CH618177A5

CH618177A5 -

Info

Publication number: CH618177A5
Application number: CH140377A
Authority: CH
Inventors: Michel Vignau; Andre Dr Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-02-05
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1980-07-15
Also published as: AT349143B; BE851102A; FR2340093B1; GB1530872A; DK47677A; FR2340093A1; ATA72977A; DE2704712A1; CA1094547A; US4205072A; JPS5295690A; NL7701270A

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation des dérivés de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalosporanique de formule:

ch2-ç-nh o

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, soit un équivalent de base organique aminée.

Parmi les valeurs de Ri, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle.

Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthyl-amine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl étha-nol amine ou la tris-(hydroxyméthyl) méthylamine.

r

5 618177

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et A représente un atome d'hydrogène.

s Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7 ß-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique. H est entendu que les produits de formule I précédemment io cités peuvent exister:

- Soit sous la forme indiquée par ladite formule I;

- Soit sous la forme de produits de formule:

n

A

s n-h

'V

"ch20-c-nh-r1

dans laquelle Ri et A ont la signification précitée et R représente l'hydrogène.

Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 35 3-carbamoyloxyméthyl 7~(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalosporanique de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on traite:

- Soit l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:

40

-s rieur, puis par un acide de formule: nh-r ■

H0N

(iii)

CHjOAC

(ii) «

CH2-C02H

C02H

d'abord par un alcoolate de métal alcalin dans un alcool inf é-

îh-r5

O

ou par un dérivé fonctionnel de cet acide de formule III, formule, dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un so produit de formule:

(IV)

'CH2»C-NH

CH2OH

dans laquelle A' représente un atome de métal alcalin, - Soit un produit de formule:

618 177

NH-R'

% s r

ch2-c-nh

(V)

ch2oc-ch3

1

par un alcoolate de métal alcalin dans un alccol inférieur, pour - Soit par un isocyanate de formule: R2—N = C = O obtenir un produit de formule IV, produit de formule TV que dans laquelle R2 représente un substituant éliminable par l'on traite ensuite: 20 hydrolyse, pour obtenir un produit de formule:

"nh-r'

l ch2-ç-nh o

(vi)

ch?oc-nhr2

produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse, puis éventuellement par un acide lorsque l'on a utilisé un agent d'hydrolyse basique, pour obtenir un produit de formule:

nh-r1

%

s n

ch2-ç-nh>

0

o

N

(la)

co2h ch0OC-NH0

2 II 2

0

dans laquelle R' a la signification précitée, - Soit par un isocyanate de formule:

R'i-N = C = O

dans laquelle R'i représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:

7

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NII-R1

O

II

CH2-C-NH

(l'a)

ch--0-c-nh-r' , CO,H . 2 «5 1

dans laquelle R' et R'i ont la signification précitée, produits de formules la et Fa que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse, pour obtenir respectivement les produits de formule:

(Ib)

CH2OC-KH2

correspondant à un produit de formule I, dans laquelle Ri et A représentent chacun un atome d'hydrogène, et:

NH,

ch2-ç-nh

1

(I'b)

ch0oc-nu-r',

2 ii 1

dans laquelle Ri a la signification précitée et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et que, si désiré, on salifie les produits de formules Ib et I'b par les méthodes usuelles.

Comme groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R', on peut citer les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle ou phtaloyle. R7 est choisi, notamment, dans le groupe constitué par les groupements tert-butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloro éthyle et carbobenzyloxy.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, pour obtenir le produit de formule IV, on traite le produit de formule II par le méthylate de sodium dans le méthanol, mais on peut également utiliser d'autres alcoolates de métaux alcalins, tels que le ss tert-butylate de potassium. On peut également utiliser un alcool comportant de 1 à 3 atomes de carbone.

De préférence, on traite ensuite par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule générale III, tel que le chlorure ou l'anhydride d'acide, ce dernier pouvant être fomré in situ par 6o action du chloroformiate d'isobutyle sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'al-coyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un dicycloalcoyle carbo-diimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On peut égalées ment utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide formé, par exemple, avec l'hydroxy sucdnimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitro-phénol. Dans le cas où la réaction s'effectue avec un halogén-

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ure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate acide ou un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que le méthyle morpholine, la Pyridine ou une tri-alcoylamine, telle que la triéthylamine.

Le produit de formule IV peut également être obtenu en traitant le produit de formule V par un alcoolate alcalin, tel que le méthylate de sodium dans un alcool comportant de 1 à 3 atomes de carbone.

L'action de l'isocyanate de formule:

R2-N = C = O

sur le produit de formule IV, est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants inertes. On utilise préfé-rentiellement le chlorure de méthylène, mais on peut également utiliser le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne. On peut également opérer dans l'isocyanate pur.

L'hydrolyse du produit de formule VI est ensuite effectuée de préférence en milieu basique, par du carbonate acide de sodium dans l'eau. On peut cependant utiliser du carbonate acide de potassium ou un carbonate de métal alcalin dans l'eau ou dans un mélange alcool-eau. On traite ensuite préférentiel-lement le sel obtenu par l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir le produit de formule la. On peut également utiliser l'acide sulfurique ou phosphorique.

On peut cependant également hydrolyser le produit de formule VI en milieu acide, pour obtenir directement un produit de formule la. On utilise alors un milieu tamponné légèrement acide.

L'action de l'isocyanate de formule:

R'i-N = C = O

sur le produit de formule IV, est conduite, de préférence, dans le diméthylformamide, mais on peut également utiliser le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou un mélange de

10

ces solvants. On peut également opérer dans l'isocyanate pur.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet le cas échéant les produits de formule la ou l'a, on peut citer l'acide trifluoroacétique, l'acide formique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en présence d'eau. Comme agent d'hydrogénolyse, on peut citer notamment le système zinc-acide acétique.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy-carbonyle ou trityle.

On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique pour éliminer les groupes benzyle, dibenzyle et is carbobenyloxy.

Les produits de formules la, Fa, Ib et I'b peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que", par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium 20 ou le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'une base organique comme la triéthylamine.

Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, le méthanol, l'étha-nol, l'acétone ou le dioxanne.

Le substituant Rî facilement éliminable par hydrolyse, est choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux trichloroacétyle, benzyle, p-méthoxy benzyle, chlorosulfonyle.

On connaissait déjà des dérivés hétérocycliques de l'acide 7-amino céphalosporanique, notamment ceux qui sont décrits dans le brevet spécial de médicament No. 2899 M. Dans ces composés, le groupe amino porte une chaîne R4-(Ci-Cs-alkylè-ne)n-CO-, n étant égal à 0 ou 1 et R4 représentant un radical hétérocyclique monocyclique contenant un atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, tandis que le groupe méthyle en position 3 est substitué par un groupe hydroxyle, acyloxy en Ci-Cs ou amino primaire. D'autres composés apparentés sont décrits dans le brevet français No. 2 255 077; ils répondent à la formule:

25

30

CH2C0NH-

COOH

dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino ou alkyl-imino et Y représente un groupe acétoxy ou SR3, R3 représentant un groupement hétérocyclique contenant de l'azote. Les uns et les autres ont une activité antibiotique, plus particulièrement vis-à-vis des bactéries gram (+), respectivement gram (")•

Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (—) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les proteus et les Salmonella.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceuti-quement acceptables à être urilisés comme médicaments dans le traitement des maladies à germes sensibles et plus particulièrement dans celui des staphyloccccies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (—).

Les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables, et, notamment, ceux décrits dans les exemples, peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buc-

60

9

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cale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisés en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou s dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le io talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-

nh-r*

niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, avec le produit décrit à l'exemple 4.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale:

ch2o-b dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, A! représente un atome de métal alcalin et B représente un atome d'hydrogène ou un radical

-C-NH-R2

O

dans lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse.

Les produits de formule IH peuvent être préparés par les réactions classiques de protection de la fonction amine appliquées à l'acide 2-amino 4-thiazolyl acétique ou à un de ses esters. Un exemple d'une telle préparation est décrit dans la partie expérimentale.

Les produits de formule V sont préparés par action d'un produit de formule III sur l'acide 7-amino céphalosporanique. Un exemple d'une telle préparation est décrit dans la partie expérimentale.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7 ß-/2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique Stade A

Sel de sodium de l'acide 3-hydroxyméthyl 7 ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique 1°) 20 g d'acide 7-amino céphalosporanique sont mis en suspension dans 1250 cm3 de méthanol sec. Ôn ajoute progressivement à —20° C, 19 g de méthylate de sodium sous atmosphère inerte et sous agitation. Le mélange est agité 7 heures à — 14°C, puis on sature de gaz carbonique par addition de carboglace.

2°) On prépare séparément l'anhydride mixte de l'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique en procédant comme suit:

12,5 cm3 de N-méthyl morpholine sont ajoutés à une suspension agitée à température ambiante de 44,5 g d'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique dans 900 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est refroidi à — 25 0 C et on ajoute 14,5 cm3 35 de chloroformiate d'isobutyle en agitant vigoureusement et en maintenant la température à — 20°C. On filtre trois minutes après la fin de l'addition. La phase liquide est ajoutée aussitôt au milieu réactionnel obtenu dans 1 ° ), qui est agité à — 200 C. On ajoute de même les lavages et on poursuit l'agitation à 40 —20°Cpendant30 minutes. On maintient ensuite à +5°Cune nuit.

On verse le mélange réactionnel très lentement dans environ 10 litres d'éther isopropylique sec. On laisse reposer la suspension 2 heures. On filtre, lave à l'éther isoproylique, sèche. On 4s obtient 48,2 g de produit attendu.

Stade B

Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique 50 8 g de produit brut obtenu au stade précédent sont ajoutés, à température ambiante et sous agitation à une solution de 8 cm3 d'isocyanate de trichloroacétyle dans 160 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange réactionnel 15 minutes, puis ajoute 1,6 litre d'une solution de carbonate acide ss de sodium à 6% dans l'eau. On poursuit l'agitation une nuit à température ambiante. On extrait à l'acétate d'éthyle et élimine la phase organique obtenue. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique obtenue. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH 2 en 60 présence d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite jusqu'à 30 cm3. Le produit est précipité par addition d'éther isopropylique, filtré et séché.

On obtient 2,7 g de produit attendu fondant avec décompo-6s sition aux environ de 200°C.

Spectre Ultra-Violet: (dans alcool éthylique et diméthyl suif-oxyde).

Max. = 265 nm, EJ = 142 (e - 9300).

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Chromatographie sur couche mince: (acétate d'éthyle-alcool éthylique-eau-acide acétique) (50-45-4-1): Rf = 0,40.

Stade C

Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7ß-[2-(2-amino 4-thiazolyl) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique On chauffe à 50°C, 475 mg de produit obtenu ci-dessus et 4,75 cm3 d'acide acétique à 8% d'eau. On agite deux heures à cette température. Après refroidissement, on ajoute 47,5 cm3 d'éther isopropylique. On triture et agite 30 minutes. On redissout dans 6 cm3 d'acide acétique à 8% d'eau et agite en présence de charbon actif. On filtre et ajoute 90 cm3 d'éther isopropylique, on filtre le produit précipité.

On obtient 182 mg de produit attendu fondant à une température supérieure à 260°C.

Spectre Ultra-Violet: (dans alcool éthylique et diméthyl suif-oxyde).

Max. = 257 nm, EJ = 250.

Chromatographie sur couche mince: (acétate d'éthyle-alcool éthylique-eau) (6-2-2): Rf = 0,22.

Exemple 2

Acide 3-méthylcarbamoyloxyméthyl 7 ß-[2-(amino 4-thiazolyl) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique Acide 3-méthylcarbamoyloxyméthyl 7 ß-[2-(2-tritylamino

4-thiazolyl) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange sous azote 5 cm3 de diméthylformamide, 0,5 cm3 d'isocyanate de méthyle et à + 5°C, on introduit 1 g du • produit brut obtenu au stade A de l'exemple 1. Lorsque la moitié du produit a été introduite, on ajoute 0,5 cm3 d'isocyanate de méthyle.

Après 30 minutes à + 5 °C on rajoute 0,5 cm3 d'isocyanate de méthyle. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on verse dans une solution aqueuse de carbonate acide de sodium (75 cm3 à 6%), extrait à l'acétate d'éthyle,

lave au carbonate acide de sodium. On rassemble les phases aqueuses, ajoute de l'acétate d'éthyle, acidifie à pH 2 par de l'acide chlohydrique 6 N. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, empâte le résidu par l'éther isopropylique, essore, reprend au chlorure de méthylène, décolore par action du charbon actif, essure, concentre, précipite par de l'éther isopropylique et obtient 331 mg de produit fondant aux environs de 210°C.

Chromatographie sur couche mince: (acétate d'éthyle-acide acétique-eau) (80-15-5): Rf = 0,42.

b) Acide 3-méthylcarbamoyloxyméthyl 7ß-/2-(2-amino

4-thiazolyl) acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique On introduit 305 mg de produit obtenu ci-dessus dans 4,5 cm3 d'acide acétique à 8% d'eau. On chauffe à 50°C et agite deux heures. On verse le mélange dans 45 cm3 d'éther isopropylique, agite 30 minutes, essore, lave à l'éther isopropylique.

On obtient 180 mg de produit.

Spectre Ultra-Violet: (dans alcool éthylique et diméthylsulf-oxyde).

Max.: 256 nm; E} = 212.

Chromatographie sur couche mince: (acétate d'éthyle-alcool éthylique-eau) (6-2-2): Rf. = 0,33.

Exemple 3 Sel de sodium de l'acide 3-hydroxyméthyl 7ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange en atmosphère inerte 300 mg d'acide 7 ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique et 14 cm3 de méthanol. On refroidit à —18 ° C et agite rapidement 70 mg de méthylate de sodium en poudre. On agite pendant 8 heures à — 13°C, puis ajoute de la carboglace jusqu'à saturation en gaz carbonique et ensuite 98 cm3 d'éther isopropylique. Après repos, on essore et lave à l'éther isopropylique.

On obtient 304 mg du produit attendu contenant des matières minérales; le produit est purifié par dissolution dans le tétrahydrofuranne et filtration.

Par Chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle-acide acétique-eau) (80-15-5), on obtient le produit attendu. Rf = 0,24.

L'acide 7ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3, a été préparé comme suit:

Stade A

Acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique On mélange 930 mg de 2-amino 4-thiazolyl acétate d'éthyle, 25 cm3 de chloroforme sec et 0,8 cm3 de triéthylamine et 1,65 g de chlorure de trityle. On agite trois heures, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique N et 5 cm3 d'eau, agite, décante, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et 5 cm3 d'eau, décante, sèche et concentre à sec.

On ajoute au résidu 10 cm3 de dioxanne et 6 cm3 de soude N, agite à 50 °C, puis une nuit à température ambiante, chasse le solvant, dilue à l'eau, lave à l'éther, acidifie avec 0,5 cm3 d'acide acétique, laisse cristalliser, essore et obtient 1,33 g d'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique attendu, que l'on peut purifier par empâtage à l'éther. F - 220°C.

Stade B

Acide 7ß-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétamido/ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique On mélange 801 mg d'acide 2-tritylamino 4-thiazolyl acétique, 10 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2 cm3 d'une solution molaire de N-méthyl morpholino dans le tétrahydrofuranne. On agite, refroidit à — 20°C et ajoute lentement 2 cm3 d'une solution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le tétrahydrofuranne, agite et ajoute une solution de 544 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 2,4 cm3 d'une solution molaire N-méthyl morpholine dans le tétrahydrofuranne et 10 cm3 d'eau. On agite en laissant réchauffer, élimine le solvant, dilue dans l'eau, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, essore, sèche et isole 1,16 g de l'acide attendu.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

618177 2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalosporanique de formule:

h,

. N 1

(I'b)

*ch2-ç-nii

1

ch2oc-nh-r'

1 1

dans laquelle R{ représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-

terreux ou de magnésium ou avec une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:

nh-r1

s n, \=

O

sCH2-c-NH

(v)

ch2oc-ch3

dans laquelle R' représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un alcoolate de métal alcalin dans un alcool inférieur, pour obtenir un composé de formule:

ch2oh

(iv)

dans laquelle A' représente un atome de métal alcalin, que l'on traite ensuite par un isocyanate de formule:

R'i-NCO

dans laquelle R£ a la signification mentionnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule:

618177

NH-R'

s xn

\=I

(l'a)

o

II

>ch2-c-nh>

0

ciu-o-c-nh-r'

c02h

é

et l'on hydrolyse ledit composé en milieu acide ou on l'hydro-génolyse.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe représenté par R' est un groupe tert-butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, tricholoroéthyle ou benzyloxycarbonyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I'b dans laquelle R{ représente un radical méthyle.
4. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalosporanique de formule I'b ci-dessus et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou avec une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:

(II)

CH2OCOCH3

rieur, puis par un acide de formule:

NII-r*

20

(III)

d'abord par un alcoolate de métal alcalin dans un alcool infé-

ch2-co2h dans laquelle R7 représente un groupe éliminable par hydrolyse 30 acide ou par hydrogénolyse, ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule IV ci-dessus, on traite ledit composé par un isocyanate de formule RJ-NCO dans laquelle R{ a la signification mentionnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule I'a ci-dessus et l'on hydrolyse 35 ledit composé en milieu acide ou on l'hydrogénolyse.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe représenté par R' est un groupe tert.butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle ou benzyloxycarbonyle.
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 40 l'on prépare des composés de formule I'b dans laquelle R(

représente un radical méthyle.
7. Procédé de préparation du nouveau dérivé de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalosporanique de formule:

ch2-ç-nh.

(Ib)

CH2OC-NH2

co2h et de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou avec une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on prépare, par la première étape du procédé selon la revendication 1 un composé de formule IV ci-dessus, on traite ledit composé par un isocyanate de formule:

R2-NCO

65 dans laquelle R2 représente un substituent éliminable par hydrolyse, pour obtenir un composé de formule:

618177

4

NH-R'

(.VI)

ch--c-nh

2 II '

O

ch-oc-nhr-

Ò

on traite ce composé par un agent d'hydrolyse, pour obtenir un composé de formule:

nh-r'

(la)

ch,-c-îîh\

■ Il

O

et on hydrolyse ledit composé en milieu acide ou on l'hydrogé-nolyse.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le substituant R.2 est un radical trichloro acétyle, benzyle,

p-méthoxy benzyle ou chlorosulfonyle. 40
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe représenté par R' est un groupe tert-butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle ou benzyloxycarbonyle.
10. Procédé de préparation du nouveau dérivé de l'acide 3-car-bamoyloxyméthyl 7-(amino 4-thiazolyl acétamido) céphalo- 4S sporanique de formule Ib ci-dessus et de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou avec une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino céphalosporanique de formule II ci-dessus d'abord par un alcoolate de métal alcalin dans un alcool inférieur, puis par so un acide de formule III ci-dessus ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule IV ci-dessus, on traite ledit composé par un isocyanate de formule R2-NCO

ch2oc-nh2

dans laquelle R2 représente un substituant éliminable par hydrolyse, pour obtenir un composé de formule VI ci-dessus, on traite ce composé par un agent d'hydrolyse, pour obtenir un composé de formule la, et on hydrolyse ledit composé en milieu acide ou on l'hydrogénolyse.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le substituant R2 est un radical trichloro acétyle, benzyle, p-méthoxy benzyle ou chlorosulfonyle.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le groupe représenté par R' est un groupe tert-butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle ou benzyloxycarbonyle.