−)ジチルアミノ−4−チアシリ
/l/)−2−メトキシイミノ酢9610今(1,37
28− mmol)を五塩化燐315’V(1,51mmol)
のメチレンクロライド15gt溶液中に一10℃に冷却
下加えた。 反応液は一5℃で60分攪拌した後、−10℃に冷却し
、トリエチルアミン0.42m1 (3,02mmol
)と水5−lを加えて、0℃で3分間攪拌した。 有機
層をとシ、無水q炭酸カリウムー硫酸ナトリウムで乾燥
して酸クロライド溶液を調製した。 一方、(3S、
4R)−(ハ)−3−BoC−アミノ−4−フルオロメ
チル−2−オキソアゼチジン 600q(1,7!+m
mo鳳)の冷トリフルオロ酢酸1.5耐溶液を氷1冷下
1時間攪拌した後、減圧下で蒸発させ、さらに酢酸エテ
ル5−を加えて蒸発させたO 残喧に酢酸エチル20m
1を加え一10℃に冷却し、トリエチルアミン0.96
mQ6.88mmol)を加え、p製しておいた酸りp
ライド溶液を10分かけて滴下し、−10〜0℃で30
分間、さらに冷却バスを除いて60分間攪拌した。 反
応液は減圧下に濃縮し、残 に酢酸エチルと水を加えて
抽出したO 有機層をとシ、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧で淑縮乾固し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール(
97+ 3)を用いて溶離し、目的?2+を含むフラク
ションを減圧で濃縮しエーテルで沈澱を炉取すると60
0〜(803%)の(35,4R)−(ハ)−3−〔(
Z)−2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジンがiられた。 b)(3s、 4R) −(ニー→ −3−((Z
)−2−(2−ト ジチルアミン−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド」−4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジン600’f(1,1mmol)
の無水のジンチルホルムアミド(DMF)10*/溶液
にピリジン−無水硫酸コンプレックス525% (3l
mmol)を加え、室温で6日間攪拌した後、減圧下に
DMFを蒸発させ、残1を酢酸エチルと水に分配し、有
機層を取った。 該有徳層を硫酸ナトリウムで乾保後、
クロロホルム−メタノール(97+ 5)を用いてシリ
カゲルフラッシュカラムクロマドグ2フイを行い、目的
物を含むフラクションを減圧濃縮して(33,4R)
−(→−3−((Z)−2−(2−トリチルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−4
−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン−1−スルホ
ン酸を得た。 C)上記の(3S、 4R) −(−j −3−((Z
) −2−(2−ドリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル
−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸をギ酸10m
1に溶解させ、5℃で2日間放置した。 反応液は減圧で溶媒を除き、アセトンで粉末化してP取
し、それをクロロホルム−メタノール(6i4)を用い
たシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィに付し
、衣題の化合物65〜(スルホン化と脱トリチルの二段
階合わせた収率15.4%)t−得た。 [R(KBr) + as ’ 3450、1770.1665.1625.1550.
1270゜1240、1050 実施例 5 3l− (3!3,4R)−(−3−3−((Z)−2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−(1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセメミド〕−4−フルオロ
メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸 a)(Z) 2 ’ (2−トリチルアミノ−4−
チアゾリル)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1
−メチルエトキシイミノ)酢酸7844(1,37mm
o1)を五塩化燐615■(1,51mmol)のメチ
レンクロライド15耐浩液中に一10℃で加えた。 反
応液は一5℃で30分間攪拌した後、−10℃に冷却し
、水5g/とトリエチルアミン0.42#l(3,02
mmol)を加えて、0℃で3分間攪拌した。 有機層
を無水の炭酸カリウム−硫酸ナトリウムで乾燥して酸ク
ロライド溶液を調製した。 一方、(35,4R) −@ −3−Boc−アミノ−
4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン500”V
(1,37mmo+)の冷トリフルオロ酢l&1.5#
l#Nを水冷下1時間攪拌した。 反応液は減圧下に濃
縮シ、!!4′シ1に酢酸エチル5 mlを加えてまた
濃縮し32− た。 濃縮残渣に酢酸エチル20m1を加え、−10℃
でトリエチルアミン0.96g/ (688+n+no
l)t−加え、さらに上記の酸クロライド溶液を10分
間で滴下した。−10〜0℃で30分、さらに室温で3
0分攪拌したのち、反応液は減圧下に濃縮した0 残渣
に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を取って硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した0残壇ハクロロホ
ルムーメタノール<q 7 + 3)を用いたシリカゲ
ル7ラツシユカラムクpマドグラフイで相線して、(3
3,4R)−(ハ)−5−((Z)−2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド〕
−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン340Q
(36,8%)を得た。 [R(K B r)’ : an ’3400、17
70.1740.1670.1590.1570゜12
00、1190.1040.995b)実施例5.8)
で得られたアゼチジノン340’l’(0,51m m
o +)の無水のDMF 6 ml 溶液に、ビリジン
−無水に酸コンプレックス240吋(1,5mmol)
を加えて室温で3日間男押した0 反応液は減圧で′@
縮し、「ト酸エチルー水を加え抽出し、有機層を分取後
、有機層を位し酸ナトリウムで乾燥し、減圧で画線乾固
し、残1はクロロホルム−メタノールを溶媒としてシリ
カゲルフラッシュカラムクロマドグ2フイに付し、(′
5s、 4R) −H−3−((Z)−2−(2−)ジ
チルアミノ−4−チアソリル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド
〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジン
スルホン[180〜(473%)’ii=得7’c。 IR(KBr) ; ts−1 3400、1755,1725,1670,1590,
1570゜12B0.1245.1200.1140.
1045c)実施例5. b)で得られた化合9/J1
80! (C1,24m mol)とキ酸5 atの浴
液を5℃で4日間放懺した後、減圧下に諏縮し、アセト
ンで粉末化してP取した。 この固体をクロロホルム−
メタノール(7:ろ)を用いてシリカケルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィを行い、目的物を含んだフラクシ
ョンを減圧で碌縮し、アセトンで粉末化して炉板すると
表題の化合物60呻(55,3袈)が得られた。 [R(KBr)・ α 1775.1665,1530,1535,1400,
1270゜1240.1200,1165.1050実
施例 6゜ (38,4R)−H3Cbz−アミノ−4−フルオロメ
チル−2−オキソアゼチジン (35,4R)−(−1−5Boa−アミノ−4−フル
オロメチル−2−オキソアゼチジン3.Of (15,
7mmol)を0℃に冷却したトリフルオロ酢酸15g
14C溶解させ、そのf6歌を同じ温良で1時間撹拌し
た。 反応液は減圧下で蒸発させ、残1にベンセンを加
えて蒸発させ、さらにこの操作を2回繰返した。 残渣
を酢酸エチル100m/に溶解させ、浴液は0℃に冷却
し、トリエチルアミンを5 #を加工、次にペンジルク
ロロホルメイト2 ml(13,7mmol)を攪拌下
に滴下した。 この浴液を2時間攪拌後に、冷水を加え
、α[酸エテル層を35− と9、仇敵ナトリウムで脱水し、減圧で媒縮した。 残
渣はシリカケルフラッシュカラムクロマトグラフィで6
ト叡エチル−へキサン(7i 3)を用いて精製し、イ
ソプロピルエーテルで結晶化させて1.8FI(52%
)の表題の化合物を得たO M998〜100℃。 [R(KBr) ; ♂1 3280、1760.1745.1690.1545.
1270゜1145、1020.1010 0ON (DMSO−dd)+δ in ppm5.7
〜4.1 (IH,m) 、 4.2〜4.9 (3H
,m) 、 5.11 (2H,s) 。 5.96 (IH,d、 J=8Hz) 、 6.6
(IH,s) 、 7.36 (5H,s)実施例 Z (3S、 4R)−(ハ)−3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン
酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩 (33,4R) H−3−Cbz−アミノ−4−フル
オロメチル−2−オキソアゼチジン1.51 f/(6
m mo l)のジメチルホルムアミド(DMF) 2
0at @液にピリジン−無水硫&コアプレックス1.
91 g(12mmol)56− を加えて室温で5日間攪拌した。 反応液を、pH5,
5に調節した冷0.5 M−リン酸−カリウム溶液50
0g1O中に注ぎ、メチレンクロライド100 #/で
6回洗浄し、硫酸水素テトラ−ルーブチルアンモニウム
2.04 f (0,6mmol)を加えた。 この水
浴液をメチレンクロライド100履lで4回抽出し、抽
出液を8チ食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、!
iimし、析出した結晶を酢酸エチルを加えて炉板し、
表題の化合物2.5g(75%)を得た。 M1111
3〜115℃。 0 〔メ)。−12,1° (c = 1 、 C2H50
H)元素分析値 C28H48N3F06S計算値i
C,58,61+ H,8,43+ N、 7.32実
測値+ C,5B、43i H,8,79N N、 7
.40I R(KBrJ : x 1 1765、1720.15!10.1280.1135
.10104ON (DMSO−dd);δin pp
m0.95 (12H,t、 J=6.5Hz) 、
1.10〜1.80 (16H,m) 。 3.05−3.40 (8H,m) 、 3.93 (
I H,m) 、 4.53(IH,d、 J−8,7
Ht)。 4.72 (2H,dd、 J=42&2Hz) 、
5.08 (2H,s) 、7.40(5H,s)。 8.05 (IH,d、J=8.7Hz)実施例 8 (3S、 4R)−H−3−((Z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ドノー4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩 a)(j!3.4R)−(d −3Cbz−アミノ−4
−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホ
ン酸テトラ−1−ブチルアンモニウム塩700’V(1
,2mmol)のジメチルホルムアミド(DM F)1
5ml溶液に、10%パラジウム炭素550〜を加えて
1時間水素化した。 触媒はセライトを通して一過し、
DMF 2mlで洗った。 F液と洗液を一緒にした溶
液に1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)
178’l(1,5mmol)と(Z)−2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ酸fil
241’V (1,2mmol)を加え、水冷下にN
、N−ジシクロへキシルカーポジイミド(DCC)26
0〜(t2gmmol)を加え、室温で17時間攪拌し
た。 沈澱をP別し、F液を減圧で留去し、残1を酢酸
エテル−アセトン(4:1〜1;2)を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィでh製し、(3SI 4R) −(
−3−3((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−2−メトキシイミノアセタミドノー4−フルオロメ
チル−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−ルーブチルア
ンモニウム塩524〜(70%)を得た。 IR(KBr) ; cm ’ 1770、1670.1620.1535.1270.
10104ON (DMSOd6) i (5’ i
n ppm0.95 (12H,t、 J−7Hz)
、 1.10〜1.80 (16H,m) 。 3.00−3.50(8H,m) 、 5.70〜4.
10 (4H,m) 、 4.76 (2H,m) 。 4.82 (IH,d d、 J=7.5& 2.0H
z) 、 6.76 (IH,s) 、7.21 (2
H。 br s) 、 9.36 (IH,d、 J=75H
z)b)実施例8.a)で得られたナト2−1−ブチル
アンモニウム塩479’li (0,77mmol)の
水20m1溶液を活性炭処理した後、ダイヤイオンSK
−102(K)5mlのカラムに通液し、目的物を含ん
だ7ラクシヨンを凍結乾燥し、表題の化合管260〜(
8z2%)を得た。 〔メJ20−23.5°(c = 1 、 H20)[
R(KBr) f ax ’ 1775.1665,1620,1535.15ElO
,1270゜1245.1050,960,815,7
20,65ONMR(D20)+ δ in ppm4
.03 (3H,s) 、 4.15 (IH,m)
、 4.92 (2H,m) 、 5.01 (IH。 d、 J”2.5Hz) 、 6.97 (IH,s)
実施例 9 (35,4R)−(→−3−((Z) −2−(2−7
ミノー4−チアゾリル) −2−(1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセタミドJ −4−フルオ
ロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩 a) (58,4R)−@−3−Cbz−アミノー4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン
酸テトラ−ルーブチルアンモニウム塩2.14 f/
(3,73mmol)のジメチルホルムアミド(DMF
)75ml溶液を10%パラジウム炭素640〜と共に
水素化を2時間行い、触媒はP別し、F液に2−(2−
アミノ−4−チアゾリル) −2−(1−ジンエニルメ
トキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)酢酸1
.64 (/ (3,73mmol) 、 1−ヒドロ
キシベンズトリアゾール(HOBt) 0.559 (
4,07mmo +)。 N N’−ジシクロへキシルカーポジイミド(D CC
)0.779 (3,73mmol)を加えて室温で2
0時間攪拌した0反応液は減圧下に濃縮してDMFを除
き、残這にメチレンクロ2イドを加えて不溶物をP遇し
て除き、アセトン−メチレンクロ2イド(3;7→6;
4)を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグル
オロ酢酸47−lを加え、0℃で15分間攪拌した。 減圧下に磯細し、IA渣に酢酸エチルを加えて炉板し、
このものをメタノール−酢酸エチルで結晶化し、1.2
0g(70%)の(33,4R)−(→−3−(2−(
2−アミノ−4−チアゾリル) −2−(1−カルボキ
シ−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド〕−4−フ
ルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸
を得た。 b)実施例9. a)で得られた化合物720Qを水3
5s/に懸濁し、冷却下に0.4N苛性カリでpH5,
5にして溶解させ、凍結乾燥し、!!4壕にアセトニト
リルを加えて5回′amし、エーテルで粉末化してP取
し、840sfの表題の化合物を得た。 (/X)20−16.4°(c −1、H20)IR(
KBr) + 1811 ’ 3400、17B0.1670.1590.’1540
.1400゜1370、1275.1245.1250
.1160.10105ON (DMSO−d6)iδ
+n ppm1.40 (3H,s) 、 1.44
(3)[、s) 、 5.8〜4.5 (IH,m)
、 4.3〜5.2(3H,m) 、 6.80 (I
H,s) 、 7.23 (2H,br a)実施例
10゜ (38,4R)−(@−3−((Z)−2−(2−7ミ
ノー4−チアゾリル) −2−フェノキシイオノアセタ
ミ)’) −4−フルオ盲メチルー2−オキソー1−ア
ゼチジンスルホン酸カリウム塩 (53,4R)−H3Cbg−アミノ−4−ツルオロメ
チルー2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−
1−ブチルアンモニウム塩5744(1mmo + )
のジメチルホルムアミド(DMF) 20m1溶液に、
10%パラジウム炭素170〜を加えて、室温で2時間
水素化した後、触媒をP別し、P液に(Z)−2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−フェノキシイミノ酢
酸2bxrwi (1mmol) 、1−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール(HOBt) 148av (1,1
mmol)、およびN、N−ジシクロへキシルカーポジ
イミド(DCC) 206Q (1mmol)を加えて
、室温で18時間攪拌した。 反応液は減圧下に蒸発さ
せ、残4jCメチレンクロ2イドを加えて不溶物をPム
クロマトグラフイに付−し、目的物を含むフラクション
を集め、減圧で濃縮乾固し、残渣を水に溶かし、ダイヤ
イオン5K−102(K+)カラムに通して、目的物を
含むフラクションを凍結乾燥し、表鎚の化合物340■
(70,6%)を白色粉末として得た。 0 ((X )D−16,9°(c−1、H20)[R(K
Br) ; o 1 3470、3370.1780.1670.1620.
1595゜1540、1490.1280.1250.
1200.105543− NMR(DMSO−d6)+δin ppm15.8〜
4.2 (IH,m) 、 4.4〜5.2 (3H,
m) 、 70〜7.5 (8H,m) 。 963 (IH,d、J−8Hz) 実施例 11゜ (39,4R)−4−3−3−((Z) −2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−エトキシイミノアセタ
ミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチ
ジ:店゛′スルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−エトキシイミノ酢酸を用いて、
光電の化合物200q(46,1%)を得た0〔ぴ〕。 −26°(c=1.H,20)I R(KBr) +
t:s ’ 3450、1775.1660.1620.15B5.
1270゜1240、1010 5ON (DMSO−d6)iδin ppm1.21
(3H,t、 1−yHz) 、 5.8〜4.2
(IH,m) 、 4.21 (2H,q。 J−7Hz) 、 4.3〜5.2 (3H,m) 、
6.74 (IH,s) 、 7.20 (2H。 br s) 、 9.30 (IH,d、 J−8Hz
)実施例 12゜ 44− (js、4R)−(→−3((Z)2−(2−アミノ−
4−テアゾリル)−2−ベンジルオキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩 実施例10.の方法に準じ、(Z)2 (2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ベンジルオキシイミノ酢酸
を用いて、表題の化合物420〜(84,8%)を得た
。 (0()20−1b°(c −1+ H20)IR(K
Br) + 1111 ’ 3450、1775.1670.1620.1535.
1270゜1245、1010 5ON (DMSO−d6)+6in ppm15.8
〜4.2 (I H,m) 、 4.3〜5.1 (3
H,m) 、 5.18 (2H,a) 、 6.79
(IILa)、Z23(2H,brs)、Z59(5H
,s)、945(IH,d。 J珈8H露) 実施例 13 (55,4R)−(→−3−((Z)−2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル) −2−fi−グロボキシイミノ
アセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル) −2−n−グロボキシイミノ酢酸を
用いて、表題の化合物350j(78,2%)を得た。 (0(J六〇−23°(c−1,H2O)r R(KB
r) + cs ’ ろ450.1775.1665.1620.15B0.
1270゜1245、1010 5ON (DM!3O−d6)+δinppm0.89
(3H,t、 j−7Hz) 、 1.62
(2H,m) 、 5.7〜4.2 (IH
,m)。 4.02 (2H,t、 J−7HJ 、 4.3〜5
J (3H,m) 、 6.73 (IH,s) 。 7.2 (2H,br a) 、 9.31 (IH,
d、 J=8Hz)実施例 14、 (3S、 4R)−(→−s −((z) −2−(2
−アミノ−4−チアソリル)−2−(2−グロベニルオ
キシイミノ)アセタミド〕−4−フルオロメチル−2−
オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸力リウム塩実施例1
0の方法に準じ、(z) 2 (2−アミ/−4−
f7ゾ’)ル) −2−(2−グロベニルオキシイミノ
)酢酸を用いて、表組の化合物290”V(65,1%
)を得た。 (()()D02 s、b°(c −1+ H20)I
R(KBr) : 謙−1 3450、1770,16,60,1620,1270
,1240゜1050.1010 05N (DMSO−d6);δin ppm3.7〜
4.2 (11(、m) 、 4.3〜5.5 (7H
,m) 、 6.76 (I H,s) 、 7.22
(35,4R)−(へ)−s −((z) −2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−シアノメトキシイミ
ノアセタミド」−4−フルオロメチル−2−オキソ−1
−アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10.の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−シアノメトキシイミノ酢酸を
用いて、表題の化合1ll12I61o〜(697%)
を得た。 (CK J 25.6’ (c−1,H2O)[R
(KBr) : ax ’ 47− 5450.1770,1660,1620.15B0,
1270゜1240.1050.1010 2ON (DMSOd6)+ 5 in ppm3
.7〜4.2 (IH,m) 、 4.3〜5.2 (
3H,m) 、 5.06 (2H,s) 、 6.9
2(IH,s) 、 7.34 (2H,br
−) 、 9.60 (IH,d、 J=8
Hz)実施例 16゜ (55,4R)−(ハ)−3−((Z) −2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキノ
ー4−チアゾリル)−2−シクロペンチルオキシイミノ
酢酸を用いて、表組の化合物360aiI(76%)を
得た。 毬0 ((X −15,6°(c −1、H20)[R(
KBr) : m ’ 3450、1775.1660.1620.1530.
1270゜1240、1050.99O NMR(1)MSO−d6)+δ鳳n ppm1.7
(8H,m) 、 5.7〜4.2 (I H,m)
、 4.3〜5.2 (4H,m) 、 6.7348
− (IH,s) 、 7.2”r (2H,br s)
、 9.24 (IH,d、 J−8H’g)実施例
17゜ (33,4R)−(→−3−((Z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−イソグロボキシイミノア
セタミドJ −4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−イングロボキシイミノ酢酸を用
いて、弐亀の化合物300〜(67,1%)を得た。 (CX320−22.7°(’c −1、H20)IR
(KBr) s cM’ 3450、1775.1660.1620.1550.
1270゜1240、1050.985 NMR(DMSO−d6) i 5 in ppm1.
20 (6H,d、 J−6Hg) 、 5.7〜4.
2 (IH,IQ) 、 4.2〜5.2(4H,El
ll)。 6.71 (IH,s) 、 7.20 (2H,br
s) 、 9.22 (IH,d、 J−8Hz)実
施例 1B。 (3S、4R)−(−3−?l −((Z)−2−(2
−アミノ−4−ケアー/9k)−2−\(2−7゜、=
ヤオやツイミノ)アセタミド〕−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸カリウム塩実施
例10.の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−2−(2−プルビニルオキシイミノ)
酢酸を用いて、表題の化合物310岬(69,9%)を
得た。 (ol、 3g0−28.2°(c ;I T H20
)[R(KBr) + t* ’ 5450、2120.1770.1660.1620.
1530゜1265、1240.1050.1015.
101005N (DM!3O−d6) + (5in
ppm3.48 (I H,t、 J=2Hz) 、
i3N4.2 (IH,m) 、 4.3〜5;2(
5H,m)。 6.80 (IH,s) 、 723 (2H,br
s) 、 9.41 (IH,d、 J−8Hz)実施
例 19 (3S+4R)−H−3−((Z)−2−(2−7ミ)
−4−チアゾリル)−2−カルボキシメトキシイミノ
アセタミドJ−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩(35,4R)−(−
) −5−Cbt−アミノ−4−フルオロメチル−2−
オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−p−ブチル
アンモニウムjM 574 ’1(1mmol)をD
M F 20 ml K溶解し、10%バラジウ炭素1
70qを加え、室温で2時間水素化し、触媒を炉別し、
P液に(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢r
11.411 Q (1mmol) 、 1−ヒドロキ
シベンズトリアゾール(Hont) 148w9(1,
1mmol) 、およびN、N−ジシクロへキシルカー
ポジイミド(DCC) 206% (1mmo+)を加
え、室温で18時間攪拌した。 反応液は減圧下に蒸発
させて、残1にメチレンクロライドを加えて不溶物はP
週して除き、炉液はアセトン−メチレンクロライド(3
;7〜6;4)を溶出剤に用いてシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィを行い、目的物を含むフラクシ
ョンを濃縮乾固した。 残ヲ先にアニソール2.9耐を加え、−15℃に冷やし
て、冷トリフルオロ酢酸14.4−を加え、0℃以下で
15分間攪拌しfc後、減圧下にトリフルオル酢酸を蒸
発式せて除き、残シ1に酢酸エチルを加えて沈澱を1取
し、それを水20−tに懸濁し、水冷51− 攪拌下に0.4NKOHでpH5,0に調整して溶解し
、凍′結乾燥して表題の化合物430Q (92,3%
)を白色粉末として得た。 0 (d )D−19°(c −1、H20)IR(KBr
)+ n−1 3450、1770,1660,1610,1555,
1270゜1245、1010 5ON (DMSO−d6):δin ppm18〜4
.5 (I H,rn) 、 4.33(2H,m)
、 4.4〜5.3 (3H,m) 、 6.85(I
H,s) 、 7.20 (2H,br s) 、 1
1.6 (IH,d、 J=8Hz)実施例 2O N Cbg L−f−フルオロスレオニンアミドa
) L @ −1−フルオロスレオニン117 p(0
,1mol)とトリエチルアミン20.9m1(0,1
5mol)の50%ジメチルホルムアミド(DMF)水
溶液を冷却し、5〜10℃に保ちながら、攪拌下にペン
ジルクロロホルメイ)21.6麿/ (0,15mo+
)を滴下□し、その温度で1時間攪拌後、反応液を氷水
350 mlに注ぎ、酢酸エチル200g/で洗浄した
。 水層は6N塩酸でpH2,5に調整し、酢酸エチル
で抽出し、油状のN−Cbz52− −L−i−フルオpスレオニン25.7f(95%)を
得た。 b)N −Cbz L−γ−フルオロスレオニン27
、 I Q (0,1mo +)とN−ヒドロキシコハ
ク酸イミド(HO8u) 16.1 f (0,11m
ol)のテトラヒドロフラン(THF)200s/iW
液に水冷下N、 N’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド(DCC) 21.6g(0,105mol)を加え
、室温で2時間攪拌した後、析出したN、N’−ジシク
ロヘキシル尿素を炉別し、P液を氷冷した75Nアンモ
ニア水52m1とTHF32mlの溶液に攪拌下部下し
、2時間攪拌した。 反応液は減圧で蒸発させ、桟道を
酢酸エチルに涛かし、5%炭酸水素ナトリウムの飽和食
塩水で洗浄し、減圧で酢酸エチルを蒸発させ、析出した
結晶を少量の酢酸エチルで洗浄して表題の化合物23.
2p(90%)を得た0M9141〜145℃ 0 (” Jn +q 4°(c−1,C2H50H)[R
(KBr) + an−’ 3420、3310.3220.1690.1640.
15B5゜1420、1300.1250.1060.
1015.870゜695 NMR(DMSO−dd):δin ppm4.0〜4
.30 (3H,rn) 、 4.60 (IH,m)
、 5.08 (2H,s) 、 5.40(IH,
d、 J−5Hz) 、 6.88 (IH,d、 J
−8Hz) 、 7.20 (IH。 br s) 、 730〜750 (6H,s)実施例
21 N Cbz O−メシル−L−と−フルオロスレオ
ニンアミド N −Cbz−t−r フルオロスレオニンアミド3
.569 (13mmol)を無水ピリジン15#lに
溶がし、攪拌を続けた。 反応液をi 20 mlの氷
水に注ぎ、50分間攪拌後、析出した結晶をP取し、表
題の化合物3.791 (83,7%)を得た。 [R(KBr) 、1111 3430、3520.1670.1620.15B5,
1350゜1250、1185.1070.1050.
970.9’30,820゜750.695 NMR(DMSO−dd)+δin ppm3.16
(3H,s) 、 4.60 (1H,dd、 J=9
&5Hz)、4.70 (2H。 dd、 J =5 & 3.7Hz) 、 4.9〜5
.2 (3H,m) 、 7j 5〜7.50 (6H
。 m) 、 7.55〜780 (2H,m)実施例 2
2゜ N −Cbz O−メシル−L−i−フルオロスレオ
ニン(N−スルホ)アミドテトラ−L−ブチルアンモニ
ウム塩 2−ピコリフ8.84 g/のメチレンクロライド45
#l溶液に、水冷下5℃以下に保ち、攪拌しながらレオ
ニンアミド179gのメチレンクロライド6011の懸
濁液に加え、16時間還流煮沸した後、反応液は冷却し
、05Mリン酸−ナトリウム溶液(pH4,5) 5Q
Omlの中に注ぎ、水層を分離して、水層に硫酸水素テ
トラ−路−ブチルアンモニウム5.08yを加えて、そ
の温液をメチレンクロライド74m1で2回抽出した。 抽出液は減圧下に蒸発乾固させ、表題の化付物5.6
59(74%)を泡状の固体として得た。 55− NMR(DMSO−dd)+δin ppm0.94
(12H,t 、 J−6,2Hz) 、 1.1〜1
.8 (16H,m) 、 3.05〜3.50(11
H,m) 、 4.50 (IH,m) 、 4.52
(2H,d d、 J−475&3.7Hz)。 5.05〜5.30 (3H,m) 、 730〜7.
50 (6H,s) 、 9.96 (IH,br m
)実施例 23 (53,4R)−(−) −3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−1セチジンスルホン
酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩 N Cbz−0−メシル−L−、Y−フルオロスレオ
ニン(N−スルホ)アミドテトラ−昏−プチルアンモニ
ウム塩5.759 (5,6mmol)の112−ジク
ロルエタン9層l溶液を加え、20分間煮沸還流後、反
応液は冷却し、その中にメチレンクロライドを加えて有
機層を分取し、減圧で蒸発させると油状の残1を得た。 これを酢酸エテル−アセトン(4; 1)を溶離剤と
した7ラツシユシリカゲルカ2ムクロマトグラフイに付
し、目的物質の含まれる7ラクシヨンを集め、減圧下に
嫉紬し、56− 結晶性IA坑を取シ、少量の酢酸エチルで洗浄し、表組
の化合物0.519 (15,9%)を得た。 特許出願人 馬有製薬株式会社
イドに変換し、該アゼナジノン〔8〕とトリエチルアミ
ンの存在下に反応させて、(3B、4R)−3−((Z
)−2−(2−)リテルアミノー4−チアゾリル)−2
−置換オキクイミノアセタミド〕=4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジン〔10〕が得られる。 (1
o)lcジメチルホルムアミド(DMF)中でピリジン
−無水硫酸、または2−ビコリ/−無水硫酸コンプレッ
クスでスルホン化して、(3B、4R) −3−((Z
)−2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル) −
2−11Mオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼナジンスルホン敏(11J
f得る。 &を侠オキシイミノの置換基會衣丁R′の
中に除去すべきカルボキシルの保禮基、例えばt−ブチ
ルめるいはベンズヒドリルを含む揚台もおるが、化合物
〔11〕を水を含むギ戚、トリフルオロ酢whるiはそ
れらの混仕りで処理すると7ミノの保護基のトリチルは
もちろんのことカルホキ7の保賎基vt−ブチルまfc
はベンズヒドリルも除去され、(3814R)−(−)
−3−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−2−置換オキシイミノアセタミド) −4−フルオロ
メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン峡〔1〕
の分子内塩を得ることができる。 この分子内塩を適当
な苛性アルカリまたは炭敵アルカリなどで中和して凍結
乾燥すると目的化合一〔1〕のカリウム塩またはナトリ
ウム塩が得られるO(7) (8J (1o) (11
)〔1〕 中間体〔7〕から出発して、アゼチジンの1位のスルホ
ン化を先に行い、テトラ−n−ブチル−アンモニウム(
以@TEAと略す)塩としてからアシル化を行う方法で
も目的化合物〔1〕は合成できる。 中間体〔7〕のア
ミン保護基のBOCをトリフルオロ酢酸(T y A)
で除去し〔8〕に変換し、ペンジルクロロホルメイトで
アミノ基tベンジルオキシカーボニル(cbz)化し、
(3B、 4 R) −3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソアゼチジン(12)を倚る
。 〔12〕はピリジン−無水硫酸また泣2−ピコリ
ンー無水慨敵コンプレックスでスル。 ホン化し、(3S、 4 R) (−) −5−
1’bz−アミノー4−フルオロメチル−2−オキソ−
1−アゼチジンスルホン峡とし、このものはTBA塩〔
13〕 として単離する。 〔〔は〕2゜。−12,
1゜(0=1. C2H50H) ) o(15)はパ
ラジウム炭系存仕下に接触還元して(3B、 4 R
) −3−7Z/−4−フルオロメチル−2−オキンア
ゼテジンー1−スルホン鍍TBA塩〔14〕とし、(Z
)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−置換オ
キシイミノ酢[(9’)の活性エステル、例えば(9’
)と1−ヒト四キシベンズトリアゾール(HoBt )
からN、M’−ジシクロへキシルカーポジイミド(:0
CC)存在下に得られる活性エステルと反応させて(3
S、 4 R) −3−((Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−@換オキシイミノアセタミド〕
−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン−1−ス
ルホン[TBA塩〔15〕が得られる0 置換オキシイ
ミノの置換基を弐丁R′の中に除去すべき9f、i!t
i−N、を含まない時には〔15〕は目的化合物の〔1
〕eこ、−仁る。 TBA塩として得ら才しるので、
水または含水メタノールに溶かし強酸性イオン変換樹脂
のカリクム塩原、例えはダイヤイオン8に−102(K
”)で処理し、凍結乾燥して〔1〕のカリウム塩を得る
。 またtIL換基R′の中にt−ブチルあるいはベン
ズヒドリルのようなカルボキシの保護基を含む場合は、
トリフルオロ酢酸−ア二ソールで処理し、トリフルオロ
酢[’に溜去後、酢ばエテルなどの有機溶媒処理によシ
目的化合物〔1〕の分子内塩が得られる0 分子内塩は
適当な苛性アルカリあるいは炭酸アルカリで処理して凍
結乾燥することによりナトリウム塩またはカリウム塩に
変換することができる。 (7) (8) (12) (13)中間体〔13〕
はり0M、yloya et al、 (J、org、
Chemo、−九ム176 (1982) )の−−
スレオニンから(3814R) −3−Cbm−アミノ
−4−メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホンR
TBム塩の製法に従っても合成できる。 L (−)−
γ−フルオロスレオニン(2)Icペンジルクロロホル
メイトを作用させてM −cbsg −II −Y −
フルオロスレオニン(16)に変換し、N−ヒドロキシ
コハク敵イミド(uosu)とN、M’−ジシクロへ一
7キシルカーボジイミド(DCC)と反応させ活性エス
テルとし、アンモニアを作用させてM −Obm−L−
γ−フルオロスレオニンアミド(17) 會得る。 化
合物(17) Uピリジン中、メタンスルホニルクロラ
イドを反応させてH−Cbg −0−メシル−L−γ−
フルオ目スレオニンアミド〔18〕lに変換し、次にピ
リジン−無水侃酸または2−ピコリン−無水硫#tコン
プレックスを用いて、アミドのスルホン化を行い、N−
(bm−0−メシル−L−γ−フルオロスレオニン(N
−スルホ)アミドTBム塩〔19〕 として単離する。 化合物〔19〕は水−1,2−ジクロルエタン中、炭酸
カリウムの存在下閉環させて中間体〔13〕を得ること
ができる。 (2) (16) (17) (18)Mg 本発明化合物〔1〕に細菌による感染症の治療および予
防に有用である。 次の代弐例の抗菌活性Cwxc)+示す。 化合物A± (3B、4 R)−(−)−5−((Z)
−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル)−2−メトキ シイミノアセタミドツー4−フ ルオロメチルー2−オキソ−1 一アゼチジンスルホン酸カリウ ム塩 化合物B: (3s、4R)−(−) 5−((Z
)−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル)−2−エトキ シイミノアセタミドツー4−フ ルオロメナルー2−オキソ−1 19− 一アゼテジンスルホン酸カリウ ム塩 化ell121(! ! (38% 4 R) −(
−) −3−((Z)−2−(2−アンノー 4−チアゾリル)−2−カルボ キシメトキシイミノアセタミド 〕−4−フルオロメチル−2− オキノー1−アゼチジンスルホ ン酸カリウム塩 化合物D ! (313,4R)−(−)−3−((
Z)−2−(2−アミノ− 4−チアゾリル) −2−(1− カルボキV−1−メチルエトキ シイミノ)アセタミド〕−4− フルオロメチル−゛2−オキソー 1−アゼチジンスルホン鐵カリ ラム塩 化合物1 s (!I8,4 R) (−)−5
−((Z)−2−(2−アンノー 4−チアゾリル)−2−ベンジ 20− ルオΦジイミノアセタミド〕− 4−フルオロメチル−2−オキ ソ−1−アゼチジンスルホン版 カリウム M工C(菌数1060 F Tl /1ttl、 1
iutrient Agar )本発明化合物〔1〕を
111II菌感染症の予防あるいは治療に用いるには、
その1ま、または医薬上許容される塩として使用する。 本発明化合一、を九はその塩は単独ま次μ系剤的に許
容される担体と複合して、投与に適し友剤形で、経口、
あるいは非経口的に投与される。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例 1 0−ベンジル−N−Boc−γ−フルオロスレオニンヒ
ドロキサメイト a)L −(→−γ−フルオロスレオニン11/(7,
29mmol ) とトリエチルアミン1.5 ml
(10,9m mo+ )を水48/に溶解させた。 この溶液にBoa S t9f (8,02mmol
)をジオキサン4 mlに溶かした溶液を加えて、室温
で約20時間攪拌した。 この反応液に水11層lを加
え、酢酸エチル1511で2回洗浄後、酢酸エチル11
m1を積層させて、6NHCノでpH2に調整した。
酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エチル6mlで2回
抽出した。 酢酸エチル抽出液は合わせて、食塩を飽和
させた5%塩酸7xtlで2回洗浄後、無水の硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧で蒸発乾固させると1.93pの
油状N Boc −L −1−フルオルスレオニンが
得られた。 b)0−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩・2.32
g(14,6mmol)を水64m1に溶解させ、6N
NaOH23− でpH4,5に調整した。 この溶液にN−Boa
L−γ−フルオロスレオニン1.93fのテトラヒドロ
7ラン(THF) 1681の溶液を加える。 次に6
N塩酸でpH45に保ちなからN、N’−ジシクロへキ
シルカーポジイミド(DCC) 5f (14,6mm
ol)のTHF 4Sml溶液を攪拌し人から滴下した
。 pHの変動がなくなるまで、攪拌を続けた後、減圧
下にTHFを蒸発させ、酢酸エチル80耐を加えた0
不溶のN、N’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して除き
、酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エチル40 ml
で2回抽出した。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧でIiI縮し析出した結晶をF
取し、エーテルで洗った。 収量1.9511(L−γ
−フルオロスレオニンからの収率78.1%)。 M
p122〜123℃。 r R(KBr) Ln 1 5350、1665.15B0.1370.1510.
1250゜ 17O NMR(DMSO−d6)iδinppm1.45 (
9H,s) 、 3.9〜4.7 (4H,m) 、
4.83 (2H,s) 、 5.46 (IH。 24− d、J=5Hz)、6.45 (IH,d、J−75H
z)、743 (5H,s)。 11.28 (IH,s) 実施例 2゜ (3S、4R)−(→−3−Boc−アミノー1−ベン
ジルオキシ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジ
ン a)0−ベンジル−N−Boc−、(−フルオロスレオ
ニンヒドロキサメイト1.46 f (4,26mmo
l)を無水のアセトニトリル4211に溶解させ、そこ
にトリフェニルホスフィン1.5511 (5,54r
n mo I)1.四塩化炭素0.54g/(5,54
mmo1)とトリエチルアミン0.54m1(6,4m
mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で約18時間撹拌
した。 反応液は減圧下に濃縮し、シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィに付し、1−ヘキサン−酢酸
エチル(4二1)を用いて溶離し、濃縮し、残3査をイ
ソプロピルエーテル(tpE)から結晶化させると39
0〜(283%)の表組の化合物が得られた。 M98
6〜87℃。 〔凶粘0−44.5°(c −1、CH30H)元素分
析値 C16H21FN204 計算値F C,59,25+ H,6,53+ N、8
.64実測値+ C,59,32+ H,6,75+
N、8.70[R(KBr) l α 巽i30,1760,1710,1540,1285.
117’(1゜95 NMR(DMSO−dd):δ in ppm1.41
(9H,#) 、 19〜4.4 (2H,m) 、
4.7 (2H,dd、 J−48&3Hz) 、
4.99 (2H,a) 、 ’14B (5H,s)
、 Z67(IH,d、 J−7Hz)b)o−ベン
ジル−N−Boa−i−フルオロスレオニンヒドロキサ
メイト17.159 (50,1mmol)とトリフェ
ニルホスフィン21 N(65,1mmol)を無水ア
セトニトリル430耐に溶解し、5℃に保ちながらジエ
テルアゾジカーボキシレイト(DEAD) 9.47m
1(65,1mmol)の無水アセトニトリル20 m
lの溶液を20分かけて滴下したO 反応液は15℃で
4時間攪拌後、減圧下で議縮し、シリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィで分離し、[PEから結晶化さ
せて、6.78 g (41,7%)の表題の化合物を
得た0実施例 6 (as、41−(ハ)−5+−Bpc−アミノ−4−フ
ルオロメチル−2−オキソアゼチジン aJ(35,4R) −(→−3Boc−アミノ−1−
ベンジルオキシ−4−フルオロメチル−2−オキソアゼ
チジン10 g(J 08mmo+ )をメタノール5
00鱈lに溶解させ、その溶液に10チパラジウム炭素
1yを加え、常圧で2時間水素化した。 触媒をF別し
、tp * ’に減圧テ蒸発すセテ(3S、4R) −
H−5Boc−アミノ−4−フルオロメチル−1−ヒド
ロキシ−2−オキソアゼチジンを得た。 b)実施例1 a)で得られた1−ヒドロキシアゼチジ
ノンのメタノール150g/と水150g/の溶液を1
0%苛性ンーダでpH7にvl、l竪し、この溶液をp
H7に保ちながら10℃で20%三塩化チタン水溶液を
2時間かけて滴下し、さらに2時間攪拌した。 反応液のpHを8に調整し、8%NmCノ溶液600m
1と酢酸エチル1200g/ll−加え、不溶物を濾過
して除き、有機層線水層から分離した。 ***はさら
に酢酸エチル600mlで抽出した0 抽出液は合わせ
て、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃細し、残喧をイ
ソグロビルエーテル([PE)より結晶化27− させ、表題の化合物1.82g(1−ペンシルオキシ化
合物からの収率27.1%)を得fco Mp IE
19〜190℃(dec)。 元素分析値 C9H45FN203 計算値: C,49,5CH,6,921N、 12.
84実測値+ C,48,99+ H,7,OO2N、
12.56IR(KBr) + am 3270、1760.1750.1685.1540.
1295゜1170、100O NMR(DMSO−C6)+ 6五n ppm1.39
(9H,a) 、 3.5〜4.0 (IH,m)
、 4.2〜4.9 (3H,m) 、 Z 56(I
H,d、 J−7Hz) 、 8.2 (IH,br
a)実施例 4゜ (38,JR)−(→−5−((z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−1セチジ
ンスルホン酸 &)(Z)−2−(2−)ジチルアミノ−4−チアシリ
/l/)−2−メトキシイミノ酢9610今(1,37
28− mmol)を五塩化燐315’V(1,51mmol)
のメチレンクロライド15gt溶液中に一10℃に冷却
下加えた。 反応液は一5℃で60分攪拌した後、−10℃に冷却し
、トリエチルアミン0.42m1 (3,02mmol
)と水5−lを加えて、0℃で3分間攪拌した。 有機
層をとシ、無水q炭酸カリウムー硫酸ナトリウムで乾燥
して酸クロライド溶液を調製した。 一方、(3S、
4R)−(ハ)−3−BoC−アミノ−4−フルオロメ
チル−2−オキソアゼチジン 600q(1,7!+m
mo鳳)の冷トリフルオロ酢酸1.5耐溶液を氷1冷下
1時間攪拌した後、減圧下で蒸発させ、さらに酢酸エテ
ル5−を加えて蒸発させたO 残喧に酢酸エチル20m
1を加え一10℃に冷却し、トリエチルアミン0.96
mQ6.88mmol)を加え、p製しておいた酸りp
ライド溶液を10分かけて滴下し、−10〜0℃で30
分間、さらに冷却バスを除いて60分間攪拌した。 反
応液は減圧下に濃縮し、残 に酢酸エチルと水を加えて
抽出したO 有機層をとシ、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧で淑縮乾固し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール(
97+ 3)を用いて溶離し、目的?2+を含むフラク
ションを減圧で濃縮しエーテルで沈澱を炉取すると60
0〜(803%)の(35,4R)−(ハ)−3−〔(
Z)−2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジンがiられた。 b)(3s、 4R) −(ニー→ −3−((Z
)−2−(2−ト ジチルアミン−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド」−4−フルオロメチル
−2−オキソアゼチジン600’f(1,1mmol)
の無水のジンチルホルムアミド(DMF)10*/溶液
にピリジン−無水硫酸コンプレックス525% (3l
mmol)を加え、室温で6日間攪拌した後、減圧下に
DMFを蒸発させ、残1を酢酸エチルと水に分配し、有
機層を取った。 該有徳層を硫酸ナトリウムで乾保後、
クロロホルム−メタノール(97+ 5)を用いてシリ
カゲルフラッシュカラムクロマドグ2フイを行い、目的
物を含むフラクションを減圧濃縮して(33,4R)
−(→−3−((Z)−2−(2−トリチルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−4
−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン−1−スルホ
ン酸を得た。 C)上記の(3S、 4R) −(−j −3−((Z
) −2−(2−ドリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル
−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸をギ酸10m
1に溶解させ、5℃で2日間放置した。 反応液は減圧で溶媒を除き、アセトンで粉末化してP取
し、それをクロロホルム−メタノール(6i4)を用い
たシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィに付し
、衣題の化合物65〜(スルホン化と脱トリチルの二段
階合わせた収率15.4%)t−得た。 [R(KBr) + as ’ 3450、1770.1665.1625.1550.
1270゜1240、1050 実施例 5 3l− (3!3,4R)−(−3−3−((Z)−2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−(1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセメミド〕−4−フルオロ
メチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸 a)(Z) 2 ’ (2−トリチルアミノ−4−
チアゾリル)−2−(1−t−ブトキシカルボニル−1
−メチルエトキシイミノ)酢酸7844(1,37mm
o1)を五塩化燐615■(1,51mmol)のメチ
レンクロライド15耐浩液中に一10℃で加えた。 反
応液は一5℃で30分間攪拌した後、−10℃に冷却し
、水5g/とトリエチルアミン0.42#l(3,02
mmol)を加えて、0℃で3分間攪拌した。 有機層
を無水の炭酸カリウム−硫酸ナトリウムで乾燥して酸ク
ロライド溶液を調製した。 一方、(35,4R) −@ −3−Boc−アミノ−
4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン500”V
(1,37mmo+)の冷トリフルオロ酢l&1.5#
l#Nを水冷下1時間攪拌した。 反応液は減圧下に濃
縮シ、!!4′シ1に酢酸エチル5 mlを加えてまた
濃縮し32− た。 濃縮残渣に酢酸エチル20m1を加え、−10℃
でトリエチルアミン0.96g/ (688+n+no
l)t−加え、さらに上記の酸クロライド溶液を10分
間で滴下した。−10〜0℃で30分、さらに室温で3
0分攪拌したのち、反応液は減圧下に濃縮した0 残渣
に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を取って硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した0残壇ハクロロホ
ルムーメタノール<q 7 + 3)を用いたシリカゲ
ル7ラツシユカラムクpマドグラフイで相線して、(3
3,4R)−(ハ)−5−((Z)−2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド〕
−4−フルオロメチル−2−オキソアゼチジン340Q
(36,8%)を得た。 [R(K B r)’ : an ’3400、17
70.1740.1670.1590.1570゜12
00、1190.1040.995b)実施例5.8)
で得られたアゼチジノン340’l’(0,51m m
o +)の無水のDMF 6 ml 溶液に、ビリジン
−無水に酸コンプレックス240吋(1,5mmol)
を加えて室温で3日間男押した0 反応液は減圧で′@
縮し、「ト酸エチルー水を加え抽出し、有機層を分取後
、有機層を位し酸ナトリウムで乾燥し、減圧で画線乾固
し、残1はクロロホルム−メタノールを溶媒としてシリ
カゲルフラッシュカラムクロマドグ2フイに付し、(′
5s、 4R) −H−3−((Z)−2−(2−)ジ
チルアミノ−4−チアソリル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド
〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジン
スルホン[180〜(473%)’ii=得7’c。 IR(KBr) ; ts−1 3400、1755,1725,1670,1590,
1570゜12B0.1245.1200.1140.
1045c)実施例5. b)で得られた化合9/J1
80! (C1,24m mol)とキ酸5 atの浴
液を5℃で4日間放懺した後、減圧下に諏縮し、アセト
ンで粉末化してP取した。 この固体をクロロホルム−
メタノール(7:ろ)を用いてシリカケルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィを行い、目的物を含んだフラクシ
ョンを減圧で碌縮し、アセトンで粉末化して炉板すると
表題の化合物60呻(55,3袈)が得られた。 [R(KBr)・ α 1775.1665,1530,1535,1400,
1270゜1240.1200,1165.1050実
施例 6゜ (38,4R)−H3Cbz−アミノ−4−フルオロメ
チル−2−オキソアゼチジン (35,4R)−(−1−5Boa−アミノ−4−フル
オロメチル−2−オキソアゼチジン3.Of (15,
7mmol)を0℃に冷却したトリフルオロ酢酸15g
14C溶解させ、そのf6歌を同じ温良で1時間撹拌し
た。 反応液は減圧下で蒸発させ、残1にベンセンを加
えて蒸発させ、さらにこの操作を2回繰返した。 残渣
を酢酸エチル100m/に溶解させ、浴液は0℃に冷却
し、トリエチルアミンを5 #を加工、次にペンジルク
ロロホルメイト2 ml(13,7mmol)を攪拌下
に滴下した。 この浴液を2時間攪拌後に、冷水を加え
、α[酸エテル層を35− と9、仇敵ナトリウムで脱水し、減圧で媒縮した。 残
渣はシリカケルフラッシュカラムクロマトグラフィで6
ト叡エチル−へキサン(7i 3)を用いて精製し、イ
ソプロピルエーテルで結晶化させて1.8FI(52%
)の表題の化合物を得たO M998〜100℃。 [R(KBr) ; ♂1 3280、1760.1745.1690.1545.
1270゜1145、1020.1010 0ON (DMSO−dd)+δ in ppm5.7
〜4.1 (IH,m) 、 4.2〜4.9 (3H
,m) 、 5.11 (2H,s) 。 5.96 (IH,d、 J=8Hz) 、 6.6
(IH,s) 、 7.36 (5H,s)実施例 Z (3S、 4R)−(ハ)−3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン
酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩 (33,4R) H−3−Cbz−アミノ−4−フル
オロメチル−2−オキソアゼチジン1.51 f/(6
m mo l)のジメチルホルムアミド(DMF) 2
0at @液にピリジン−無水硫&コアプレックス1.
91 g(12mmol)56− を加えて室温で5日間攪拌した。 反応液を、pH5,
5に調節した冷0.5 M−リン酸−カリウム溶液50
0g1O中に注ぎ、メチレンクロライド100 #/で
6回洗浄し、硫酸水素テトラ−ルーブチルアンモニウム
2.04 f (0,6mmol)を加えた。 この水
浴液をメチレンクロライド100履lで4回抽出し、抽
出液を8チ食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、!
iimし、析出した結晶を酢酸エチルを加えて炉板し、
表題の化合物2.5g(75%)を得た。 M1111
3〜115℃。 0 〔メ)。−12,1° (c = 1 、 C2H50
H)元素分析値 C28H48N3F06S計算値i
C,58,61+ H,8,43+ N、 7.32実
測値+ C,5B、43i H,8,79N N、 7
.40I R(KBrJ : x 1 1765、1720.15!10.1280.1135
.10104ON (DMSO−dd);δin pp
m0.95 (12H,t、 J=6.5Hz) 、
1.10〜1.80 (16H,m) 。 3.05−3.40 (8H,m) 、 3.93 (
I H,m) 、 4.53(IH,d、 J−8,7
Ht)。 4.72 (2H,dd、 J=42&2Hz) 、
5.08 (2H,s) 、7.40(5H,s)。 8.05 (IH,d、J=8.7Hz)実施例 8 (3S、 4R)−H−3−((Z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ドノー4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩 a)(j!3.4R)−(d −3Cbz−アミノ−4
−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホ
ン酸テトラ−1−ブチルアンモニウム塩700’V(1
,2mmol)のジメチルホルムアミド(DM F)1
5ml溶液に、10%パラジウム炭素550〜を加えて
1時間水素化した。 触媒はセライトを通して一過し、
DMF 2mlで洗った。 F液と洗液を一緒にした溶
液に1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)
178’l(1,5mmol)と(Z)−2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ酸fil
241’V (1,2mmol)を加え、水冷下にN
、N−ジシクロへキシルカーポジイミド(DCC)26
0〜(t2gmmol)を加え、室温で17時間攪拌し
た。 沈澱をP別し、F液を減圧で留去し、残1を酢酸
エテル−アセトン(4:1〜1;2)を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィでh製し、(3SI 4R) −(
−3−3((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−2−メトキシイミノアセタミドノー4−フルオロメ
チル−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−ルーブチルア
ンモニウム塩524〜(70%)を得た。 IR(KBr) ; cm ’ 1770、1670.1620.1535.1270.
10104ON (DMSOd6) i (5’ i
n ppm0.95 (12H,t、 J−7Hz)
、 1.10〜1.80 (16H,m) 。 3.00−3.50(8H,m) 、 5.70〜4.
10 (4H,m) 、 4.76 (2H,m) 。 4.82 (IH,d d、 J=7.5& 2.0H
z) 、 6.76 (IH,s) 、7.21 (2
H。 br s) 、 9.36 (IH,d、 J=75H
z)b)実施例8.a)で得られたナト2−1−ブチル
アンモニウム塩479’li (0,77mmol)の
水20m1溶液を活性炭処理した後、ダイヤイオンSK
−102(K)5mlのカラムに通液し、目的物を含ん
だ7ラクシヨンを凍結乾燥し、表題の化合管260〜(
8z2%)を得た。 〔メJ20−23.5°(c = 1 、 H20)[
R(KBr) f ax ’ 1775.1665,1620,1535.15ElO
,1270゜1245.1050,960,815,7
20,65ONMR(D20)+ δ in ppm4
.03 (3H,s) 、 4.15 (IH,m)
、 4.92 (2H,m) 、 5.01 (IH。 d、 J”2.5Hz) 、 6.97 (IH,s)
実施例 9 (35,4R)−(→−3−((Z) −2−(2−7
ミノー4−チアゾリル) −2−(1−カルボキシ−1
−メチルエトキシイミノ)アセタミドJ −4−フルオ
ロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸カリ
ウム塩 a) (58,4R)−@−3−Cbz−アミノー4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン
酸テトラ−ルーブチルアンモニウム塩2.14 f/
(3,73mmol)のジメチルホルムアミド(DMF
)75ml溶液を10%パラジウム炭素640〜と共に
水素化を2時間行い、触媒はP別し、F液に2−(2−
アミノ−4−チアゾリル) −2−(1−ジンエニルメ
トキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)酢酸1
.64 (/ (3,73mmol) 、 1−ヒドロ
キシベンズトリアゾール(HOBt) 0.559 (
4,07mmo +)。 N N’−ジシクロへキシルカーポジイミド(D CC
)0.779 (3,73mmol)を加えて室温で2
0時間攪拌した0反応液は減圧下に濃縮してDMFを除
き、残這にメチレンクロ2イドを加えて不溶物をP遇し
て除き、アセトン−メチレンクロ2イド(3;7→6;
4)を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグル
オロ酢酸47−lを加え、0℃で15分間攪拌した。 減圧下に磯細し、IA渣に酢酸エチルを加えて炉板し、
このものをメタノール−酢酸エチルで結晶化し、1.2
0g(70%)の(33,4R)−(→−3−(2−(
2−アミノ−4−チアゾリル) −2−(1−カルボキ
シ−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド〕−4−フ
ルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸
を得た。 b)実施例9. a)で得られた化合物720Qを水3
5s/に懸濁し、冷却下に0.4N苛性カリでpH5,
5にして溶解させ、凍結乾燥し、!!4壕にアセトニト
リルを加えて5回′amし、エーテルで粉末化してP取
し、840sfの表題の化合物を得た。 (/X)20−16.4°(c −1、H20)IR(
KBr) + 1811 ’ 3400、17B0.1670.1590.’1540
.1400゜1370、1275.1245.1250
.1160.10105ON (DMSO−d6)iδ
+n ppm1.40 (3H,s) 、 1.44
(3)[、s) 、 5.8〜4.5 (IH,m)
、 4.3〜5.2(3H,m) 、 6.80 (I
H,s) 、 7.23 (2H,br a)実施例
10゜ (38,4R)−(@−3−((Z)−2−(2−7ミ
ノー4−チアゾリル) −2−フェノキシイオノアセタ
ミ)’) −4−フルオ盲メチルー2−オキソー1−ア
ゼチジンスルホン酸カリウム塩 (53,4R)−H3Cbg−アミノ−4−ツルオロメ
チルー2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−
1−ブチルアンモニウム塩5744(1mmo + )
のジメチルホルムアミド(DMF) 20m1溶液に、
10%パラジウム炭素170〜を加えて、室温で2時間
水素化した後、触媒をP別し、P液に(Z)−2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−フェノキシイミノ酢
酸2bxrwi (1mmol) 、1−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール(HOBt) 148av (1,1
mmol)、およびN、N−ジシクロへキシルカーポジ
イミド(DCC) 206Q (1mmol)を加えて
、室温で18時間攪拌した。 反応液は減圧下に蒸発さ
せ、残4jCメチレンクロ2イドを加えて不溶物をPム
クロマトグラフイに付−し、目的物を含むフラクション
を集め、減圧で濃縮乾固し、残渣を水に溶かし、ダイヤ
イオン5K−102(K+)カラムに通して、目的物を
含むフラクションを凍結乾燥し、表鎚の化合物340■
(70,6%)を白色粉末として得た。 0 ((X )D−16,9°(c−1、H20)[R(K
Br) ; o 1 3470、3370.1780.1670.1620.
1595゜1540、1490.1280.1250.
1200.105543− NMR(DMSO−d6)+δin ppm15.8〜
4.2 (IH,m) 、 4.4〜5.2 (3H,
m) 、 70〜7.5 (8H,m) 。 963 (IH,d、J−8Hz) 実施例 11゜ (39,4R)−4−3−3−((Z) −2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−エトキシイミノアセタ
ミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチ
ジ:店゛′スルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−エトキシイミノ酢酸を用いて、
光電の化合物200q(46,1%)を得た0〔ぴ〕。 −26°(c=1.H,20)I R(KBr) +
t:s ’ 3450、1775.1660.1620.15B5.
1270゜1240、1010 5ON (DMSO−d6)iδin ppm1.21
(3H,t、 1−yHz) 、 5.8〜4.2
(IH,m) 、 4.21 (2H,q。 J−7Hz) 、 4.3〜5.2 (3H,m) 、
6.74 (IH,s) 、 7.20 (2H。 br s) 、 9.30 (IH,d、 J−8Hz
)実施例 12゜ 44− (js、4R)−(→−3((Z)2−(2−アミノ−
4−テアゾリル)−2−ベンジルオキシイミノアセタミ
ド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジ
ンスルホン酸カリウム塩 実施例10.の方法に準じ、(Z)2 (2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ベンジルオキシイミノ酢酸
を用いて、表題の化合物420〜(84,8%)を得た
。 (0()20−1b°(c −1+ H20)IR(K
Br) + 1111 ’ 3450、1775.1670.1620.1535.
1270゜1245、1010 5ON (DMSO−d6)+6in ppm15.8
〜4.2 (I H,m) 、 4.3〜5.1 (3
H,m) 、 5.18 (2H,a) 、 6.79
(IILa)、Z23(2H,brs)、Z59(5H
,s)、945(IH,d。 J珈8H露) 実施例 13 (55,4R)−(→−3−((Z)−2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル) −2−fi−グロボキシイミノ
アセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル) −2−n−グロボキシイミノ酢酸を
用いて、表題の化合物350j(78,2%)を得た。 (0(J六〇−23°(c−1,H2O)r R(KB
r) + cs ’ ろ450.1775.1665.1620.15B0.
1270゜1245、1010 5ON (DM!3O−d6)+δinppm0.89
(3H,t、 j−7Hz) 、 1.62
(2H,m) 、 5.7〜4.2 (IH
,m)。 4.02 (2H,t、 J−7HJ 、 4.3〜5
J (3H,m) 、 6.73 (IH,s) 。 7.2 (2H,br a) 、 9.31 (IH,
d、 J=8Hz)実施例 14、 (3S、 4R)−(→−s −((z) −2−(2
−アミノ−4−チアソリル)−2−(2−グロベニルオ
キシイミノ)アセタミド〕−4−フルオロメチル−2−
オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸力リウム塩実施例1
0の方法に準じ、(z) 2 (2−アミ/−4−
f7ゾ’)ル) −2−(2−グロベニルオキシイミノ
)酢酸を用いて、表組の化合物290”V(65,1%
)を得た。 (()()D02 s、b°(c −1+ H20)I
R(KBr) : 謙−1 3450、1770,16,60,1620,1270
,1240゜1050.1010 05N (DMSO−d6);δin ppm3.7〜
4.2 (11(、m) 、 4.3〜5.5 (7H
,m) 、 6.76 (I H,s) 、 7.22
(35,4R)−(へ)−s −((z) −2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−シアノメトキシイミ
ノアセタミド」−4−フルオロメチル−2−オキソ−1
−アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10.の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−シアノメトキシイミノ酢酸を
用いて、表題の化合1ll12I61o〜(697%)
を得た。 (CK J 25.6’ (c−1,H2O)[R
(KBr) : ax ’ 47− 5450.1770,1660,1620.15B0,
1270゜1240.1050.1010 2ON (DMSOd6)+ 5 in ppm3
.7〜4.2 (IH,m) 、 4.3〜5.2 (
3H,m) 、 5.06 (2H,s) 、 6.9
2(IH,s) 、 7.34 (2H,br
−) 、 9.60 (IH,d、 J=8
Hz)実施例 16゜ (55,4R)−(ハ)−3−((Z) −2−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−シクロペンチルオキシ
イミノアセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキノ
ー4−チアゾリル)−2−シクロペンチルオキシイミノ
酢酸を用いて、表組の化合物360aiI(76%)を
得た。 毬0 ((X −15,6°(c −1、H20)[R(
KBr) : m ’ 3450、1775.1660.1620.1530.
1270゜1240、1050.99O NMR(1)MSO−d6)+δ鳳n ppm1.7
(8H,m) 、 5.7〜4.2 (I H,m)
、 4.3〜5.2 (4H,m) 、 6.7348
− (IH,s) 、 7.2”r (2H,br s)
、 9.24 (IH,d、 J−8H’g)実施例
17゜ (33,4R)−(→−3−((Z) −2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−イソグロボキシイミノア
セタミドJ −4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩 実施例10の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−イングロボキシイミノ酢酸を用
いて、弐亀の化合物300〜(67,1%)を得た。 (CX320−22.7°(’c −1、H20)IR
(KBr) s cM’ 3450、1775.1660.1620.1550.
1270゜1240、1050.985 NMR(DMSO−d6) i 5 in ppm1.
20 (6H,d、 J−6Hg) 、 5.7〜4.
2 (IH,IQ) 、 4.2〜5.2(4H,El
ll)。 6.71 (IH,s) 、 7.20 (2H,br
s) 、 9.22 (IH,d、 J−8Hz)実
施例 1B。 (3S、4R)−(−3−?l −((Z)−2−(2
−アミノ−4−ケアー/9k)−2−\(2−7゜、=
ヤオやツイミノ)アセタミド〕−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸カリウム塩実施
例10.の方法に準じ、(Z)−2−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−2−(2−プルビニルオキシイミノ)
酢酸を用いて、表題の化合物310岬(69,9%)を
得た。 (ol、 3g0−28.2°(c ;I T H20
)[R(KBr) + t* ’ 5450、2120.1770.1660.1620.
1530゜1265、1240.1050.1015.
101005N (DM!3O−d6) + (5in
ppm3.48 (I H,t、 J=2Hz) 、
i3N4.2 (IH,m) 、 4.3〜5;2(
5H,m)。 6.80 (IH,s) 、 723 (2H,br
s) 、 9.41 (IH,d、 J−8Hz)実施
例 19 (3S+4R)−H−3−((Z)−2−(2−7ミ)
−4−チアゾリル)−2−カルボキシメトキシイミノ
アセタミドJ−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸カリウム塩(35,4R)−(−
) −5−Cbt−アミノ−4−フルオロメチル−2−
オキソ−1−アゼチジンスルホン酸テトラ−p−ブチル
アンモニウムjM 574 ’1(1mmol)をD
M F 20 ml K溶解し、10%バラジウ炭素1
70qを加え、室温で2時間水素化し、触媒を炉別し、
P液に(Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ酢r
11.411 Q (1mmol) 、 1−ヒドロキ
シベンズトリアゾール(Hont) 148w9(1,
1mmol) 、およびN、N−ジシクロへキシルカー
ポジイミド(DCC) 206% (1mmo+)を加
え、室温で18時間攪拌した。 反応液は減圧下に蒸発
させて、残1にメチレンクロライドを加えて不溶物はP
週して除き、炉液はアセトン−メチレンクロライド(3
;7〜6;4)を溶出剤に用いてシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィを行い、目的物を含むフラクシ
ョンを濃縮乾固した。 残ヲ先にアニソール2.9耐を加え、−15℃に冷やし
て、冷トリフルオロ酢酸14.4−を加え、0℃以下で
15分間攪拌しfc後、減圧下にトリフルオル酢酸を蒸
発式せて除き、残シ1に酢酸エチルを加えて沈澱を1取
し、それを水20−tに懸濁し、水冷51− 攪拌下に0.4NKOHでpH5,0に調整して溶解し
、凍′結乾燥して表題の化合物430Q (92,3%
)を白色粉末として得た。 0 (d )D−19°(c −1、H20)IR(KBr
)+ n−1 3450、1770,1660,1610,1555,
1270゜1245、1010 5ON (DMSO−d6):δin ppm18〜4
.5 (I H,rn) 、 4.33(2H,m)
、 4.4〜5.3 (3H,m) 、 6.85(I
H,s) 、 7.20 (2H,br s) 、 1
1.6 (IH,d、 J=8Hz)実施例 2O N Cbg L−f−フルオロスレオニンアミドa
) L @ −1−フルオロスレオニン117 p(0
,1mol)とトリエチルアミン20.9m1(0,1
5mol)の50%ジメチルホルムアミド(DMF)水
溶液を冷却し、5〜10℃に保ちながら、攪拌下にペン
ジルクロロホルメイ)21.6麿/ (0,15mo+
)を滴下□し、その温度で1時間攪拌後、反応液を氷水
350 mlに注ぎ、酢酸エチル200g/で洗浄した
。 水層は6N塩酸でpH2,5に調整し、酢酸エチル
で抽出し、油状のN−Cbz52− −L−i−フルオpスレオニン25.7f(95%)を
得た。 b)N −Cbz L−γ−フルオロスレオニン27
、 I Q (0,1mo +)とN−ヒドロキシコハ
ク酸イミド(HO8u) 16.1 f (0,11m
ol)のテトラヒドロフラン(THF)200s/iW
液に水冷下N、 N’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド(DCC) 21.6g(0,105mol)を加え
、室温で2時間攪拌した後、析出したN、N’−ジシク
ロヘキシル尿素を炉別し、P液を氷冷した75Nアンモ
ニア水52m1とTHF32mlの溶液に攪拌下部下し
、2時間攪拌した。 反応液は減圧で蒸発させ、桟道を
酢酸エチルに涛かし、5%炭酸水素ナトリウムの飽和食
塩水で洗浄し、減圧で酢酸エチルを蒸発させ、析出した
結晶を少量の酢酸エチルで洗浄して表題の化合物23.
2p(90%)を得た0M9141〜145℃ 0 (” Jn +q 4°(c−1,C2H50H)[R
(KBr) + an−’ 3420、3310.3220.1690.1640.
15B5゜1420、1300.1250.1060.
1015.870゜695 NMR(DMSO−dd):δin ppm4.0〜4
.30 (3H,rn) 、 4.60 (IH,m)
、 5.08 (2H,s) 、 5.40(IH,
d、 J−5Hz) 、 6.88 (IH,d、 J
−8Hz) 、 7.20 (IH。 br s) 、 730〜750 (6H,s)実施例
21 N Cbz O−メシル−L−と−フルオロスレオ
ニンアミド N −Cbz−t−r フルオロスレオニンアミド3
.569 (13mmol)を無水ピリジン15#lに
溶がし、攪拌を続けた。 反応液をi 20 mlの氷
水に注ぎ、50分間攪拌後、析出した結晶をP取し、表
題の化合物3.791 (83,7%)を得た。 [R(KBr) 、1111 3430、3520.1670.1620.15B5,
1350゜1250、1185.1070.1050.
970.9’30,820゜750.695 NMR(DMSO−dd)+δin ppm3.16
(3H,s) 、 4.60 (1H,dd、 J=9
&5Hz)、4.70 (2H。 dd、 J =5 & 3.7Hz) 、 4.9〜5
.2 (3H,m) 、 7j 5〜7.50 (6H
。 m) 、 7.55〜780 (2H,m)実施例 2
2゜ N −Cbz O−メシル−L−i−フルオロスレオ
ニン(N−スルホ)アミドテトラ−L−ブチルアンモニ
ウム塩 2−ピコリフ8.84 g/のメチレンクロライド45
#l溶液に、水冷下5℃以下に保ち、攪拌しながらレオ
ニンアミド179gのメチレンクロライド6011の懸
濁液に加え、16時間還流煮沸した後、反応液は冷却し
、05Mリン酸−ナトリウム溶液(pH4,5) 5Q
Omlの中に注ぎ、水層を分離して、水層に硫酸水素テ
トラ−路−ブチルアンモニウム5.08yを加えて、そ
の温液をメチレンクロライド74m1で2回抽出した。 抽出液は減圧下に蒸発乾固させ、表題の化付物5.6
59(74%)を泡状の固体として得た。 55− NMR(DMSO−dd)+δin ppm0.94
(12H,t 、 J−6,2Hz) 、 1.1〜1
.8 (16H,m) 、 3.05〜3.50(11
H,m) 、 4.50 (IH,m) 、 4.52
(2H,d d、 J−475&3.7Hz)。 5.05〜5.30 (3H,m) 、 730〜7.
50 (6H,s) 、 9.96 (IH,br m
)実施例 23 (53,4R)−(−) −3−Cbz−アミノ−4−
フルオロメチル−2−オキソ−1−1セチジンスルホン
酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩 N Cbz−0−メシル−L−、Y−フルオロスレオ
ニン(N−スルホ)アミドテトラ−昏−プチルアンモニ
ウム塩5.759 (5,6mmol)の112−ジク
ロルエタン9層l溶液を加え、20分間煮沸還流後、反
応液は冷却し、その中にメチレンクロライドを加えて有
機層を分取し、減圧で蒸発させると油状の残1を得た。 これを酢酸エテル−アセトン(4; 1)を溶離剤と
した7ラツシユシリカゲルカ2ムクロマトグラフイに付
し、目的物質の含まれる7ラクシヨンを集め、減圧下に
嫉紬し、56− 結晶性IA坑を取シ、少量の酢酸エチルで洗浄し、表組
の化合物0.519 (15,9%)を得た。 特許出願人 馬有製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Rはメチル、エチル、n−プ四ビル、イソプロ
ピル、2−プロペニル、2−プロピニル、カルボキシメ
チル、シアノメチル、1−カルボキシ−1−メチルエチ
ル、シクロペンチル、ベンジル、フェニルt−表わス〕
で示される光学活性の化合物およびその医薬上許容され
る無毒性塩。 2)(38% 4 R)−C−)−3−((Z)−2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−
アゼチジンスルホン酸である特許請求の範囲第一項記載
の化合物01 (38% 4 R)−(−)−3
−((Z)−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−エトキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−アゼチジンスルホン戚である特許請求
の範囲第一項記載の化合*。 4)C58% 4 R)−(−)−3−((Z)−2
−(2−アミノ−4−チアゾリル) −’ 2− n−
グロボキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸である特許請求
の範囲第一項記載の化合物。 5)(3814R)−(−)−3−((Z)−2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−イングロボキシイミ
ノアセタミド〕−4−フルオロメチル−2−オキソ−1
−アゼチジンスルホン酸である特許請求の範囲第一項記
載の化合物。 1 (38% 4 R)−(−) −3−((
Z) −2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−
(2−プロペニルオキシイミノ)アセタミド〕−4−フ
ルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸
であるt¥i#!FIiIJ求の範囲第一項記載の化−
&物。 7) (38% 4 R)−(−)−3−((Z)
−2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(2−プ
ルビニルオキシイミノ)アセタミドクー4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸である特
#!F−請求の範囲第一項記載の化合物。 8) (3s、4 R)−(−)−3−((Z)−2
−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−カルボキシメ
トキシイミノアセタよド〕−4−フルオロメチルー2−
オキソ−1−7ゼテジンスルホン酸である%#!F−請
求の範囲第一項記載の化合物0 9) (38% 4 R)−C−”)−3−((Z
) −2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−シ
アノメトキシイミノアセタミド) −4−:yルオロエ
テル−2−オキソ−1−7ゼテジンスルホン戚である特
許請求の範囲第一項記載の化合物。 10) (3s、 4 R) −(−) −5−(
(Z) −2−(2−アミノ−4−テアグリル)−2−
(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセタ
ミドクー4−フルオロメチル−2−オキソ−1−アゼチ
ジンスルホン酸である特許請求の範囲第一項記載の化合
物。 u) (3B、 4 R) −(−) −3−((Z
) −2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−シク
ロペンチルオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメ
チル−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸である特
許請求の範囲第一項記載の化合物。 12) (3B、 4 R) −(−) −3−((
Z) −2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ベ
ンジルオキシイミノアセタミド〕−4−フルオロメチル
−2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸でおる特許請
求の範囲第一′g4記載の化合物。 13) <581 4 R) −(−) −3−((
Z) −2−(2−アミノ−4−チアゾリル) −2−
yエノキシイミノア七タミド)−4−フルオロメチル−
2−オキソ−1−7ゼテジンスルホン敵である特許請求
の範囲第一項記載の化合物0
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57091471A JPS58208288A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
HU831902A HU189290B (en) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances |
SU833610702A SU1195908A3 (ru) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | Способ получени производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами |
KR1019830002380A KR900005112B1 (ko) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법 |
CA000429133A CA1203806A (en) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
AT83105395T ATE21103T1 (de) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinsulfonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE8383105395T DE3364927D1 (en) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
EP83105395A EP0095778B1 (en) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57091471A JPS58208288A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58208288A true JPS58208288A (ja) | 1983-12-03 |
JPH0343272B2 JPH0343272B2 (ja) | 1991-07-01 |
Family
ID=14027302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57091471A Granted JPS58208288A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58208288A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3239157A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Roussel Uclaf | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58135883A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-08-12 | ルセル―ユクラフ | 新規化合物の3―アミノ―2―オキソアゼチジン―1―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
-
1982
- 1982-05-31 JP JP57091471A patent/JPS58208288A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58135883A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-08-12 | ルセル―ユクラフ | 新規化合物の3―アミノ―2―オキソアゼチジン―1―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3239157A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Roussel Uclaf | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0343272B2 (ja) | 1991-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
JPH04321686A (ja) | 抗菌剤 | |
CA2356838A1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
GB2111482A (en) | Azetidine medicaments | |
JPH0354945B2 (ja) | ||
WO2017144015A1 (zh) | 一种新毒素及其中间体的制备方法 | |
US20100121091A1 (en) | Processes of preparing asymmetric dinitrobenzamide mustard compounds, intermediate compounds useful therein and products obtained therefrom | |
JPS58208288A (ja) | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 | |
EP0095778A1 (en) | 2-Oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
WO2023044509A1 (en) | Process for making cysteine protease inhibitors and compounds provided by that process | |
Chaturvedi et al. | Synthesis of analogs of bacterial cell wall glycopeptides | |
KR890000488B1 (ko) | 티아졸일 아세트산 유도체의 제조방법 | |
CN108084212A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
WO1998057923A1 (fr) | Nouveau procede de preparation | |
PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
CN111253405B (zh) | 一种比阿培南中间体的制备方法 | |
JPS5920281A (ja) | 2−アゼチジノン−1−スルホン酸誘導体 | |
CA1037467A (en) | 7-(.alpha.-(2-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXENYL AND 1,4-CYCLOHEXADIENYL)-ACETAMIDO)-3-HETEROCYCLICTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF | |
JPH0340028B2 (ja) | ||
JPS62215585A (ja) | シクロカナリン誘導体およびその製造法 | |
KR840002045B1 (ko) | 세파피린 에스테르의 제조방법 | |
JPH027316B2 (ja) | ||
JPH0421685A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
WO1986003752A1 (en) | Novel antibiotic derivatives, process for their preparation and use thereof |