JPS59231086A - ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 - Google Patents
４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体Info
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- JPS59231086A JPS59231086A JP58105646A JP10564683A JPS59231086A JP S59231086 A JPS59231086 A JP S59231086A JP 58105646 A JP58105646 A JP 58105646A JP 10564683 A JP10564683 A JP 10564683A JP S59231086 A JPS59231086 A JP S59231086A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なグーメトキシェチルーコーアゼチジノン
−／−スルホン酸誘導体に関する。
−／−スルホン酸誘導体に関する。
本発明者らは、コーアゼチジノンー／−スルホン酸誘導
体について研究を重ねた結果、ｙ位がメトキシエチル基
で置換された化合物、すなわち下記式（夏） 式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わし、２ Ｒ１は低級アルキル基を表わし、 は水素原子又はメ
トキシ基を表わ゛す、 のグーメトキシエチルーコーアゼチジノン−／−スルホ
ン酸誘導体が、ダラム陰性菌に対して優れた抗菌作用を
示し且つβ−ラクタマーゼ阻害作用をも有することを見
出し、本発明を完成するに至った０ 上記式（１）において、Ｒによって表わされる「保護基
」としては、式（１）の化合物の他の部分に影響を及は
さずに容易に離脱しうる通常のアミノ保護基が好ましく
、例えばクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等を挙げることができる。また、Ｒによって表わさ
れる「低級アルキル基」としてはメチル、エチル、イン
グロビル基等の炭素原子数６個迄のアルキル基が挙げら
れ、殊にメチル基が好適である。
体について研究を重ねた結果、ｙ位がメトキシエチル基
で置換された化合物、すなわち下記式（夏） 式中、Ｒは水素原子又は保護基を表わし、２ Ｒ１は低級アルキル基を表わし、 は水素原子又はメ
トキシ基を表わ゛す、 のグーメトキシエチルーコーアゼチジノン−／−スルホ
ン酸誘導体が、ダラム陰性菌に対して優れた抗菌作用を
示し且つβ−ラクタマーゼ阻害作用をも有することを見
出し、本発明を完成するに至った０ 上記式（１）において、Ｒによって表わされる「保護基
」としては、式（１）の化合物の他の部分に影響を及は
さずに容易に離脱しうる通常のアミノ保護基が好ましく
、例えばクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等を挙げることができる。また、Ｒによって表わさ
れる「低級アルキル基」としてはメチル、エチル、イン
グロビル基等の炭素原子数６個迄のアルキル基が挙げら
れ、殊にメチル基が好適である。
本発明によれば、前記式（１）の化合物の塩もまた提供
される。かかる塩の例としては、ナ） ＩＪウム、カリ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基
との塩を挙げることができる。
される。かかる塩の例としては、ナ） ＩＪウム、カリ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基
との塩を挙げることができる。
前記式（１）の化合物又はその塩は、本発明に従えば、
（ａ）式
式中、Ｒ′、Ｒ１及びＲ３は前記の意味を有する、
の化合物又はその塩をスルホン化するか、或いは（ｂ）
式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物又はその塩を、式 ） 式中、Ｒ及びＲ２は前記の意味を有する、の化合物又は
その反応性誘導体と反応させ、そして （Ｃ）必要に応じて、得られる式（１）の化合物又はそ
の塩から保護基を除去し、更に （ｄ）必要に応じて、得られる式（１）の化合物をその
塩に変え、或いは、得られる式（１）の化合物の塩を他
の塩又は遊離形の式（１）の化合物に変える、ことから
なる方法により製造することができる。
式 式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物又はその塩を、式 ） 式中、Ｒ及びＲ２は前記の意味を有する、の化合物又は
その反応性誘導体と反応させ、そして （Ｃ）必要に応じて、得られる式（１）の化合物又はそ
の塩から保護基を除去し、更に （ｄ）必要に応じて、得られる式（１）の化合物をその
塩に変え、或いは、得られる式（１）の化合物の塩を他
の塩又は遊離形の式（１）の化合物に変える、ことから
なる方法により製造することができる。
上記反応（ａ）によれば、前記式（…）のｊヒ金物又は
その塩がスルホン化される。
その塩がスルホン化される。
反応は、一般に不活性有機溶媒中で、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の中で、或いは
これらの二種以上の混合物中で、スルホン化剤、例えば
三酸化イオウ又は三酸化イオウとピリジン、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、ピコリン、クロルスル゛ホン
酸等との付加物を用いて行なうことができる。
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の中で、或いは
これらの二種以上の混合物中で、スルホン化剤、例えば
三酸化イオウ又は三酸化イオウとピリジン、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、ピコリン、クロルスル゛ホン
酸等との付加物を用いて行なうことができる。
反応温度は通常−コθ０〜ざ０°Ｃ１好ましくは００〜
ｇθ℃の範囲内の温度が適している。
ｇθ℃の範囲内の温度が適している。
・上記反応において、式（１）の化合物又はその塩に対
するスルホン化剤の使用量は特に制限されるものではな
いが、一般に式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モル当り
スルホン化剤を７〜７０モル、好ましくはコ〜ｊモル程
度の割合で使用するのが有利である。
するスルホン化剤の使用量は特に制限されるものではな
いが、一般に式（ＩＩ）の化合物又はその塩１モル当り
スルホン化剤を７〜７０モル、好ましくはコ〜ｊモル程
度の割合で使用するのが有利である。
これにより、目的とする前記式（１）の化合物又はその
塩が生成し、反応混合物からの目的物の分離精製は、常
法に従い、抽出、濾過、再結晶、クロマト・グラフィー
等により行なうことができる。
塩が生成し、反応混合物からの目的物の分離精製は、常
法に従い、抽出、濾過、再結晶、クロマト・グラフィー
等により行なうことができる。
なお、上記反応において出発原料として使用される前記
式（Ｉｔ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物
であり、後述する方法により合成することができる。
式（Ｉｔ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物
であり、後述する方法により合成することができる。
上記方法（ｂ）によれば、前記式（１）の化合物又はそ
の塩が前記式（ＩＶ）の化合物又はその反応性誘導体に
よジアシル化される。
の塩が前記式（ＩＶ）の化合物又はその反応性誘導体に
よジアシル化される。
アシル化は、一般に不活性有機溶媒中、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセ
トニド・リル、アセトン、ピリジン、酢酸エチル等の中
において式（１）の化合物又はその塩を、式（ＩＶ）の
化合物と縮合剤（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｒ′−ジェチルアミノブ
ロピルカルボジイミド等）の存在下に反応させるか、或
いは式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体（例えば、酸ク
ロリド等の酸ハライド、炭酸イソプロピル無水物等の混
合酸無水物、イミダゾリド等の活性アミド、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドのエステル等の活性エステル等）と
反応させることにより行なうことができる。反応温度は
特に制限されるものではないが、通常冷却下乃至室温程
度の温度が適している。
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセ
トニド・リル、アセトン、ピリジン、酢酸エチル等の中
において式（１）の化合物又はその塩を、式（ＩＶ）の
化合物と縮合剤（例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｒ′−ジェチルアミノブ
ロピルカルボジイミド等）の存在下に反応させるか、或
いは式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体（例えば、酸ク
ロリド等の酸ハライド、炭酸イソプロピル無水物等の混
合酸無水物、イミダゾリド等の活性アミド、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドのエステル等の活性エステル等）と
反応させることにより行なうことができる。反応温度は
特に制限されるものではないが、通常冷却下乃至室温程
度の温度が適している。
上記反応にふいて、式（１）の化合物又はその塩に対す
る式（■）の化合物又はその反応性誘導体の使用量は、
一般に式（１）の化合物又はその塩１モル当り式＜Ｗ）
の化合物又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好
ましくは７〜２モルの割合で使用するのが有利である。
る式（■）の化合物又はその反応性誘導体の使用量は、
一般に式（１）の化合物又はその塩１モル当り式＜Ｗ）
の化合物又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好
ましくは７〜２モルの割合で使用するのが有利である。
これにより、目的とする前記式（１）の化合物又はその
塩が得られる。
塩が得られる。
なお、本反応における出発原料である前記式（璽）の化
合物もまた新規な化合物であり、後述する方法により合
成することができる。
合物もまた新規な化合物であり、後述する方法により合
成することができる。
以上に述べた方法により製造される前記式（１）の化合
物又はその塩は、必要に応じて保護基を除去することに
より、Ｒが水素原子を表わす場合の式（１）の化合物に
変換することができる。
物又はその塩は、必要に応じて保護基を除去することに
より、Ｒが水素原子を表わす場合の式（１）の化合物に
変換することができる。
保護基の除去は、それ自体公知の方法に従い、例えば酸
又は塩基による加水分解、水素添加分解等の方法を、保
護基の種類によって適宜選択して用いることにより容易
に達成することができる。
又は塩基による加水分解、水素添加分解等の方法を、保
護基の種類によって適宜選択して用いることにより容易
に達成することができる。
また、式（１）の化合物の塩への変換は、常法に従い、
例えば塩基で処理することにより行なうことができる。
例えば塩基で処理することにより行なうことができる。
更に、式（１）の化合物の塩を他の塩に変換する場合に
は、常法に従い、例えばイオン交換樹脂で処理すること
により、一方、遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換する場
合には、常法に従い、例えば酸で処理することにより容
易に達成することができる。
は、常法に従い、例えばイオン交換樹脂で処理すること
により、一方、遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換する場
合には、常法に従い、例えば酸で処理することにより容
易に達成することができる。
前記方法（ａ）における出発原料である式（Ｉｔ）の化
合物又はその塩は、例えば下記反応式に記載した方法、
或いはそれに準じた方法により製造することができる。
合物又はその塩は、例えば下記反応式に記載した方法、
或いはそれに準じた方法により製造することができる。
（ｎ）
上記各式中、Ｒ，Ｒ及びＲは前記の意味を有し、Ｒ’ｌ
及びＲ′はそれぞれ独立にアミノ保護基を表わす。
及びＲ′はそれぞれ独立にアミノ保護基を表わす。
また、前記方法（ｂ）における出発原料である式（Ｉ）
の化合物又はその塩は、例えば下記反応式に記載した方
法、或いはそれに準じた方法により製造することができ
る。
の化合物又はその塩は、例えば下記反応式に記載した方
法、或いはそれに準じた方法により製造することができ
る。
（厘）
上記各式中、Ｒ２、Ｒ″及びＲ′は前記の意味を有する
。
。
以上に説明した本発明の式（１）の化合物又はその塩は
、ダラム陰性菌に対して特に優れた抗菌作用を示し、細
菌感染症の治療、例えば呼吸器感染症、***症、化
膿性疾患等の治療に極めて有用な化合物である。
、ダラム陰性菌に対して特に優れた抗菌作用を示し、細
菌感染症の治療、例えば呼吸器感染症、***症、化
膿性疾患等の治療に極めて有用な化合物である。
本発明の式（１）の化合物のｖｆ、［作用の例を以下に
示す。尚、試験方法はＭＩＣ寒天拡散法によった。
示す。尚、試験方法はＭＩＣ寒天拡散法によった。
かくして、本発明の式（ｒ）の化合物又はその塩は、細
菌感染症治療剤として、人間その他の哺乳動物に対する
治療、措置のために経口又は非経口投与（例えば筋注、
静注、直腸投与など）することができる。
菌感染症治療剤として、人間その他の哺乳動物に対する
治療、措置のために経口又は非経口投与（例えば筋注、
静注、直腸投与など）することができる。
本発明の化合物は薬剤として用いる場合、常法に従って
、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤
、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、緩衝
剤等を使用して製剤することができる。本発明の化合物
の投与量は、対象とする人間その他の哺乳動物の種類、
投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に７日当り！〜２０θｑ／Ｋｑ
。
、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤
、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、緩衝
剤等を使用して製剤することができる。本発明の化合物
の投与量は、対象とする人間その他の哺乳動物の種類、
投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に７日当り！〜２０θｑ／Ｋｑ
。
好適には／θ〜／θθＭｆ／／Ｋｇとすることができる
。
。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例／゛
（ａ） （４ｔＲ） −／ −ｔ−ブチルジメチルシリ
ルー４ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−，２−７ゼチジ
ノｙ ／／７１ｑ／ （０，！／ ｍ ｍｏｌ ）を氷
冷下、約／、ＦＮジアゾメタン／エーテル溶液入３１１
（１０，２ｍ ｍｏｌ）に溶解し、水冷攪拌下、三フ
ッ化ホウ素ニーテラー） 、、２ｊμｌを滴下した。こ
のとき激しく窒素ガスが発生する。滴下後、／Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、エチルエーテルで抽出し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、塩化メチレン／エチルエーテル（！：／
）で溶出することにより、（グＲ）−／−ｔ−プチルジ
メチルシリルーグ−（２−メトキシエチル）−コーアゼ
チジノン！と岬を得た。また、原料３７１１９を回収し
た。
ルー４ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−，２−７ゼチジ
ノｙ ／／７１ｑ／ （０，！／ ｍ ｍｏｌ ）を氷
冷下、約／、ＦＮジアゾメタン／エーテル溶液入３１１
（１０，２ｍ ｍｏｌ）に溶解し、水冷攪拌下、三フ
ッ化ホウ素ニーテラー） 、、２ｊμｌを滴下した。こ
のとき激しく窒素ガスが発生する。滴下後、／Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，０）を加え、エチルエーテルで抽出し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、塩化メチレン／エチルエーテル（！：／
）で溶出することにより、（グＲ）−／−ｔ−プチルジ
メチルシリルーグ−（２−メトキシエチル）−コーアゼ
チジノン！と岬を得た。また、原料３７１１９を回収し
た。
〔α〕ゎ −夕！、３０（Ｃ＝ ／、０夕、ＣＨＣｌ、
）［Ｒ（ＣＨＣＩ、） 二 ／７２！ａｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ：１．） ａ ：０，２’１（６Ｈ，
ｓ ）、０．９１ｓ（りＨ、Ｆ３） 、 ／、６．２
（／ Ｈ、ｍ ） 、 ２．／？ （／ Ｈ。
）［Ｒ（ＣＨＣＩ、） 二 ／７２！ａｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ：１．） ａ ：０，２’１（６Ｈ，
ｓ ）、０．９１ｓ（りＨ、Ｆ３） 、 ／、６．２
（／ Ｈ、ｍ ） 、 ２．／？ （／ Ｈ。
ｍ ）、２．を乙（／Ｈ、ａｄ 、 、Ｔ：Ｊ’Ｈ２
、／Ｊ−Ｈｚ）、３．／ｇ（／Ｈ，ｄａ 、、Ｔ＝６ｊ
Ｈｚ 、／ｊ Ｈｚ） 、 ３．２２ （３Ｈ、θ）
、 ３．’Ｉθ（，２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６；Ｈｚ）、３．４
ｊ（／Ｈ，Ｉｎ） （ｂ）シイツブらピルアミン／乙０μｌをアルゴン雰囲
気下、無水テトラヒドロフラン−２ｘｌに溶解させ、−
７０℃攪拌下、／、ごタグｍ ｍｏ１／厘ｌのｎ−ブチ
ルリチウム／ヘキサン溶液１７３μｌを滴下し、−７夕
°Ｃで／オ分間攪拌した。次いで、（４７Ｒ）−／−を
−ブチルジメチルシリル−グー（２−メトキシエチル）
−λ−アゼチジノ：ｙ ／４ｔＯｑｔ （ＯＪ７ ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解した液をゆっ
くりと滴下し、更に２０分間攪拌した。更に亜硝酸イソ
アミル／第３μｌを一度に加え、攪拌しながら、温度を
約７時間かけＯ″Ｃとした後、再び一７θ°Ｃに冷却し
、酢酸／θθμｌで反応を終了させた。酢酸エチルを加
え飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧濃縮した。得られた油
状残渣は薄層クロマト（塩化メチレン／エチルエーテル
＝、３−：／）で精製し、（グＲ）−／−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−ヒドロキシイミノ−￥−（，２−メ
トキシエチル）−２−アゼチジノン／θｏｑを油状物と
して得だ。
、／Ｊ−Ｈｚ）、３．／ｇ（／Ｈ，ｄａ 、、Ｔ＝６ｊ
Ｈｚ 、／ｊ Ｈｚ） 、 ３．２２ （３Ｈ、θ）
、 ３．’Ｉθ（，２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６；Ｈｚ）、３．４
ｊ（／Ｈ，Ｉｎ） （ｂ）シイツブらピルアミン／乙０μｌをアルゴン雰囲
気下、無水テトラヒドロフラン−２ｘｌに溶解させ、−
７０℃攪拌下、／、ごタグｍ ｍｏ１／厘ｌのｎ−ブチ
ルリチウム／ヘキサン溶液１７３μｌを滴下し、−７夕
°Ｃで／オ分間攪拌した。次いで、（４７Ｒ）−／−を
−ブチルジメチルシリル−グー（２−メトキシエチル）
−λ−アゼチジノ：ｙ ／４ｔＯｑｔ （ＯＪ７ ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解した液をゆっ
くりと滴下し、更に２０分間攪拌した。更に亜硝酸イソ
アミル／第３μｌを一度に加え、攪拌しながら、温度を
約７時間かけＯ″Ｃとした後、再び一７θ°Ｃに冷却し
、酢酸／θθμｌで反応を終了させた。酢酸エチルを加
え飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧濃縮した。得られた油
状残渣は薄層クロマト（塩化メチレン／エチルエーテル
＝、３−：／）で精製し、（グＲ）−／−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−ヒドロキシイミノ−￥−（，２−メ
トキシエチル）−２−アゼチジノン／θｏｑを油状物と
して得だ。
ＩＲ（ＣＨＣｌ、７） ： ３夕３０、．３２ｊθ、／
７グ、ｆｔｘ−’（Ｃ）（グＲ）−／−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−ヒドロキシイミノ−’１−（２−メト
キシエチル）−コーアゼチジノン／乙ｏｔｑ（ｏ、ｔ♂
７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、酸化白金！
０１ｑを加え水素雰囲気下室源で７時間激しく攪拌した
。
７グ、ｆｔｘ−’（Ｃ）（グＲ）−／−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−ヒドロキシイミノ−’１−（２−メト
キシエチル）−コーアゼチジノン／乙ｏｔｑ（ｏ、ｔ♂
７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、酸化白金！
０１ｑを加え水素雰囲気下室源で７時間激しく攪拌した
。
反応終了後セライト濾過て触媒を除去し、ｒ液を減圧濃
縮した。得られた油状残渣はローバーカラｂ （Ｌｉｃ
ｈｒｏｐｒｅｐｏＳｉ乙θ）（エチ、ｖエーテル／メタ
ノール＝コθ二／）で精製シて、（３Ｂ。
縮した。得られた油状残渣はローバーカラｂ （Ｌｉｃ
ｈｒｏｐｒｅｐｏＳｉ乙θ）（エチ、ｖエーテル／メタ
ノール＝コθ二／）で精製シて、（３Ｂ。
￥Ｒ）−３−アミノ−／−１−ブチルジメチルシリル−
￥−（２−メトキシエチル）−コーアゼチジノン７９１
１９を油状物として得た。
￥−（２−メトキシエチル）−コーアゼチジノン７９１
１９を油状物として得た。
〔α〕 −ざｔ、、！？ｏ （ｃ ＝θ、！♂、ＣＨＣ
ｌ、）１） ＩＲ（ＣＨＣＩ、） ： ／７２ｊＣＩｌ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ、）δ：Ｏ，ム２（３Ｈ，ｓ）、０．２ｇ（３
Ｈ，ｓ）、０．９ｇ（りＨ，ａ）、／、９２（２Ｈ。
ｌ、）１） ＩＲ（ＣＨＣＩ、） ： ／７２ｊＣＩｌ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ、）δ：Ｏ，ム２（３Ｈ，ｓ）、０．２ｇ（３
Ｈ，ｓ）、０．９ｇ（りＨ，ａ）、／、９２（２Ｈ。
ｍ） 、３．３２（３Ｈ，ｅ ） 、３．￥ｒ （，２
Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７．２（／Ｈ，ｍ）、
ｇ、３θ（／Ｈ０ａ 、Ｊ＝ｊｊＨ２） （ｄ）ジメチルホルムアミド３！μｌ及び塩化メチレン
／ゴの溶液に、−７０℃攪拌下、ホスゲンダイ−ｒ−／
Ｊ”ｐｌ（θ、／Ｊ ｍ ｍｏｌ ）を滴下し室温で３
０分間攪拌した。この際白色沈殿が析出した。このもの
を−７ｇ℃に冷却し、（Ｚ）−２−クロロアセチルアミ
ノ−α−メトキシイミノ−グーチアゾール酢酸ｒ３ＭＩ
ｆ （０，３ｍ ｍｏｌ ） 、 トリニーＦ−／ｌ／
７ ミン’４２μｌ （０，１ｍ ｍｏｌ ）の塩化
メチレン溶液／ｍｌを滴下し、−２０〜−２夕℃で７時
間攪拌した。
Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７．２（／Ｈ，ｍ）、
ｇ、３θ（／Ｈ０ａ 、Ｊ＝ｊｊＨ２） （ｄ）ジメチルホルムアミド３！μｌ及び塩化メチレン
／ゴの溶液に、−７０℃攪拌下、ホスゲンダイ−ｒ−／
Ｊ”ｐｌ（θ、／Ｊ ｍ ｍｏｌ ）を滴下し室温で３
０分間攪拌した。この際白色沈殿が析出した。このもの
を−７ｇ℃に冷却し、（Ｚ）−２−クロロアセチルアミ
ノ−α−メトキシイミノ−グーチアゾール酢酸ｒ３ＭＩ
ｆ （０，３ｍ ｍｏｌ ） 、 トリニーＦ−／ｌ／
７ ミン’４２μｌ （０，１ｍ ｍｏｌ ）の塩化
メチレン溶液／ｍｌを滴下し、−２０〜−２夕℃で７時
間攪拌した。
再び一７θ°Ｃに冷却し、（３８，４ｔＲ）−３−アミ
ノ−／−１−ブチルジメチルシリル−Ｑ−（，２−メト
キシエチル）−コーアゼチジノン７２り（約θ、２Ｆ
ｍ ｍｏｌ ） 、 トリエチルアミン３９μｌ（０、
，２ｒｍ ｍｏｌ ）の塩化メチレン溶液２ｔｘｌを滴
下シ、自然に温度が０℃となるまで攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。
ノ−／−１−ブチルジメチルシリル−Ｑ−（，２−メト
キシエチル）−コーアゼチジノン７２り（約θ、２Ｆ
ｍ ｍｏｌ ） 、 トリエチルアミン３９μｌ（０、
，２ｒｍ ｍｏｌ ）の塩化メチレン溶液２ｔｘｌを滴
下シ、自然に温度が０℃となるまで攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。
有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られた油状残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、塩化メチレン／メタノール
（−２０：／）で溶出した。溶出液を濃縮し、エーテル
／ヘキサンで処理して、不定形粉末の（Ｊ’８（Ｚ）、
グＲ）−−？−（コー（２−クロロアセチルアミノ−グ
ーチアゾリル）−λ−ノドキシイミノアセチルアミノ）
−／−１−ブチルジメチルシリル−’１−（２−メトキ
シエチル）−ノーアゼチジノンフグ３１１９を得た。
ゲルカラムクロマトに付し、塩化メチレン／メタノール
（−２０：／）で溶出した。溶出液を濃縮し、エーテル
／ヘキサンで処理して、不定形粉末の（Ｊ’８（Ｚ）、
グＲ）−−？−（コー（２−クロロアセチルアミノ−グ
ーチアゾリル）−λ−ノドキシイミノアセチルアミノ）
−／−１−ブチルジメチルシリル−’１−（２−メトキ
シエチル）−ノーアゼチジノンフグ３１１９を得た。
ｍ、ｐ、 と５〜９／°Ｃ
（α））１−Ｊ７．θｏ （Ｃ−／、θ０ 、 ＣＨＣ
ｌ、 ）ｆＲ（ＫＢｒ）： ３２乙θ、３／ざθ、／
２２θ、／１７ｊ ａｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，？）
ａ ：０．２￥（３Ｈ、Ｂ） 、 ０．３０（３Ｈ、日
）、０．９ 乙 （９Ｈ，８）、／、５＋乙 （，２
Ｈ。
ｌ、 ）ｆＲ（ＫＢｒ）： ３２乙θ、３／ざθ、／
２２θ、／１７ｊ ａｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，？）
ａ ：０．２￥（３Ｈ、Ｂ） 、 ０．３０（３Ｈ、日
）、０．９ 乙 （９Ｈ，８）、／、５＋乙 （，２
Ｈ。
ｍ ）、 、 ３．３０ （３Ｈ、Ｓ ） 、 ３．３
０−３．夕。（，２Ｈ。
０−３．夕。（，２Ｈ。
” ） 、 ３．９ｏ −ｇ、７θ（／Ｈ，ｍ）、３．
９７（３Ｈ。
９７（３Ｈ。
Ｓ）、￥、、２２（／Ｈ，ｓ）、グ、２３ （／ Ｈ、
ｓ ） 。
ｓ ） 。
３渾’ｌ （／Ｈ、ｄａ 、 Ｊ＝ｊ０．３−Ｈｚ 、
／Ｈｚ ） 。
／Ｈｚ ） 。
７．０ざ（／Ｈ，ｅ）、と、、２３ （／ Ｈ、ｄ 、
Ｊ−ざＨｚ） （ｅ） （３Ｓ （Ｚ ） 、 ｅ Ｒ） −３−（，
２−（２−クロロアセチルアミノ−クーチアゾリル）−
一−メトキシイミノアセチルアミン）−／−１−ブチル
ジメチルシリル−￥−（，２−メトキシエチル）−２−
アゼチジノン／３０〜（θ、２夕ｍｍｏｌ）をメタノー
ル３．θｍｌに溶解し、氷冷下、／Ｎ塩酸θ、夕Ｍｔを
滴下後室温でグ、を時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、メタノール、エーテルで洗浄後、乾燥し、（３Ｓ（
Ｚ）、￥Ｒ〕−３−（−，２−（２−クロロアセチルア
ミノ−Ｚ−チアゾリル）、２−メトキシイミノアセチル
アミン）−＆−（Ｊ−メトキシエチル）−認一アゼチジ
ノンタざりを得た。
Ｊ−ざＨｚ） （ｅ） （３Ｓ （Ｚ ） 、 ｅ Ｒ） −３−（，
２−（２−クロロアセチルアミノ−クーチアゾリル）−
一−メトキシイミノアセチルアミン）−／−１−ブチル
ジメチルシリル−￥−（，２−メトキシエチル）−２−
アゼチジノン／３０〜（θ、２夕ｍｍｏｌ）をメタノー
ル３．θｍｌに溶解し、氷冷下、／Ｎ塩酸θ、夕Ｍｔを
滴下後室温でグ、を時間攪拌した。析出した結晶を濾過
し、メタノール、エーテルで洗浄後、乾燥し、（３Ｓ（
Ｚ）、￥Ｒ〕−３−（−，２−（２−クロロアセチルア
ミノ−Ｚ−チアゾリル）、２−メトキシイミノアセチル
アミン）−＆−（Ｊ−メトキシエチル）−認一アゼチジ
ノンタざりを得た。
ｍ、ｐ、 ２／０°Ｃ（分解）
〔α）Ｄ−７，０６０（Ｃ−／、θり、ＤＭＦ ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）： ３．２７０ 、／７￥３ 、／乙？、
３− 、 ＃；乙θ個−′ＮＭＲ（（Ｃ馬）、ｓｏ ）
δ ：／、７θ（２Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，８）、
３．Ｊ’７（３Ｈ，ｓ）、ｇ、３Ｊ（認Ｈ。
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）。
）。
７汐２（／Ｈ，ｓ）、Ｊ”、３２（／Ｈ、ｓ ）、？、
３θ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝−５’Ｈ２）。
３θ（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝−５’Ｈ２）。
（ｆ）アルゴン雰囲気下（３ｓ（ｚ）、！Ｒ）−３−〔
２−（２−クロロアセチルアミノ−Ｚ−チアゾリル）−
コーメトキシイミノアセチルアミノ〕−￥−（，２−メ
トキシエチル）−コーアゼチジノンＺ７〜を、２．０．
ｌのジメチルホルムアミド／塩化メチレン（／ ： ／
Ｖｖ ）に溶解し、三酸化イオウ−ピリジンコンプレ
ックス？コクを加え、３０℃で７．５時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
付し、クロロホルム／メタノール／水（／θ０：３０：
りで溶出した。溶出液を減圧濃縮し、得られた油状残渣
を少量の水に溶解し、Ｄｏｗｅｘオ０Ｗ（Ｎａ型）のカ
ラムを通し、素通り部分を凍乾することにより、〔３Ｓ
（Ｚ ） 、 ’ｌ Ｒ） −３−（２−（２−りｏ
ｏ ７セチルアミノーグーチアゾリル）−λ−メトキ
シイミノアセチルアミノ）−４−（Ｊ−メトキシエチル
）−一一オキンー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム
乙Ｊ−ｍｙを凍乾末として得た。
２−（２−クロロアセチルアミノ−Ｚ−チアゾリル）−
コーメトキシイミノアセチルアミノ〕−￥−（，２−メ
トキシエチル）−コーアゼチジノンＺ７〜を、２．０．
ｌのジメチルホルムアミド／塩化メチレン（／ ： ／
Ｖｖ ）に溶解し、三酸化イオウ−ピリジンコンプレ
ックス？コクを加え、３０℃で７．５時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
付し、クロロホルム／メタノール／水（／θ０：３０：
りで溶出した。溶出液を減圧濃縮し、得られた油状残渣
を少量の水に溶解し、Ｄｏｗｅｘオ０Ｗ（Ｎａ型）のカ
ラムを通し、素通り部分を凍乾することにより、〔３Ｓ
（Ｚ ） 、 ’ｌ Ｒ） −３−（２−（２−りｏ
ｏ ７セチルアミノーグーチアゾリル）−λ−メトキ
シイミノアセチルアミノ）−４−（Ｊ−メトキシエチル
）−一一オキンー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム
乙Ｊ−ｍｙを凍乾末として得た。
〔α） 、 −２，２，１０（Ｃ＝／、θオｌ ＨＪ
Ｏ）工Ｒ（ＫＢｒ）：３乙００−３．２００ 、 ／７
乙Ｊ、／ね灯。
Ｏ）工Ｒ（ＫＢｒ）：３乙００−３．２００ 、 ／７
乙Ｊ、／ね灯。
／−２ざ０−八Ｕθ、／θ３０ｔｙｔｔ−’ＮＭＲ（Ｄ
、Ｏ）δ：２．／θ（，２Ｈ，ｍ）、３．３乙（３Ｈ，
Ｂ）、３．１０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
、Ｏ）δ：２．／θ（，２Ｈ，ｍ）、３．３乙（３Ｈ，
Ｂ）、３．１０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
グ、θ２（３Ｈ，ｅ）、４１．３２−￥ｊ２（／Ｈ，ｍ
）。
）。
イと、４ど。２（２Ｈ，日 ） 、 １．＜ど／（
／Ｈ，ｄ 、；Ｊ＝３，６Ｈｚ）、７．グざ（／Ｈ，ｓ
） 実施例コ （３Ｓ（Ｚ）、４ｔＲ〕−３−（−２−（２，−クロロ
アセチルアミノ−グーチアゾリル）−一一メトキシイミ
ノアセチルアミン）−４−（２−メトキシエチル）−コ
ーオキソー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム乙θり
を水コ、θｔｔｔｌに溶解し、水冷下撹拌しながら、モ
ノメチルジチオカルバミン酸ナトリウム／乙ｑを加え、
室温で７時間攪拌した後モノメチルジチオカルバミン酸
ナトリウム３〜を加えさらに室温で３θ分間攪拌した。
／Ｈ，ｄ 、；Ｊ＝３，６Ｈｚ）、７．グざ（／Ｈ，ｓ
） 実施例コ （３Ｓ（Ｚ）、４ｔＲ〕−３−（−２−（２，−クロロ
アセチルアミノ−グーチアゾリル）−一一メトキシイミ
ノアセチルアミン）−４−（２−メトキシエチル）−コ
ーオキソー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム乙θり
を水コ、θｔｔｔｌに溶解し、水冷下撹拌しながら、モ
ノメチルジチオカルバミン酸ナトリウム／乙ｑを加え、
室温で７時間攪拌した後モノメチルジチオカルバミン酸
ナトリウム３〜を加えさらに室温で３θ分間攪拌した。
析出した沈殿を濾過し、Ｐ液をエーテルで洗浄後、水層
をＨＰ、２０カラムクロマトグラフイーに付し、精製後
凍乾して、（Ｊ’Ｅ’（Ｚ）、グＲ＞３−Ｃコー（，２
−アミノ−グーチアゾリル）−コーメトキシイミノアセ
チルアミノ）−４−（，２−メトキシエチル）−コーオ
キソー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム２乙りを凍
乾末として得た。
をＨＰ、２０カラムクロマトグラフイーに付し、精製後
凍乾して、（Ｊ’Ｅ’（Ｚ）、グＲ＞３−Ｃコー（，２
−アミノ−グーチアゾリル）−コーメトキシイミノアセ
チルアミノ）−４−（，２−メトキシエチル）−コーオ
キソー／−アゼチジンスルホン酸ナトリウム２乙りを凍
乾末として得た。
丁Ｒ（ＫＢｒ） ： ３乙０θ−３２０θ 、／７
乙θ 、／コ乙θ 。
乙θ 、／コ乙θ 。
／２？θ−八２２０ 、１０グ！α−′ＮＭＲ（Ｄ、０
）δ ： ２，０（！？（２Ｈ、ｍ ） 、 ３．３３
（３Ｈ，ｅ ）、３．３１？ （２Ｈ，ｔ、、Ｔ−７
Ｈｚ）、３．９Ｊ”（３Ｈ，ｓ）、＜ど、４ど０（／Ｈ
，ｍ）、 ３．３ｆ（／Ｈ。
）δ ： ２，０（！？（２Ｈ、ｍ ） 、 ３．３３
（３Ｈ，ｅ ）、３．３１？ （２Ｈ，ｔ、、Ｔ−７
Ｈｚ）、３．９Ｊ”（３Ｈ，ｓ）、＜ど、４ど０（／Ｈ
，ｍ）、 ３．３ｆ（／Ｈ。
ａ 、 Ｊ＝ｊＪＨｚ ） 、 ｌｙ、９
６ （／Ｈ、Ｅｌ ）特許出願人 帝国臓器製薬
株式会社 手続補正書（自発） 昭和！１年７月 ２日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 Ｚ 事件の表示 昭和ゴーと年特許願第１θ夕乙り６号 ３ 発明の名称 グーメトキシエチル−ノーアゼチジノン−／−スルホン
酸誘導体 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 居所 〒７０２東京都港区赤坂二丁目！番／号な し ３− 補正の対象
６ （／Ｈ、Ｅｌ ）特許出願人 帝国臓器製薬
株式会社 手続補正書（自発） 昭和！１年７月 ２日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 Ｚ 事件の表示 昭和ゴーと年特許願第１θ夕乙り６号 ３ 発明の名称 グーメトキシエチル−ノーアゼチジノン−／−スルホン
酸誘導体 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 居所 〒７０２東京都港区赤坂二丁目！番／号な し ３− 補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 式中、Ｒ′は水素原子又は保護基を表わし、Ｒ４は低級
アルキル基を表わし、ＲＪは水素原子又はメトキシ基を
表わす、 の化合物又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58105646A JPS59231086A (ja) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58105646A JPS59231086A (ja) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59231086A true JPS59231086A (ja) | 1984-12-25 |
Family
ID=14413214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58105646A Pending JPS59231086A (ja) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59231086A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
| DE3239157A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Roussel Uclaf | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1983
- 1983-06-15 JP JP58105646A patent/JPS59231086A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
| DE3239157A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Roussel Uclaf | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen |
| JPS58135883A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-08-12 | ルセル―ユクラフ | 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
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